Post on 08-Feb-2016
METABOLISMO DE FÁRMACOS
Cambios bioquímicos que las sustancias extrañas sufren en el organismo para poder eliminarse mejor
Constituye un proceso de detoxificación por el que cualquier fármaco o molécula extraña al organismo (xenobiótico) experimenta diversas transformaciones químicas que tienden a incrementar su solubilidad en agua con el objeto de facilitar su eliminación
Los fármacos son Xenobióticos, los cuales se caracterizan por la presencia de:• cadenas alquílicas• anillos aromáticos• halógenos
Son sustancias poco ionizadas, lipofilicas que:
atraviesan membranas biológicas con facilidad se excretan a baja velocidad se acumulan en compartimientos hidrofóbicos
METABOLISMO DE FÁRMACOS
Las sustancias hidrosolubles se eliminan sin sufrir transformación alguna, mientras que las sustancias poco ionizadas y por tanto mas liposolubles necesitan ser transformadas a compuestos mas polares, que son los metabolitos. La biotransformación puede producir inactivación del compuesto original. Sin embargo, hay fármacos que se convierten en metabolitos que son igual de activos o mas que los productos de los que derivan. Estos metabolitos pueden:• prolongar los efectos del compuesto original• ejercen efectos semejantes o diferentes de la molécula madre• pueden ocasionar efectos tóxicos
METABOLISMO DE FÁRMACOS
El hígado contribuye de forma mayoritaria a la función de facilitar la eliminación de los xenobióticos lipófilos, mediante un conjunto de reacciones, globalmente denominadas de biotransformación, en las que se modifica de manera más o menos compleja la estructura química de los xenobióticos para aumentar su hidrosolubilidad y así facilitar su eliminación. Intestino, pulmones, piel y riñón siguen en importancia al hígado, en cuanto a su capacidad para metabolizar xenobióticos. También contribuyen a estos procesos de biotransformación los microorganismos saprofíticos que colonizan el tracto intestinal. El resultado final de la biotransformación de un xenobiótico es la formación de metabolitos que, por su menor lipofilicidad son más solubles en agua,más fácilmente eliminables por vía renal o biliar y, por lo general, menos tóxicos
PROCESOS DE BIOTRANSFORMACIÓN
Se lleva a cabo en forma secuencial en dos fases o etapas. En la fase I se añaden sustituyentes a la molécula, grupos funcionales que aumentan su ionización e hidrosolubilidad. El metabolito resultante es más polar, más reactivo, y sensiblemente menos lipófilo. Estos procesos son mayoritariamente catalizados por enzimas presentes en la fracción microsomal del homogenado celular. Su mayor concentración y diversidad se encuentra en los hepatocitos. en la fase II al producto resultante se acoplan compuestos endógenos poco liposolubles, como ácido glucurónico, ácido acético o ácido sulfúrico, que aumentan el tamaño de la molécula . Con todo esto se inactiva el fármaco y también se incrementa su hidrosolubilidad, facilitándose su excreción por orina o bilis. Por tanto en esta fase solo ocurren reacciones de síntesis o conjugación
Aunque lo mas usual es que los fármacos pasen por las fases I y II secuencialmente, también es posible que solo pasen por la fase I o que sufran solo modificaciones de la fase II. También es posible que se transformen primero por enzimas de la fase II y luego por las que suelen hacerlo por la fase I.
BIOTRANSFORMACION MICROSOMAL
Las reacciones de fase I son catalizadas por un grupo de enzimas que se encuentran en el retículo endoplásmico del hepatocito. En la fracción microsomal destaca sobretodo la presencia de una actividad monooxigenasa singular.
Las monooxigenasas son enzimas que hacen uso del oxígeno molecular, del que utilizan uno de los átomos para oxigenar al fármaco (oxidación + incorporación de oxígeno a una molécula orgánica), formando un grupo hidroxilo en el (OH) al tiempo que el otro átomo termina reducido a agua. La oxidasa terminal es una hemoproteína, denominada citocromo P-450.
SISTEMA CITOCROMO P-450
Sin embargo, los alcaloides y los fármacos también son sustratos potenciales de este grupo enzimático. Estas enzimas tienen un importante papel destoxificador, no obstante en el proceso de oxidación por el citocromo P-450 además de generarse agua también pueden liberarse radicales libres de oxigeno, es por ello que la toxicidad de algunos fármacos como paracetamol, isonaicida, furosemida, y metildopa puede deberse en parte a la formación de estas especias reactivas de oxigeno
Se localiza en el retículo endoplásmico liso de todas las células del organismo, pero sus mayores concentraciones se encuentran en hígado, en la pared intestinal, en riñón y en las mitocondrias de la corteza suprarrenal.
SISTEMA CITOCROMO P-450
La CYP-450 es una proteína hémica cuyo átomo de hierro, actúa como donador o receptor de electrones y utiliza como cofactores el NADHP y oxigeno molecular para producir finalmente el fármaco o tóxico en su forma oxidada.
SISTEMA CITOCROMO P-450
El sistema del citocromo P-450 comprende una gran familia de enzimas relacionadas. Su clasificación y denominación se estableció de acuerdo con la similitud en sus cadenas nucleotídicas.Se nombran con el prefijo CYP, cuando existe homología del 35-40% en la secuencia de aminoácidos, se establece una familia, que se designa con números arábigos (CYP1, CYP2 etc.). Cuando la homología es del 65 al 70% se constituye una isoforma o subfamilia designada por letras mayúsculas (CYP1A, CYP2D, etc.). Posteriormente se escribe el gen que codifica para la enzima como un numero arábigo (CYP1A2).
SISTEMA CITOCROMO P-450
LAS FAMILIAS MAS IMPORTANTE EN EL METABOLISMO HEPATICO DE FARMACOS
CYP1 CYP2 CYP3
LAS FORMAS MAS USADAS SON: CYP2D6 CYP3A4
LAS FORMAS QUE PREDOMINAN EN EL HIGADO SON: CYP3A4 CYP3A5
LA VELOCIDAD DE BIOTRANSFORMACION DE LOS FARMACOS DEPENDE DE:
CONCENTRACION TOTAL DE CITOCROMO P-450
PROPORCIONES DE LAS DIVERSAS FORMAS DEL CITOCROMO P-450
POR SUS AFINIDADES POR EL SUSTRATO
CONCENTRACION DEL CITOCROMOP-450 REDUCTASA
LA VELOCIDAD DE REDUCCION DEL COMPLEJO FARMACO-CITOCROMO P-450
CICLO CATALITICO DE OXIDACION POR EL CITOCROMO P-450
1 •El sustrato se une la forma Fe3+ del enzima P-450.
2 •Un electrón (e-) donado por el NADPH puede entonces ser transferido al complejo enzima-sustrato vía la NADPH-Citocromo P450-reductasa
3 •El oxígeno molecular es incorporado al complejo enzima-sustrato en el que se ha producido la reducción del Fe3+ del P450 a Fe2+
4 •Este complejo formado acepta un segundo e- que puede ser donado bien por el NADH vía la NADH-Citocromo b5-reductasa (Fp2) y Citocromo b5, o bien por el NADPH vía Fp1
BIOTRANSFORMACION NO MICROSOMAL
•SE PRODUCE EN HIGADO, PLASMA Y OTROS TEJIDOS. •TODAS LAS CONJUGACIONES DE FARMACOS EXCEPTO LA DE FORMACION DE GLUCORONIDOS SON CATALIZADAS POR ENZIMAS NO MICROSOMALES.• ESTOS PROCESOS SE REALIZAN GENERALMENTE EN LA MITOCONDRIA
REACCIONES
OXIDACION DE ALCOHOLESOXIDACION DE VITAMINA A DESAMINACION OXIDATIVA EXTRAMICROSOMAL DE ALGUNAS AMINAS Y FARMACOSOXIDACION DE ALDEHIDOS ALIFATICOSOXIDACION DE PURINAS
ALDEHIDOS Y ACETONAS
BIOTRANSFORMACION NO MICROSOMAL
ENZIMAS: MAO (FLAVOPROTEINA MONOAMINOOXIGENASA ) SE CONOCEN 2 ISOFORMAS•MAO-A: PREDOMINA EN MUCOSA INTESTINAL Y EN HEPATOCITOS•MAO-B: TIENE MAYOR IMPORTANCIA EN EL ENCEFALO
HIDROXILACION ALIFATICA Y AROMATICA
NH
NH
O
O O
C2H5
CH3OH
NH
NH
O
O O
C2H5CH-CH2-CH2-CH3
PENTOBARBITAL
CH-CH2-CH-CH3
CH3
HIDROXILACIÓN DE CADENAS ALIFÁTICAS
EL PRODUCTO FORMADO POR LA HIDROXILACION DE CADENAS ALIFATICAS ES UN ALCOHOL QUE POSTERIORMENTE PUEDE TRANSFORMARSE EN ALDEHIDO. ESTAS REACCIONES LA SUFREN FARMACOS COMO BARBITURICOS, TOLBUTAMIDA, ETC.
DESALQUILACION
SE SUPRIMEN RADICALES ALQUILOS ASOCIADOS A GRUPOS N (N-DESALQUILACION), O (O-DESALQUILACIONES) Y S (S-DESALQUILACIONES)
N-DESALQUILACIONSE PRODUCE SOBRE GRUPOS DE NITRÓGENO QUE FORMAN AMINAS, AMIDAS O SULFONAMIDAS. OCURRE EN FARMACOS COMO MORFINA, CODEINA, CLORPROMACINA, IMIPRAMINA,EFEDRINA, ETC.
N
NCH
3
CH3
N
NH
CH3
IMIPRAMINA DESIPRAMINA
DESALQUILACION
O-DESALQUILACIONSE ESCINDEN LOS RADICALES LIBRES UNIDOS AL OXIGENO. OCURRE EN LA CODEINA Y LA ACETOFENITIDINA.
DESAMINACION OXIDATIVA
EL OXIGENO SUSTITUYE A UN GRUPO NH2 Y DA LUGAR LA FORMACION DE NH3 EJ: ANFETAMINA
N-OXIDACION Y N-HIDROXILACION
N-OXIDACION
ES LA OXIDACION DEL N DE AMINAS TERCEARIAS. SE PRODUCE, POR EJEMPLO, EN LA CLORPROMACINA Y A IMIPRAMINA. PRODECE N-OXIDOS.
N-OXIDACION Y N-HIDROXILACION
N-HIDROXILACIONSE PRODUCE SOBRE AMINAS PRIMARIAS O SECUNDARIAS DE ANILLOS AROMATICOS QUE SE TRANSFORMAN EN HIDROXILAMINAS. SON SUSTRATOS COMUNES LOS ANALOGOS DE LA ANILINA.
SULFOXIDACIÓN
SE INTRODUCE UN OXIGENO EN UN RADICAL TIOETER, FORMADOSE EL CORESPONDIENTE SULFÓXIDO. OCURRE EN LA CLORPROMACINA.
N
S
Cl
(CH2)
2 - N
CH3
CH3
N
S
Cl
(CH2)
2 - N
CH3
CH3
O
CLORPROMAZINA
DESULFURACION
SE SUSTITUYE AZUFRE (S) POR OXIGENO , ESTA TRANSFORMACION EN OCURRE EN LOS TIOBARBITURICOS CUANDO SE CONVIERTEN EN OXIBARBITURICOS
NH
NH
O
S O
CH(CH3)-CH2-CH2-CH3
C2H5
NH
NH
O
O O
C2H5
CH(CH3)-CH2-CH2-CH3
TIOPENTAL
EPOXIDACION
ADICION E UN OXIGENO MEDIANTE LA ESCINSION DE UN DOBLE ENLACE. POR LO GENERAL EL EPOXIDO SE CONVIERTE EN FENOL O DIHIDRODIOL O SE CONJUGA CON GLUTATION.
DESHALOGENACION
SE DESPLAZA AL HALOGENO POR UN GRUPO HIDROXILO (OH). OCURRE EN ANESTESICOS GENERALES VOLATILES HALOGENADOS, LA TIROXINA Y LA YODOTIRONINA.
Cl
BrCF3
H
ClCF3
O
OHCF3
O
- HBr
HALOTANO
REACCIONES DE REDUCCION
NITRORREDUCCION Y AZORREDUCCION
ESTAS REACCIONES ESTAN MEDIADAS POR ENZIMAS NITROREDUCTASAS Y AZORREDUCTASA, QUE SON FLAVOPROTEINAS QUE REDUCEN EL FAD A FADH2
DESHALOGENACION REDUCTORA
LOS HALOGENOS SON DESPLAZADOS POR GRUPOS H. OCURRE EN ANESTESICOS VOLATILES
REACCIONES DE HIDROLISIS
HIDROLASAS QUE SEGÚN EL ENLACE HIDROLIZADO PUEDEN SER:
ESTERASAS (ENLACE ESTER) AMIDASA (ENLACE AMIDO) GLUCOSIDASAS (ENLACE GLUCOSIDICO PEPTIDASAS (ENLACE PEPTIDICO)
LA HIDRÓLISIS DE AMIDAS ES UN PROCESO MÁS DIFICULTOSO QUE LA DE ÉSTERES
REACCIONES DE ACETILACIONParticipa como grupo donate de acetilo: S-acetil co-AEnzimas: acetil transferasas
NH2 SO2NHO
N
CH3CH3
SULFISOXAZOL
Acetilados de menor solubilidad urolitiasis
N
NH
O
NH2
Amrinona
N
NH
O
CH3CO-NH
Amrinona
REACCIONES DE METILACIÓNParticipa como grupo metilante S-adenosil.metioninaEnzimas: metil transferasas (COMT)
OH
OH
NHCH3
CH3
OH
CH3O
OH
NHCH3
CH3
OH
Isoprotenerol
REACCIONES DE CONJUGACIÓN1.- Conjugación con ácido glucurónicoRuta de metabolismo mas importante de fármacos y productos endógenos
Glucosa 1,2 difosfato
Uridina- difosfato- -D-glucosa (UDPG)
oxidación
Ac. Uridina-difosfato--D-glucurónico
“ACIDO GLUCURÓNICO ACTIVO”
Glucuronil Transferasa
Metabolismo HC
O
OH
OHOH
O
COOH
P O
O
OH
O
OH
P O O N
NH
O
O
OH OH
ACIDO GLUCURONICO ACTIVO
+ R-X- H
O
OH
OHOH
X-R
COOH
X= O, NH, S, COO
3.- CONJUGACIÓN CON GLUTATION
Elevada concentración tisular, “neutraliza” grupos electrofílicosParticipa glutation transferasaEpoxidos, dobles enlaces activados, haluros activados, quinonasEj: paracetamol
NH
NH
SH CO
NH2
COOH
O COOH
GLUTATION (GSH)
NH
NH
CO
NH2
COOH
O COOH
E-S
GLUTATION CONJUGADO O OH
E-SNH
CH3O
DERIVADO DEL ACIDO MERCAPTURICO
varios pasos