Nuevos mecanismos implicados en la

Alergia

Dr. José Antonio Ortega Martelldrortegamartell@prodigy.net.mx

Jueves 21 Julio14:15 - 14:45 hrs

Fisiopatología de la Respuesta Alérgica

Atopia Sensibilización Hipersensibilidad Inflamación

AlergiaAg Ag

Predisposición genética para responder con

IgE hacia alergenos

Respuesta inmunológica específica con

IgE hacia alergenos

Respuesta exagerada por

falla en el control del sistema

inmunológico

Alergia alimentos, Anafilaxia,

Eccema atópico, Rinitis alérgica, Asma alérgica

Objetivos• IgE (50 aniversario de su descubrimiento)

• Linfocitos Th9

• Eosinófilos

• PRR (TLR, NOD, RIG)

• Células innatas linfoides

Objetivos• IgE (50 aniversario de su descubrimiento)

Linfocitos Th9

Eosinófilos

PRR (TLR, NOD, RIG)

Células innatas linfoides

IgE• Descubrimiento

• Nuevas funciones

• Fisiopatología

• Anafilaxia ¿IgE?

• Dx y Tratamiento

• Autoinmunidad

J Allergy Clin Immunol 2016;137:1629-1918

J Allergy Clin Immunol 2016;137:1671-3

• 1919, Ramírez: • Paciente anemia aplásica + transfusión donador con asma = asma

• Suero del paciente alérgico contiene Reagina

• 1921, Prausnitz y Küstner:• Pruebas de transferencia pasiva (suero alérgico g receptor no alérgico)

• Reagina transfiere capacidad de reaccionar

• 1964, Ishizaka K y T:• Reagina = ¿IgA? g casos contradictorios = deficientes de IgA…

J Allergy Clin Immunol 2016;137:1646-50

• 1966, Ishizaka K y T:• Estudios en RA a Ambrosía g Ag E (eritema)

• Pruebas de transferencia pasiva g Reagina (gE)

PK bloqueada PK positiva

Anticuerpos

gE anti

Ambrosía

Reagina + antiReagina +

Ag E

Reagina

+ Ag E Anticuerpos

antiReagina

J Allergy Clin Immunol 2016;137:1671-3

• 1965, Bennich y Johansson:• Paciente mieloma no IgM, IgG, IgA g IgND (iniciales)

• IgND mismas características físico-químicas que gE

• 1967, Ishizaka K y T:• Comparan IgND = gE

• 1968, OMS = IgE

J Allergy Clin Immunol 2016;137:1646-50

Misma banda

gE

gE

a-ND

a-gE

Prof. Kimishige IshizakaProf. Teruko IshizakaLa Jolla, California, EUA

Prof. Hans BennichProf. SGO Johansson

Uppsala-Karolinska, Suecia

J Allergy Clin Immunol 2016;137:1631-45Célula Plasmática

J Allergy Clin Immunol 2016;137:1631-45

J Allergy Clin Immunol 2016;137:1631-45

Cambio de isotipo: m g e

IL-4 g Se g RNA Polimerasa Desaminasa g cambia C g U

Glicosilasa g quita Uracilo Endonucleasa g separa DNA

J Allergy Clin Immunol 2016;137:1631-45

Cambio de isotipo: m g e• Rupturas en Sm y Se son alineadas y unidas

(enzimas Ku y DNAk) g Segmento VDJ / Ce

IgE libre o unida a la membrana

Linfocito B

J Allergy Clin Immunol 2016;137:1631-45

J Allergy Clin Immunol 2016;137:1631-45

Receptores para IgE• Alta afinidad: FceRI

• Tetramérico (abg2) = Células Cebadas, Basófilos

• Trimérico (ag2) = C. Dendríticas, Eos, Plaquetas

• Baja afinidad: FceRII

• CD23(membrana) = Linfocitos B, DC, Eos, Mf, Neu

• sCD23 (soluble) = Proteasas (internas o externas)

J Allergy Clin Immunol 2016;137:1631-45

J A

llerg

y C

lin Im

mun

ol 2

016;

137:

1631

-45

J A

llerg

y C

lin Im

mun

ol 2

016;

137:

1631

-45

Proteasa

J A

llerg

y C

lin Im

mun

ol 2

016;

137:

1631

-45

J Allergy Clin Immunol 2016;137:1681-96

J A

llerg

y C

lin Im

mun

ol 2

016;

137:

1681

-96

Mecanismos de la InmunoterapiaJ Allergy Clin Immunol 2016;137:1681-96

J Allergy Clin Immunol 2016;137:1674-80

• Anafilaxia:• Mediada por IgE

• ¿Mediada por IgG?

• ¿IgG bloquea o facilita?

• ¿Pueden existir ambas?

Anafilaxia: ¿IgE o IgG?

• Depende de la dosis Ag / Ab:

• Ag: dosis h o i• IgE: dosis i

Anafilaxia mediada por

IgE

J Allergy Clin Immunol 2016;137:1674-80

Dosis baja o alta de Ag ; Dosis baja de IgE

Resultado: Anafilaxia media por IgE J A

llerg

y C

lin Im

mun

ol 2

016;

137:

1674

-80

Anafilaxia: ¿IgE o IgG?

• Depende de la dosis Ag / Ab:

• Ag: dosis i• IgG: dosis h

No Anafilaxia

J Allergy Clin Immunol 2016;137:1674-80

J A

llerg

y C

lin Im

mun

ol 2

016;

137:

1674

-80

Dosis baja de Ag ; Dosis alta de IgG

Resultado: No Anafilaxia

Anafilaxia: ¿IgE o IgG?

• Depende de la dosis Ag / Ab:

• Ag: dosis h• IgG: dosis h

Anafilaxia mediada por

IgG

J Allergy Clin Immunol 2016;137:1674-80

Ab > Ag

Dosis alta de Ag ; Dosis alta de IgG (Ab > Ag)

Resultado: Anafilaxia media por IgG J A

llerg

y C

lin Im

mun

ol 2

016;

137:

1674

-80

Anafilaxia: ¿IgE o IgG?

• Depende de la dosis Ag / Ab:

• Ag: dosis h• IgG: dosis h

Anafilaxia mediada por

IgG e IgE

J Allergy Clin Immunol 2016;137:1674-80

Ag > Ab

J A

llerg

y C

lin Im

mun

ol 2

016;

137:

1674

-80

Dosis alta de Ag ; Dosis alta de IgG (Ag > Ab)

Resultado: Anafilaxia mediada por IgG + IgE

J Allergy Clin Immunol 2016;137:1674-80

J Allergy Clin Immunol 2016;137:1662-70

• IgE: fuente – partícula – alergeno

• Tamaño de partículas – Asma

• Niveles de IgE específica – Alergia

• Sitios para sensibilización

• IgE y oportunidades para Itx

J Allergy Clin Immunol 2016;137:1662-70

J Allergy Clin Immunol 2016;137:1662-70

J Allergy Clin Immunol 2016;137:1662-70

J Allergy Clin Immunol 2016;137:1662-70

Sitios para sensibilización• Piel = epitelio queratinizado• Esófago = epitelio no queratinizado• Intestino = epitelio no queratinizado ciliado

J Allergy Clin Immunol 2016;137:1662-70

Oportunidades para Inmunoterapia• Rinitis alérgica = ITSC (Clínica)• Asma alérgica = ITSC (Clínica)• Alergia alimentos = ITO (experimental)• Esofagitis Eos = ITSC (experimental)

J Allergy Clin Immunol 2016;137:1651-61

• IgE elevada en: • LES, AR, Pénfigo buloso, Urticaria crónica…

• IgE vs auto antígenos

• ¿Solamente epifenómeno?

• ¿IgE auto Ab en fisiopatología?

J Allergy Clin Immunol 2016;137:1651-61

J Allergy Clin Immunol 2016;137:1651-61

Célula dendrítica plasmacitoide

J Allergy Clin Immunol 2016;137:1651-61

IFN-a y respuesta autoinmune• Monocitos: Diferenciación, Maduración DC, h Presentación Ag

• Linfocitos T: Diferenciación, Expansión, h CD4, h CD8

• Linfocitos B: Activación, Diferenciación, Switch isotipos, h Ab

• Linfocitos NK: h Sobrevida, h Función efectora, h IFN-g

IFN-a

J Allergy Clin Immunol 2016;137:1651-61

IgE / IgG

Auto Ab en:

• LES

• Pénfigo

• Urticaria

• Dermatitis

Objetivos IgE (50 aniversario de su descubrimiento)

• Linfocitos Th9

Eosinófilos

PRR (TLR, NOD, RIG)

Células innatas linfoides

Nature Rev Immunol 2015;15:295-307

Patrones de linfocitos:

• CPA / MHC-II + TCR

• Citocinas

• STAT / SMAD

• Genes

• Citocinas

Nature Rev Immunol 2015;15:295-307

Nature Rev Immunol 2015;15:295-307

Nature Rev Immunol 2015;15:295-307

Nat

ure

Rev

Imm

unol

201

5;15

:295

-307

Nat

ure

Rev

Imm

unol

201

5;15

:295

-307

Nat

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Rev

Imm

unol

201

5;15

:295

-307

Nat

ure

Rev

Imm

unol

201

5;15

:295

-307

Objetivos IgE (50 aniversario de su descubrimiento)

Linfocitos Th9

• Eosinófilos

PRR (TLR, NOD, RIG)

Células innatas linfoides

Curr Opin Allergy Clin Immunol 2016, 16:186–200

• 1879, Paul Ehrlich: Eosinófilos• Múltiples receptores• Múltiples mediadores• Múltiples interacciones• Vía IL-5 g Maduración, Activación

Curr Opin Allergy Clin Immunol 2016, 16:186–200

∂∂

∂

∂

Curr Opin Allergy Clin Immunol 2016, 16:186–200

Curr Opin Allergy Clin Immunol 2016, 16:186–200

Curr Opin Allergy Clin Immunol 2016, 16:186–200

Objetivos IgE (50 aniversario de su descubrimiento)

Linfocitos Th9

Eosinófilos

• PRR (TLR, NOD, RIG)

Células innatas linfoides

Nature Rev Immunol 2016;16:35-50

• Respuesta innata hacia patógenos• Receptores para reconocer patrones (PRR):g Eliminación de patógenosg Activación inapropiada = inflamación exagerada Respuestas de PRR reguladas por varios mecanismos:

translocación, degradación, amplificadores, reguladores, interacción con otras vías inmunológicas

Receptores para reconocimiento de patrones (PRR)

TLR RIG

NOD PKs

NF-kB g Inflamación

IFN g Antiviral

Reguladores de PRRs• Reguladores positivos• Reguladores negativosg Efecto final

Nature Rev Immunol 2016;16:35-50

Modificaciones:• Post-traduccionales• Epigenéticas• Metabólicas• Ensamblaje

Reguladores de PRRs• Modulación de la respuesta inflamatoria• Intensidad – Inducción – Inhibición – Amplificación

Nature Rev Immunol 2016;16:35-50

Reguladores de PRRs• Combinaciones PRRs g efectos diferentes

• Sinergia – Amplificación – Supresión – Retroalimentación

Nature Rev Immunol 2016;16:35-50

Nature Rev Immunol 2016;16:35-50

Modificación post-traduccional

Regulación metabólica

Modificación epigenética

Regulación del ensamblaje

Control del microambiente

?

Homeostasis inmunológica

Objetivos IgE (50 aniversario de su descubrimiento)

Linfocitos Th9

Eosinófilos

PRR (TLR, NOD, RIG)

• Células innatas linfoides

Eur. J. Immunol. 2016. 46: 795–806

• Células innatas linfoides (ILC1, ILC2, ILC3)

• No expresan receptores para Ag específicos

• Responden a señales de peligro (alarminas)

• Modulan respuestas inmnológicas

• Inflamación – Daño – Reparación

Células innatas linfoides• Correlación con fenotipos:

• Th2 alto = h DC, h Th2, h Eos, + ILC2

• Th2 bajo = i DC, i Th2, i Eos, hh ILC2

• Resistencia a esteroides = h Th17, h Neu, h ILC3

• Asma y obesidad = h ILC3, h M1, h NeuEur. J. Immunol. 2016. 46: 795–806

Eur. J. Immunol. 2016. 46: 795–806

Células innatas linfoides tipo 2

• Pro-inflamatorias:• IL-25, IL-33, TSLP g h ILC2

• ILC2 g h IL-5, IL-9, IL-13 g Inflamación

• Anti-inflamatorias:• Maresina g h ILC2 g Anfiregulina g Reparación

• ILC2 g h Termogénesis g i Sobrepeso

• ILC2 g h M2 g i Inflamación

Eur. J. Immunol. 2016. 46: 795–806

N Engl J Med 2015;373(24):2378-9

N Engl J Med 2015;373(24):2378-9

Timo• Células epiteliales

• Presentan autoAg

• MHC clase II

• Linfocitos T CD4+

• h Afinidad g

Apoptosis

• No = Autoinmunidad

N Engl J Med 2015;373(24):2378-9

Intestino• Células ILC3

• Presentan Ag bacterias

• MHC clase II

• Linfocitos T CD4+

• h Afinidad g Apoptosis

• No = Autoinflamación

Conclusiones

• Existen nuevas formas para estudiar los

mecanismos en la respuesta alérgica

• Mismas células y moléculas (nuevas funciones)

• Nuevas células y moléculas (mismas funciones)

Predisposición

genética

Cambios

epigenéticos

Dieta

Microbiota

Contaminación

ambiental

Patrón Th2 alto

Patrón Th2 bajo

Otros patrones

Th1, Th17Control por Treg

Fisiopatología de la Respuesta Alérgica

Genes

Medio ambiente

Alergia

Herencia

Cambios lentos

Cambios rápidos

Respuesta innata T reguladores

Epigenoma

Transcriptoma

Proteoma

Metaboloma

Atopia: Th2 g B g IgE Hipersensibilidad

Epitelio (TLR, AMP)ILC: 1,2,3Citocinas

C. dendríticas

Sensibilización

No atópica (Th1, Th17)

Fallas en:FOXP3TGFbIL-10¿?

Asma

Rinitis

Eccema

Anafilaxia

Alergia alimentos

¡GRACIAS!

drortegamartell@prodigy.net.mx

Puebla2017