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Técnicas Avanzadas de Tratamiento de Señal para la Mejora del Proceso Asistencial en el Entorno de la Medicina Especializada

Modelado de Arritmias Cardíacas: Clásicos, 3D y

Mutaciones

Dr. José Luis Rojo ÁlvarezDepartamento de Teoría de la Señal y Comunicaciones

Universidad Rey Juan Carlos

joseluis.rojo@urjc.es

2 - Modelado de Arritmias Cardíacas: Clásicos, 3D y Mutaciones

Índice

• Función Eléctrica Cardíaca– Función Eléctrica y Dinámica– Potencial de Acción

– EGM y ECG

– Ritmo Sinusal– Mecanismos de las Arritmias

– Taquicardias y Fibrilación

– Terapias Antiarrítmicas

• 0D: Modelos de Potencial de Acción– Modelos Simples: Autómatas

– Mdelos CircuitalesNeuronales:Hodking y Huxley.

– Mdelos Circuitales Cardíacos.– Modelos Markovianos: 0D

Molecular

• 1D: Modelos de Propagación– Ecuación del cable

– Ecuación de difusión• 2D: Modelos de Mecanismos

de las Arritmias– Focos y Reentradas– Fibrilación Ventricular – Fibrilación Auricular

• 3D: Modelos Anatómicos Detallados– Geometría Realista– Función Eléctrica: His-Purkinje

• 3D + t: Modelos de Captación– Ecuación del Conductor

Volumétrico– Métodos de Elementos Finitos – Lead Field

• Conclusiones

Función Eléctrica Cardíaca:Electrofisiología y Arritmias

Función Cardíaca Eléctrica y Dinámica (I)

Función Cardíaca Eléctrica y Dinámica (II)

Potencial de Acción (I)

• Potencial de reposo y umbral.• Potencial de acción de las células

miocárdicas: reposo, despolarización, periodo refractario, repolarización.

• Potencial de acción de las células marcapasos: autoexcitación.

Ritmo Sinusal

• El corazón está dotado de un sistema especial para (1) generar impulsos rítmicos, y (2) conducirlos a todo el corazón. Está formado por:– Nodo sinusal (NS)– Nodo aurículo-

ventricular (NAV)– Sistema de

His-Purkinje

• La actividad eléctricaregula la actividadmecánica (en este caso,hemodinámica).

•Onda P: despolarización auricular.

•Complejo QRS: despolarización ventricular.

•Onda T: repolarización ventricular.

•Segmentos PR (duración de la desp. aur.), ST (duración de la rep. vent.), QT (¿?)

•Segmento ST: 0 Voltios.

•ECG: registro producido por la actividad eléctrica del corazón medida entre dos puntos de la superficie corporal.

•Aparecen corrientes de iones debidas a los potenciales de acción celulares, que originan una distribución de potenciales superficiales, similar a la de un dipolo de corriente situado en el corazón.

•Derivación: registro de la ddp entre un par de electrodos (proyección del vector en esa dirección).

•Para determinar un vector basta conocer su proyección en 3 direcciones distintas. En ECG se recurre a 12 derivaciones, para mejorar el diagnóstico.

• Derivaciones de miembros

• Derivaciones precordiales

• Esto es lo que tenemos en la prácticaclínica.

• Electrocardiografía: estudio de trastornoscardíacos a través del análisis del trazado.

Electrogramas Intracardíacos

• En electrofisiología cardíaca, vemos el impulso eléctrico propagarse “desde cerca y desde dentro”.

• Catéteres: configuraciones monopolar y bipolar.

EGM Unipolares y Bipolares (I)

V(t) = Velectrodo(t)

0.5 1 1.5

-30-20-10

0.5 1 1.5-40

0.5 1 1.5-10

0102030

tie m po (s)

V(t) = Velectrodo 1(t) - Velectrodo 2(t)

0.6 0.65 0.7 0.75 0.8 0.85

0.6 0.65 0.7 0.75 0.8 0.85-60-40

0.6 0.65 0.7 0.75 0.8 0.85

tiempo (s)

EGM Unipolares y Bipolares (II)

• Registros unipolares . Diferencia de tensión entre un electrodo explorador, en contacto con el endocardio, y un electrodo indiferente, distante, y cuyo voltaje teórico es 0 (LL, terminal central de Wilson; vena cava inferior, electrodo externo en el catéter).

• Registros bipolares . Diferencia de tensión entre dos electrodos próximos (2-5mm). Aproximación a dV(t)/dx.

• Bipolares � Campo cercano. Tiempos de activación. Sensible a la orientación de los electrodos con respecto al frente.

• Unipolares �Campo cercano + lejano. Tiempos de activación.

EGM en Estudio Electrofisiológico Cardíaco

• Vemos la activación eléctrica del corazón “desde dentro y cerca” (EGM) y “desde fuera y lejos” (ECG)

Mecanismos de las Arritmias (I)

• Arritmias: trastornos en el origen o en la propagación del impulso eléctrico (o en ambos).– Ritmo Sinusal: 80 latidos por minuto (lpm).– Taquicardia: >100 lpm– Bradicardia: <60 lpm

• Taquiarritmias según su origen anatómico:

Supraventriculares:

• Taquicardia sinusal. • Taquicardia auricular. • Taquicardia intranodal. • Flúter auricular.• Fibrilación Auricular.

Ventriculares:

• Taquicardia ventricular (foco, reentrada).• Flúter ventricular. • Fibrilación ventricular.

Mecanismos de las Arritmias (II)

1) Actividad focal: focos ectópicos.2) Reentrada.3) Actividad desorganizada.

- Múltiples focos- Múltiples frentes- Rotores

Fibrilación

• El mecanismo es objeto de controversia.

Fibrilación: Teoría del Rotor

• Actividad organizada. Núcleo excitable pero no excitado.• Objeto de intenso estudio en la actualidad.

Taquicardias y Fibrilación

Terapias Antiarrítmicas (I)

• Estimulación antitaquicardia. Impulsos a tasa mayor.– En dispositivos implantables.– En estudios electrofisiológicos.

• Cardioversión. Choque sincronizado de baja energía.

Terapias Antiarrítmicas (II)

• Desfibrilación. Choque no sincronizado de alta energía.• Única terapia conocida para la fibrilación ventricular.

• Existen desfibriladores externos e implantables.

Terapias Antiarrítmicas (III)

Terapias Antiarrítmicas (IV)

• Ablación cardíaca. En ocasiones existen estructuras (cortocircuitos, reentradas, focos, regiones) eléctricos que conducen cuando no deberían.

• Mediante energía de radiofrecuencia o congelación se destruye una pequeña porción de ese tejido (catéter de ablación).

• Fármacos antiarrítmicos.

VerapamiloDiltiazemBepridil

Deprimen selectivamente los canales miocárdicos lentosIV Bloqueantes de los canales del Ca.

BretilioAmiodaronaSotalolAzimilida

Prolongan la repolarización. Antiadrenérgicos. Prolongan la repolarización

IIIBloqueantes de los canales del K.

PropranololMetoprololNadololAtenololSotalol

Bloquean muchos efectos de la adrenalina en el cuerpo, en particular el estimulante sobre el corazón. El corazón late más despacio y con menos fuerza, por enlentecerse la velocidad de conducción. Al hacerlo, también reducen la presión arterial y la frecuencia cardíaca.

II Betabloqueantes.

PropafenonaFlecainidaEncainida

Cinética lenta. Prolongan ligeramente el potencial de acción.

IC Bloqueantes de los canales del Na

LidocainaMexiletinaTocainidaMorizacina

Cinética rápida. Reducen o acortan el potencial de acción.IB Bloqueantes de los canales del Na.

ProcainamidaDisopiramidaQuinidina

Prolongan la repolarización. Anticolinérgicos. Cinética intermedia. Prolongan la duración del potencial de acción.

IA Bloqueantes de los canales del Na.

FÁRMACOSACCIONESCLASE

Terapias Antiarrítmicas (V)

0D:Modelos de Potenciales de

Acción Cardíacos

Modelos Simples: Autómatas Celulares (I)

• Autómata: máquina de estados finitos.• Modelo de reacción: contadores, tres

estados (reposo, activado, refractario relativo).

• Modelo de difusión: regla de propagación a los vecinos (umbral y velocidad de actualización).

• Características:– Baja carga computacional.– Utilizable en tejidos y corazón.– No tiene memoria.– No mecanismos moleculares.

Modelos Simples: Autómatas Celulares (II)

Estim.

Modelos Simples: Autómatas Celulares (III)

• Frente plano, focos, reentradas

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2

X (cm)

t = 92 ms

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2

X (cm)

t = 8 ms

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2

X (cm)

t = 129 ms

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2

X (cm)

t = 36 ms

Modelos Simples: Autómatas Celulares (IV)

• Fibrilación auricular y fibrilación ventricular

Modelos Simples: Autómatas Celulares (V)

• Estimulación antitaquicardia.

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2

X (cm)

t = 8 ms

Corrientes Iónicas Transmembrana

• Miocito : iones sodio, potasio y calcio, concentraciones diferentes.

• Potencial de reposo : unos -90mV.• Canales con permeabilidad selectiva. • Potencial de equilibrio : balance

entre fuerzas de difusión y electrostática.

• Potencial de Nerst:– EK = -61 log [K+] i / [K+]o = -96 mV.– ENa = -61 log [Na+] i / [Na+] o = +52 mV– ECa = -61 log [Ca++]i / [Ca++] o = +134 mV

• En la práctica, el pot. de reposo es prácticamente el pot. de equilibrio del K.

• Calcio : contracción mecánica.

Voltage Clamp

• Cogemos un calamar. • Estimulación: propagación,

corrientes radial y axial.• Fijamos espacio: solo

corrientes radial y capacitiva.• Fijamos voltaje: solo

corriente iónica.

El Modelo de Hodking y Huxley (I)

• Tres componentes: Na, K, leakage.

• Bloqueo de Na con tetrodoxina(TTX): sólo K.

• Bloqueo de K con tetraetilmonio(TEA): sólo Na.

• Modelo circuital: – Capacidad de la membrana.– Potenciales de Nerst.

– Conductancias variables.

El Modelo de Hodking y Huxley (II)

( )xmxx VVnGI −=- n: proporción de conductancia máxima.

-- Gx: conductancia máxima.

→←nn

- Las tasas no dependen del tiempo, perosí del voltaje (barrera de energía):

τβα −=−−= ∞1

ennnnτ

∞∞ −−=

•Which has an exponential form for step stimulations:

- Como n cambia con el tiempo:

AeAe0−−∆−

- Solución de forma exponencialpara escalones de tensión:

HH representaron αn and βn vs

voltaje para encontrar el mejor

ajuste.

El Modelo de Hodking y Huxley (III)

• Potasio: el más simple.– La forma es sigmoidal, no

exponencial.– Ajuste elevando a la 4ª.

• Postulado: partículas n.– En el interior de la

membrana.– Cargadas eléctricamente.– Harían falta 4.– Independientes.

( )KmKK VVGnI −= 4

El Modelo de Hodking y Huxley (IV)

( )NamNaNa VVhGmI −= 3

• Sodio: sucede algo más.– La forma es sigmoidal, no

exponencial.– Ajuste elevando a la 3ª.– ¡Caída del potencial!

• Postulado: partículas m.– En el interior de la membrana.– Cargadas eléctricamente.– Harían falta 3.– Independientes.

• Postulado: partículas h.– Responsables de la inactivación.

El Modelo de Hodking y Huxley (V)

• Partículas, ecuaciones.

El Modelo de Hodking y Huxley (VI)

- Resolución: con integración numérica simple (Runge-Kutta, trapecio, etc).

El Modelo de Hodking y Huxley (VII)

Modelos de Corrientes Transmembrana (I)

• Los modelos de potencial de acción cardíacos se basan en el formalismo Hodking-Huxley.

• Incorporación del Ca y cambios en [Ca], 1ª generación:– McAllister et al, 1975: fibra de Purkinje.– Beeler&Reuter, 1977: miocito.

• Consideración de cambios en [Na] y [K], 2ª generación:– DiFrancesco&Noble, 1985: Purkinje.– Rasmusson et al, 1990: célula auricular.– Luo y Rudy, 1994: miocito.

• Incorporación de bombas e intercambiadores.

Φ−Φ=

stimionm

Modelos de Corrientes Transmembrana (II)

• Modelos de Rudy y colaboradores: complejidad creciente.

McAllister et al, 1975: fibra de Purkinje

Zengh, Rudy, et al, 1994: miocito

Nygran et al, 1998: auricular

Michaels et al, 1989: nodo sinusal

Canales Iónicos (I)

• Principales canales: – canales rápidos de sodio;– canales lentos y rápidos de calcio;

– canales lentos y rápidos de potasio.

– http://arrhythmia.hofstra.edu/java/cardiac/apcardiac.html

• El formalismo HH es eficiente y elegante, pero no llega a describir el mecanismo de los canales iónicos.

• En los últimos años, dos novedades:• Mayor conocimiento estructural sobre los canales.• Técnicas de patch-clamp.

Canales Iónicos (II)

• Un canal iónico es una estructura proteínica que permite el paso selectivo de iones.

• Elementos:– Sensor de voltaje.– Filtro selectivo estrecho.– Poro acuoso.– Puerta.

• La fuerza electrostática en el filtro es muy intensa.– Representación figurada.

Canales Iónicos (III)

• En el corazón, el canal de Na está formado por una única subunidad α que tiene 4 dominios (DI-DIV).

• Cada dominio consta de 6 segmentos (S1-S6).

• ¿Recordamos las 4 partículas del formalismo HH?• Allí se suponía independencia …

Canales Iónicos (IV)

• En el corazón, el canal de K está formado por cuatro subunidades α que tienen 1 único dominio.

• Cada dominio consta de 6 segmentos (S1-S6).

• Los dominios tienen propiedades similares. – La unión S5-S6 (lazo P) es un poro que permite el paso de iones

(selectividad iónica) mediante estrechamiento de los aminoácidos.– Dependencia del voltaje: movimiento del sensor de voltaje S4, que

desplaza el segmento cuando Vm cambia, y produce el cambio de conformación del canal para permitir el paso.

Canales Iónicos (V)

• Técnica de Patch clamp (Sakmann y Neher, 1984; Nobel en 1991).

• Permite obtener regisros de un solo canal.– Single channel.– Whole cell.

• El canal individual funciona en binario.

• ¿Cómo encaja todo esto con las medidas mediante voltage clamp?

Canales Iónicos (VI)

Canales Iónicos (VII)

• Tenemos una enorme población de canales en cada caso.• Efecto de suma y promediado, que proporciona la corriente

total a través de la membrana.• A pesar de su similitud con la ectructura proteínica, n, m, h,

no representan cinéticas específicas de los canales iónicos.– La inactivación del Na tiene mayor probabilidad de ocurrir cuando el

canal está abierto: se viola la asunción de independencia.– En general, las transiciones entre estados dependen del estado actual.

• Modelos de Markov: – las transiciones entre estados de los canales dependen de la

conformación actual, pero no del comportamiento previo.

Modelos Markovianos (I)

( )xmxx VVGOPI −= )(• Modelo del canal de Na equivalente al HH si asumimos independencia.

• Pero la activación y la inactivación están acoplados.

Modelos Markovianos (II)

• La mayoría de los canales son tetraméricos: más de una transición para activarse.

• Si fueran independientes, el modelo de canal de K sería equivalente al HH.

• Canal K en Shaker:

– cada subunidad tiene dos transiciones conformacionales, R1 y R2:

– transición final cooperativa.

• Vínculo entre nivel molecular y celular.

Modelos Markovianos (III)

Modelos Markovianos (IV)

• Integración en modelos LR de célula completa de las corrientes markovianas.

• Ejemplo: modelado de una mutación.

Clancy C.E. and Rudy Y., Nature 1999: 400:566-569

Modelado Markoviano de ∆∆∆∆KPQ (I)

• Síndrome del QT largo: despolarización ventricular retardada(arritmias cardíacas, muerte súbita cardíaca).

• Enfermedad ligada al cromosoma 3: una mutación del gen del canal de Na+ (SCNA5) que resulta en la eliminación de los residuos 1505 al 1507 (∆KPQ), y dos mutaciones que resultanen sustituciones (N1325S y R1644H)(Dumaine, 1996).

Modelado Markoviano de ∆∆∆∆KPQ (II)

• Se ha demostrado que producen fases tardías de alargamiento del potencial de acción, con dos mecanismosdiferentes a nivel de single-channel:– N1325 y R1644H: reaperturas dispersas.

– ∆KPQ: reaperturas dispersas y ráfagas de larga duración (severas).

• Modelos de Markov para el WT (wild type) y para el MT, integrados en el Modelo LR del potencial de acción(Clancy y Rudy, 1999).

• WT: 3 estados cerrados, 1 abierto, inactivación rápida y lenta (IF, IS).

• MT: dos modos posibles de apertura de canal:– Modo background o

disperso.

– Modo de ráfaga (burst ).

Modelado Markoviano de ∆∆∆∆KPQ (III)

Modelado Markoviano de ∆∆∆∆KPQ (IV)

1D:Modelos de Propagación en

el Fibras Cardíacas

Propagación en una Fibra (I)

• Hasta ahora hemos visto corrientes transmembrana.• ¿Cómo se transmite la corriente iónica de una célula a otra?• Corriente electrotónica: circuito local o desplazamiento de la

corriente a través de un medio lineal.– Al estimular una célula aislada, toda la corriente es iónica (capacitiva).

• Conexiones intercelulares: gap junctions, canales de baja resistencia que comunican el interior citoplasmático.

• Si no sobrepasamos el umbral, se puede aplicar el modelo de cable telegráfico.

• Resistencias internas (citoplasma, gap junctions) y externa (espacio extracelular).

Propagación en una Fibra (II)

Propagación en una Fibra (III)

• Ecuación del Cable Telegráfico: válido en subumbral.• Constante espacial : distancia a la cual el voltaje cae a 1/e

(0.37) de su valor máximo. • Constante temporal : tiempo que tarda el voltaje en caer a

1/e (0.37) de su valor máximo.

k eVtxV−

= 0),(

k eVtxV−

= 0),(

mmm cr=τ

Propagación en una Fibra (V)

• Conceptos subumbrales:– Fuente y sumidero.– Área liminal.

Ecuación de Difusión

• Habíamos partido de la ecuación de reacción-difusión:

• Para el caso general:

• Que en 2 dimensiones puede discretizarse como:

• Donde h es el grosor, ∆x y ∆y las dimensiones de la celda, y σx=0.35 S/m.

∂=∇⋅ ionm

VCV βσ 2

−− +−+− 1,,1,,,1,,1,

∆∆=

Propagación en una Fibra (IV)

2D:Modelos de Mecanismos de

las Arritmias Cardíacas

Modelo de Tejido

• Extensión a tejido 2D: (casi) inmediata.– Elementos definidos por la dinámica celular.– Propagación mediante difusión simple (en general bastará así).

......

δ(t) impulseat a sin gleelemen t

Estudios Sobre la Geometría del Frente

• Vortex shedding.• Frente contra cola.• Istmos.• Curvatura.

Frente plano

Curvatura positiva

Curvatura negativa

Focos y Reentradas

Fibrilación Ventricular

Fibrilación Auricular

3D:Modelos Anatómicos Cardíacos Detallados

Función Eléctrica Realista

• His-Purkinje.• Nodo Sinusal.• Nodo A-V.

3D+t:Modelos de Captación de

Señales Cardíacas

Ecuación del Conductor Volumétrico

( )∑

=ji electodomiocito

miocito

tIktE,

(Ellis et al., 1996)

Modelo de EGM monopolar:

Captación de EGM (I)

Captación de EGM (II)

Captación de EGM (III)

Humanos Visibles

• Modelo anatómico completocon segmentación.

Integración de Imagen Médica y Modelado (I)

• Integración de XMR cardíaca e información electromecánica.

• Simulación de latido ectópico.– Ajuste del modelo cardíaco a la anatomía

del paciente.– Simulación del pot. de acción

• Simulación de escara y BRD.

Integración de Imagen Médica y Modelado (II)

Modelos de Desfibrilación

Conclusiones

• Las técnicas de modelado han tenido un papel fundamental en la descripción a nivel microscópico.

• El papel en el nivel macroscópico está aún por determinarse.• Interés actual por la simulación: clusteres de ordenadores.• El vínculo entre nivel microscópico y macroscópico aún ha de

avanzar.– Modelos markovianos: nivel de canal, llegando al nivel celular.– Modelos circuitales: nivel celular, llegando al nivel de tejido.– Autómatas: nivel celular no detallado, llegando al nivel de órgano.

• “Con un modelo con suficientes parámetros libres ajustables, es posible explicar cualquier cosa”. ¿Sofisma o cruda realidad?

Conclusiones

Modelado

ProcesadoEstudioClínico

Bibliografía

• Computer Simulation and Experimental Assessment ofCardiac Electrophysiology. N Virag, O Black, L Kappenberger. Futura P.C. Inc., New York, 2001.

• Modeling and Imaging of Bioelectrical Activity. Bin He. Kluwer, New York, 2004.

• Basic Cardiac Electrophysiology for the Clinician. J Jalife et al. Futura P.C. Inc., New York, 1999.

• Quantitative Cardiac Electrophysiology. C Cabo, D Rosenbaum. Marcel Dekker Inc., New York, 2002.

• Cardiac Action Potential Simulators:– http://missinglink.ucsf.edu/lm/cardiac_action_potential_sim/– http://arrhythmia.hofstra.edu/java/cardiac/apcardiac.html

• Bioelectromagnetism:– http://butler.cc.tut.fi/~malmivuo/bem/bembook/

• Cardiac Electrophysiology:– http://www.kpep.org/diagnostic_tests/EP_lab.htm

• Model DB: – http://senselab.med.yale.edu/ModelDb/

• Cell Electrphysiology Simulation Environments:– http://cese.sourceforge.net/

• Cardiovascular Pharmacology Concepts:– http://cvpharmacology.com/index.html

• Voxel-man Gallery:– http://www.voxel-man.de/gallery/visible_human/heart/

• Integración y simulación– http://www-sop.inria.fr/asclepios/personnel/Maxime.Sermesant/gallery.php

Agradecimientos

• Felipe Alonso Atienza (DTSC-Universidad Rey Juan Carlos)• Jesús Requena Carrión (DTSC-Universidad Rey Juan Carlos)• Estrella Everss Villalba (DTSC-Universidad Rey Juan Carlos)• Dr. Arcadio García Alberola, HGU Virgen de la Arrixaca

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