PREFORMULACIÓN DE MEDICAMENTOS

Dra. Mireia Oliva i HerreraDra. Mireia Oliva i Herrera

2

ESTUDIOS DE PREFORMULACIÓN

ensayos realizados sobre un principio activo

primer paso en el desarrollo racional de una forma farmacéutica para un principio activo

concepción y desarrollo de una nueva preparación farmacéutica

3

Se define como la investigaciinvestigacióón de las propiedades n de las propiedades

ffíísicoqusicoquíímicas y biofarmacmicas y biofarmacééuticasuticas

de un principio

activo sólo o cuando se combina con excipientes,

con el objetivo de generar información útil para la

formulación en el desarrollo de una forma de forma de

dosificacidosificacióón estable y biodisponiblen estable y biodisponible.

4

PARÁMETROSDE

FORMULACIÓN

BASESBIOFARMACÉUTICAS

CARACTERÍSTICASFISICOQUÍMICAS

PREFORMULACIÓN

5

PRINCIPIO ACTIVOsólo y con excipientes

FORMA FARMACÉUTICAestable y biodisponible

PREFORMULACIÓN

CONDICIONES DE ESTABILIDAD

CARACTERÍSTICASFISICOQUÍMICAS

6

FORMAS DE DOSIFICACIÓN DE LIBERACIÓN INMEDIATA

Preparados en fase líquida homogénea

Preparados en fase sólida heterogénea

Preparados en fase fluida y semi sólida

FORMAS DE DOSIFICACIÓN DE LIBERACIÓN MODIFICADA

Preparados en fase sólida heterogénea

Preparados en fase fluida

7

ESTUDIOS DE PREFORMULACIÓN

1.- Características del principio activo

2.- Características de la forma de dosificación

3.- Ensayos de compatibilidad

4.- Ensayos de estabilidad

5.- Parámetros de formulación y directrices para la producción

6.- Datos Biofarmacéuticos y Farmacocinéticos

7.- Condiciones de conservación y acondicionamiento

8.- Salud y prevención de accidentes

8

PROPIEDADES DEL FÁRMACO

VARIABLES BIOFARMACÉUTICAS

PARÁMETROS FARMACOTÉCNICOS

9

DESARROLLO QUÍMICO DEL FÁRMACO

Recopilación de datos útiles parael desarrollo de medicamentos

Datosestructurales

Datos depureza

Estabilidad

MorfologíaParámetrosanalíticos

10

SÍNTESIS DEL FÁRMACO

SCREENING BIOLÓGICO

INICIO DE LA ETAPADE PREFORMULACIÓN

Datosfisicoquímicosdisponibles

Dosisaproximadaprevista

Cantidadde fármacodisponible

Datosde estabilidaddisponibles

11

CARACTERÍSTICAS ORGANOLÉPTICAS

COLOR

SABOR EFECTO IRRITANTE

OLOR

TEXTURA CONSISTENCIA

12

Terminología para describir los caracteres organolépticos de los fármacos

Color

Blanco

Casi blanco

Amarillo cremoso

Marrón claro

Brillante

Olor

Fuerte

Sulfuroso

Afrutado

Aromático

Inodoro

Sabor

Ácido

Amargo

Suave

Intenso

Dulce

Insípido

13

GRADO DE PUREZA DEL FÁRMACO

Ajustarimpurezas

(<2%)

Coloración por impurezas

Cuantificación impurezas(HPLC)

Incidencia impurezas en la

estabilidad

14

Impurezas estructuralmente relacionadas,presentes en algunos medicamentos

Fármaco

Histamina

Kanamicina

Isoniacida

Nafazolina

Ampicilina

Neomicina

Clotrimazol

Impureza relacionada

Histidina

Kanamicina B

Hidrazina

Naftilacetilendiamina

Dimetilanilina

Neomina, Neomicina C

Imidazol, difenilmetanolTomado de ISBN 84-79-89-010-X

15

16

TAMAÑO, FORMA Y SUPERFICIE

Distribución de tamaños

Superficie específica

Porosidad y rugosidad

Morfología

17

Diámetro promedio

(μm)

Superficie específica

(m2/g)EJEMPLOS

1000 0.006 Polvos gruesos

100 0.06 Polvos finos

40 0.15 Polvos impalpables

10 0.6Polvos micronizados(límite industrial)

5 1.21 6

0.5 120.1 60 Humo de tabaco

0.02 300 Sílice coloidal

18

DISMINUCIÓN DIÁMETRO

Aumento Superficie Específica

Aumento de la velocidad de disoluciónNOYES-WHITNEY

dQ/dt=k·S·(CS

-C)

19

NIVELES PLASMÁTICOS DE ESPIRONOLACTONA

0 2 4 6 8 horas

mg/ml

micronizada

pulverizada

240

180

120

60

0

20

0 12 24 36 48 60 horas

μg/ml

67 μm

640 μm

8

6

4

2

0

NIVELES PLASMÁTICOS DE BENOXAPROFENO

21

DISMINUCIÓN DIÁMETRO

Aumento Superficie Específica

Mayor exposición a la oxidación(menor estabilidad)

22

DISMINUCIÓN DIÁMETRO

Tamaños muy pequeños

Aumento de interaccioneselectroestáticas

(agregación)

23

DISMINUCIÓN DIÁMETRO

Aporte de energía

Posibilidad de transformaciones polimórficas

24

Determinación del tamaño de partícula

Tamizado Sedimentación

Espectroscopía de difracción

laser

Microscopía y análisis de

imágen

Espectroscopía de correlación

fotónica

“Coulter counter”

Perfilometría interferométrica

Microscopía de fuerzas

Microtomografía de rayos X

25

depende de la ordenación molecular

DENSIDAD DE SÓLIDOS

varía con la estructura cristalinay el grado de cristalinidad.

masa media por unidad de volumense expresa en gramos por centímetro cúbico (g/cm3)

(S.I. kilogramo por metro cúbico )

26

FORMAS DE EXPRESAR LA DENSIDAD

densidad del cristal, sólo incluye la fracción sólida del material con exclusión de poros intra e inter granulares

densidad verdadera

densidad de la partícula, que también incluye el volumen correspondiente a los poros intraparticulares

densidad del producto a granel, que incluye el volumen vacío interparticular

existente en el conjunto del polvo;

densidad aparente

27

DENSIDAD DEL CRISTAL

Densidad del cristal calculada: se determina a partir de datos cristalográficos

de celda unidad

masa media por unidad de volumen, excluyendo todo volumen vacío que no forme parte del entramado molecular

Es una propiedad intrínseca de la sustancia y por tanto debe ser independiente del método de determinación

Densidad del cristal medida: es la relación masa/volumen obtenida después de medir la masa y el volumen de un monocristal

28

La densidad de la partícula considera la densidad del cristal y la porosidad intraparticular

(poros abiertos y/o

cerrados).Por tanto, depende del valor del volumen determinado que a su vez depende del método de medida.

DENSIDAD DE LA PARTÍCULA

Poro intergranularPoro intragranular

29

VOLUMEN APARENTE

Volúmenes aparentes antesy después de sedimentar

Capacidad de sedimentaciónDensidades aparentes de

sólidos divididos

30

CAPACIDAD DE FLUJO

Capacidadde los sólidos divididospara fluir verticalmente

31

Farmacopea Europea

Índice de compresibilidad o de Carr

Índice de Hausner,

Velocidad de flujo

Ángulo de reposo

Célula de corte o cizalla

32

33

34

Clasificación de las propiedades de flujo en función de los valores de compresibilidad e

índice de Hausner

(Índice de Carr)

35

Los ángulos de reposo se utilizan como métodos indirectos para cuantificar la fluidez de un polvo

debido a su relación

con la cohesión entre las partículas.

ÁNGULO DE REPOSO

Como norma general, las propiedades de flujo de los polvos con ángulos de reposo superiores a 50°

son malas,

mientras que los ángulos mínimos cercanos a 25° corresponden a propiedades de flujo muy buenas.

36

Aptitud al deslizamiento Ángulo de reposo (grados)

Excelente 25-30

Buena 31-35

Bastante buena 36-40

Pasable (riesgo de bloqueo) 41-45

Mediocre (precisa agitación o vibración) 46-55

Muy mediocre 56-65

Extremadamente mediocre > 66

37

La velocidad de disolución de los fármacos en los fluidos gastrointestinales influirá

en la velocidad y

magnitud de su absorción.

La solubilidad tendrá

influencia en la absorción, fundamentalmente en los fármacos relativamente insolubles.

SOLUBILIDAD

38

Solubilidadsuperior al 1%

Solubilidadinferior al 0,3%

Solubilidadentre 0,3% y 1%

Sin problemas de absorción relacionados con

la solubilidad

La solubilidad es un factor limitante de la absorción

La formulación determina si la solubilidad es o no factor limitante de la

absorción

39

Terminología utilizada en la Farmacopea Española para describir la solubilidad de una sustancia

40

Tres etapas en la solución de un soluto

Extracción de una molécula de soluto de la fase sólida

-

La ruptura de los enlaces soluto-soluto requiere enrgía

Creación de una cavidad en la fase solvente

-

La ruptura de los enlaces solvente-solvente requiere enrgía

Inserción del soluto en la cavidad de la fase solvente

-

La formación de enlaces soluto-solvente libera enrgía

1

2

3

El equilibrio termodinámico ente los pasos 1+2 y 3, determina el equilibrio

41

42

DISOLUCIÓN

La absorción de los fármacos sólidos administrados por via oral, puede representarse mediante el esquema:

FÁRMACO SÓLIDO

Kd

FÁRMACO EN SOLUCIÓN EN FLUIDOS GASTROINTESTINALES

Ka

FÁRMACO EN CIRCULACIÓN SISTÉMICA

kd i ka son las constantes de velocidad para los procesos de disolución y de absorción respectivamente

43

Si la disolución es el mas lento de los dos procesos (kd «

ka),

la absorción estará

limitada por la velocidad de disolución

Como la disolución precede a la absorcióncualquier cambio en el proceso de disolución tendrá

influencia en la absorción

44

Conocer las velocidades de disolución de diferentes formas químicas

(sales, esteres, pro-fármacos, etc...) i

físicas

(polimorfos, solvatos...) del fármaco para seleccionar la forma óptima para el desarrollo posterior.

Investigar

el comportamiento frente a la disolución

de los nuevos fármacos, especialmente los que presenten una solubilidad moderada o baja.

45

La velocidad de disolución

puede ser modificada

mediante procedimientos de tipo

físico.

La velocidad de permeación

de un fármaco depende fundamentalmente de su solubilidad relativa en agua y en lípidos

así

como de la carga iónica de las moléculas

en disolución.

46

Pasos que se producen desde que se administra el fármaco, por vía oral, hasta que alcanza la circulación sistémica.

47

Coeficiente de particiónLas membranas biológicas tienen, en general, un carácter fuertemente lipófilo. La solubilidad en lípidos

de un fármaco es un factor

importante en la determinación de su absorción potencial.

Se obtiene una indicación de la solubilidad relativa

en lípidos mediante la determinación de la distribución del fármaco entre agua y un disolvente orgánico no miscible como cloroformo, éter, miristato de isopropilo, tetracloruro de carbono y n-octanol .

48

La necesidad de cierta lipofilia en la molécula implica que la forma ionizada de los principios activos no podrá

ser absorbida

por difusión pasiva a través de la membrana

Constante de ionización

La proporción de forma no ionizada será función del pH del medio.

49

pH 7 pH 5

Fármacono ionizado

(10)

Fármacono ionizado

(10)

Fármacoionizado(100)

Fármacoionizado

(1)

Fármacototal(110)

Fármacototal(11)

Distribución de un ácido débil pKa

=6 entre soluciones acuosas de pH =5 y pH=7separadas por una membrana permeable unicamente a la forma no ionizada.

50

Influencia del pH: La aplicación de la ecuación de Henderson-

Hasselbach, permite determinar la solubilidad de cada soluto en agua a un pH determinado, siempre que se conozca el pKa

y la solubilidad de las especies no ionizadas.

Para ácidos débilespH-pKa

= log [A-] / [AH]Para bases débiles

pH-pKa

= log [BOH] / [B+]

51

Para los solutos anfóteros, el punto isoeléctrico

es aquel pH en que se

produce la mínima solubilidad.El pH de óptima solubilidad no siempre coincide con el pH de máxima estabilidad.

52

FÁRMACOS DÉBILMENTE ÁCIDOS

pH -

pKa

Fracción molar aproximada, de

fármacos, en forma ionizada

Solubilidad aproximada en H2

O

< -2 < 0,0099 INSOLUBLE

-1 0,09 INSOLUBLE

0 0,5 SOLUBLE A CONCENT. BAJAS

1 O,91 SOLUBLE A CONCENT. MEDIAS

> 2 0,99 SOLUBLE

53

FÁRMACOS DÉBILMENTE BÁSICOS

pH -

pKa

Fracción molar aproximada, de

fármacos, en forma ionizada

Solubilidad aproximada en H2

O

< -2 > 0,99 SOLUBLE

-1 0,91 SOLUBLE A CONENT. MEDIA

0 0,5 SOLUBLE A CONCENT. BAJAS

1 0,99 INSOLUBLE

> 2 < 0,0099 INSOLUBLE

55

Ácidos débilespKa > 2,5

Bases débilespKa < 11,5

Ácidos menos débiles

pKa < 2,5

Están principalmente en forma no ionizadaAbsorción rápida

Forma ionizadaPoco absorbidas a nivel

gástrico

Apenas están ionizadosSe absorben de forma

notable

Nivel gástrico

56

A nivell de l'ili (íleum), el pH lleugerament básic (7-8) del medi, afavoreix l'absorcióde les bases febles disminuint la dels ácids febles. Una proporció més gran de les primeres está sota forma no ionitzada. De totes maneres, l'absorció dels ácids febles en els que el pka és superior a 3 és encara prou significatiu a aquest nivell.Aixó és a causa de la gran superfície de l'epiteli de la mucosa intestinal.

57

Per permetre fácilment els cálculs recordem que:Per a un ácid feble: Ka = [A-] [H+]/[HA] pKa = -log KaPer a una base feble:Kb = [B+ ] [OH-]/[BOH] pKb = -log Kb

Actualment s'utilitza el valor de pKa per a les bases, considerant el pKa de l'ácid conjugat (teoria de Brönsted):pKa d'una base = 14 – pKb

Les fraccions no ionitzades en funció del pH i per tant absorbibles són donades per les equacions següents:

Per a un ácid feble: 1/(1+10pH-pKa)Per a una base feble: 1/(1+10pKa-pH)

58

Exemple: L'Acid Acetilsalicílic de pKa igual a 3,5.Al medi gástric, de pH igual a 1,5, la fracció no ionitzada és de:1/(1+101.5-3.5) = 1/(1+10-2) = 1/1.01 ≅ 1El principi actiu está llavors prácticament en la seva totalitat en forma no ionitzada i és molt absorbible.Al medi intestinal, de pH igual a 7.5, la fracció no ionitzada és de:1/(1+107.5-3.5) = 1/(1+104) = 1/10001 ≅ 0.0001

59

La fracció directament absorbible és baixa, peróno hem d'oblidar que la superfície d'absorció és considerablement més gran en el medi intestinal que en el medi gástric.Les fraccions no ionitzades de tots els principis actius no seran susceptibles de ser absorbits amb la mateixa velocitat, ja que aquesta dependrá de la liposolubilitat de la fracció no ionitzada que será el factor preponderant.Per aixó nombrosos barbitúrics amb el mateix

pKa tenen absorcions d'intensitat variable en funció de la seva liposolubilitat.

60

Permeación a través de membranas biológicasDebe comprobarse si el fármaco atraviesa o no las membranas y para ello se utilizan diversos métodos, entre los que se encuentra el de Doluisio. Se aísla un fragmento de intestino de rata viva y se conecta a dos jeringas.Se introduce el fármaco y se van extrayendo muestras

a tiempos programados.Se trata de evaluar la concentración de fármaco que desaparece del lumen i no se degrada en él. Esta concentración debe suponerse que se absorbe.Se construye una gráfica en función del tiempo y se calcula la constante de absorción (Ka).

61

0 1 2 3 4 5 horas

μg/ml

amorfa40

30

20

10

0

cristalina

NIVELES PLASMÁTICOS DE NOVOBIOCINA

sal sódica

62

0 2 4 6 8 10 minutos

mg

240

160

80

0

SOLUBILIDAD DE FORMAS POLIMÓRFICAS

Forma II

Fig 8 Domenech

Forma III

Forma IV

Forma I

63

POLIMORFISMO CRISTALINO

ESTRUCTURA MOLECULAR

Solidificación/Cristalización/Precipitación

Fase cristalina I Fase AmorfaFase cristalina N

FASE SÓLIDA

64

∆Hi

∆Hn

Barreras de potencial

FASE i

FASE n

Fase Estable

ESTRUCTURASMETAESTABLES

ESTRUCTURAESTABLE

ESTRUCTURASMETAESTABLES

FASES POLIMÓRFICAS

65

Identificación de fases polimórficas

66www.dur.ac.uk/solid.service/nmr/carbon.htm

Las señales correspondientes al grupo cetona en una muestra de cortisona, indican que se trata de una mezcla de dos formas polimórficas

67www.dur.ac.uk/solid.service/nmr/carbon.htm

En aplicaciones farmacéuticas, el solid NMR puede ser utilizado en muestras

pulverulentas y en productos formulados. Puede obtenerse información funcional de muestras conteniendo un 2% de principio activo

68

Difractómetro de RX de monocristal

69

Hydrogen bonded sheets in the two major polymorphs of cellulose. In cellulose I (left) two intramolecular hydrogen bonds along the fibre direction occur, giving it a larger elastic modulus than cellulose II (right) were only one such hydrogen bond occurs.

nmr.chem.uu.nl/bijvoet_brochure/brochure.html

70

Difractograma de RX sobre polvo cristalino de tres muestras de ranitidina

www.ijvs.com/volume2/edition2/section2.html

71

ESTABILIDADEstabilidad en estado sólidoEstabilidad en solución

La estabilidad se refiere tanto a la estabilidad física como a la estabilidad química. Los estudios de estabilidad que deben planificarse son los siguientes:

72

Estabilidad a temperatura elevada

Estabilidad en condiciones de humedad elevada

Estabilidad frente alas radiaciones luminosas

Estabilidad frente ala oxidación

73

Estudis a temperatura elevada: generalment les temperatures a què es duen a terme aquests assajos són entre 30 i 60ºC.Les mostres emmagatzemades a temperatures altes han de ser controlades en quan a canvis físics o químics en intervals freqüents i els possibles canvis han de comparar-se enfront d'un control apropiat, generalment mostres mantingudes a 5º ó -20ºC. En cas d'apreciar-se algun canvi substancial, s'examinen les mostres mantingudes a temperatures més baixes. Si no s'observen canvis després de 30 dies a 60ºC, la predicció d'estabilitat és molt bona.

74

Estabilitat en condicions d'humitat elevada: En presència d'humitat, molts fàrmacs s'hidrolitzen, reaccionen amb altres excipients o s'oxiden. Aquestes reaccions poden accelerar-se exposant el fàrmac sòlid a diferents condicions d'humitat relativa. Es poden aconseguir humitats relatives controlades emprant dessecadors de laboratori contenint solucions saturades de distintes sals. Els dessecadors tancats són col·locats en una zona on la temperatura sigui constant.

75

Estabilitat enfront de la llum: molts productes perden color o s'enfosqueixen en ser exposats a la llum. Normalment l'extensió de la degradació és petita i limitada a la superfície exposada a la llum. No obstant això, això presenta un problema estètic que ha de ser solucionat emprant un envàs opac o topazi o bé incorporant un colorant al producte per emmascarar el canvi de color. L'exposició del fàrmac a la llum d’intensitat entre 400 ó 900 footcandles d'il·luminació durant 4 ó 2 setmanes, és adequat per tenir una idea sobre la seva fotosensibilitat.

76

Estabilitat enfront de l'oxidació: La sensibilitat de cada nou fàrmac enfront de l'oxigen atmosfèric ha de ser avaluada per establir si el producte final ha de ser envasament en condicions d'atmosfera inert o si s'ha d'incorporar algun antioxidant a la formulació.Generalment s'empra aire amb un 40%

d'oxigen per dur a terme aquests estudis.

77

Diagrama de flujo para detectar posibles incompatibilidades entre el fármaco y los excipientes seleccionados.

Adaptado de ISBN 0-7458-0276-1

Compatibilidad

de excipientes

78

ESTUDIOS DE COMPATIBILIDAD PRINCIPIO ACTIVO -EXCIPIENTE

Se basa en mezclar el principio activo con los excipientes más comunes para la forma farmacéutica y estudiar la degradación de estas mezclas bajo condiciones aceleradas.

Elegir los excipientes más adecuados para la formulación de una forma farmacéutica de un determinado principio activo desde el punto de vista de sus compatibilidades físico-químicas.

Las mezclas se pueden analizar mediante diferentes técnicas, las más corrientes cromatográficas (HPLC y/o TLC) y la calorimetría diferencial de barrido (DSC).

79

Técnicas

cromatográficas

Puede ser aplicada para estudiar interacciones entre sustancias en fases distintas

-Mezclas

binarias. -Diseños

factoriales

centrados.

-Diseños

factoriales

de Plackett

y Burmann.

Las ventajas del empleo de métodos cromatográficos son variadas: -La evidencia de degradación es inequívoca. -Las manchas o picos correspondientes a productos de degradación pueden ser aislados para una posible identificación. -La técnica puede ser cuantitativa y obtener datos cinéticos

80

Técnicas por DSC

Sólo puede ser aplicada para estudiar la interacción en estado sólido.

Se reliza el análisis calorimetríco diferencial de barrido (DSC) o el análisis térmico diferncial (DTA) de los componentes solos y de mezclas principio activo-excipiente.

Proporciones (PA: Excipiente) dependiendo de la categoría funcional del excipiente:- Diluyentes: 1:5- Aglutinantes o disgregantes: 3:1- Lubricantes: 5:1- Colorantes: 10:1

81

Se elaboran los siguientes termogramas:

- Principio activo y componentes individualmente.

- Mezclas de principio activo y excipientes inmediatamente después del mezclado.

- Principio activo y excipientes individualmente después de 3 semanas a 55 °C.

- Mezclas de principio activo y excipientes después de 3 semanas a 55°C.

- Componentes y mezclas después de 3 semanas a 5 °C, sólo si difieren los termogramas de .las mezclas antes y después de la conservación a 55°C.

82

Se evalúan las diferencias en los termoanálisis obtenidos.

Se sospecha una interacción si existe una diferencia significativa entre el

termograma de la mezcla y las de los componentes por separado:

- Pérdida de algún pico.

- Presencia de un nuevo pico.

- Variación en la temperatura onset o en la máxima del pico.

- Cambios en la forma del pico.

- Cambios en la altura relativa del pico.

83

EJEMPLO DE PROCEDIMIENTO DE ESTUDIO DE COMPATIBILIDADPRINCIPIO ACTIVO -EXCIPIENTE. MEZCLAS BINARIAS

La estabilidad física y química de una mezcla binaria entre un excipiente y el principio activo a estudiar, tras ser almacenada durante un tiempo a unas determinadas condiciones, suministra información acerca de la compatibilidad entre los<dos componentes.

COMPOSICION DE LAS MEZCLASLa composición general de cada mezcla binaria es la siguiente:Principio activo, fino 0,.5 gExcipiente 10,.0 g

84

Mezcla Excipiente1 Manitol. 2 Lactosa EP-D80. 3 PVP 25. 4 Almidón pregelatinizado (Snowflake 12016 K). 5 Celulosa microcristalina (Avicel PH-101). 6 Almidón glicolato sódico (Primojel). 7 Crospovidona (PVP XL). 8 Dióxido de silicio coloidal (Aerosil 200). 9 Magnesio estearato. 10 Acido esteárico. 11 Talco. 12 Polietilenglicol-polipropilen-copolimerizado. (Pluronic F 68). 13 Dodecilsulfato sódico (Laurilsulfato sódico). 14 Polisorbato 80 (Tween 80). 15 Acido cítrico monohidrato. 16 Trometamol. 17 Polietilenglicol 6000. _ 18 Hidroxipropil-metilcelulosa (Pharmacoat 603). 19 Gelatina. 20 Dióxido de titanio. 21 Agua 5 % (con relación al principio activo, mezclados con 2 g

de principio activo). 22 — (2 g de principio activo).

85

ELABORACION Y ACONDICIONAMIENTO DE LAS MEZCLASSe preparan 2 g de las mezclas 1 a 20 y 0,5 g de la mezcla 21. Para ello se mezclan en un mortero porciones sucesivas del principio activo con el excipiente.Una vez preparadas las mezclas, se reparten en viales de vidrio de tipo II, de 10 ml de capacidad (la que contiene Aerosil 200 precisa viales de 50 ml), que se tapan con elastómeros de caucho y cápsula de aluminio. La distribución es como sigue:

N' Viales Mezcla Cantidad/vial Condiciones

2 1 a 20 2 g 25 °C 2 1 a 20 2 g 30 °C 2 1 a 20 2 g 40 °C 2 1 a 20 2 g 50 °C 4 21 y 22 0,5 g 25 °C 4 21 y 22 0,5 g 30 °C 4 21 y 22 0,5 g 40 °C. 4 21 y 22 0,5 g 50 °C

86

-ANALISISTranscurridas las ocho semanas, se extraen los viales del armario y de las estufas. Se procede a su observación y análisis. Si ésto no es posible se conservaran en congelador a -20 ºC. Generalmente se realiza una cromatografía de capa fina y una cromatografía por HPLC, con el fin de determinar el contenido en principio activo y detectar y cuantificar posibles impurezas y productos de degradación.

RESULTADOSLos resultados se ponen de manifiesto en un informe que incluye una tabla donde se relacionan con las mezclas.La interpretación de los resultados se realizará comparándolos con los obtenidos para la mezcla 22, que sólo posee principio activo.

87

0 10 20 30 40 50 minutos

mg

60

50

40

30

20

10

0

INFLUENCIA DE LOS LUBRICANTES EN LA SOLUBILIDAD

Fig 9 Domenech

3% lauril sulfato sódico

ssin

lubricante

3% estearato

magnésico

88

0 5 10 15 20 25 minutos

%

75

50

25

0

SOLUBILIDAD EN FUNCIÓN DEL DILUYENTE

78.8% lactosa (p/p)

43.4% lactosa (p/p)

16.6% lactosa (p/p)