Predeterminación del tamaño muestral Iñaki Pérez Senior Statistician Servei de Malalties...

Predeterminacióndel tamaño muestral

Iñaki PérezSenior StatisticianServei de Malalties InfecciosesHospital Clínic de Barcelona

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Índice

¿Por qué? Normativas internacionales Procedimiento Software Ejemplos se superioridad Ejemplos de no-inferioridad y

equivalencia

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Predeterminación del tamaño de la muestra: ¿Por qué?

El principio general que justifica trabajar con muestras es que resulta más barato, más rápido y más fácil.

Económicos

Éticos

Científicos

El número de pacientesnecesario para contestar

adecuadamente laspreguntas

Suficiente para detectar las diferencias si existen

realmente

Incrementar pacientes incrementaproporcionalmente el coste

del estudio

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Normativas internacionales

ICH - E9

Statistical Principles for Clinical Trials

Date for coming into operation: September 1998

ICH - E9

Statistical Principles for Clinical Trials

Date for coming into operation: September 1998

Guideline for The Format and Content of the Clinical and Statistical Sections of new Drug Applications

July 1988

Guideline for The Format and Content of the Clinical and Statistical Sections of new Drug Applications

July 1988

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Procedimiento

Las características, objetivos y diseño del estudio La(s) variable(s) principal(es) y distribución de referencia La magnitud del efecto del tratamiento ( ó ) a detectar La variabilidad de la medida Contraste de hipótesis (pruebas de hipótesis) Los errores de Tipo I y II y el poder (, y 1-) La tasa de retiradas del estudio y pérdidas de

seguimiento

Para un correcta determinación del tamaño de la muestra, se debe tener en cuenta:

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Ejemplo Estudio

• Queremos comparar el cambio de la presión arterial de un nuevo fármaco frente a placebo.

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Características

Fase I, II, III, IV Unicéntrico / Multicéntrico No randomizado / Randomizado Tiempo de duración del tratamiento

Procedimiento Características, objetivos y diseño del estudio

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Objetivos

Eficacia (superioridad/no inferioridad) y/o Seguridad y tolerabilidad

Determinación del perfil farmacocinético Biodisponibilidad relativa /bioequivalencia / Interacción

con alimentos Búsqueda de dosis Eficacia y/o Seguridad en determinadas poblaciones

(por edades, sexos, etc.)

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Diseño

a) Paralelo randomizado

Placebo (PL) y/o FR

FR: Fármaco de referencia

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Diseño

Periodos

Secuencia 1 2 3 4

I A B PL C

I I B C A PL

I I I C PL B A

I V PL A C B

b) Cruzado randomizado

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Diseño : Efecto diseño

DE Dif.

Diseño

Paralelo Cruzado

2.642 28 161 109 57

1.742 13 8

1 49 26

2.642 38 20

1 146 75

1.742 17 10

1 64 34

Diseño paralelo versus cruzado

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Ejemplo Estudio

Fase II/IIIDiseño Paralelo

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Diseño (6). Tipos de comparación entre tratamientos

Superioridad

Equivalencia

No-inferioridad

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Superioridad

E - C; p = 0.002

E - C; p > 0.05

(95% IC)

Estudios diseñados para detectar una diferencia

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No-inferioridad

No-inferioridad demostrada

No demostrada

E - C (95% IC)

Estudios diseñados para demostrar que un nuevo tratamiento no es peor que otro tratamiento

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Equivalencia

Equiv. demostrada

Equiv. no demostrada

E-C (95% IC)

Estudios diseñados para confirmar la ausencia de una diferencia

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Variable principal

Procedimiento Variable Principal de eficacia

La hipótesis de trabajo se centra en una variable de interés que puede ser categórica o continua

El teorema central del límite permite aproximar las distribución de la proporción o de las medias de todas las muestras posibles mediante la distribución normal cuando n> 30 sujetos

En caso contrario se deben contemplar distribuciones como binomial exacta, la de Poisson, la de Student, etc

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Variable principal: Ejemplos

Porcentaje de pacientes que experimentan como mínimo un acontecimiento cardíaco: muerte por cualquier causa o infarto de miocardio agudo o revascularización

Porcentaje de pacientes que experimentan una mejoría del dolor de cabeza a las dos horas de la administración del fármaco

Valoración del dolor por el paciente mediante una Escala Analógica Visual (EAV) en mm; 0 = sin dolor, 100 = máximo dolor

Presión arterial diastólica en mm de Hg

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Ejemplo Estudio

Diseño SuperioridadVariableTensión Arterial

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La magnitud del efecto del tratamiento a detectar y variabilidad de los datos

Magnitud del efecto del tratamiento a detectar ( ó ):

ó = E - C

donde, E es el efecto del tratamiento experimental y C es el efecto del tratamiento control o estándar

ProcedimientoMagnitud del efecto y variabilidad

Variabilidad de los datos (variabilidad = 2):

2 = 2E + 2C

Si desconocemos la 2E, entonces 2 = 2

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La magnitud del efecto del tratamiento a detectar : Efecto lupa

Diferencias reales diminutas

Diferencias reales

gandes

Diferencias reales

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Ejemplo : Seleccionador basket

Tiros acertados/ Total Jugador 1 Jugador 2 Jugador 3

8/10 6/10 9/10

18/20 12/20 19/20

27/30 22/30 28/30

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Jugadores Basket

190(5)

Pigmeos

140(5)

ALTURA

Desv. típ. = 25.54

Media = 165.1

N = 2000.00

Ejemplo : Pigmeos vs jugadores de basket (1)

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Jugadores Basket

190(10)

Pigmeos

140(10)

ALTURA

Desv. típ. = 26.94

Media = 165.0

N = 2000.00

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Jugadores Basket

190(20)

Pigmeos

140(20)

ALTURA

ALTURAF

Desv. típ. = 32.27

Media = 165.1

N = 2000.00

AN = K B

Fórmula intuitiva

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Fórmula intuitiva

AN = K B

(Variabilidad)

(Tamaño del efecto)

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Ejemplo Estudio

Diseño SuperioridadVariable Tensión Arterial

Esperamos encontrar una diferencia de 5 mmHg, con

una desviación estándard de 10 mmHg

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Contraste de hipótesis. Definición y objetivos

Definición

Es un procedimiento para decidir si se acepta o se rechaza una hipótesis. La hipótesis es una conjetura o una afirmación sobre la distribución de un o más parámetros de una población

EjemploSon determinar si:

- = 5 ó 5 - A = B ó A B

- > 5 ó < 5 - A > B ó A < B

ProcedimientoContraste de hipótesis

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Elementos de un contraste de hipótesis

La hipótesis nula, Ho : es la hipótesis conservadora y no será rechazada salvo clara evidencia de que no sea cierta

Ejemplo : Ho : = 5 Ho : = 0 Ho : A = B

La hipótesis alternativa, H1 ó HA : Es la hipótesis de trabajo que se desea apoyar en base a la información contenida en la muestra. Ejemplo : H1 : 5 H1 : > 5 H1 : A B H1 : A > B

El estadístico de prueba, EP La región de rechazo, RR

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Estadístico de prueba, EP

Es una función de las mediciones muestrales, en las que se fundamenta la decisión estadística

EP = f (X1, X2, ..... , Xn)

xA xBt = s2A / nA + s2

B / nB

Cuadrado Medio entre Tratamientos F =

Cuadrado Medio dentro de Tratamientos

Ejemplos:

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RR de un contraste de hipótesis bilateral

Contraste de hipótesis bilateral, Error Tipo I = 0.05, EP = t

Aceptación Ho

0.05 / 20.05 / 2

t 0.05 / 20-t

0.05 / 2

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RR de un contraste de hipótesis unilateral

Contraste de hipótesis unilateral, Error Tipo I = 0.05, EP = t

Aceptación Ho

t 0.050

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Los errores de Tipo I, II y el poder

ProcedimientoErrores de tipos I,II y el poder

Realidad

Ttos. Iguales Ttos. Diferentes

Ttos. Iguales Acierto Error tipo II

() Conclusión

Ttos. Diferentes Error tipo I

() Acierto

Bilateral (dos colas)

Ho: E - C = 0H1: E - C 0

Error tipo I (): La probabilidad de rechazar la hipótesis nula siendo verdadera

El valor del error tipo I ó es igual o inferior a 0.05 (5%)

Error tipo II (): La probabilidad de aceptar la hipótesis nula siendo falsa. Poder (1- )

El valor del error tipo II ó es igual o inferior a 0.20 (20%)

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Punto de vista del paciente y del promotor

Error tipo I (): La probabilidad de comercializar un fármaco ineficaz (protección al paciente)

Error tipo II ( ): La probabilidad de no comercializar un fármaco eficaz (protección al promotor)

Poder (1 - ): La probabilidad de comercializar un fármaco eficaz

Realidad

Ttos. Iguales Ttos. Diferentes

Nos quedamos con control

Acierto Error tipo II

() Conclusión

Se acepta experimental

Error tipo I ()

Acierto

Ho: E - C = 0

H1: E - C 0

ProcedimientoErrores de tipos I,II y el poder

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Tasa de pérdidas de seguimiento

ProcedimientoTasa de pérdida de seguimiento

La tasa de pérdidas de seguimiento es el porcentaje de sujetos que abandonan el estudio

La relación entre el tamaño de la muestra ajustado (n’) y la tasa de abandonos (d) es la siguiente:

n n’ = 1 - d

donde n es el tamaño de la muestra estimado

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Tamaño de la muestra

Magnitud del efecto del tratamiento a detectar () Variabilidad de las observaciones (2 ) Errores Tipo I y II ( y ) Relación:

donde C es una función de y : f(, )

¿Qué información se necesita para la estimación del tamaño de la muestra ?

Tamaño de la muestra = ()2

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Valores de f(, )

f(, ) = (U + U)2

(1 cola) 0.050 0.025 0.005

(2 colas) 0.100 0.050 0.010

(1 cola)

0.200 6.183 7.849 11.679

0.100 8.564 10.507 14.879

0.050 10.822 12.995 17.814

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Fórmulas

n = número de sujetos por grupo de tratamiento

Comparación de medias :2

2( , )

( )E C

pE (1 - pE) + pC (1 - pC) n = f(, ) (pE - pC)2

Comparación proporciones :

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Tratamiento experimental: E Tratamiento control: C E es la verdadera media de E

es la estimación de E

c es la verdadera media de C

es la estimación de C

es una estimación de (E - C)

~ N ((E - C), 2 2/n) s2 es la estimación de la verdadera varianza (variabilidad)

entre pacientes en un mismo tratamiento (2) :

( )E CX X

2( , )

( )E C

Fórmulas : distribución normal

222EC SSS

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Tratamiento experimental: E Tratamiento control: C PE es la verdadera proporción de sujetos que presentan

un determinado evento en E En la fórmulas, pE es la estimación de PE

PC es la verdadera proporción de sujetos que presentan un determinado evento en C

En la fórmulas, pC es la estimación de PC

= (pE - pC) es una estimación de (PE - PC) s2 es la estimación de la verdadera varianza (variabilidad)

entre pacientes en un mismo tratamiento (2) :

pE (1 - PE) + pC (1 - PC) n = f(, ) (pE - pC)2

Fórmulas : datos binarios (porcentajes)

)1()1(2EECC ppppS

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=(E-C) es la diferencia clínicamente relevante entre tratamientos que se quiere detectar

s2 es, normalmente, desconocida y es estimada en el momento del análisis. Sin embargo, debe ser estimada antes del inicio del estudio

Los valores de ( 0.05), ( 0.20) y el poder (1-) ( 0.80)

Fórmulas : parámetros a decidir

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Ejemplo Estudio

Diseño SuperioridadVariable Tensión Arterial

Esperamos encontrar una diferencia de 5 mmHg, con

una desviación estándard de 10 mmHg

Error tipo I=0.05Error tipo II=0.20

Contraste Bilateral

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Ejemplo 1: Comparación de medias (dist. Normal)

Queremos comparar el cambio de la presión arterial de un nuevo fármaco frente a placebo. Esperamos encontrar una diferencia de 5 mmHg, con una desviación estándard de 10 mmHg ¿cuántos pacientes son necesarios para un ensayo con =0.05 bilateral y un poder de 1-=0.9?

= 0.05 de dos colas Poder = (1 - ) = 0.90 f( , )=10.507

s n por grupo

¿ ¿ 5 10 84

EX CX ( )E CX X

2( , )

( )grupoE C

Ho: E - C = 0H1: E - C 0

2(10)10.507 84

(5)grupon

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Ejemplo 2: Comparación de proporciones

Se está planteando un ensayo con estimulación eléctrica transcutánea (EET) para el alivio de dolor en pacientes con osteoartritis en base a resultados preliminares que obtuvieron un 25% de respuesta con placebo y un 65% con EET ¿cuántos pacientes son necesarios para un ensayo con =0.05 bilateral y un poder de 1-=0.9?

= 0.05 de dos colas Poder = (1 - ) = 0.90 90 f( , )=10.507

pE pC (%) n por grupo

65 25 40 30

pE (1 - PE) + pC (1 - PC)

n = f(, ) (pE - PC)2

Ho: E - C = 0H1: E - C 0

0.65 (1 – 0.65) + 0.25 (1 – 0.25) n = 10.507 (0.65 – 0.25)2

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Ejemplo 3: magnitud del efectoEl tamaño de la muestra depende del valor de la magnitud del efecto =E - C y 2 :

s n por grupo

20 10 10 25 133

30 20 10 25 133

20 10 10 30 191

30 20 10 30 191

EX CX ( )E CX X

pE pC (%) n por grupo

20 10 10 266

30 20 10 392

40 30 10 477

50 40 10 519

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Ejemplo : Tasa de pérdidas de seguimiento

Terapia

estándar (%)

Terapia

experimental (%)

Reducción (%)

No. de pacientes (2 tratamientos)

0.80 0.85

10 9.0 10 1.0 26990 30874

8.5 15 1.5 11712 13396

8.0 20 2.0 6426 7352

7.5 25 2.5 4010 4586

26990 n’ = = 35987 pacientes 1 - 0.25

Si la tasa de pérdidas esperada es del 25%:

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K> 2 grupos a comparar (1)

¿Y si tenemos más de dos grupos comparar ?

Existen varios métodos para el cálculo de la N

NQuery 4.0 realiza cálculos de N para más de un grupo en determinados casos:

Comparación de Medias Comparación de Proporciones NO realiza cálculos para Supervivencia,

Asociación o Regresión

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K> 2 grupos a comparar (2)

Habitualmente Bonferroni:

Pero en realidad es:

Pero tranquilos, no hay grandes diferencias!!!!

SOFTWARE

¿Por qué?Normativas internacionalesProcedimientoSoftwareNquery Advisor 4.0Ejemplos se superioridadEjemplos de no-inferioridad y equivalencia

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Software (1)

nQuery AdvisorStatistical Solutionswww.statsol.ie/nquery/nquery.htmSe puede descargar un versión “Demo”

Sampsize Machin y col. Blackwell Science Limited

www.blackwellscience.com PS 1.0

Dupont & Plummer Vanderbilt Medical Center http://biostat.mc.vanderbilt.edu/twiki/bin/view/Main/PowerSampleSize

Libre utilización

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Software (2)

SAS Macro: UnifyPowRalph O’Brien, Dep. of Biostats and Epi, Cleveland Clinic Foundation

www.bio.ri.ccf.org/UnifyPow Libre utilización PASS 2000

NCSS statistical software www.ncss.com/pass.html

Prueba 30 días Power & Precision 2.0

Biostatwww.power-analysis.com

Prueba 30 días

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Software (3)

Statistica: Power analysis (Add-on) Statsofthttp://www.statsoft.com/textbook/stpowan.html#power_doe

Splus 2000 Matsoft www.splus.comGratis si se tiene Splus

Stplan Brown y col., The University of Texas. http://nhsbig.inhs.uiuc.edu/general_stats/stplan_readme.html

Libre utilización

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NQUERY ADVISOR 4.0

Software : NQUERY ADVISOR 4.0

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NQUERY ADVISOR 4.0

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NQUERY ADVISOR 4.0

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NQUERY ADVISOR 4.0

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NQUERY ADVISOR 4.0

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Ejemplos : Características del estudio

Paralelo Dos tratamientos Eficacia o seguridad Una variable principal Detección de una diferencia (superioridad) El número de pacientes en cada tratamiento puede ser

igual o desigual nQuery Advisor versión 4.0

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Ejemplo 1: Datos binarios (1)

Variable principal: Porcentaje de pacientes que experimentan como mínimo un acontecimiento cardíaco: muerte por cualquier causa o infarto de

miocardio agudo o revascularización dentro de las primeras 48 horas de tratamiento

Comparación de los siguientes tratamientos:Terapia estándarTerapia experimental (estándar+fármaco experimental)

Contraste de hipótesis bilateral (dos colas)Ho: pE = pC

H1: pE pC

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(nivel de significación) = 0.05 de dos colas

El porcentaje de pacientes que experimentan como mínimo un acontecimiento cardíaco al ser tratados con la terapia habitual (estándar) es del 10%

Reducción clínicamente relevante: 10% - 25%

Poder de 0.80 a 0.85 ( de 0.20 a 0.15)

El contraste de hipótesis bilateral (dos colas) es equivalente al siguiente contraste unilateral:

Ho: pE = pC

H1: pE > pC

con un nivel de significación 0.05/2 = 0.025

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Terapia

estándar (%)

Terapia

experimental (%)

Reducción (%)

No. de pacientes (2 tratamientos)

0.80 0.85

10 9.0 10 1.0 26990 30874

8.5 15 1.5 11712 13396

8.0 20 2.0 6426 7352

7.5 25 2.5 4010 4586

Para una reducción del 25%, un poder del 0.80 y una tasa de pérdidas esperada es del 25% (0.25), se tendrían que randomizar:

4010 n’ = = 5346.7 pacientes 5348 pacientes 1 - 0.25

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Un total de 4010 pacientes (2005 pacientes por grupo de tratamiento) tendrá un poder del 0.80 para detectar una reducción entre grupos de tratamiento del 25% en el porcentaje de pacientes que experimentan como mínimo un acontecimiento cardíaco (muerte por cualquier causa o infarto de miocardio agudo o revascularización) dentro de las primeras 48 horas de tratamiento, asumiendo que el porcentaje de pacientes en la terapia estándar es del 10% y el error de Tipo I es del 0.05 de dos colas.

Si la tasa de pérdidas esperada es del 25%, se tendrá que randomizar un total de 5348 pacientes (2674 pacientes por grupo de tratamiento).

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Ejemplo 2: Datos normales (1)

Variable principal: Cambio respecto al valor basal del dolor evaluado por el paciente, mediante una Escala Analógica Visual (EAV, 0 - 100 mm) a las 12 semanas de tratamiento en pacientes afectos de osteoartritis

Medición del dolor Escala Analógica Visual (EAV) en mm: 0 – 100 -> 0: Sin dolor 100: Dolor insoportable

Comparación de los siguientes tratamientos:AINE estándarAINE experimental (nuevo fármaco)

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Contraste de hipótesis bilateral (dos colas)Ho: E = C

H1: E C

(nivel de significación) = 0.05 de dos colas

Poder igual a 0.90

Diferencia clínicamente relevante y variabilidad de los datos: En una búsqueda bibliográfica sobre el AINE estándar, se ha encontrado un artículo con los siguientes datos:

Disminución media de la EAV a las 12 semanas respecto al valor basal fue de 30 mm Desviación típica 25 mm Disminución clínicamente relevante 40 mm (10 mm más que el grupo control)

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Un total de 266 pacientes (133 pacientes por grupo de tratamiento) tendrá un poder del 0.90 para detectar una diferencia entre grupos de tratamiento de 10 mm (EAV de 100 mm) en el cambio respecto al valor basal en el dolor evaluado por el paciente, asumiendo una desviación estándar común de 25 mm y un nivel de significación de 0.05 de dos colas.

Si tenemos en cuenta una tasa de pérdidas del 10% , se tendrá que randomizar un total de 296 pacientes (148 pacientes por grupo de tratamiento).

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Ejemplo 3: Datos normales (1)n por grupo de tratamiento diferente

- Variable principal

- Medida del dolor

- Comparación de tratamientos

- Contraste de hipótesis

- Nivel de significación

- Diferencia clínicamente relevante

- Variabilidad de las observaciones

iguales a los del ejemplo 2

- Poder = 0.80

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Ejemplo 3: Datos normales (3)n por grupo de tratamiento desigual

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N = nÁ + nÂ

200 220 240 260 280 300 320 340

Two group t-test of equal means (unequal n's)Æ = 0.050 ( 2) Ê = 0.400 Pow= 80

Æ = 0.050 ( 2) Ê = 0.400 Pow= 80

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n por grupo n totalRatio (E:C) (E / C) (E+C)

1 : 1 100 / 100 200 2 : 1 150 / 75 225 3 : 1 198 / 66 266 4 : 1 248 / 62 310

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Un total de 225 pacientes (150 pacientes tratados con el AINE experimental y 75 pacientes tratados con el AINE estándar) tendrá un poder del 0.80 para detectar una diferencia entre grupos de tratamiento de 10 mm (EAV de 100 mm) en el cambio medio respecto al valor basal en el dolor evaluado por el paciente, asumiendo una desviación estándar común de 25 mm y un nivel de significación de 0.05 de dos colas.

EJEMPLOS DE NO-INFERIORIDAD Y EQUIVALENCIA

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No-inferioridad (1)

Objetivo:Demostrar que el fármaco experimental (E) es no-inferior (no es peor) que el fármaco control (C)

Error Tipo I () = 0.05 Desviación estándar = 25 mm Poder = 0.80 (80%)

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No-inferioridad (2)

E - C, 95%ICE - C, 95%IC

00-- = -5 mm = -5 mm

No-inferioridad demostradaNo-inferioridad demostrada

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No-inferioridad (3)

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No-inferioridad (4)

n por grupo = 310

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No-inferioridad (5)

-ÉÀ-10 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2

No-inferioridad

Æ= 0.050 Poder = 80

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Equivalencia (1)

Objetivo:Demostrar que el fármaco experimental (E) es equivalente terapéuticamente (igual efecto) al fármaco control (C)

Error Tipo I () = 0.05 Desviación estándar = 25 mm Poder = 0.80 (80%)

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Equivalencia (2)

E - C, 95%ICE - C, 95%IC

00-- = -5 mm = -5 mm = 5 mm= 5 mm

Equivalencia demostrada

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Equivalencia (3)

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Equivalencia (4)

n por grupo = 429

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Equivalencia (5)

Limite inferior para Ðß - Ðà, Éç

-10 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2

Equivalencia

Error Tipo I = 0.05, Poder = 0.80

Predeterminación del tamaño muestral Iñaki Pérez Senior Statistician Servei de Malalties...

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