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Patogenia de las Alteraciones del Metabolismo Óseo y Mineralde la ERC (CKD-MBD). Papel de la Hiperfosfatemia
Servicio de Metabolismo Óseo y Mineral . Instituto Reina Sofía de Investigación Hospital Universitario Central de Asturias. España
Jorge B Cannata-Andía
Universidad de Oviedo
Cristina Ortiz
México DF, 22 de Noviembre de 2008
• El control de la Glándula Paratiroides en la ERC
* Patogénesis del Hiperparatiroidismo Secundario - Papel de los Reguladores de primer orden. (Reguladores fisiológicos) - Papel del Calcio - Papel del Fósforo – FG 23 - Papel del complejo de la vitamina D.
• Aspectos Generales, Históricos y Básicos del Metabolismo Óseo y Mineral en la ERC
• Repercusiones Clínicas y Moleculares en la Progresión de las Alteraciones del Metabolismo Óseo y Mineral de la ERC
Patogenia de las Alteraciones del Metabolismo Óseo y Mineralde la ERC (CKD-MBD). Papel de la Hiperfosfatemia
• El control de la Glándula Paratiroides en la ERC
* Patogénesis del Hiperparatiroidismo Secundario - Papel de los Reguladores de primer orden. (Reguladores fisiológicos) - Papel del Calcio - Papel del Fósforo – FG 23 - Papel del complejo de la vitamina D.
• Aspectos Generales, Históricos y Básicos del Metabolismo Óseo y Mineral en la ERC
• Repercusiones Clínicas y Moleculares en la Progresión de las Alteraciones del Metabolismo Óseo y Mineral de la ERC
Patogenia de las Alteraciones del Metabolismo Óseo y Mineralde la ERC (CKD-MBD). Papel de la Hiperfosfatemia
• Aspectos Generales, Históricos y Básicos del Metabolismo Óseo y Mineral en la ERC
• Osteodistrofia Renal: Hiperparatiroidismo Secundario
• Alteraciones en el Recambio Óseo: Complicaciones
Conceptos
Patogenia de las Alteraciones del Metabolismo Óseo y Mineralde la ERC (CKD-MBD). Papel de la Hiperfosfatemia
1943: Osteodistrofia Renal (Liu et al, Medicine)
• Hiperparatiroidismo Secundario
• Osteomalacia
• Osteosclerosis
• Osteoporosis
30 años Siguientes: Concepto y Definición Histológica Difícil de Aplicar en la Práctica Clínica Diaria
RIA de PTH (Generaciones) y Biopsia Ósea
Patogenia de las Alteraciones del Metabolismo Óseo y Mineralde la ERC (CKD-MBD). Papel de la Hiperfosfatemia
HORMONA PARATIROIDEA (PTH)
Homeostasis del Calcio y Fósforo
INTESTINO:
Efecto Indirecto (vitamina D)
↑ absorción de calcio de la dieta
HUESO:↑ resorción -Libera Calcio y Fósforo-
RIÑÓN:
Ahorra Calcio y Elimina Fósforo
↑ Síntesis de CalcitriolPTH
Parathormona
Evita la Hipocalcemia (la Hiperfosforemia)
E R C
Formas de Osteodistrofia Renal
INTERVENCIONMEDICA
INTERVENCIONMEDICA
DIABETES - EDADDIABETES - EDAD
RECAMBIOÓSEO
DISMINUIDO
PROGRESION
HIPERPARATIROIDISMO
RECAMBIOÓSEO
AUMENTADO
Recambio Óseo Aumentado
Recambio Óseo Disminuido
Riesgos Comunes
Calcificaciones Vasculares
MortalidadFracturas
Kidney Disease Improving Global Outcomes
OsteodistrofiaRenal
Patogenia de las Alteraciones del Metabolismo Óseo y Mineralde la ERC (CKD-MBD). Papel de la Hiperfosfatemia
• El control de la Glándula Paratiroides en la ERC
* Patogénesis del Hiperparatiroidismo Secundario - Papel de los Reguladores de primer orden. (Reguladores fisiológicos) - Papel del Calcio - Papel del Fósforo – FG 23 - Papel del complejo de la vitamina D.
• Aspectos Generales, Históricos y Básicos del Metabolismo Óseo y Mineral en la ERC
• Repercusiones Clínicas y Moleculares en la Progresión de las Alteraciones del Metabolismo Óseo y Mineral de la ERC
Patogenia de las Alteraciones del Metabolismo Óseo y Mineralde la ERC (CKD-MBD). Papel de la Hiperfosfatemia
¿ Qué Hemos Aprendido sobre la Progresión delHiperparatiroidismo Secundario ?
?
PTH
Calcitriol Fósforo
Calcio
Control de Función de la Paratiroides en la IRC
25(OH)D
1. Síntesis y Liberación PTH
3. Papel del Sensor - Receptor de calcio (CaRS)
2. Proliferación Celular (Crecimiento Glandular)
4. Interacción entre CaRS y Receptor de Vitamina D (VDR)
Progresión del Hiperparatiroidismo Secundario
FG 23 ?
Brown et al, Nature 1993
Sensor-Receptor de Calcio (Ca SR )
COOH
NH2• Receptor con 7 Dominios Transmembrana Gran Dominio Extracelular
• Poco específico, Reconoce Calcio y otros ( Cationes trivalentes y polivalentes -Al, La, Sr- ) Extracellular Extracellular
domaindomain600 aa600 aa
DNA
mRNA
mRNA
preproPTH
PTH
Storage
Transcripcion
Translation
Degradacion
¿ Cómo se Produce el Efecto del Calcio en la Síntesis de PTH ?
Secreción
Silver et al, 2000-2002
HipocalcemiaAumenta la Estabilidad de RNAm de PTH
La Estabilidad de RNAm PTH Puede Durar de 5 a 180 Minutos
Calcio
Post-transcripcional
Brown et al, Nature 1993
• En la ERC hay una Menor Expresión del CaSR (50%)
• Reducción en Capacidad de la Paratiroides para Sensar Ca
Sensor-Receptor de Calcio (Ca SR )
COOH
NH2
Extracellular Extracellular domaindomain600 aa600 aa
• Receptor con 7 dominios transmembrana Gran dominio extracelular
• Poco específico, reconoce Calcio y otros ( cationes trivalentes y polivalentes -Al- )
(Estudio multicéntrico español, N= 7422 pacientes)
C Diaz Corte et al, 1) Nephrol Dial Transplant 1998, 2) Nefrologia 2000 3) Am J Med Sci 2000.
95%
IC P
TH
(pg
/ m
l)
Ca sérico (mg/dL)
>1210.5-11
9.5-108-9
6-7
≤6.97.0-7.9
8.0-8.99.0-9.4
9.5-9.910.0-10.4
≥10.5250
300
350
400
450
500
550
95%
IC
PT
H (p
g /
ml)
Calcium (mg/dL) (albumin corrected)
JL Fernández et al , ERA-EDTA, 2008
Progresión del Hiperparatiroidismo Secundario y Respuesta al Ca
Serum Calcium Concentration (mg/dL)
Reference Group
< 8.0 8.0–8.5 8.5–9.0 9.0–9.5 9.5–10.0 10.0–10.5 10.5–11.0 > 11.0
0.6
1.0
1.2
1.4
1.6
1.8
0.8
0.0
N = 40,538
Re
lati
ve
Ris
k o
f D
ea
th
*Multivariable analysis adjusted for age, gender, race or ethnicity, diabetes, vintage, body weight, URR, serum albumin, creatinine, predialysis BUN, bicarbonate, cholesterol, hemoglobin, ferritin, and aluminum.
Block et al. JASN 15: 2208, 2004
Riesgo Relativo de Mortalidad Cardiovascular(ajustada) en Función de Niveles de Calcio (US Data Base)
PTH
Calcitriol Fósforo
Calcio
Control de Función de la Paratiroides en la IRC
25(OH)D
Progresión del Hiperparatiroidismo Secundario
FG 23 ?
PTH
Calcio ( P Ca)
FósforoFósforo
Regulación de ParatiroidesRepercusiones Clínicas
• Calcificaciones
• Falta de Respuesta Metabolitos vit D
• Mayor Mortalidad
• Pro Inflamatorio
• Pro “Envejecimiento”
* Huttunen M, et al JBMR 2007, Román García P et al , ERA-EDTA 2008
• Disminución Cortical Huesos Largos*
• Disminución Masa Ósea *
• Disminución Resistencia Ósea*
> Resistencia Esquelética a la PTH
Calcitriol
• Síntesis de PTH
• Efecto sobre proliferación celular
• Efecto sobre sensor de Calcio
• ¿Otros receptores, VDR. PTH ??)
Efectos del Fósforo sobre Paratiroides y Metabolismo Óseo
DNA
mRNA
mRNA
preproPTH
PTH
Storage
Transcription
Translation
Degradation
A qué Nivel Actúa el Fósforo en la Síntesis de PTH ?
Secretion
Silver et al, 2000-2002
Fósforo
Post -transcripcional
Hiperfosforemia Aumenta la Estabilidad de RNAm de PTH
(Diaz Corte C, Cannata J , NDT 1998, Nefrologia 20:244-253-2000)Ca sérico (mg/dL)
> 1210.5-11
9.5-108-9
6-7
Papel del Fósforo en el Hiperparatiroidismo Secundario
95%
IC
PT
H (p
g /
ml)
>109-9.9
8-8.97-7.9
6-6.95-5.9
4-4.93-3.9
1-2.9
600
500
400
300
200
100
Fósforo sérico P (mg / dl)
Relación entre PTH y niveles de P y Ca sérico (Estudio multicéntrico español, N= 7422 pacientes)
Note that the values have been rounded to 1 d.p.Adapted from Block GA et al. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 2208-2218
N = 40,538
[< 1] [1.0 – 1.3] [1.3 – 1.6] [1.6 – 1.9] [1.9 – 2.3] [2.3 – 2.6] [2.6 – 2.9] [> 2.9]
11,01,1 1,1
1,3
1,4
1,7
2,0
0,6
1,0
1,4
1,8
2,2
2,6
< 3 3 - 4 4 - 5 5 - 6 6 - 7 7 - 8 8 - 9 > 9P concentration (mg/dL [mmol/L])
Re
lati
ve
ris
k o
f d
ea
th (
95
% C
I)Reference group N = 40,538
Riesgo de Muerte Cardiovascular en Función de Fóforo Sérico
El Fósforo Sérico Elevado se Asocia con Mayor Riesgo de Mortalidad Cardiovascular en Pacientes en Diálisis
PTH
Calcitriol Fósforo
Calcio
Control de Función de la Paratiroides en la IRC
25(OH)D
Progresión del Hiperparatiroidismo Secundario
FG 23 ?
Adaptado de Holick MF Osteoporos Int 1998;8(suppl 2):S24–S29.
Piel
Dieta
Vitamina D2 (ergocalciferol)
7 dehidrocolesterol PreD3 vitamina D3(colecalciferol)
Mantenimiento del calcio y fósforo séricos
Funciones metabólicas Salud ósea Funciones neuromusculares
UVBSol
absorción de calcio y
fósforo
Movilización de los
depósitos de calcio
Metabolismo de la Vitamina D
PTH (+) (+) P
25(OH)D
1,25(OH)2D