InflamacióInflamaciónn

Dr. José Antonio Ortega Dr. José Antonio Ortega MartellMartell

Escuela de MedicinaEscuela de Medicina

UAEHUAEH

Inflamación Inflamación

InflamaciónInflamación

DefiniciónDefinición

Respuesta que lleva leucocitos Respuesta que lleva leucocitos

y moléculas plasmáticas hacia y moléculas plasmáticas hacia

los sitios de daño tisular los sitios de daño tisular Daño x agentes físicosDaño x agentes físicos

Daño x agentes químicosDaño x agentes químicos

Daño x agentes biológicosDaño x agentes biológicos

ObjetivosObjetivos

Aumentar flujo sanguíneo Aumentar flujo sanguíneo

(traer más células y moléculas)(traer más células y moléculas) Aumentar permeabilidad capilar Aumentar permeabilidad capilar

(fuga de células y moléculas)(fuga de células y moléculas) Migración leucocitaria Migración leucocitaria

(viaje hacia el sitio de daño)(viaje hacia el sitio de daño)

LeucopoyeLeucopoyesissis

Médula Médula

óseaósea

MielocitosMielocitos

MonocitosMonocitos

LinfocitosLinfocitos

Migración Migración

Células MigratoriasCélulas Migratorias

Never Let Monkeys Eat Never Let Monkeys Eat BananasBananas

Neutrófilos 64%Neutrófilos 64%

Linfocitos 25%Linfocitos 25%

Monocitos 6%Monocitos 6%

Eosinófilos 4%Eosinófilos 4%

Basófilos 1%Basófilos 1%

Migración leucocitariaMigración leucocitaria

Fagocitos : Fagocitos :

Neutrófilos = no boleto de regresoNeutrófilos = no boleto de regreso

Monocitos Macrófagos CPAMonocitos Macrófagos CPA

Migración leucocitariaMigración leucocitaria

Linfocitos :Linfocitos :

T vírgenes = M.O. Timo MALT T vírgenes = M.O. Timo MALT

(2ª)(2ª)

T sensibilizados = MALT TejidosT sensibilizados = MALT Tejidos

T memoria = Tejidos MALTT memoria = Tejidos MALT

B = M.O. B = M.O. MALT TejidosMALT Tejidos

Migración celularMigración celular

CPA :CPA :

Células de Langerhans (Piel, Células de Langerhans (Piel,

mucosas)mucosas)

Células Dendríticas (Ganglios)Células Dendríticas (Ganglios)

Pasos de la MigraciónPasos de la Migración

Adherencia vascularAdherencia vascular

DiapedesisDiapedesis

QuimiotaxisQuimiotaxis

Factores que afectan la Factores que afectan la migraciónmigración

Activación de los leucocitos Activación de los leucocitos

((células migratoriascélulas migratorias))

Activación de las células endoteliales Activación de las células endoteliales

((células residentescélulas residentes))

Substancias quimiotácticas en el Substancias quimiotácticas en el

intersticiointersticio

Contracción del músculo liso post Contracción del músculo liso post

capilarcapilar

Substancias que Substancias que participanparticipan

Moléculas de AdhesiónMoléculas de Adhesión

QuimiocinasQuimiocinas

Mediadores químicosMediadores químicos

Moléculas de Moléculas de AdhesiónAdhesión

DefiniciónDefinición

Proteínas unidas a Proteínas unidas a

membranas que permiten membranas que permiten

que una célula interactúe con que una célula interactúe con

otra otra Receptor Receptor

ContrareceptorContrareceptor

Características de la Características de la uniónunión

Poca afinidad Poca afinidad (unión débil)(unión débil)

Aumenta afinidad por # de Aumenta afinidad por # de

uniones uniones (Velcro)(Velcro)

Promiscuidad biológica Promiscuidad biológica

(se unen a varios ligandos)(se unen a varios ligandos)

Moléculas de AdhesiónMoléculas de Adhesión

El débil más El débil más fuertefuerte

FamiliasFamilias

Supergene de Ig (superfamilia)Supergene de Ig (superfamilia)

IntegrinasIntegrinas

SelectinasSelectinas

Familias de AdhesinasFamilias de Adhesinas

Superfamilia de IgSuperfamilia de Ig

Dominios globulares parecidos a IgDominios globulares parecidos a Ig Familia “CAM” Familia “CAM” ((Cellular adhesion Cellular adhesion

moleculemolecule)) ICAM – 1 , ICAM – 2 ICAM – 1 , ICAM – 2 (intercelular)(intercelular) VCAM – 1 VCAM – 1 (vascular)(vascular) MAdCAM – 1 MAdCAM – 1 (Mucosal Addresin)(Mucosal Addresin)

Se encuentran en células residentesSe encuentran en células residentes Se unen a IntegrinasSe unen a Integrinas

ICAM-1 / LFA-1ICAM-1 / LFA-1

ICAM-1 / RinovirusICAM-1 / Rinovirus

ICAM-1 en Infecciones ICAM-1 en Infecciones viralesvirales

Micro organismoMicro organismo

Activa inflamaciónActiva inflamación

Expresión ICAM-1Expresión ICAM-1

Virus utiliza ICAM-1Virus utiliza ICAM-1

Aumenta inflamaciónAumenta inflamación

IntegrinasIntegrinas

Formadas por 2 cadenas : alfa y Formadas por 2 cadenas : alfa y

betabeta 3 subfamilias dependiendo 3 subfamilias dependiendo

cadena beta:cadena beta: Beta 1Beta 1 Beta 2Beta 2 Beta 3Beta 3

Beta integrinasBeta integrinas

Beta 1 IntegrinasBeta 1 Integrinas

Unión a matriz extracelular Unión a matriz extracelular

(colágena, fibrina, fibronectina, (colágena, fibrina, fibronectina,

laminina)laminina)

VLA –1 , 2, 3 ,4 , 5, 6 VLA –1 , 2, 3 ,4 , 5, 6

((very late antigensvery late antigens))

Beta 2 IntegrinasBeta 2 Integrinas

Unión a ICAM (endotelio y otras Unión a ICAM (endotelio y otras células)células)

LFA-1 (Leucocyte Functional Antigen) LFA-1 (Leucocyte Functional Antigen) CD11a / CD18 . Puede cambiar CD11a / CD18 . Puede cambiar

afinidad o acúmulo en la membrana afinidad o acúmulo en la membrana dependiendo de presencia en el dependiendo de presencia en el citoplasma de Mgcitoplasma de Mg++++ o Ca o Ca++++

CR3 = CD11b / CD18 (Mac-1)CR3 = CD11b / CD18 (Mac-1) CR4 = CD11c / CD18 (gp 150/95)CR4 = CD11c / CD18 (gp 150/95)

Beta 3 IntegrinasBeta 3 Integrinas

CitoadhesinasCitoadhesinas

Presentes en plaquetas y neutrófilosPresentes en plaquetas y neutrófilos

Participan en reparación o daño vascularParticipan en reparación o daño vascular

SelectinasSelectinas

Moléculas con alta afinidad de unión a Moléculas con alta afinidad de unión a

CHOCHO

3 Tipos dependiendo de las células :3 Tipos dependiendo de las células :

P-Selectina (plaquetas) (también endotelio)P-Selectina (plaquetas) (también endotelio)

E-Selectina (endotelio)E-Selectina (endotelio)

L-Selectina (leucocitos)L-Selectina (leucocitos)

SelectinasSelectinas

L-SelectinaL-Selectina : unión a MadCAM-1 en vasos : unión a MadCAM-1 en vasos

linfáticos linfáticos (Concepto de Homing)(Concepto de Homing)

E-Selectina y P-SelectinaE-Selectina y P-Selectina : unión a CD15 : unión a CD15

de leucocitos de leucocitos (Sialil Lewis-X) (Ag de Lewis)(Sialil Lewis-X) (Ag de Lewis)

Sirven para “frenar” paso de leucocitosSirven para “frenar” paso de leucocitos

IL-1 y TNF-IL-1 y TNF- inducen expresión de inducen expresión de

selectinasselectinas

Migración Migración humanahumana

Migración Migración celularcelular

Velocidad del Flujo Velocidad del Flujo SanguíneoSanguíneo

300 Km/Hr

Flujo Sanguíneo en Flujo Sanguíneo en CapilaresCapilares

Adherencia vascularAdherencia vascular

RodamientoRodamiento Unión de CD15 con E-SelectinaUnión de CD15 con E-Selectina

SensibilizaciónSensibilización Acción de citocinas y agentes Acción de citocinas y agentes

quimiotácticos del intersticio sobre quimiotácticos del intersticio sobre células migratoria y residentecélulas migratoria y residente

ActivaciónActivación expresión de integrinas (LFA-1) e ICAM –expresión de integrinas (LFA-1) e ICAM –

1 1

IL-1IL-1TNF-TNF-

QuimiocinQuimiocin

asas

Adherencia : Adherencia : RodamientoRodamiento

IL-1 IL-1 TNF-TNF-

RodamientoRodamiento

Adherencia : Adherencia : SensibilizaciónSensibilización

QuimiocinaQuimiocinass

DiapedesisDiapedesis

Pseudópodos … uniones intercelularesPseudópodos … uniones intercelulares

Contacto con membrana basal vascularContacto con membrana basal vascular

Liberación de enzimas digestivas Liberación de enzimas digestivas

(elastasas, etc...) para atravesar el vaso(elastasas, etc...) para atravesar el vaso

DiapedesisDiapedesis

Adherencia : Activación Adherencia : Activación DiapedesisDiapedesis

Nature Cell Biology Feb 2006; 8 Nature Cell Biology Feb 2006; 8 (2): 105-7(2): 105-7

Teoría clásicaTeoría clásica

Pseudópodos entre las uniones intercelulares Pseudópodos entre las uniones intercelulares de las células endoteliales de capilares y de las células endoteliales de capilares y vénulasvénulas

Nuevas TeoríasNuevas Teorías

Resúmen de MigraciónResúmen de Migración

QuimiotaxiQuimiotaxiss

QuimiotaxisQuimiotaxis

Aparecen Aparecen 1 integrinas (VLA) en 1 integrinas (VLA) en

leucocitosleucocitos

Unión de VLAs hacia proteínas de la Unión de VLAs hacia proteínas de la

matriz extracelular matriz extracelular colágena, fibronectina, lamininacolágena, fibronectina, laminina

Caminan hacia sitio inflamatorio Caminan hacia sitio inflamatorio

dirigidos por factores quimiotácticos dirigidos por factores quimiotácticos

(receptores)(receptores)

QuimiotaxisQuimiotaxis

Movimiento celular dirigido por Movimiento celular dirigido por

gradientes de concentración de gradientes de concentración de

substancias atrayentes y substancias atrayentes y

receptoresreceptores

Diferencia tan sutil como de Diferencia tan sutil como de

hasta 0.1% de diferencia entre el hasta 0.1% de diferencia entre el

polo anterior y el polo posteriorpolo anterior y el polo posterior

QuimiocinesisQuimiocinesis

Capacidad de Movimiento celular Capacidad de Movimiento celular

Sin dirección específicaSin dirección específica

Mediadores químicos aumentan Mediadores químicos aumentan

quimiocinesisquimiocinesis

Factores quimiotácticosFactores quimiotácticos

Substancias que estimulan la quimiotaxis Substancias que estimulan la quimiotaxis C5a : péptido de 77 aminoácidos C5a : péptido de 77 aminoácidos LTB4 : metabolito del ácido araquidónico LTB4 : metabolito del ácido araquidónico Receptores para C5a y LTB4 en Receptores para C5a y LTB4 en

neutrófilos y macrófagosneutrófilos y macrófagos Neutrófilos y Macrófagos estimulan Neutrófilos y Macrófagos estimulan

liberación de más Factores liberación de más Factores Quimiotácticos.Quimiotácticos.

QuimiocinQuimiocinasas

QuimiocinasQuimiocinas

Grupo de 25 proteínas pequeñas Grupo de 25 proteínas pequeñas (10 KDa)(10 KDa)

Unión a Heparina Unión a Heparina (heparan sulfato endotelial)(heparan sulfato endotelial)

Estimulan células migratorias para Estimulan células migratorias para

aumentar la afinidad de sus beta 2 aumentar la afinidad de sus beta 2

integrinas integrinas (LFA-1)(LFA-1)

Receptores tipo “serpentina” de 7 cadenas Receptores tipo “serpentina” de 7 cadenas

(CCR3, CCR5)(CCR3, CCR5)

Familias de QuimiocinasFamilias de Quimiocinas

Dependiendo # de a.a. entre Dependiendo # de a.a. entre

residuos de cisteína de porción residuos de cisteína de porción

NHNH22 terminal: terminal:

C quimiocinasC quimiocinas

CC quimiocinasCC quimiocinas (beta)(beta)

CXC quimiocinasCXC quimiocinas (alfa)(alfa)

CXXXC quimiocinasCXXXC quimiocinas (gamma)(gamma)

Familias de QuimiocinasFamilias de Quimiocinas

Principales QuimiocinasPrincipales Quimiocinas

IL-8 IL-8 Atrae Neutrófilos y los activaAtrae Neutrófilos y los activa

MCP-1 MCP-1 (Macrophage Chemotactic Protein – 1) (Macrophage Chemotactic Protein – 1)

Producida por MProducida por M, células endoteliales y , células endoteliales y epiteliales. Actúa sobre Mo, Linfocitos, Células epiteliales. Actúa sobre Mo, Linfocitos, Células cebadas y Basófiloscebadas y Basófilos

MIP-1alfa MIP-1alfa (Macrophage Inflammatory Protein) Producida (Macrophage Inflammatory Protein) Producida

por Linfocitos T, Mo, Neutrófilos y Fpor Linfocitos T, Mo, Neutrófilos y F. Actúa . Actúa sobre Mo, Linfocitos T, B, NK, Células cebadas, sobre Mo, Linfocitos T, B, NK, Células cebadas, EosinófilosEosinófilos

Principales QuimiocinasPrincipales Quimiocinas

RANTES : RANTES : (Rated upon activation normal T cell expressed (Rated upon activation normal T cell expressed

and secreted)and secreted) Es producida por Es producida por Linfocitos TH2. Actúa sobre Linfocitos Linfocitos TH2. Actúa sobre Linfocitos T, Mo, Linfocitos NK, Eos, Basófilos. T, Mo, Linfocitos NK, Eos, Basófilos. Estimula liberación de Histamina.Estimula liberación de Histamina.

Eotaxina : Eotaxina : Es producida por Mo. Actúa sobre Es producida por Mo. Actúa sobre

Eos.Eos.

Receptores de Receptores de QuimiocinasQuimiocinas

Receptor en “serpentina”Receptor en “serpentina”

Mediadores Mediadores químicosquímicos

Mediadores QuímicosMediadores Químicos

PreformadosPreformados

Síntesis de NovoSíntesis de Novo

Mediadores PreformadosMediadores Preformados

Contenidos en gránulosContenidos en gránulos

Liberación en segundosLiberación en segundos

Efectos inmediatosEfectos inmediatos

Mediadores PreformadosMediadores Preformados

HistaminaHistamina

SerotoninaSerotonina

BradiquininaBradiquinina

TriptasaTriptasa

Otras enzimas proteolíticasOtras enzimas proteolíticas

TriptaTriptasasa

Sir Henry H. Dale Sir Henry H. Dale (1875-(1875-1968)1968)

-iminazolyletelamina-iminazolyletelamina

Contracción del Contracción del

músculo liso (útero y músculo liso (útero y

bronquiolos)bronquiolos)

1936 Premio Nóbel 1936 Premio Nóbel

de Fisiología de Fisiología

(neurotransmisores)(neurotransmisores)Dale HH, Laidlaw PP. J Physiol Dale HH, Laidlaw PP. J Physiol

1911; 41: 3181911; 41: 318

HistaminaHistamina

Producida por células cebadas Producida por células cebadas

y basófilos. y basófilos.

Causa vasodilatación, aumenta Causa vasodilatación, aumenta

la permeabilidad vascular, la permeabilidad vascular,

contracción del músculo liso y contracción del músculo liso y

la quimiocinesisla quimiocinesis

SerotoninaSerotonina

(5-hidroxi triptamina) (5HT)(5-hidroxi triptamina) (5HT)

Producida por plaquetas y Producida por plaquetas y

células cebadascélulas cebadas

Aumenta la permeabilidad Aumenta la permeabilidad

vascular y la contracción del vascular y la contracción del

músculo lisomúsculo liso

BradiquininaBradiquinina

Uno de los 4 Sistemas enzimáticos Uno de los 4 Sistemas enzimáticos

plasmáticos :plasmáticos :

(Coagulación, Fibrinolisis, Complemento, Quininas)(Coagulación, Fibrinolisis, Complemento, Quininas)

Se produce a partir del Quininógeno Se produce a partir del Quininógeno

cuando se activa el Factor XII (Hageman)cuando se activa el Factor XII (Hageman)

BradiquininaBradiquinina

Aumenta permeabilidad vascular, Aumenta permeabilidad vascular,

vasodilatación y contracción músculo liso vasodilatación y contracción músculo liso

Lisil-Bradiquinina se produce cuando se Lisil-Bradiquinina se produce cuando se

activa el sistema fibrinolítico de las activa el sistema fibrinolítico de las

Plasminas o cuando hay liberación de Plasminas o cuando hay liberación de

enzimas digestivas durante la inflamaciónenzimas digestivas durante la inflamación

Mediadores químicos Mediadores químicos

preformados preformados HistaminaHistamina SerotoninaSerotonina BradiquininaBradiquinina

Actúan en segundosActúan en segundos

Favorecen Favorecen

inflamacióninflamación VasodilataciónVasodilatación Aumento Aumento

permeabilidadpermeabilidad QuimiocinesisQuimiocinesis

Mediadores de Síntesis Mediadores de Síntesis de Novode Novo

Se producen a partir de la membrana Se producen a partir de la membrana

celular cuando la célula se activa.celular cuando la célula se activa.

La Fosfolipasa A2 actúa sobre la La Fosfolipasa A2 actúa sobre la

Fosfatidil Colina de la membrana Fosfatidil Colina de la membrana

(Fosfolípidos) para que se libere Acido (Fosfolípidos) para que se libere Acido

AraquidónicoAraquidónico

Leucotrieno

Ac. Araquidónic

o

PAF

Prostaglandina

Mediadores de Síntesis Mediadores de Síntesis de Novode Novo

2 vías diferentes dependiendo de 2 vías diferentes dependiendo de

enzima que actúe sobre Ac. enzima que actúe sobre Ac.

Araquidónico (AA) Araquidónico (AA)

Cicloxigenasa (Cox)Cicloxigenasa (Cox)

Lipoxigenasa (LO)Lipoxigenasa (LO)

COX-1 y COX-2 COX-1 y COX-2

COX-1:COX-1: ConstitutivaConstitutiva Protección gástrica y renalProtección gástrica y renal

COX-2:COX-2: InducibleInducible Se produce en respuesta inflamatoriaSe produce en respuesta inflamatoria

El AA es convertido en El AA es convertido en Prostaglandina H2 (PGH2)Prostaglandina H2 (PGH2)

ProstaglandinaProstaglandinass

La PGH2 posteriormente se convierte La PGH2 posteriormente se convierte en :en : PGFPGF22alfaalfa PGEPGE22

(Vasodilatación, aumento de permeabilidad (Vasodilatación, aumento de permeabilidad vascular, contracción del m. Liso)vascular, contracción del m. Liso)

PGIPGI22 (Vasodilatación, inhibe agregación plaquetaria)(Vasodilatación, inhibe agregación plaquetaria)

TxATxA22 (Tromboxano A (Tromboxano A22)) (Vasoconstricción, estimula agregación (Vasoconstricción, estimula agregación

plaquetaria)plaquetaria)

PGE2PGE2

LeucotrienosLeucotrienos

Vía de la Lipooxigenasa Vía de la Lipooxigenasa

(5-LO) (12-LO) (15-LO)(5-LO) (12-LO) (15-LO)

Convierten el AA en: Convierten el AA en:

5-HPETE (5 hidroperoxi 5-HPETE (5 hidroperoxi

eicosatetraenoico) eicosatetraenoico)

5-HETE 5-HETE

Leucotrieno A4 (LTA4)Leucotrieno A4 (LTA4)

LeucotrienosLeucotrienos

LTA4 LTA4 se puede transformar en :se puede transformar en : LTB4 LTB4 (Quimiotaxis de Neutrófilos)(Quimiotaxis de Neutrófilos) LTC4, LTD4, LTE4 LTC4, LTD4, LTE4 (SRS-A) (SRS-A)

(Substancia de reacción lenta de la (Substancia de reacción lenta de la

Anafilaxia)Anafilaxia) Causa vasodilatación, aumento de la Causa vasodilatación, aumento de la

permeabilidad vascular y contracción permeabilidad vascular y contracción

del músculo lisodel músculo liso

Factor activador Factor activador plaquetarioplaquetario

PAFPAF Producido a partir de FosfolípidosProducido a partir de Fosfolípidos Aumenta agregación plaquetariaAumenta agregación plaquetaria Causa vasodilatación, aumento de la Causa vasodilatación, aumento de la

permeabilidad vascular y permeabilidad vascular y contracción del músculo lisocontracción del músculo liso

1000 veces más potente que la 1000 veces más potente que la HistaminaHistamina

PAFPAF

Síntesis de PAFSíntesis de PAFFosfatidilcolina