Hepatitis virales

Herpes 1 y 2, Varicela, CMV, EBV, Herpes humano 6Sarampión, RubeolaAdenovirus, Echo,CoxsackieParvovirus B19Fiebre amarilla, Dengue, Fiebre Lassa, Marburg, Ebola.....

Tropismo y lesión hepática(casi) exclusiva

Tropismo y lesión hepática(casi) exclusiva

Infecciones en las quepuede existirinflamación hepática

Infecciones en las quepuede existirinflamación hepática

AEBdeltaCNo A-C

AEBdeltaCNo A-C

Virus de hepatitis

HEPATITIS VIRALES

GUSTAVO MONTEALEGRE

GASTROENTEROLOGO

Virus no hepatotropos

Participación hepática ocasionalmente descrita

Generalmente leve (“bioquímica”) y autolimitada

Diagnóstico diferencial con hepatotropos: paucisintomáticas con afectación hepática predominante

CMV, EBV, parvovirus B19

Formas especiales importantes en neonatos e inmunodeprimidos

Virus no hepatotropos

Hepatitis fulminanteHepatitis fulminante

neonatosHerpes simple 2 y 1Coxsackie A y BEchovirus Adenovirus

niños Parvovirus B19

Parvovirus B19agente de eritema infeccioso ó 5ª enfermedad

SokalSokalLancet 1998Lancet 1998

1987 - 1997

niños < 5 años

n=22 fallo hepáticon=22 fallo hepático

50%idiopático

50% filiadoVHAAmanitaEBVVHC

Parvovirus B19 PCR+ en 4 de 11

Todos buena evoluciónTodos buena evoluciónBiliT poco elevada

Parvovirusno encontradoen niños >5 a

Parvovirusno encontradoen niños >5 a

Virus no hepatotropos

Niños inmunodeprimidos

CMVEBVVaricela

CMVEBVVaricela

Infección intraútero CMVVaricelaHerpesRubeola

CMVVaricelaHerpesRubeola

HEPATITIS NEONATAL

HEPATITIS NEONATAL

HEPATITISPROLONGADAo SEVERA

HEPATITISPROLONGADAo SEVERA

Virus hepatotropos

En qué país?

•Geografía•Higiene•Edad•Nutrición•Vacunas•Terapias

•Geografía•Higiene•Edad•Nutrición•Vacunas•Terapias

•Incidencia•Tipo•Severidad

dependen de

Hepatitis AAguaAlimentosPersona-persona

Replicación(Incubación)

Virusbilis-heces(infecciosidad)

Respuesta inmune(Hepatitis)

IgM -VHA

IgG VHA

ALT necrosis

30días

RNAvirus

Hepatitis aguda VHAHepatitis aguda VHA

Incubación: 28 días ( 2-6 semanas)

AsteniaanorexiaFebrícula/fiebreVómitosDiarrea

3 días

Mejor estado general< astenia

IctericiaColuria/Hipocolia

Hepatomeg. 80%Esplenomeg 20%

Hepatitis aguda VHAHepatitis aguda VHA

Bioquímica

ALTALT : 8 - 10 x v.nBilir. TBilir. T: 5 - 15 mg%GGTGGT: 1.5 - 3 x v.n

Diagnóstico

IgMantiVHA (+)IgMantiVHA (+)

Hepatitis aguda AHepatitis aguda A

H. asintomática

H. fulminante 0.4%H. fulminante 0.4%

H. anictérica

Forma recidivante

H. ictéricaForma colestática

intensa ictericiaaprox 12 semanas

10%

NO CRONICIDADNO CRONICIDAD

VHA: Síntomas

NeonatoNeonato

Niño pequeñoNiño pequeño

Niño mayorNiño mayor

AdultoAdulto

AncianoAnciano

Síntomas diarreao inespecíficos

Síntomas dehepatitis ictéricaincluida fulminante

Síntomas VHA

Hepatitis ictérica

Niños

Adultos

Mortalidad

15%

50%

75-97%

<2a 2-5a >5a -adulto

Hospitalización

17%

>40%

0.1%

2%

Hepatitis A

Alta prevalencia Baja prevalencia

Infección infantilmayoritaria

Mala higiene Buena higiene

Bajo % síntomas

Adultos inmunes

No infección niños

Población susceptiblePoblación susceptible

(viajes, epidemias)

Alto % síntomas

Bajo nº infectados pero

En mejoría

Cambiosde

“mentalidad”

Muchos infectados

Hepatitis A

ShahPediatrics 2000

1991-1998

1 Hospital atendió 2735 niños con HVA sintomática1 Hospital atendió 2735 niños con HVA sintomática

•ingresaron a 232(edad 1.8 a 11 años)

•fallo hepático en 30

•muerte en 11

Karachi (Pakistán)

8.4%8.4%

1.09%1.09%

0.4%0.4%

Paísaltaprevalencia

VHA

Debray. et alDebray. et alHepatology 1997Hepatology 1997

Francia 1980-1995Francia 1980-1995

n= 24 niños•86% norteafricanos•14% franceses

41% viaje27% contacto

Edad 3-17 a

Paísbajaprevalencia Fallo hepático agudo

se infectanen losviajes

Prevalencia VHA

NIÑOS < 10 años: % IgG-VHANIÑOS < 10 años: % IgG-VHA

Estudios5-10 a. antes

Estudiosrecientes

Italia Sur 28% 6.3%

Grecia 30% 2,5%

España 21% 2,4%

Cambios en EuropaPaíses“en mejoría”

Costumbre“enf. leve”

RealidadAlto % ingresos>severidad>susceptibilidad entorno

Hepatitis A: EspañaEdad

Servicio de Vigilancia EpidemiológicaDepartamento de SanidadCataluña

19901990

<10 años

11-19 a

20-29 a

30-39 a19951995

> 40 a

Vacuna VHA

Cepa HM 175inactivada en formol

Dosis Dosis •>18 años: 1440 U>18 años: 1440 U•2-18 a: 720 U2-18 a: 720 U

Pauta• 0•6º ó 12º mes 0 2 12 24 mes

log

tít

ulo

med

io

duración previsibleprotección > 20 años

Cribaje IgG-VHA prevacunalindicado si prevalencia > 30%

Cribaje IgG-VHA prevacunalindicado si prevalencia > 30%

Vacunación VHAGRUPOS DE RIESGO

OBJETIVO: < Incidencia enfermedad

más expuestos

más diseminadores de VHA

mayor gravedad si VHA

viajeros (2-4 semanas antes), homosexuales, hemofílicospersonal sanitario, trabajo aguas residuales

manipuladores alimentosguarderías

Hepatopatas (VHB,VHC...)

Factores de riesgo VHA

USA 1992USA 1992n=9886 casosn=9886 casos

44%44%

4% 15%

2%6%

24%

5%

Homosex Guarder ía

Adicto

Viaje

Contacto

Epidemia

Sin riesgoSin riesgoconocidoconocido

Estrategia VHAVACUNACION UNIVERSAL

•a los 12 años

•a niños pequeños

•asociada a vacuna VHB (< coste)•asociada a vacuna VHB (< coste)

•asociada a vacuna VHB -DTP?

•evitaría casos 2º adultos

•interferencia IgG materna?

OBJETIVO: erradicaciónOBJETIVO: erradicación

VHB

s

core DNA

viriónDNA

gen Sgen Cgen Pgen X

superficiecore y HBeAgDNApolimerasa

transactivador

DNA polimerasa

Hepatitis BVía de infección

NaturalNatural “Sanitaria”“Sanitaria”

Vertical

Convivenciaestrecha

Abrasiones•Piel (niños)

•Inyectables•Transfusiones•Procedimientos invasivos•DentistasAbrasiones

•Mucosas (sexual)

ADVP

Hepatitis BHepatitis BRiesgo según endemicidadRiesgo según endemicidad

4-12 % <15 años Asia

Africa

Oceanía

1-4 % Niño Europa Oriental

Adulto joven Mediterráneo

0.1-0.2 % Adulto Viajes- sexual

Adicción Europa Norte

Homosexualidad América Norte

Tasa portadoresEdad Transmisión País

VERTICAL

INTRAFAMILIARSexual

ALTA

MEDIA

BAJA

America Sur

Hepatitis BVía relación con

•economía (“vía sanitaria”,vacuna)•% portadores :0.1%(sexual, ADVP)-20%(familia)•edad

edad relación inversa con

síntomassíntomas

relación inversacon evolución

niño pequeño:familia

Hepatitis B

Infección

Incubación45 -180 días

VHB-DNA

HBsAgHBeAg

antiHBc IgM

antiHBc IgG

antiHBeantiHBsantiHBs

Respuesta linfo T

Enfermedad Curación

HBsAg -HBsAg -

Normalidad

Hepatitis B aguda

HBcAg

linfo T

HepatocitoNecrosisApoptosis

HLA

antiHBs

Hepatitis aguda BHepatitis aguda B

Incubación 3 m (2-6 m)

H. ictérica

AsteniaMialgiasNáuseas/vómitosCefaleaFebrículaDolor HD

3 - 6 días

IctericiaColuria/hipocolia

Mejoría estado general< astenia

Hepatomeg. 66%Esplenomeg 20%

Hepatitis aguda BHepatitis aguda B

Bioquímica

ALTALT : 8 - 10 x v.nBilir. TBilir. T: 5 - 15 mg%GGTGGT: 1.5 - 3 x v.n

Diagnóstico

HBsAg (+)HBsAg (+)IgM anticore (+)IgM anticore (+) > 1:1000> 1:1000

Hepatitis aguda BHepatitis aguda BOtras formas clínicas

H. asintomática

la más frecuente

H. fulminante 1%H. fulminante 1%

H. anictérica

similar a ictérica

Sínd. Gianotti-CrostiGlomerulonefritisVasculitisMiocarditisPancreatitis

con enfermedad extrahepática

Hepatitis BSíntomas

< 1 año 5%1-5 años 5-15%>5 años 33-55%

NingunoSínt. inespecíficosSínd. colestático (<25%)

Depende de edad % con síntomas

con ictericia: Excepcional evolución crónica

Marcadores diagnósticos

HBsAg+HBeAg+

DNA-VHB+

antiHBcIgM+

HBsAg+HBeAg-

DNA-VHB-

antiHBe+antiHBcIgM+

HBsAg-HBeAg-

DNA-VHB-

antiHBe+/-antiHBc IgG+antiHBs+

HEPATITIS AGUDA •ANTECEDENTE•CURADA

Hepatitis B crónicaMecanismos virales

Deficiencia selectiva inmunológica

VHB-DNA

HBsAgHBeAg

HBsAg+ > 6m

existe respuesta celular y humoral insuficiente

con lesión hepática crónica

Hepatitis B de evolución crónicaMarcadoresHBsAg+ > 6 mesesHBsAg+ > 6 meses

HBeAg+DNA-VHB+

antiHBc +

HBeAg-DNA-VHB-

antiHBe+antiHBc+

FASE DE REPLICACION

FASENO REPLICATIVA

Hepatitis B

Síntomas de hepatitis Curación

No síntomas

Inespecíficos

Glomerulonefritis

Gianotti-Crosti

ContextodiagnósticoHB crónica

Hepatitis B Hepatitis B Riesgo cronicidadRiesgo cronicidad

Trasmisiónhorizontal

Trasmisiónvertical

HFHF

0.5%

CronicidadCronicidad

•lactantes 50%•1-5 a: 25%•>5 a: 5%

CronicidadCronicidad

•85-98%

Madre HBeAg+MadreantiHBe+

HFHFagudaaguda

Prevención HB

Vacuna

Despistaje donantes

Esterilización materiales

GENERAL POST-EXPOSICION

•Vertical

•Contacto sexual ó percutáneo

AgHBs purificadoó recombinante

Hepatitis aguda VHBHepatitis aguda VHB

Aprobación vacuna para

78 80 82 84 86 88 90

80

60

40

20

Tasa por100.000 hab.

año

Grupos de riesgoGrupos de riesgo

Contactos familiaresContactos sexualesADVPHemodiálisisHijos madre HBsAg

No repercusiónNo repercusiónen incidencia en incidencia globalglobalEspaña

Vacuna VHBVacuna VHBRecomendaciones actualesRecomendaciones actuales

•Hijos de madre HBsAg •Contactos familiares o sexuales con HBsAg•Adultos de riesgo•RN y adolescentesRN y adolescentes

IDEALInmunización rutinariaIntroducción en calendario vacunal

IDEALInmunización rutinariaIntroducción en calendario vacunal

Respuesta a vacuna VHBRespuesta a vacuna VHB

TítuloTítulo

<100 6 m

100-1000 2 a

1000-10.000 3-5 a

>10.000 >6 a

(mUI/ml)Duraciónprotección

Eficacia: 97%si antiHBs < 10 mUI/ml DosisDosis

RecuerdoRecuerdo

Profilaxis VHBProfilaxis VHBtras exposición accidentaltras exposición accidental

ExposiciónExposición

Portador HBs

Desconocido(alto o bajoriesgo)

PersonaPersonavacunadavacunada

si antiHBs<10IgG + recuerdovacuna

nada

PersonaPersonano vacunadano vacunada

IgG+ vacunacompleta

vacuna completa

Hepatitis BHepatitis Btransmisión verticaltransmisión verticalShanghai

1982-84 n=55 RN

Madre HBe+n=29

Madre HBe-n=26

HBsAg+crónico

Global43.6%

65.5% 19.2 %

88%Infección

Profilaxis VHBProfilaxis VHBen RN hijos madre HBsAg+en RN hijos madre HBsAg+

Distintas pautas eficacesDistintas pautas eficaces

0 1 60 1 60 1 2 12

3 5 7 12

Vacuna10µg

++

Gammaglobespecífica0.5-1 cc

0000 3

mesRN

Protección RNProtección RNvacuna + IgGvacuna + IgG

Holanda1982-1992

n=114 Madre HBeAg+•DNA >150 pg/mlDNA >150 pg/ml•DNA<150 pg/ml

% protección niño

68%68%100%

global:92%

n= 705 niñosnacidos de madre HBsAg+

1%1% HBsAg+

Mutantes envoltura VHBMutantes envoltura VHB

124

147

HBsAgDeterminante “a”

Mutación145 Glicina por arginina

•Altera antigenicidad•impide ser neutralizado por antiHBs vacunal

Fallo vacunal VHBFallo vacunal VHB

Ngui1997

6%-22%6%-22% de los nacidos de madre HBeAg+

12%12% mutaciones gen SPreviamente existían en la madre comovariantes minoritarias

Hsu 1997

n=17 casosHBsAg+

n=22 casosHBsAg+

22.7%22.7% mutaciones gen Svs 0% en niños HBsAg+sin profilaxis previavs 0% en niños HBsAg+sin profilaxis previa

HVB crónicaCambios en el tiempo

70 72 74 76 78 80 82 84 86 88 90 92 94 96 980

5

10

15

20

25

30

35

40

45

nº casos

año nacimiento

Transf.

Desc.

Fam.

Madre

Adopción / Ex

Fallo vacunal

HI La PazMadridn=341

vacuna

descanso

VHCVHC

>170 millones >170 millones

Actividad médicaAdicción iv

siglo XX

Actitudespreventivasy cambios sociales

Actitudespreventivasy cambios sociales

tratamiento

tasa de portadores0.5-2%

Vías de infección niñosVías de infección niños

TRANSFUSION

N= 221

FACTOR VIII-IX

N= 12

CIRUGIA /HOSPITALIZACION

N= 30

MADRE

N= 200

OTRO FAMILIAR

N= 8

NINGUN FACTOR RIESGON= 43

??

MulticéntricoESPAÑA n= 505

8.5 %8.5 %

41 %41 %51 %51 %

Transfusional: cambios en el tiempoTransfusional: cambios en el tiempo

1972 80 86 92 98

80 %

56 %

31 %

0

% de casos de HVC con antecedente transfusional

MulticéntricoEspaña n=505

antes de 1990

despuésde 1990

54 %

0

Italian=106

año nacimiento

Madre-hijo: Cambios en el tiempoMadre-hijo: Cambios en el tiempo

1972 80 90 98

0

31.6%

% de casos de HVC con madre VHC+

MulticéntricoEspaña n=505

antes de 1990

despuésde 1990

25 %

Italian=106

93 %

85 %

año nacimiento

Hepatitis CFlavivirus RNA

Mecanismo lesional hepático: inmunológico

Replicación(Incubación)

Respuesta inmune(Hepatitis)

anti-VHC

ALT necrosissangre

inóculo

virus sangre (PCR)+ + + + + + + + + + + + + - - -

días- 6meses

Hepatitis C

EvoluciónEvolución Autolimitada

Fulminante?

CrónicaCrónica

Cuadro clínico de comienzo

Cuadro clínico de comienzo

Asintomático. No ictericia

Posible: síntomas inespecíficos

VHB+VHC?

Hepatitis CDiagnósticoDiagnóstico

anti-VHC anti-VHC

indica exposición

RNA-VHCRNA-VHC

Indica infección actual

CrónicaantiVHC+ y Persistencia de RNA-VHC+Tiempo? : 3 años

•Falso (-) inmunodeprimidos

•Raro falso +

CuantificaciónGenotipo

Aguda antiVHC+ RNAVHC (-)

Transmisión verticalTransmisión vertical

Hijo de madre RNA+

1 ó más determinaciones RNA-VHC + en el 1º año(después del 1º mes de vida)

y/o antiVHC+ persistente después de los 18 meses de edad

Definición

CautelaCautelaSangre de CORDON RNA+ 30% infección

Viremia en niño < 1mes No siempre infección

AntiVHC transferidoAntiVHC transferido

RN 3-4m 7-8m 11-12m 15-16m 19-20m0

20

40

60

80

100

n= 390 niños no infectados

más duradero si madre RNA +

Resti et al. BMJ 1998

%antiVHC+

madre RNA+

madre RNA -

Transmisión verticalTransmisión verticalPublicaciones

1991-97

n=1000 parejasmadre-hijo

25%MadreRNA (-)

No transmisión al niño

75% MadreRNA+

HIV- 10%10%

Resti et al1998

n= 403 MadreRNA+

MadreRNA+ HIV- 4.7 %4.7 %68%

83%

Factores que se asocian aFactores que se asocian ala transmisión vertical VHCla transmisión vertical VHC

PartoParto VaginalVaginal 4 %4 %CesáreaCesárea 6 %6 %

LactanciaLactanciaMaternaMaterna 7 %7 %ArtificialArtificial 4 %4 %

MadreMadreADVPADVP 8 % 8 %Transf 10 %Transf 10 %

Genotipo nsGenotipo nsViremia ns (2x10 a 5 x10 )Viremia ns (2x10 a 5 x10 )

MadreMadreADVPADVP 8 % 8 %Transf 10 %Transf 10 %

Genotipo nsGenotipo nsViremia ns (2x10 a 5 x10 )Viremia ns (2x10 a 5 x10 )

33 66

HIV+HIV+ 23 % 23 %HIV- HIV- 10 % 10 %

HIV+HIV+ 23 % 23 %HIV- HIV- 10 % 10 %

PublicPublic

Resti 1998Resti 1998

Características de la enfermedadCaracterísticas de la enfermedad

Definición de cronicidadDefinición de cronicidad

Persistencia RNA-VHC+

Tiempo?

1 2 3

12.5 %

12.5 %6 %

0

RNA +1- 3º mes

31%

69%69%

años

CRONICIDAD

> 3 años?

ALT?

No es buen criterio

•Fluctuante•Precisa largo seguimiento para asegurar normalidad

RNA (-)

Hepatitis C verticalHepatitis C vertical

3 patrones evolución

1

2

3

ALT x v.nALT x v.n

ALT normalRNA-VHC (-)

ALT normalRNA-VHC (+)

ALT alteradafluctuanteRNA-VHC (+)

Disfunción 100% (3º-12ºm)asintomáticos

29%29% 8% 63%

HI La Paz

Hepatitis CPrevención

Despistaje en donantes

Esterilización de materiales

Transmisión vertical

Evitar:•amniocentesis•monitorización cruenta•parto prolongado

Cesárea programada?