Guías clínicas de diagnóstico y tratamiento de hepatopatía grasa no alcohólicaDiagnóstico

Guías de diagnóstico y tratamiento en gastroenterología

Coordinador: Dr.FranciscoBosques-PadillaParticipantes: Dr.JesúsAguirreGarcía,Dr.DavidKershenobichStalnikowitz,Dr.JoséLuisTamayode la

Cuesta,Dr.MiguelStoopenRometti,Dr.WalterKettenhofenEnríquez,Dr.JaimeAguileraCarrera,Dra.AmaliaEsquivelLópez,Dr.LuisÁlvarezÁvalos,Dr.MauriciodeAriñoMuciño

Laelevadaprevalenciadeobesidad,resistenciaalainsulinayelsíndromemetabólicotienenimplica-cionesimportantesenelfuturodelasenfermedadescrónicasdelhígado.Elaumentoenelnúmerodepa-cientesconenfermedadhepáticaporhígadograsonoalcohólico(EHGNA)seesperaquesetraduzcaenunmayornúmerodepacientesconenferme-dadhepáticaterminal(cirrosis),fallahepáticaycarcinomahepatocelular.Esparticularmenteim-portante identificara lospacientesqueestánenmayor riesgo de desarrollar las complicacionesmencionadas,teniendoquediferenciaralpacien-te conEHGNAdel que tiene esteatohepatitis noalcohólica(EHNA).

¿En quiénes se debe sospechar enfermedad por hígado graso

no alcohólica?

a) Enpacientesconsíndromemetabólico,quesediagnósticacuandosetienentresomásde los siguientes criterios: circunferenciaabdominal>de102cmenhombresyde88 cmenmujeres, nivelesde triglicéridos>150mg/dL,colesterolHDL<de40mg/dLenhombresy<de50mg/dLenmuje-res,presenciadeHTAconcifrasmayoresoigualesa130/85mmHg,nivelesdeglucosa>a110mg/dL),

b) EnpacientesdiabéticostipoII,obienenlostipoIquerequierengrandescantidadesdein-sulina.1

c) Individuosobesos,enparticularcondistri-bucióndegrasacentral.

d) Pacientescondislipidemia. e) Mujeresconovariospoliquísticos.2 f) Pacientescandidatosacirugíabariátricao

enaquellosyasometidosacirugíaenquienseempleounatécnicadeinduccióndema-labsorciónelevada.

g) Enenfermosconaminotransferasaselevadas,loqueahorasedefinecomounniveldeALT>30UI/lenhombresy>19UI/lenmuje-res.3Estascifrasdebenestarelevadasenfor-mapersistenteenunperiododeseismesessinunaexplicaciónobvia.Elgruporecomien-dadescartarenfermedadesvirales,ingestadealcoholencantidadconsideradahepatotóxica,toxicidad por medicamentos, enfermedadesautoinmunes y enfermedadpordepósitodehierro,asícomoelusodeproductosutiliza-dosenmedicinaalternativa.

Nivel evidencia 2. Grado de recomendación B

¿Cuáles son las manifestaciones clínicas en pacientes con hepatopatía

grasa no alcohólica y cuál es su relevancia en el diagnóstico

de la enfermedad?

Los pacientes con HGNA frecuentemente estánasintomáticos ybuscanatenciónpor elhallazgodeunaelevaciónenlascifrasdeaminotransfera-sasenunrangoleveamoderado,observandoun

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Guías clínicas de diagnóstico y tratamiento de hepatopatía grasa no alcohólica. Diagnóstico

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predominiodelaalaninoaminotransferas(ALT),raravezmásdetresvecesellímitesuperiornor-mal,alteracionesdelaGGTP4ylafosfatasaalcalinaqueocasionalmenteseelevaenunnivelleveyraravezeslaúnicaalteraciónenzimáticaidentificada.Sedebeaclararquehayreportesenlaliteraturaenrelaciónaquealgunospacientes,enparticularconobesidadextremaconEHNAeinclusoconfibro-sisavanzada, tienencifrasdeaminotransferasasconsideradascomonormales,5,6motivoporloquesehacuestionadocuáleselnivelquesedebecon-sideraraestasenzimascomo“anormales”.Laotrarazóndeconsultaesporlaaparienciaanormaldelhígadoenestudiosdeimagendelabdomen,gene-ralmenterealizadasporotrasrazones.Enestadís-ticaspublicadasseobservaquedosterceraspar-tesde losenfermosestánasintomáticos.Elrestopresentasíntomas inespecíficoscomocansancio,malestargeneral,molestiaenelcuadrantesupe-rior derecho del abdomen, trastornos del sueño,hepatomegalia, estigmas de hepatopatía crónica,obesidaddepatróncentralyacantosis nigricans,estaúltimaespecialmenteenniños.7

Larelevanciadeldiagnósticode laHGNAesquesupresenciatraduceunaenfermedadhepáticacrónicaquetieneelpotencialdeprogresaraunacirrosishepáticaeinclusoparticipaeneldesarro-llodecarcinomahepatocelular.8

Nivel de evidencia 3. Grado de recomendación B

Utilidad de las PFH y métodos de imagen como pruebas de escrutinio

y diagnóstico de la enfermedad

Sedebe incluir ladeterminacióndeaminotrans-ferasasentodaslaspoblacionesderiesgoprevia-mente descritas, ya que la evaluación completaparaHGNAsólo se justifica si las aminotransfe-rasassonanormales(lamayoríadelasvecesestoocurreenpacientesasintomáticosoconsíntomasinespecíficos,comopartedeunarevisióngeneralodespuésde laprescripcióndedrogashipolipe-miantes).Elgrupoconsideróqueladeterminacióndeaminotransferasas esuna formaconveniente,prácticayampliamentedisponibleparainiciarelescrutiniode lospacientesenquiensesospechelapresenciadeHGNA.Nivel de evidencia 2. Grado de recomenda-ción B

UltrasonidoElultrasonidoesunapruebaquepermiteidentifi-careldepósitoanormaldegrasaenelhígadoba-sadosenlossiguientessignos:

• incrementodelaecogenicidadobrillantezdelparénquima

• borramientodelapareddelosvasoshepá-ticos

• mayoratenuaciónacústicaconpobrevisibi-lidadprofundadelhígadoydiafragma

Lasensibilidadesde64%ylaespecificidadde97%,loqueaumentaaunasensibilidadde89.7%yespecificidadde100%cuandohaymásdeun30%deesteatosisenlabiopsiahepática.9Sedebemencionarquenopermitediferenciar laesteato-sisdelaesteatohepatitis.Esunmétodooperadordependienteycuandoserealizaenpacientesconobesidad extrema la sensibilidad y especificidadpuedendisminuiralamitad.

Tomografía computadaLa tomografía computada también es útil paraidentificargrasaenelhígadoconunasensibili-dadde43a95%yespecificidadde90%.Sereco-miendahacerelestudiosimpleyeldiagnósticosebasaenlossiguientessignos:densidaddelpa-rénquimahepáticomenorde40UH,odensidaddelhígado10UHmenorqueladelbazo,tambiénvisualmente,cuandoladensidaddelasvenasin-trahepáticaesmayorqueladelparénquimaenelestudiosimple

Resonancia magnéticaLaesteatosispuedesercuantificadapormediode-resonanciamagnéticaconbaseendiferenciasde señal entre la grasa y el agua. Se utiliza lasecuenciaT1“Enfase”y“Enfaseopuesta”,pro-duciéndose una pérdida de la señal en la faseopuestadebidoalacoexistenciadeprotonesdeaguaygrasaenelmismovoxel.Elmétodoper-miteademás,cuantificarelcontenidodegrasaalmedirlacantidaddepérdidadelaseñal.Puedehabererrorescuandocoexistedepósitodehierroenelhígadoencuyocasopuedetambiéncuanti-ficarseydiferenciarloNivel de evidencia 2. Grado de recomenda-ción B

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¿Cuál es el mejor método para el diagnóstico?

Labiopsiahepáticahasidotradicionalmenteeles-tándardeoroparahacereldiagnósticodeEHNA.Histológicamente, lapresenciaoausenciadene-crosis e inflamacióncondegeneraciónbalonoide(EHNA) y fibrosis avanzada tiene un significa-do pronóstico importante en los pacientes conHGNA.10,11 Sin embargo, existe un alto grado devariabilidad de muestreo, ya que la infiltracióngrasaenelhígadonosiempreeshomogéneaylabiopsiasólorepresentaunaporciónqueequivalea1/50,000detodoelórgano.Otrosproblemasadi-cionalesincluyenelpequeñoperoinherenteriesgodecomplicaciones,elmalestarparaelpacienteysucosto.Hablandoenformapráctica,sinembargo,noesposiblerealizarunabiopsiaacadapacienteconHGNAparaasegurarlapresenciadeEHNA.Nivel de evidencia 2. Grado de recomendación B

¿A quiénes se debe realizar la biopsia hepática? Argumentos a favor

y en contra

Labiopsiahepáticaeselúnicométodoquepuedediferenciarlaesteatohepatitisdelaesteatosis,ade-más,permiteexcluirotrascausasdeenfermedadhepática,estimalapresenciayelgradodefibrosisyestableceunpronóstico.

Porotrolado,establecereldiagnosticódeEHNAesútilsólosisepuedeinstituirunplandeatenciónapropiadoyésteincluyeelproveeruntratamientoefectivoparalaenfermedad.Estasmodalidadeste-rapéuticasdebenteneralgunascualidadescomoeselestardisponibles,serseguras,efectivasyrelati-vamentebaratas.

Enelmomentoactual,desafortunadamentelabiopsiahepáticaenlagranmayoríadeloscasosno establece criterios para modificar el manejodelpaciente.Conocer lacausapuedenoagregarnada,todavezquenohayuntratamientoefecti-voquedependadeloshallazgosdelabiopsia,ycomoyafuecomentado,estemétodotienelimita-cionescomosonsunaturalezainvasiva,elriesgode hemorragia, los costos y problemas de inter-pretación,yaquelaslesionesdelaEHGNAtienen

unpatróndedistribuciónirregular,loqueagre-gaunproblemadevariabilidadínterobservador.Porestasrazoneshayconsiderableinterésenrea-lizareldiagnósticopormétodosnoinvasivos.Elgruporecomiendaquelabiopsiaseráindispensa-blecuandoelpacienteparticipeenunprotocolodeinvestigaciónparaevaluar la respuestaanuevostratamientos.Nivel de evidencia 3. Grado de recomendación C

¿Hay otros métodos de diagnóstico alternativos a la biopsia hepática?

• ¿Cuálesson? • ¿Cuálessuutilidad? • ¿Estándisponibles?

Sistemas de calificación clínicaEl desarrollo de sistemas de calificación clínicaquepuedanserusadosenlaprácticageneralcomoinstrumentosdetamizinicialpudieraserdeutili-dadenelestudiodelpacienteconHGNA.

En este sentido, Paul Angulo y cols.,12 reali-zaronunestudiodecohorteinternacionalenungrupodepacientesconHGNA,usandomarcado-resno invasivos ampliamentedisponibles. En elanálisis multivariado identificaron seis variablesqueseasociarondemaneraindependienteconlapresenciadefibrosisavanzada:edad,IMC,relaciónAST/ALT,cuentadeplaquetas,hiperglucemiayal-búmina.EstasvariablesfueronincorporadaseneldiseñodeunapuntuacióndefibrosisparaHGNA.Asípudierondemostrarquedichapuntuaciónte-nía características predictivas para fibrosis muysatisfactoriasconunáreabajolacurva(ROC)de0.88y0.82enlacohortededesarrolloyenlaco-hortedevalidación,respectivamente.Estesistemapredijolapresenciaoausenciadefibrosisenel76%de los pacientes en la cohorte de diseño y en el72%delospacientesdelacohortedevalidación.Losautoresconcluyenquealaplicarsuíndicedepuntuaciónenlacohortede733pacientespudieranhaberprescindidodelabiopsiaenel75%deestospacientes.

ApesardequeelestudiodeAnguloet al.,ra-zonablementepermiteseleccionaralospacientescongradosdefibrosisavanzada,ademásdequesuaplicaciónessencillayestaríadisponiblepara

Guías clínicas de diagnóstico y tratamiento de hepatopatía grasa no alcohólica. Diagnóstico

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prácticamente cualquiermédico sin costoadicio-nal,seconsideraquesonnecesariosmásestudiosquepermitandesarrollarmétodosnoinvasivosqueidentifiquennosólolafibrosisavanzada,comoeselcasodelmodelodeldoctorAngulo,sinoquetam-biénpermitanidentificarlapresenciadeEHNA.Nivel de evidencia 3. Grado de recomendación C

Pruebas serológicas para esteatosis y EHNA (Steato-test y NASH test)Enlosúltimosañossehandesarrolladodossis-temas de marcadores bioquímicos denominadosFibrotest(FT)quedeterminagradodefibrosisyAc-titest yquedeterminaactividadnecroinflamatoria;elFibrosure losagrupaaambos.Esteesunalgorit-mopatentadoosistemadeinteligenciaartificial.Elíndicedefibrosisincluyeladeterminacióndelaα2-macroglobulina,apolipoproteinaA1,haptoglo-bina,bilirrubina totaly laγ-glutamyl-transpepti-dasa y el índice de actividad necro inflamatoriacombinaloscincomarcadoresanterioresmáslosnivelesdeALT.Estaspruebasdemostraronteneraltosvalorespredictivosenpacientesconhepati-tis C, hepatitis B y hepatopatía por alcohol. LoscreadoresdelmétodohanpublicadolautilidaddeestesistemaenelestudiodelpacienteconHGNAenelsupuestodequelahepatopatíapordepósitodegrasayeldañoporalcoholsonmuysemejan-tesenrelaciónaldesarrollodefibrosis.LautilidadobservadaeneldiagnósticodefibrosisenetapasF2aF4mostróunacurvaROCde0.86±0.04yenelcasodepacientescongradosF3yF4losva-loresfueronde0.92±0.04,considerandoambosresultadoscomosignificativos.Sinembargo,paraeldiagnósticodeEHNA losvaloresROCpara laprueba deActitest fueron de 0.62 dandoun po-brevalordiagnóstico,13porestarazón,elmismogrupoproponeotroalgoritmodenominadoEstea-toTest(ST)quecombinalosseiscomponentesdelFibroTest-ActiTest ajustado a la edad, género y elIMC,agregandolosnivelesdeAST,glucosasérica,triglicéridosycolesterol.Demaneraanálogapro-ponenunapruebaespecíficaparaEHNAdenomi-nadaNASHtestcombinandoedad,género,losseis componentes del FibroTest-ActiTest más elpeso, talla,AST,glucosasérica, triglicéridos,co-lesterolylosvaloresdelEsteatoTest.14LosvaloresdediagnósticomostraronunaespecificidadparaEHNAde94%(VPP=66%),yunasensibilidadde33%(VPN=81%).

Podríamos decir que este nuevo método yadisponibleenMéxico,perodeunprecioelevado,tieneunasensibilidadpobreysuvalorradicaenelhechodequeunresultadonegativopermitedes-cartardemaneramásomenosrazonableeldiag-nósticodeunaEHNA.Nivel de evidencia 3. Grado de recomendación C

Otros marcadores no invasivosEstosmétodosaúnnoestándisponiblesennuestropaís pero son avances interesantes.Así tenemosquelosnivelesséricosdeácidohialurónicopare-cencorrelacionarcondiferentesgradosdefibrosisenpacientesconHGNAydemaneraanáloga,losnivelesdecitoqueratina,18unmarcadordeapopto-sisdehepatocitosseobservaqueesmuysensibleyaltamenteespecíficoparapredecirEHNAenpa-cientesconHGNA.15,16

ElFibroscan,queemplealaelastografíatransi-toriaparamedirlarigidezdelhígadoseestáexplo-randoparaevaluarelgradodefibrosisyesteatosisenpacientesconEHGNA.17,18

La espectroscopia por resonancia magnéticaesotratécnicaquehamostradounabuenacorre-laciónconelcontenidodegrasaenlabiopsia.Sinembargo,estastécnicasestánlimitadasporelaltocostoysubajaaccesibilidad.19

Nivel de evidencia 3. Grado de recomendación C

Finalmente,yquizámasimportante,eselhe-choqueaúnnoentendemosenformacompletalafisiopatologíaqueexplicaeldesarrollodelaEHNAenelgrupodepacientesconesteatosissimple,nipodemos predecir qué pacientes conEHNApro-gresaranaunacirrosis.DebidoaquelaexpresiónfenotípicadelaHGNA,aligualquemuchasotrasenfermedades, resultan de una interacción entregenes, conducta y ambiente, demaneraquepo-demospredecirqueenelfuturoeldiagnósticodeestaentidadrequeriráconmuchaprobabilidadlacombinación de parámetros genéticos, ambientebiológicoyconducta.20

Ante la sospecha clínica de HGNA ¿cuál es la mejor ruta de diagnóstico?

Sibien labiopsiahepáticano tiene implicacionesinmediatasen relaciónconel tratamiento,es im-

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portantedefinirlapresenciadecirrosisenelgrupodepacientesconHGNAconfactoresderiesgoparaEHNAenrelaciónconelpronósticoylaconductademanejocomosonlabúsquedadevaricesesofá-gicasohepatocarcinoma,obien,enpacientesconEHNAqueserántratadosenprotocolosdeinvesti-gación.Elgruporecomiendaqueencasodedecidirrealizar una biopsia hepática ésta sea practicadaporunmédicoconexperienciayexplicaramplia-mentelosriesgosdelprocedimiento,asimismo,serecomiendaquelainterpretaciónsearealizadaporunPatólogoconexperienciaenEHGNA.Nivel de evidencia 4. Grado de recomendación D

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Modificar estilos de vida

Sospecha de HGNA

Excluir ingesta excesiva de alcohol y otras causas de hepatopatía crónica

Sd. Metabólico o ALT II

Estudios de imagen (USy/o TC)

HGNA

Factores de riesgo para EHNA

• Edad > 50 años• Obesidad• DM, HTA• Raza no afroamericana• AST > 45 UI/mL• AST/ALT > 0.8 – 1• Trombocitopenia

si no

Considerar biopsia hepática