MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS INHIBIDORES DE

INTEGRASA

Dr. Francisco Javier Flores Murrieta

Unidad de Investigación en Farmacología, Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias Ismael Cosío Villegas

fjfloresmurrieta@yahoo.com.mx

EL VIH

Características del virus

• Icosahedra (20 caras), virus envuelto que pertenecea la subfamilia de retrovirus lentivirus.

• Tiene dos cadenas virales de ARN en el núcleorodeadas por un revestimiento externo de proteína.• La envoltura externa contiene una matriz de lípidos

dentro de la cual se incrustan glicoproteínas viralesespecíficas.

• Estas estructuras tipo perilla son responsables de unirsea la célula objetivo.

Características del virus

VIH

• El VIH es un RETROVIRUS.

• Un retrovirus es un virus de ácido ribonucleico(ARN) que debe convertirse al ácidodesoxirribonucleico (ADN) antes de reproducirse/replicarse.

• Es el gen del ADN el que permite que el virus sereplique.

• El VIH invade principalmente las células Tauxiliares para replicarse a sí mismo

Los pasos del ciclo de vida del VIH

Tipos de fármacos anti-VIH

• Inhibidores de la Transcriptasa Inversa

• Inhibidores de Proteasa

• Inhibidores de Integrasa

LA INTEGRASA

Inhibidores de la integrasa

•La integrasa del VIH es una estrategia

terapéutica viable que aborta la finalización

del ciclo de vida viral, ya que es fundamental

para que se pueda incorporar el material

genético del virus en el material genético delhuésped y de esta forma infectar a la célula.

Inhibidores de la integrasa

Integrasa del VIH

• Es una proteína de 32 kDa

• Su función es integrar el cADN viral con el ADNhumano

• Reconoce una secuencia específica en LTRE enel cADN viral

• Se compone de 3 dominios funcionales

•Su forma activa es oligomérica (por

oligomerización)

FUNCIONES DE LA INTEGRASA

• La enzima integrasa realiza tres funciones queconducen a la integración viral en el genoma de lacélula huésped.

• El primero es la escisión endonucleolítica específica delsitio de las terminaciones 3’ del ADN viral.

• En segundo lugar, participa en el montaje de elcomplejo de preintegración (PIC) en los extremos delADN viral, que migra al núcleo del huesped.

• Por último, la integrasa cataliza la inserción del ADNviral en el ADN del huésped (el paso de transferenciade cadena).

ESTRUCTURA DE LA INTEGRASA

• La enzima se compone de tres dominios funcionales.El dominio N-terminal contiene un sitio de unión aZn+2, es el sitio de interacción con el factor decrecimiento derivado del epitelio del cristalino/co-factor transcripcional 75 (LEDGF/p75), y facilita lamultimerización.

• El LEDGF/p75 vincula el complejo preintegración PICpara alojar la cromatina celular antes de la integración.

• El dominio catalítico del núcleo (CCD) une la integrasaal ADN y es esencial para su actividad enzimática (através de la interacción con Mg+2 y Mn+2).

• Finalmente, el dominio C-terminal (CTD) se une deforma inespecífica al ADN

PASOS PARA LA INTEGRACIÓN

FÁRMACOS INHIBIDORES DE INTEGRASA• Los primeros fármacos inhibidores de integrasa

actúan en el sitio catalítico, evitando laincorporación de la cadena del ADN viral en el ADNdel huésped.

• Los fármacos que se utilizan actualmente son:• Raltegravir

• Elvitegravir

• Dolutegravir

INHIBIDORES DE INTEGRASA

Inhibidores de integrasa

FARMACOCINÉTICA

LEDGIN

• LEDGIN son moléculas pequeñas, diseñadas para serpotente inhibidores de la interacción integrasa-LEDGF/p75, que bloquean alostéricamente lasactividades catalíticas de la integrasa. Esta la actividades promovida por la estabilización del dímero interfazde la integrasa sobre el enlace LEDGIN.

• Se ha demostrado que estos compuestos retienen lapotencia in vitro aun en aquellos virus que tienen quehan desarrollado resistencia contra los inhibidores deintegrasa contra la transferencia de cadena. Un ejemplode esta clase de compuestos es el BI 224436.

EJEMPLOS DE LEDGINs

Inhibidores de integrasa conmecanismo de acción dual• Este tipo de agentes

tiene la capacidad deinhibir tanto interacciónintegrasa-LEDGF/p75como la transferenciade la cadena del ADNviral al ADN delhuésped.

CONCLUSIONES

• La actividad de la integrasa es un mecanismo que forma parte del proceso vital del VIH.

• Su inhibición puede llevarse a cabo a través devarios mecanismos, en diferentes etapas, queincluyen la inhibición 3’terminal y en latransferencia del ADN viral al ADN del huésped.

• Los fármacos iniciales han sido bastante efectivos, sin embargo, se ha ido desarrollando resistencia.

• Los LEDGIN y los inhibidores con mecanismo dual promete tienen potencial terapéutico y es posible que la resistencia sea menor en ese tipo de productos.

MUCHAS GRACIAS

POR SU ATENCIÓN