Mecanismos Mecanismos fisiopatolfisiopatolóógicosgicos de de la inflamacila inflamacióón relacionados con n relacionados con

el dolor. Nuevos y clel dolor. Nuevos y cláásicos sicos mediadores: mediadores: citoquinascitoquinas, , cininascininas

y prostaglandinasy prostaglandinas

InflamaciInflamacióónn

DefiniciDefinicióónn

Es una respuesta de carEs una respuesta de caráácter protector cuyocter protector cuyoobjetivo objetivo úúltimo es liberar al organismo de laltimo es liberar al organismo de lacausa inicial de lesicausa inicial de lesióón tisular (infeccin tisular (infeccióón,n,isquemia, etc.).isquemia, etc.).

En esta respuesta estEn esta respuesta estáán involucrados losn involucrados losvasos sanguvasos sanguííneos, factores humorales yneos, factores humorales ycelulares.celulares.

Fases del proceso inflamatorioFases del proceso inflamatorio

nn InflamaciInflamacióón agudan agudaEvoluciEvolucióón breven breveDuraciDuracióón corta n corta (minutos, horas, d(minutos, horas, díías)as)

CaracterCaracteríísticassticas1) Modificaciones 1) Modificaciones vascularesvasculares2) Migraci2) Migracióón de n de leucocitos (leucocitos (neutrneutróófilosfilos))

nn InflamaciInflamacióón crn cróónicanicaMayor duraciMayor duracióón n (semanas, meses)(semanas, meses)

CaracterCaracteríísticassticas1) Presencia de 1) Presencia de linfocitos y macrlinfocitos y macróófagosfagos2) Proliferaci2) Proliferacióón de vasos n de vasos sangusanguííneos y tejido neos y tejido conjuntivoconjuntivo

1) Modificaciones vasculares1) Modificaciones vasculares

VasodilataciVasodilatacióónn, da lugar a, da lugar aun un aumento en el flujoaumento en el flujosangusanguííneoneo

Aumento de laAumento de lapermeabilidadpermeabilidad vascular,vascular,permite la salida depermite la salida deproteproteíínas plasmnas plasmááticas yticas yleucocitosleucocitos

InflamaciInflamacióón agudan aguda

2) Migraci2) Migracióón celularn celular

Una de las funciones mUna de las funciones máásscaractercaracteríísticas e importantessticas e importantesde la inflamacide la inflamacióón es el n es el aporteaportede leucocitosde leucocitos a la zona de laa la zona de lalesilesióónn

SecuenciaSecuenciaAdhesiAdhesióónnTransmigraciTransmigracióónnQuimiotaxisQuimiotaxisFagocitosis y liberaciFagocitosis y liberacióón de n de enzimasenzimas

InflamaciInflamacióón crn cróónicanicann Puede suceder al la inflamaciPuede suceder al la inflamacióón aguda on aguda opresentarse desde el comienzo en formapresentarse desde el comienzo en formasolapadasolapada

nn Se caracteriza por:Se caracteriza por:ØØ InfiltraciInfiltracióón por cn por céélulas lulas mononuclearesmononucleares

(macr(macróófagos y linfocitos)fagos y linfocitos)ØØ DestrucciDestruccióón tisularn tisularØØ Intentos de reparaciIntentos de reparacióón: fibrosis y n: fibrosis y

angiogangiogéénesisnesis

CaracterCaracteríísticas clsticas clíínicas del proceso nicas del proceso inflamatorioinflamatorio

nn Rubor debido al incremento del flujoRubor debido al incremento del flujonn Calor sanguCalor sanguííneoneonn Tumor debido al edemaTumor debido al edemann Dolor debido a la compresiDolor debido a la compresióón yn y

estimulaciestimulacióón de terminalesn de terminalesnerviosas (nerviosas (nociceptoresnociceptores) )

Es la percepciEs la percepcióón n displacenteradisplacentera generada generada en respuesta a un esten respuesta a un estíímulo sensorial mulo sensorial ((nocicepcinocicepcióónn). Tiene como objetivo ). Tiene como objetivo prevenir al organismo del daprevenir al organismo del dañño tisular.o tisular.

DolorDolor

ViaVia del dolordel dolor

NociceptoresNociceptores polimodalespolimodales

Potencial de acción

Estímulo Térmico VR1

Estímulo Químico ASIC-3

Estímulo Mecánico ?

Na+ / Ca ++

Na+

Na+

Canales de Na +

SNS/PN3

Na+

Dolor inflamatorioDolor inflamatorio

nn En presencia de inflamaciEn presencia de inflamacióón disminuye el n disminuye el umbral de activaciumbral de activacióón de las fibras n de las fibras aferentesaferentes

nn Esto aumenta la sensibilidad al dolorEsto aumenta la sensibilidad al dolor

nn Esta sensibilizaciEsta sensibilizacióón de la vn de la víía a nociceptivanociceptiva se se conoce como conoce como hiperalgesiahiperalgesia y es lo que y es lo que caracteriza al dolor inflamatoriocaracteriza al dolor inflamatorio

Mediadores del dolor inflamatorioMediadores del dolor inflamatorio

nn Prostaglandinas Prostaglandinas nn CininasCininasnn CitoquinasCitoquinasnn SerotoninaSerotoninann ATP ATP nn HH++

TPFP

Ácido araquidónico

PGG2

PGH2

PGF2α TXA2 PGI2PGE2PGD2

DP EP IP

Fosofolípidos de membrana

PLA2

COX-1 / COX-2

Sintetasas específicas

EP1 EP2 EP3 EP4

ProstaglandinasProstaglandinas

Mecanismo de acciMecanismo de accióónn

EP1 EP1 GqGq PLC IP3/DAG PLC IP3/DAG PKCEP2/4 EP2/4 GsGs AMPcAMPc PKA

GsGs AMPcAMPc PKA

EP

IP

SensibilizaciSensibilizacióón mediada por n mediada por prostaglandinas: prostaglandinas: mecanismo perifmecanismo perifééricorico

Na+ / Ca ++

Canales de Na +

SNS

Na+

VR1

Aumento en la frecuencia de descarga

EP1

EP2/4

PKC

PKA

PGI2

PGE2

InflamaciInflamacióónn

IP

SensibilizaciSensibilizacióón mediada por n mediada por prostaglandinas: prostaglandinas: mecanismo centralmecanismo central

nn La sensibilizaciLa sensibilizacióón mediada por la inflamacin mediada por la inflamacióón a n a nivel perifnivel periféérico, desencadena un aumento de la rico, desencadena un aumento de la PGEPGE22 a nivel central por un mecanismo no a nivel central por un mecanismo no conocido con exactitudconocido con exactitud

§§ Las PGELas PGE22 a nivel central genera a nivel central genera hiperalgesiahiperalgesiamediante un aumento en la liberacimediante un aumento en la liberacióón de n de neurotransmisores neurotransmisores excitatoriosexcitatorios ((GlutamatoGlutamato) y una ) y una disminucidisminucióón en la liberacin en la liberacióón de neurotransmisores n de neurotransmisores inhibitorios (Glicina)inhibitorios (Glicina)

ConclusionesConclusionesnn La sLa sííntesis de PG aumenta en inflamacintesis de PG aumenta en inflamacióónn

nn Las PG no producen dolor en forma directa sino Las PG no producen dolor en forma directa sino que sensibilizan la vque sensibilizan la víía a nociceptivanociceptiva a la accia la accióón de n de otros mediadores otros mediadores ((hiperalgesiahiperalgesia))

nn Este fenEste fenóómeno de sensibilizacimeno de sensibilizacióón esta mediado:n esta mediado:a a nivel perifnivel perifééricorico a trava travéés de s de quinasasquinasas que que fosforilanfosforilan canales, disminuyendo el umbral de canales, disminuyendo el umbral de respuesta de los respuesta de los nociceptoresnociceptoresa a nivel centralnivel central aumentando la liberaciaumentando la liberacióón de n de neurotransmisores neurotransmisores excitatoriosexcitatorios y disminuyendo la y disminuyendo la de los inhibitorios.de los inhibitorios.

Mediadores del dolor inflamatorioMediadores del dolor inflamatorio

nn ProstaglandinasProstaglandinasnn CininasCininasnn CitoquinasCitoquinasnn SerotoninaSerotoninann ATP ATP nn HH++

CininasCininas

Mecanismo de acciMecanismo de accióónnB1B1

GqGq PLC IP3/DAGPLC IP3/DAG

InducibleInducible (LPS, IL(LPS, IL--11ββ,etc),etc)

desdes--ArgArg99--bradicininabradicininadesdes--ArgArg1010--calidinacalidina

Media las respuestas a las Media las respuestas a las cininascininas en los procesos en los procesos

inflamatorios crinflamatorios cróónicosnicos

B2B2

GqGq PLC IP3/DAGPLC IP3/DAG

ConstitutivoConstitutivo

BradicininaBradicininaCalidinaCalidina

Media las respuestas a las Media las respuestas a las cininascininas en los procesos en los procesos inflamatorios agudosinflamatorios agudos

AcciAccióón de las n de las cininascininas sobre los sobre los nociceptoresnociceptores

Canales de Na +

SNS

Na+

Aumento en la frecuencia de descarga

B2 / B1

IP3

DAGcininas

PKC

Ca++

PLA2AA PGE2 / PGI2

COX

InflamaciInflamacióónn

ConclusionesConclusionesØØ La producciLa produccióón de n de cininascininas aumenta durante el aumenta durante el

proceso inflamatorioproceso inflamatorio

ØØ Las Las cininascininas actuandoactuando a a travtravééss del receptor B2 del receptor B2 ((inflamaciinflamacióónn agudaaguda) o B1 () o B1 (inflamaciinflamacióónn crcróónicanica) ) provocanprovocan dolor e dolor e hiprealgesiahiprealgesia

ØØ EstoEsto estestáá mediadomediado porpor 2 2 mecanismosmecanismos::directodirecto a trava travéés del aumento del s del aumento del CaCa++++ intracelularintracelularindirectoindirecto a trava travéés de la ss de la sííntesis de mediadores ntesis de mediadores proinflamatoriosproinflamatorios y la fosforilaciy la fosforilacióón de canales n de canales iióónicosnicos

Mediadores del dolor inflamatorioMediadores del dolor inflamatorio

nn ProstaglandinasProstaglandinasnn CininasCininasnn CitoquinasCitoquinasnn SerotoninaSerotoninann ATP ATP nn HH++

CitoquinasCitoquinas

MacrofagosMacrofagos IL1β, IL-6,TNFαDaDaññoo tisulartisular

Na+ / Ca ++VR1

Efecto inmediato(actuando sobre los nociceptores)

Efecto mediato(actuando sobre el ADN)

Canales de Na +

SNS/PN3

Na+

NUCLEONUCLEO

NFkB

Forma Forma ActivaActivaTranslocaciTranslocacióónn

p65p65p50p50p50 p65

p65p65p50p50p50 p65 p65p65p50p50p50 p65

IkB

Forma Forma InactivaInactiva

Aumenta transcripción

de determinados genes

PLA2 / COX- 2/

PGES

B1

Efecto mediato(actuando sobre el ADN) IL1β, IL-6,TNFα

Na+ / Ca ++

Canales de Na +

SNS

Na+

VR1Aumento en la

frecuencia de descarga

PKC

Efecto inmediato(actuando sobre los nociceptores)

IL-1β, IL-6,TNF-α

ConclusionesConclusionesLas Las citoquinascitoquinas ((IL1IL1αα, IL, IL--6,TNF6,TNFββ), ), sintetizadassintetizadas porporloslos macrmacróófagosfagos en el en el sitiositio de de inflamaciinflamacióónn,,sensibilizan la vsensibilizan la víía a nociceptivanociceptiva ((hiperalgesiahiperalgesia) a trav) a travééssde 2 mecanismos:de 2 mecanismos:

nn inmediatoinmediato a trava travéés de la fosforilacis de la fosforilacióón de proten de proteíínasnasnn mediatomediato a trava travéés de la induccis de la induccióón de genes que n de genes que

codifican para enzimas o receptores codifican para enzimas o receptores proinflamatoriosproinflamatorios

Mediadores del dolor inflamatorioMediadores del dolor inflamatorio

nn ProstaglandinasProstaglandinasnn CininasCininasnn CitoquinasCitoquinasnn SerotoninaSerotoninann ATP ATP nn HH++

Aumento en la frecuencia de descarga

Serotonina 5-HT3

ATP P2X3

H+ ASIC

Mediadores de acciMediadores de accióón directan directa

Ca++

Na+ / Ca++

Na+

ConclusionesConclusionesØØ En el proceso inflamatorio se liberan En el proceso inflamatorio se liberan

sustancias como la sustancias como la serotoninaserotonina, ATP y H, ATP y H++

ØØ Estas provocan dolor Estas provocan dolor en forma directaen forma directa al al estimular receptores especestimular receptores especííficos en la ficos en la membrana plasmmembrana plasmáática de los tica de los nociceptoresnociceptores

ØØ Estos receptores estEstos receptores estáán conformando canales n conformando canales iióónicos y al ser estimulados desencadenan nicos y al ser estimulados desencadenan un potencial de acciun potencial de accióón n