UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DEL ESTADO DE MÉXICO. FACULTAD DE MEDICINA. LICENCIATURA DE MÉDICO CIRUJANO

PROGRAMA EDUCATIVO: MÉDICO CIRUJANO

UNIDAD DE APRENDIZAJE: FARMACOLOGÍA

QUINTO Y SEXO SEMESTRE

HORAS TEÓRICAS: 8

HORAS PRÁCTICAS: 4

CRÉDITOS QUE OTORGA: 20

PROFESOR: M. en I.C. Héctor Lorenzo Ocaña Servín

Material que se presenta: Fármacos de la coagulación: pro-coagulantes y anticoagulantes

Fecha de elaboración: Agosto 2019

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UBICACIÓN DEL TEMA Y ACTIVIDADES A DESARROLLAR

El Tema corresponde a la Unidad V del Programa porCompetencias de la Unidad de Aprendizaje : Farmacología, y estáen el punto 5.7 : Fármacos de la coagulación: pro-coagulantes yanticoagulantes.

Los alumnos presentarán en equipos un mapa mental en el que elcentro es la enfermedad o síndrome de coagulación y en otro unsíndrome hemorrágico y se desprenden los fármacos utilizados ylas medidas de prevención.

Por separado otro equipo de alumnos señalará el mecanismo deacción de los fármacos.

Por separado otro equipo de alumnos señalará los efectosadversos

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OBJETIVOS DE APRENDIZAJE

Al final de la exposición el alumno será capaz de:

a) Describir los fármacos más utilizados en el tratamiento de dosgrandes síndromes frecuentes en la práctica médica: elsíndrome hemorrágico y la trombosis venosa profunda

b) Conocer las Guías de Referencia Rápida utilizadas en Méxicopara trombosis venosa profunda y para shock o choquehipovolémico

c) Elaborar un plan de manejo de acuerdo a cada una de lasguías, con lo que más frecuente sería motivo de atención por elmédico general

d) Reconocer los efectos adversos de los fármacos paraminimizarlos en lo posible.

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JUSTIFICACIÓN ACADÉMICA

Para el estudiante de la licenciatura de Médico Cirujanoen su 3er año de su programa educativo, el conocer losprogramas prioritarios de la Secretaría de Salud es devital importancia . Este es el caso del tratamiento de laTrombosis Venosa Profunda y del choque hipovolémico

El empleo correcto y adecuado de las Guías deReferencia Rápidas permitirá que se puedan controlar ominimizar estos síndromes, a través de diversasmedidas de terapéutica farmacológica, y de medidas deprevención primarias.

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CASO CLÍNICO

PROBLEMA : Se trata de femenina de 52 años de edad,secretaria, quién se queja de fatiga, palpitaciones frecuentes,aumento de peso de 8 Kg en el último año y siente las piernascansadas y con dolor ocasional a nivel de la parte posterior de lasrodillas

Su padecimiento actual lo relaciona a su menopausia y a susedentarismo y al aumento de peso

En la exploración física se nota piel caliente en miembrosinferiores, con algunas zonas violáceas y hay dolor en laspantorrillas al comprimirlas o al levantar la extremidad.

Resto de la exploración física: dentro de límites normales.

CASO CLÍNICO

En los estudios de laboratorio tiene:B.H. con 8000 leucocitos, 35% de linfocitos y 60% de neutrófilos

Q.S. con glucosa de 101 mg/100 ml, urea, creatinina, ácido úrico: normales. Colesterol de 200 mg/100 ml.

Exámen general de orina : normal

Se manda ultrasonido de miembros inferiores que reporta: multiples zonas de ecodensidad variable en el territorio de las venas profundas de la pantorrilla y abarcan venas safena internay vena tibial y poplítea.

EN RELACIÓN AL CASO CLÍNICO:

¿Qué diagnóstico presuncional establecerían ustedes y porqué ?

¿Cuál sería su diagnóstico diferencial ?

¿Cuáles son los factores de riesgo que llevaron a la enfermedad?

¿Que estudios solicitarían ustedes para confirmar el Dx y porqué?

Fase vascular

Fase plaquetaria

Fase plasmática

Fase fibrinolítica

Fase de control

de la coagulación

Mecanismo de

coagulación

Mecanismo fibrinolítico

Mecanismo de control

Fisiología de la coagulación

Fases de la hemostasia

EL INICIO SE DA POR MECANISMOS DE AGREGACIÓN

PLAQUETARIA

Fisiología de la coagulaciónFase vascular

Vasoconstricción

Efecto neurogénico

Efecto miogénico

Vasodilatación

Mediada por cininas

Mediada por prostaglandinas

Fisiología plaquetaria

Descripción (2)

Vida media de 9 a 11

días.

Valores normales de

150,000 a 450,000 por

µL.

En reposo es un disco

aplanado que carece de

núcleo.

Fisiología plaquetaria

Estructura plaquetaria (2)

Membrana celular de una bicapa de fosfolípidos.

Glicoproteínas (GP) de membrana, receptores extra e

intercelulares:

GPIa, adhesión a la colágena en forma directa.

GPIb/IX, adhesión a la colágena sub-endotelial, vía

factor vWF.

GPIIb/IIIa, sitio de unión para moléculas adhesivas con

estructura Arg-Gli-Asp-X (receptor RGDX) como

Fibrinógeno, vWF, Fibronectina y Vitronectina.

Fisiología plaquetaria

Estructura plaquetaria (4)

Organelos

Gránulos Alfa

Fibrinógeno, Trombospondina

Factor V plaquetario, Factor von Willebrand

Beta-tromboglobulina, Factor 4 plaquetario

Gránulos Densos

Calcio

Serotonina

ADP plaquetario

Mitocondrias

Fisiología Plaquetaria

Activación plaquetaria

Adhesión

Cambio de forma

Reacción de liberación

Síntesis de tromboxano

Agregación

Retracción

Fisiología Plaquetaria

Reacción de liberación y síntesis

Fisiología Plaquetaria

Agregación

Primera fase

Exposición de

receptores para

• Fibrinógeno

• Factor von

Willebrand

Es independiente del

Tromboxano A2

Reactivo

Primera

fase

Fisiología Plaquetaria

Agregación

Segunda fase

• Requiere la liberación

del contenido de los

gránulos (ADP)

• Dependiente del

tromboxano A2

Primera fase

Segunda

fase

Reactivo

Fisiología Plaquetaria

Resumen

El complejo FXa/FVa

convierte pequeñas

cantidades de

Protrombina en trombina

La pequeña cantidad de

trombina generada

activa a los FVIII, FV, FXI

y plaquetas localmente.

FXIa convierte al FIX

en FIXa

Las plaquetas activadas

fijan FVa, FVIIIa y FIXa

Fisiología de la coagulación

Fase de propagación

El complejo FVIIIa/FIXa

activa al FX en la

superficie de las plaquetas

activadas

Este “impulso de trombina”

lleva a la formación de un

Coágulo estable de fibrina

El FXa en asociación con

el FVa convierte grandes

cantidades de protrombina

en trombina generando un

“impulso de trombina”

Fisiología de la coagulación

Fase de amplificación

Fisiología de la coagulaciónPapel de la plaqueta

Formación del trombo plaquetario

Formación de la fibrina

Provee el factor plaquetario 3 (pf3)

• Activación del factor x

• Activación de la protrombina

Fisiología de la coagulaciónFase plasmática

Dependientes de la vitamina K

• Factor II, factor VII, factor IX, factor X, proteína C, proteína S

Independientes de la vitamina K

• El resto de los factores

Lábiles

• Factor V, factor VII y factor VIII

Estables

• El resto de los factores

Fisiología de la coagulaciónFase plasmática

Activación del factor X

Vía intrínseca

Vía extrínseca

Vía intermedia

Generación de la trombina

Complejo protrombinasa

Formación y estabilización de la fibrina

Fisiología de la coagulaciónFase plasmática

Vía intrínseca

Sistema activador de contacto

No depende del calcio para su activación

Activa además los sistemas de cininas,

fibrinolítico y del complemento

Fisiología de la coagulaciónFase plasmática

Funciones de la trombina

Conversión de fibrinógeno en fibrina

Circunscripción del coagulo

Activación del factores de contacto

Generación de sustancias antiagregantes plaquetarias

Fibrinógeno

Monómeros de Fibrina +

Fibrinopéptidos A y B

Polímero de Fibrina

Fibrina Insoluble

Trombina

XIII XIIIa

Fisiología de la coagulaciónFase plasmática

El mecanismo de fibrinólisis: “Mecanismo

homeostático”

Definición

Sistema de regulación de la hemostasia que se encarga de la disolución de los coágulos.

Remueve la fibrina, previene la oclusión de los vasos y restablece el flujo sanguíneo normal

Esta constituido por el plasminógeno, la forma inactiva de la plasmina, una serie de inhibidores y de activadores.

Mecanismo de fibrinolisis

Activadores

Existen tres tipos diferentes de activadores:

Extrínsecos (endógenos)

1. Activador tipo tisular (t-PA)

2. Activador tipo urocinasa (u-PA)

De cadena simple (scu-PA) o Prourocinasa

De cadena doble (tcu-PA) o urocinasa

Intrínsecos

1. Factor XIIa

Exógenos

1. Estreptocinasa (SK)

2. Complejo acyl-plasminogeno (apsac)

Mecanismo de fibrinolisis

Inhibidores

Existen dos diferentes inhibidores:

1. Alfa-2-antiplasmina

2. Inhibidor del activador del plasminógeno (PAI)

PAI-1, el mas común

PAI-2, encontrado en la placenta.

Plasminógeno

Plasmina

Degrada Inactiva Activa

Fibrinógeno

FibrinaV, VIII XII

Activadores

Urocinasa

Estreptocinasa

Activador tisular

Dependiente del

Factor XII

Inhibidores

Anti-Plasmina

Farmacológicos

Anti-Activadores

Fisiología de la coagulaciónFase fibrinolítica

Fisiología de la coagulaciónFase fibrinolítica

Endotelio

Endotelio

Plasminógeno Plasmina + 2-

antiplasminaIaTP Complejo inactivo

Complejo

inactivoaTP

Malla de

fibrina Dímero

D

Fibrinolisis

VÍA INTRÍNSECA

FXII FXIIa

FXI FXIa

Ca2+FIX FIXa

FVIIIa

FosfolípidosProteína

SProteína

CTrombomodulina

Antitrombina VÍA EXTRÍNSECA

FTFVII FVIIa

Inhibidor de

la vía del

factor tisular

Factor Xa

FVa

Ca2+

FosfolípidosFactor X

Proteína

SProteína

CTrombomodulina

Protrombina Trombina

FXIII

FXIIIa

Cofactor II de

la Heparina

Antitrombina

(soluble) (insoluble)

Fisiología de la coagulación

Control de la coagulación

LOS DOS GRANDES SISTEMAS DE INICIO

DE LA COAGULACIÓN Vía intrínseca: factor XII, XI, VIII y V.

Fisiología de la coagulación

Control de la coagulación

Mecanismos anticoagulantes naturales

Heparina - Antitrombina-III

Sistema proteína C - proteína S - Trombomodulina

Inhibición del complejo factor VIIa - factor tisular

LOS FÁRMACOS SON ANTITROMBINAS

Fisiología de la coagulación

Control de la coagulación

Antitrombina-III ( Heparina)

Función: inhibidor de proteasas de serina: factor Xa,

Trombina y otras mas.

Peso molecular: 65,000 Daltons

Concentraciones plasmáticas: 12 a 25 mg/dl

Vida media: 2.5 días

Metabolismo: 2 a 3 días

Heparina

Antitrombina III

FIXa

Trombina

FXa

F XIa

Inactiva

Fisiología de la coagulaciónControl de la coagulación

Fisiología de la coagulación

Control de la coagulación

Proteína C

Función: pro enzima, forma activada: proteína Ca.

Es una Proteasa de serina.

1. Anticoagulante: inactiva al factor V y al VIII

2. Profibrinolítica: inactiva al inhibidor del activador

Tisular del plasminógeno.

Peso molecular: 62,000 Daltons

Concentración plasmática: 2.7 a 6.0 mg/l, PROMEDIO: 4 mg/l

VIDA MEDIA: 6 a 8 HORAS

Fisiología de la coagulación

Control de la coagulación

Proteína S (anticoagulante)

Función: cofactor de la proteína C en asociación con la

Trombomodulina. Circula en dos formas: libre

y unida a la proteína C4b del complemento.

Peso molecular: 70,000 Daltons

CONCENTRACION PLASMATICA: 25 mg/l

Vida media: no determinada.

Resumen

1. La Hemostasia inicia con la interacción entre el TF y

el FVIIa en la superficie de las células

subendoteliales.

2. La pequeña cantidad de trombina generada durante

la fase de amplificación activa a las plaquetas

localmente, y en su superficie se llevan a cabo las

reacciones subsecuentes.

3. El “brote” o “impulso” de trombina que se genera,

resulta en la formación de un coágulo estable e

insoluble.

Célula Endotelial Trombomodulina

Trombina

Proteína C Proteína Ca

Proteína S

F Va

F VIIIa Inactiva

Fisiología de la coagulación

Control de la coagulación

FACTORES DE RIESGO PARA TROMBOSIS

VENOSA PROFUNDA

FÁRMACOS PRO-COAGULANTES

Es la salida de la sangre desde el aparato circulatorio, provocada por la

ruptura de vasos sanguíneos como venas, arterias y capilares.

Es una situación que provoca una pérdida de sangre, y puede ser interna o

externa.

ANTIHEMORRAGICOS

HEMORRAGIA:

TIPOS DE HEMORRAGIA: EXTERNA E INTERNA

h

HEMORRAGIA EXTERIORIZADA Y

HEMORRAGIA LOCALIZADA (VASO)

TIPOS DE HEMORRAGIA

CONSECUENCIAS DE LAS HEMORRAGIAS

Una pérdida leve 500 ml o menos

Se resuelve con hidratación vía

Oral

De 500 a 1,500 con reposición

De líquidos parenterales

>1,500 a 2,000 ml requiere

Transfusión sanguínea del mismo

Grupo sanguíneo

TIPOS DE FÁRMACOS vs.

HEMORRAGIA

1.- AGREGACION PLAQUETARIA:

Si hay déficit de plaquetas.

TTO. CONCENTRADOS DE PLAQUETAS.

2.- COAGULACIÓN SANGUINEA:

si hay hipocoagulabilidad de la sangre:

TTO. FARMACOS PROCOAGULANTES

3.- FIBRINOLISIS

Si hay exceso de fibrinólisis:

TTO. FARMACOS ANTIFIBRINOLITICOS

HEMORRAGIA

FÁRMACOS PROCOAGULANTES

F. PROAGREGANTES PLAQUETARIOS

Dobesilato

Etamsilato (DCI)

Misoprostol

Todos ellos facilitan la adhesión plaquetaria y

disminuye el tiempo de sangrado

Pueden provocar trombosis

FÁRMACOS PROCOAGULANTES

VITAMINA K:

K1 (Fitomenadiona ó Fitonadiona)= alimentos de

hoja verde

K2 (Menaquinona) = bacterias intestinales

K1= presentación oral y parenteral

K3 (Medaniona) = no es para uso terapéutico

K4 (Menadiol) = no se usa

PRESENTACIONES DE VITAMINA K1

Vitamina K1

Inyectable :

1 mg/ 1 ml

10 mg/ 1 ml

Oral:

Tabletas 10 mg

INHIBICIÓN DE LAS ACCIONES DE

VITAMINA K POR LOS ACO

PROCOAGULANTES POR FACTORES

ESPECÍFICOS DE LA COAGULACIÓN

Ocurre hemorragia espontánea cuando la actividad de los factores de la coagulación

es menor

De 5-10% de lo normal

La mayoría de los casos Hemofilia A y Hemofilia B

Desmopresina aumenta la actividad del factor VIII y se usa para cirugía menor

Existen preparados que contienen factores de coagulación II, VII, IX y X que son los

afectados por la vitamina K cuando no se consigue la vitamina K.

Existen anticuerpos vs. Factor VIII o IX:

Autoplex………………corrige factor VIII

FEIBA (factor eight inhibitor bypassing activity)

CRIOPRECIPITADOS Y FACTOR

RECOMBINANTE VIIa

Fracción proteica del plasma . Se usa para deficiencias de

fibrinógeno (coagulación intravascular diseminada ,

hepatopatías). Una unidad = 300 mg de fibrinógeno

El factor recombinante VIIa se usa para hemorragia de

hemofílicos o de cirugía cardíaca, se usa IV 90 mg/kg cada

2 horas hasta que detenga la hemorragia y luego c/ 3-6h

hasta que el paciente se estabilice (activa factor IX y X)

Puede provocar trombosis arterial.

INHIBIDORES DE LA FIBRINOLISIS

Ácido aminocaproico : similar a la lisina es un inhibidor de la

Fibrinolisis, evita la activación del plasminógeno

Otro producto igual es el ácido tranexámico se da por vía oral

15 mg/kg, y después 30 mg/kg cada 6 horas.

Puede provocar trombosis

RESUMEN DE COAGULANTES

HISTORIA DE APLICACIÓN CLINICA DE COAGULANTES

RECOMBINANTES EN CÉLULAS HUMANAS

FACTORES DE LARGA DURACIÓN

ENFERMEDADES HEMORRÁGICAS

HEREDITARIAS

HEMOFILIA

La hemofilia es un problema hemorrágico. La sangre no contiene

una cantidad suficiente de factor de coagulación.

La hemofilia es bastante infrecuente. Aproximadamente 1 en

10.000 personas nace con ella.

Tipos de hemofilia:

El tipo más común de hemofilia se llama hemofilia

A. La persona no tiene suficiente factor VIII

Un tipo menos común es la denominada hemofilia

B. La persona no tiene suficiente factor IX.

FÁRMACOS ANTICOAGULANTES

Anticoagulantes (orales y

parenterales) Antiagregantes plaquetarios Tromboliticos

Antagonistas de la vitamina K §

Acenocumarol §

Warfarina.

Inhibidores indirectos del factor

Xa

Heparina no fraccionada.

Heparina de bajo peso molecular

Inhibidores selectivos del factor

Xa

Fondaparinux

Inhibidores directos de la

trombina §

Argatrobán

Bivalirudina

Dabigatrán

Inhibidores directos del Factor

Xa

Apixabán

Rivaroxabán

Edoxabán

Moduladores de la vía Proteína C

Proteina C humana

Bloqueantes del receptor GP

IIb/IIIa

Abciximab.

Eptifibátida.

Tirofibán.

Fármacos que actúan sobre

mediadores de la agregación

plaquetaria

Inhiben la producción de

tromboxanos:Ácido

acetilsalicílico, triflusal

Bloquean la acción de ADP:

Cilostazol, dipiridamol,

clopidogrel, prasugrel,

ticlopidina, ticagrelor.

Análogos de inhibidores

naturales de la agregación:

Epoprostenol

(prostaciclina), iloprost

Agentes inespecíficos o fibrinolíticos

Estreptoquinasa,

uroquinasa. Agentes

específicos o trombolíticos

Alteplasa, reteplasa.

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS

ANTICOAGULANTES

NUEVOS ANTICOAGULANTES

ORALES

Historia de los anticoagulantes orales

ANTAGONISTAS DE GLICOPROTEINAS

Vía final común de activación de plaquetas (Glicoproteínas IIa/IIIb)

-Bloqueadores selectivos de Glicoproteínas IIa/IIIb :

Abciximab * Eptifibatide

Lamifibán Tirofibán

* Trombocitopenia

USOS CLÍNICOS:

Tratamiento inmediato de los síndromes coronarios agudos

(angina inestable e infarto no Q)

Transoperatorio de pacientes sometidos a procesos de revascularización

USO DE ASPIRINA + DIPIRIDAMOL

Los efectos de los bloqueadores de la activación plaquetaria mediada por ADP son aditivos a los de aspirina.

Dipiridamol

Mecanismo de acción:

Inhibe la enzima fosfodiesterasa y/o el bloqueo de la recaptación de adenosina.

Debe ser utilizado en asociación con otros

Antitrombóticos (su potencia individual es baja)

SITIOS DE ACCIÓN DE LOS ANTICOAGULANTES

INCREMENTO Ca INTRACELULAR

CONTRACCION Y ACTIVACION

PLAQUETARIA

ACTIVACION GP IIb/IIIa

AGREGACION PLAQUETARIA

TxA2 ADP

AINES:AAS

Clopidogrel

Prasugrel

Ticagrelol

Ticlopidina

Abciximab

Eptifibatida

Tirofiban

ANTICOAGULANTES MÁS USADOS

Mecanismo de acción de Heparinas

ESQUEMA QUE RESUME LOS SITIOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS ANTITROMBÓTICOS

HEPARINA SÓDICA O HEPARINA NO FRACCIONADA

( HNF)

EFECTO ANTIFACTOR IIa Y ANTIFACTOR Xa

Vía: I.V.

Dosis inicial: Bolo 60 U /Kg + 12-15 U /Kg/ hora

Máximo : 5000 U + 1000 U/hora

Control: TTPA , llevar a 1.5 -2 veces el valor control

Efectos secundarios: Osteoporosis y trombopenia

Antídoto: sulfato de protamina 1 mg por cada 100 U de HNF

•ACENOCUMAROL : SINTROM

•Antivitamina K: factores II, VII, IX y X, proteínas C, S, Z

•Interacciones farmacológicas y alimentarias

•Control: Tiempo de Protrombina: INR

•Calidad: Tiempo en rango terapéutico

•Inicio: 4-5 días

ACENOCUMAROL : SINTROM

Antivitamina K : factores II, VII, IX y X, proteínas C,S, Z

Control: Tiempo de protrombina INR

Inicio: 4-5 días

Duración mínima de uso: 5 días

Antídoto: 10 mg de vitamina K,

TRATAMIENTO A LARZO PLAZO EN

TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA

TRIAL DROGAAÑO

PublicaciónCONTROL

Prevención

TVP/1000/año

SANGRADO

MAYOR/1000/año

EINSTEIN

(extensión)Rivaroxabán 2010 PLACEBO ~ 50- 60 Menor de 10

RE-SONATE Dabigatrán 2012 PLACEBO > 50 Menor de 10

RE-MEDI Dabigatrán 2012 WARFARINA

EL FUTURO “CERCANO”

MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCIÓN

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