Post on 08-Oct-2020
Coordinación científica:Dr. Fernando Rivera HerreroHospital Universitario Marqués de Valdecilla,
Santander
Organizado por: Fundación para el progreso
de la oncología en Cantabria
Implicaciones clinicas del uso de panelesgeneticos en cancer de mama y de ovario
Carmen Hinojo González
Hospital Universitario Marqués de Valdecilla
Estudio genético
➢ Identificar mutación germinal en genes relacionados con susceptibilidad al cancer
Mutación (patogenica)
Polimorfismo (benigna)
Variante de significado incierto (VUS)
Resultado positivo: Mutación patogenica
▪ Sindrome hereditario de predisposición al cáncer
▪ Variante con efecto deletereo sobre la proteina
✓ Riesgo cáncer aumentado ✓ Medidas de screening y reducción del riesgo✓ Implicaciones terapéuticas✓ Estudio en los familiares
Resultado negativo: Polimorfismo Benigno
▪ Riesgo de cáncer de la población general
▪ Variante SIN efecto en la función de la proteína
Negativo NO informativo Verdadero Negativo
Resultado ambiguo: Variante significado incierto (VUS)
▪ Significado clinico incierto
▪ Variante con efecto desconocido sobre la proteína
✓ Manejo en base a la historia personal y/o familiar
✓ NUNCA por la VUS hasta que no se demuestre su
patogenicidad
Paneles genéticos en cáncer
▪ Analisis simultaneo de genes relacionados con un mismo
cancer o con distintos tipos de cáncer
▪ Disponemos de diferentes paneles de diferentes compañias
▪ Numero de genes incluidos es variable:2 a 100 genes
cientos
A favor
Mas información
Menor coste
Mayor detección de mutaciones deletéreas
En contra
- Heterogeneidad paneles
- Mayor porcentaje VUS
- Interpretación compleja
1. Who to test
2. When to test
3. What panel to
use and Why
Paneles geneticos en cancer de mama y de ovario
1. ¿A quién estudiar?
Requisitos para estudio genético
1. Historia personal o familiar sugestiva de
Sº hereditario de predisposición al cáncer
2. Capacidad de interpretar e informar sobre
el resultado
3. Implicaciones en el manejo clinico
1. Llort G, et al. Clin Transl Oncol. 20152. Breast and/or Ovarian Cancer Genetic Assessment. Version 3.2019. NCCN Guidelines
Criterios clinicos para BRCA1 y 2Cancer de mama CM) Cáncer de ovario (CO)
SEOM1 Independiente de la historia familiar✓ CM ≤35 años*✓ CM Bilateral ≤40 años✓ CM Triple negativo ≤50 años
Dos familiares✓ CM Bilateral y otro ≤50 años✓ CM Varón✓ CM Dos ≤50 años
Tres o más familiares misma rama
CO Epitelial alto grado NO mucinoso
NCCN2 Independiente de la historia familiar✓ CM ≤45 años✓ CM Triple negativo ≤60 años
✓ Varón✓ Cáncer ovario, próstata y/o páncreas mtxDos o más familiares✓ CM <50 años, al menos uno
Todo CO epitelial
≤ 40 años
≤ 60 años
CM Varón
Cáncer ovario, próstata y/o páncreas mtx
1. ¿A quien indicar un panel de genes de cancerhereditario?
▪ Historia personal o familiar que solapa varios posibles sindromes
▪ Familia con historia de cancer que NO encajan en un sindrome particular
▪ Cuando se quiere estudiar 3-5 genes diferentes
1. Who to test
2. When to test
3. What panel to
use and Why
Paneles geneticos en cancer de mama y de ovario
2. ¿Cuando hacer el estudio?
▪ Criterios de estudio ➔ Diagnóstico de cáncer
✓ Implicaciones en cirugia
✓Modificar tratamiento sistemico
✓Desencadena estudio familiar
▪ Beneficio terapeutico
✓Nuevas dianas específicas (iPARP)
✓ Inmunoterapia
IQ profilactica
Neoadyuvancia Platino
Familiares en riesgo
Avances en Cancer Hereditario y Consejo Genetico
2. ¿Cuándo hacer el estudio?
El estudio genetico debe basarse en decisiones terapeuticas
más que en la historia familiar
Tratamientos dirigidos en etapas precoces obligan a
modificar guías y adelantar dichos estudios
Las unidades de cancer familiar y hereditario debemos dar
respuesta sin demora a la solicitud de estudios genéticos,
manteniendo el asesoramiento sobre las implicaciones
personales y familiares
1. Who to test
2. When to test
3. What panel to
use and Why
Paneles geneticos en cancer de mama y de ovario
Coordinación científica:Dr. Fernando Rivera HerreroHospital Universitario Marqués de Valdecilla,
Santander
Organizado por: Fundación para el progreso
de la oncología en Cantabria
Let’s take a break
3.¿Qué panel usar y por qué?
▪ Heterogeneidad de los paneles
- Genes incluidos e información que aportan
- Fiabilidad de los laboratorios
▪ Mayor número de genes mayor probabilidad de
identificar variantes
▪ Interpretación clinica compleja
- Alteraciones genéticas cuyo manejo desconocemos
- Resultados inesperados
40% VUS
Heterogeneidad de los laboratorios (Validez analítica)
▪ Las homologaciones requeridas no estan validadas
▪ Controles no publicados por todos los laboratorios
▪ La extensión de los analisis puede diferir
▪ Vigilancia regulatoria (FDA)
Easton DF, NEJM. 2015
Ningún panel igual a otro
Heterogeneidad de los paneles (Validez clinica)
Ningún panel igual a otro
Heterogeneidad de los paneles (Validez clinica)
Genes incluidos y niveles de información que aportan
• Penetrancia alta
• Screening y manejo bien definido
• Implicaciones familiares claras
Alto riesgo de cancer
• Penetrancia moderada
• Screening y manejo segun resultado del test y de la historia familiar
• Implicaciones familiares con matices
Moderado riesgo de cancer
• Penetrancia baja o no bien conocida
• Manejo no bien establecido
• Implicaciones familiares no claras
¿Bajo riesgo?
BRCA1 y BRCA2TP53PALB2 y quizás PTEN
Genes de alto
riesgo (RR>5)
• CHEK2, ATM y NF1Genes de riesgo
moderado (RR2-4)
• STK11, CDH1 y NBN
• Estimaciones imprecisas y probablemente sobreestimadas
Otros genes
asociados
Easton DF, NEJM. 2015
Cancer de Ovario Hereditario
▪ 20% del cáncer epitelial, alteraciones en:
✓ Sistema de Recombinación Homóloga de doble cadena
(HR)
✓ Sistema de apareamiento de bases, MMR (Sº Lynch)
✓PTEN (Sº Cowden)
✓ TP53 (Sº Li Fraumeni)
BRCA1/254%Lynch
34%
Non BRCA HR9%
Otros3%
N.J. Carter, et al.Gynecol Oncol (2018)
Homologous Recombination
Presented By Christine Walsh at 2018 ASCO Annual Meeting
Genes de alto riesgo (RR>5)
Homologous Recombination
Presented By Christine Walsh at 2018 ASCO Annual Meeting
Riesgo moderado (RR 2-4)
Homologous Recombination
Presented By Christine Walsh at 2018 ASCO Annual Meeting
Hereditary predisposition to ovarian and breast cancer, looking beyond BRCA1/BRCA2
Minion LE. Gynen Oncol 2015
911 pacientes estudiados con un panel de 19 genes, 67 mutaciones
BRCA1 BRCA2
BRIP1 RAD51C RAD51D
DICER1
SMARCA4OvarioMama
ATM CHEK2
MLH1, MSH2, MSH6STK11
BARD1, MUTYH, NBN, CDH1
NF1
3.¿Que panel usar y por que?
▪ Heterogeneidad de los paneles
✓Genes incluidos e información que aportan
✓ Fiabilidad de los laboratorios
▪ Mayor número de genes mayor probabilidad de
identificar variantes 40% VUS
Aplicación clínica de paneles multigénicos: desafíos del asesoramiento y la gestión del riesgo de cáncer
Slavin TP. Front Oncol. 2015
348 pacientes
Aplicación clínica de paneles multigénicos: desafíos del asesoramiento y la gestión del riesgo de cáncer
Slavin TP. Front Oncol. 2015
VUS 42%
➢ Manejo en base a la historia personal y/o
familiar
➢ NO por la VUS hasta que no se demuestre
su patogenicidad
3.¿Qué panel usar y por qué?
▪ Heterogeneidad de los paneles
✓Genes incluidos e información que aportan
✓ Fiabilidad de los laboratorios
▪ Mayor número de genes mayor probabilidad de
identificar variantes
▪ Interpretación clinica compleja
✓Resultados inesperados
✓Alteraciones genéticas cuyo manejo desconocemos
40% VUS
Implementación de NGS en cáncer hereditario: Programa de Cáncer Hereditario Comunidad Valenciana (FamCan-NGS)
Ramirez-Calvo et al.HCCP. 2019
19 variantes de P/LP en 15 probandos (16%) que afectan a 11 genes diferentes
91 pacientes15 mutación
4 con doble mutación
MUTYH
BRCA1
BRCA2 TP53
Fenotipo y resultado del estudio genetico discordantes
Mutación en BRIP1 y fenotipo Sº Lynch
Ramirez-Calvo et al.HCCP. 2019
En general con los paneles geneticos…
1. Mayor tasa de mutaciones deletereas
2. En ocasiones mas de una mutación patogenica
3. Mas variantes de efecto clinico desconocido (VUS)
4. Fenotipo y resultado genetico pueden ser discordantes
x2
40%
Implicaciones de estudios en linea germinal
▪ Manejo de pacientes con cancer:
- Decisiones de tratamiento sistémico
- Decisiones quirurgicas
▪ Manejo de supervivientes:
- Riesgo de otros tumores
Inmunoterapia
Platino, Trabectedina
iPARP
Kurian W. JAMA.2018
Implicaciones de estudios en línea germinal
▪ Manejo de pacientes con cancer:
- Decisiones de tto sistémico
- Decisiones quirurgicas
▪ Manejo de supervivientes:
- Riesgo de otros tumores
▪ Implicaciones en los familiares:
- Identificar aquellos con riesgo elevado
- Implicaciones reproductivas
iPARPOlaparib, Talazoparib
Olaparib, Rucaparib, Niraparib
BRIP1, RAD51C o RAD51D?
Valor del Verdadero Negativo
MadreCancer mama 50 años
Cáncer mama 30 años
Probando 25 años
Probando en
familia sin test
CHEK2- en probando
CHEK2+ madre
PALB2- en probando con
PALB2+ madre
BRCA1- en probando con
BRCA1+ madre
Riesgo poblacional
Edad
Rie
sgo
acu
mu
lad
o
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▪ Precaución con la selección de genes y la interpretación de las
variantes
▪ Entrenamiento en asesoramiento genetico es imprescindible
▪ El estudio genetico debe basarse en decisiones terapeuticas
más que en la historia familiar
▪ Las unidades de cancer heredo familiar debemos dar respuesta
sin demora a la solicitud de estudios genéticos, manteniendo el
asesoramiento sobre las implicaciones personales y familiares
Paneles geneticos en cancer de mama y de ovario
Coordinación científica:Dr. Fernando RiveraHospital Universitario Marqués de Valdecilla,
Santander
Organizado por: Fundación para el progreso
de la oncología en Cantabria
Gracias