Terapia Antituberculosa

Interacciones Medicamentosas

María Camila Arango GranadosUniversidad ICESI

Fundación Valle del LiliCali 2012

“Modificaciones o alteraciones en la respuesta

de un medicamento secundarias a la administración de otro.”

Interacción Farmacológica

Farmacocinética Farmacodinamia

L A D M E Sinergismo Antagonismo

“Modificaciones o alteraciones en la respuesta

de un medicamento secundarias a la administración de otro.”

Interacción Farmacológica

Farmacocinética Farmacodinamia

L A D M E Sinergismo Antagonismo

Interacción Farmacológica

Farmacocinética

L A D M E

H, R y E requieren medio ácido para su absorción.

Alimentos/Aclorhidria

Se recomienda administrarlos con el estómago vacío, 1 hora antes o 2 horas

después de los antiácidos.

Fluoroquinolonas y calcioH y glucosa/lactosa (zalcitabina)

Desplazamiento de unión a proteínas plasmáticas o modificación de

transporte mediado por proteínas transportadoras (Glicoproteína P)

R es inductor de glicoproteína P

Inhibición competitiva de los fármacos sobre proteínas

transportadoras de aniones orgánicos (OAT 1 y 3) que facilitan excreción renal de ácidos débiles

Objetivo: inactivación y conversión a metabolitos

hidrosolubles que puedan ser excretados y eliminados.

METABOLISMO

FASE 1 FASE 2

Membrana del retículo endoplasmático (hepatocito, intestino)

Procesos: oxidación, reducción, hidrólisis

Citosol del hepatocito

Procesos: conjugación con ácido glucorónico, sulfato y glutation

OXIDACIÓN: CYP450 CONJUGACIÓN: UDP GLUCORONILTRANSFERASAS

RIFAMPICINA

Objetivo: inactivación y conversión a metabolitos

hidrosolubles que puedan ser excretados y eliminados.

METABOLISMO

FASE 1 FASE 2

Membrana del retículo endoplasmático (hepatocito, intestino)

Procesos: oxidación, reducción, hidrólisis

Citosol del hepatocito

Procesos: conjugación con ácido glucorónico, sulfato y glutation

CONJUGACIÓN: UDP GLUCORONILTRANSFERASAS

RIFAMPICINA

OXIDACIÓN: CYP450

Anti TB primera línea vs segunda línea Antirretrovirales:

Inhibidores de la entrada y de los coreceptores Inhibidores de la fusión Inhibidores de los co-receptores CCR5/CXCR4

Inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos Inhibidores de la transcriptasa inversa no

análogos de los nucleósidos Inhibidores de la integrasa Inhibidores de la proteasa

Antituberculosos y Antirretrovirales

Enfuvirtide Inhibe fusión de gp41 con membrana celular No inhibe ni induce enzimas del CYP450 Bajo potencial de interacciones con rifampicina (o con otros inductores,

inhibidores de CYP450, u otros anti TB)

Inhibidores de la entrada y de los coreceptores: Inhibidores de la

fusión

Maraviroc, Vicriviroc Inhiben CCR5 de LT CD4+ Sustrato de glicoproteína-P Maraviroc: metabolizado a través de

CYP3A4 y es inductor débil de CYP450 Vicriviroc: metabolizado a través de

CYP3A4 y UDP-glucoroniltransferasa Poco probable que modifique los

fármacos metabolizados por esta vía, pero los fármacos que actúan como inhibidores o inductores del CYP450 (rifampicina) sí pueden modificar la farmacocinética del maraviroc.

Inhibidores de la entrada y de los coreceptores: Inhibidores de los co-

receptores CCR5/CXCR4

Apricitabine,

elvucitabine, racivir

No son metabolizados por CYP450, su excreción es renal

No evidencia riesgo de interacciones farmacológicas

Inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos

Efavirenz, delavirdina, nevirapina Inhibidores e inductores de

CYP450 Diferentes publicaciones apoyan

el uso de EFAVIRENZ y NEVIRAPINA con rifampicina o rifubatina a pesar de las interacciones, ya que no se han evidenciado mayores tasas de fracaso al tratamiento antiretroviral ni anti TB, no desarrollo de resistencias

Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de

nucleósidos

Etravirina

metabolizada por CYP3A4 y glucoronidación

Evitar uso con R hasta disponer de estudios

Rilpivirine Estudio demostró que

las concentraciones plasmáticas se redujeron de forma importante cuando se administro con R, por lo que esta asociación no se recomienda

Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de

nucleósidos

Bloquean la inserción del DNA pro-viral al genoma

de la célula huésped al inhibir la integrasa viral. Raltegravir

No es metabolizado por CYP3Y4 pero sí por UDP-glucoroniltransferasa 1A1

El laboratorio farmacéutico recomienda en la actualidad el uso de maraviroc si va a administrarse rifampicina

Elvitegravir Metabolizado por CYP3A4 No existen estudios que relacionen R

Inhibidores de la integrasa

Mecanismos de

resistencia: inducción CYP3A4 hepático e intestinal, incremento en actividad de glicoproteína-P.

Atazanavir + R = contraindicada

Tipranavir + R = contraindicada

Darunavir + R = evitada Se utiliza en combinación

con ritonavir para potenciar su metabolismo

Inhibidores de la proteasa

Interacciones farmacológicas entre los fármacos antituberculosos y los nuevos fármacos antirretrovirales. José-Fernando García et al. 2008.

TRATAMIENTO OMS

Recomendaciones de la OMS

“ART should be initiated for all people living with HIV with active TB disease irrespective of CD4 cell count. TB treatment should be started first, followed by ART as soon as possible and within the first 8 weeks of starting

TB treatment.”

¿Qué empezar?

• 2 inhibidores de la transcriptasa reversa nucleósidos (NRTI)

NRTI: Zidovudine (AZT) / Tenofovir disoproxil fumarato (TDF) Lamivudina (3TC) / Emtricitabine (FTC)

Recomendaciones de la OMS

“ART should be initiated for all people living with HIV with active TB disease irrespective of CD4 cell count. TB treatment should be started first, followed by ART as soon as possible and within the first 8 weeks of starting

TB treatment.”

¿Qué empezar?

• 2 inhibidores de la transcriptasa reversa nucleósidos (NRTI)

NRTI: Zidovudine (AZT) / Tenofovir disoproxil fumarato (TDF) Lamivudina (3TC) / Emtricitabine (FTC)

UDP-GT 75% CYP450excretada sin

cambiosexcretada sin

cambios

Recomendaciones de la OMS

“ART should be initiated for all people living with HIV with active TB disease irrespective of CD4 cell count. TB treatment should be started first, followed by ART as soon as possible and within the first 8 weeks of starting

TB treatment.”

¿Qué empezar?

• 2 inhibidores de la transcriptasa reversa nucleósidos (NRTI)

NRTI: Zidovudine (AZT) / Tenofovir disoproxil fumarato (TDF) Lamivudina (3TC) / Emtricitabine (FTC)

• 1 inhibidor de la transcriptasa reversa no nucleósido (NNRTI)

NNTRI: Efavirenz (EFV) / Nevirapine (NVP)

UDP-GT 75% CYP450excretada sin

cambiosexcretada sin

cambios

Recomendaciones de la OMS

¿Cuándo empezar?

Inicio temprano de terapia ART: disminución de mortalidad, mejor resultado del tratamiento anti TB, menor incidencia de IRIS.

OMS 2009: Anti TB primero, luego ATR, lo más pronto posible, dentro de las primeras 8 semanas de iniciado el tratamiento anti TB.

“The rationale for starting ART soon after TB diagnosis is that case-fatality among

HIV-TB patients occurs mainly in the first 2 months of TB treatment”

BIBLIOGRAFÍA

• "Antiretroviral drugs used in the treatment of HIV infection." U S Food and Drug Administration Home Page. N.p., n.d. Web. 26 Sept. 2012.  http://

www.fda.gov/forconsumers/byaudience/forpatientadvocates/hivandaidsactivities/ucm118915.htm

• Caminero Luna, José A.. Guia de la Tuberculosis para Medicos Especialistas. Paris: UICTER, 2006. Print.

• Drug Interactions With Tuberculosis Therapy. Annoesjka Swart, Vanessa Harris. 2005.(http://www.ajol.info/index.php/cme/article/viewFile/44039/27554)

• Interacciones farmacológicas entre los fármacos antituberculosos y los nuevos fármacos antirretrovirales. José-Fernando García et al. 2008.

• The treatment of tuberculosis guidelines.. 4th ed. Geneva: World Health Organization, 2010. Print.

ANEXOS

CYP2C9CYP2C19CYP2B6CYP34A

CYP2E1

Caminero Luna, José A.. Guia de la Tuberculosis

para Medicos Especialistas. Paris: UICTER, 2006. Print

Caminero Luna, José A.. Guia de la Tuberculosis

para Medicos Especialistas. Paris: UICTER, 2006. Print

Caminero Luna, José A.. Guia de la Tuberculosis

para Medicos Especialistas. Paris: UICTER, 2006. Print

Caminero Luna, José A.. Guia de la Tuberculosis

para Medicos Especialistas. Paris: UICTER, 2006. Print

Interacciones farmacológicas entre los fármacos antituberculosos y los nuevos fármacos antirretrovirales. José-Fernando García et al. 2008.

Interacciones farmacológicas entre los fármacos antituberculosos y los nuevos fármacos antirretrovirales. José-Fernando García et al. 2008.

Interacciones farmacológicas entre los fármacos antituberculosos y los nuevos fármacos antirretrovirales. José-Fernando García et al. 2008.

Interacciones farmacológicas entre los fármacos antituberculosos y los nuevos fármacos antirretrovirales. José-Fernando García et al. 2008.

Interacciones farmacológicas entre los fármacos antituberculosos y los nuevos fármacos antirretrovirales. José-Fernando García et al. 2008.

The treatment of tuberculosis guidelines..

4th ed. Geneva: World Health Organization,

2010. Print.