Fisiología de la coagulación
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UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DEL ESTADO DE MÉXICO. FACULTAD DE MEDICINA. LICENCIATURA DE MÉDICO CIRUJANO
PROGRAMA EDUCATIVO: MÉDICO CIRUJANO
UNIDAD DE APRENDIZAJE: FARMACOLOGÍA
QUINTO Y SEXO SEMESTRE
HORAS TEÓRICAS: 8
HORAS PRÁCTICAS: 4
CRÉDITOS QUE OTORGA: 20
PROFESOR: M. en I.C. Héctor Lorenzo Ocaña Servín
Material que se presenta: Fármacos de la coagulación: pro-coagulantes y anticoagulantes
Fecha de elaboración: Agosto 2019
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UBICACIÓN DEL TEMA Y ACTIVIDADES A DESARROLLAR
El Tema corresponde a la Unidad V del Programa porCompetencias de la Unidad de Aprendizaje : Farmacología, y estáen el punto 5.7 : Fármacos de la coagulación: pro-coagulantes yanticoagulantes.
Los alumnos presentarán en equipos un mapa mental en el que elcentro es la enfermedad o síndrome de coagulación y en otro unsíndrome hemorrágico y se desprenden los fármacos utilizados ylas medidas de prevención.
Por separado otro equipo de alumnos señalará el mecanismo deacción de los fármacos.
Por separado otro equipo de alumnos señalará los efectosadversos
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OBJETIVOS DE APRENDIZAJE
Al final de la exposición el alumno será capaz de:
a) Describir los fármacos más utilizados en el tratamiento de dosgrandes síndromes frecuentes en la práctica médica: elsíndrome hemorrágico y la trombosis venosa profunda
b) Conocer las Guías de Referencia Rápida utilizadas en Méxicopara trombosis venosa profunda y para shock o choquehipovolémico
c) Elaborar un plan de manejo de acuerdo a cada una de lasguías, con lo que más frecuente sería motivo de atención por elmédico general
d) Reconocer los efectos adversos de los fármacos paraminimizarlos en lo posible.
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JUSTIFICACIÓN ACADÉMICA
Para el estudiante de la licenciatura de Médico Cirujanoen su 3er año de su programa educativo, el conocer losprogramas prioritarios de la Secretaría de Salud es devital importancia . Este es el caso del tratamiento de laTrombosis Venosa Profunda y del choque hipovolémico
El empleo correcto y adecuado de las Guías deReferencia Rápidas permitirá que se puedan controlar ominimizar estos síndromes, a través de diversasmedidas de terapéutica farmacológica, y de medidas deprevención primarias.
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CASO CLÍNICO
PROBLEMA : Se trata de femenina de 52 años de edad,secretaria, quién se queja de fatiga, palpitaciones frecuentes,aumento de peso de 8 Kg en el último año y siente las piernascansadas y con dolor ocasional a nivel de la parte posterior de lasrodillas
Su padecimiento actual lo relaciona a su menopausia y a susedentarismo y al aumento de peso
En la exploración física se nota piel caliente en miembrosinferiores, con algunas zonas violáceas y hay dolor en laspantorrillas al comprimirlas o al levantar la extremidad.
Resto de la exploración física: dentro de límites normales.
CASO CLÍNICO
En los estudios de laboratorio tiene:B.H. con 8000 leucocitos, 35% de linfocitos y 60% de neutrófilos
Q.S. con glucosa de 101 mg/100 ml, urea, creatinina, ácido úrico: normales. Colesterol de 200 mg/100 ml.
Exámen general de orina : normal
Se manda ultrasonido de miembros inferiores que reporta: multiples zonas de ecodensidad variable en el territorio de las venas profundas de la pantorrilla y abarcan venas safena internay vena tibial y poplítea.
EN RELACIÓN AL CASO CLÍNICO:
¿Qué diagnóstico presuncional establecerían ustedes y porqué ?
¿Cuál sería su diagnóstico diferencial ?
¿Cuáles son los factores de riesgo que llevaron a la enfermedad?
¿Que estudios solicitarían ustedes para confirmar el Dx y porqué?
Fase vascular
Fase plaquetaria
Fase plasmática
Fase fibrinolítica
Fase de control
de la coagulación
Mecanismo de
coagulación
Mecanismo fibrinolítico
Mecanismo de control
Fisiología de la coagulación
Fases de la hemostasia
EL INICIO SE DA POR MECANISMOS DE AGREGACIÓN
PLAQUETARIA
Fisiología de la coagulaciónFase vascular
Vasoconstricción
Efecto neurogénico
Efecto miogénico
Vasodilatación
Mediada por cininas
Mediada por prostaglandinas
Fisiología plaquetaria
Descripción (2)
Vida media de 9 a 11
días.
Valores normales de
150,000 a 450,000 por
µL.
En reposo es un disco
aplanado que carece de
núcleo.
Fisiología plaquetaria
Estructura plaquetaria (2)
Membrana celular de una bicapa de fosfolípidos.
Glicoproteínas (GP) de membrana, receptores extra e
intercelulares:
GPIa, adhesión a la colágena en forma directa.
GPIb/IX, adhesión a la colágena sub-endotelial, vía
factor vWF.
GPIIb/IIIa, sitio de unión para moléculas adhesivas con
estructura Arg-Gli-Asp-X (receptor RGDX) como
Fibrinógeno, vWF, Fibronectina y Vitronectina.
Fisiología plaquetaria
Estructura plaquetaria (4)
Organelos
Gránulos Alfa
Fibrinógeno, Trombospondina
Factor V plaquetario, Factor von Willebrand
Beta-tromboglobulina, Factor 4 plaquetario
Gránulos Densos
Calcio
Serotonina
ADP plaquetario
Mitocondrias
Fisiología Plaquetaria
Activación plaquetaria
Adhesión
Cambio de forma
Reacción de liberación
Síntesis de tromboxano
Agregación
Retracción
Fisiología Plaquetaria
Reacción de liberación y síntesis
Fisiología Plaquetaria
Agregación
Primera fase
Exposición de
receptores para
• Fibrinógeno
• Factor von
Willebrand
Es independiente del
Tromboxano A2
Reactivo
Primera
fase
Fisiología Plaquetaria
Agregación
Segunda fase
• Requiere la liberación
del contenido de los
gránulos (ADP)
• Dependiente del
tromboxano A2
Primera fase
Segunda
fase
Reactivo
Fisiología Plaquetaria
Resumen
El complejo FXa/FVa
convierte pequeñas
cantidades de
Protrombina en trombina
La pequeña cantidad de
trombina generada
activa a los FVIII, FV, FXI
y plaquetas localmente.
FXIa convierte al FIX
en FIXa
Las plaquetas activadas
fijan FVa, FVIIIa y FIXa
Fisiología de la coagulación
Fase de propagación
El complejo FVIIIa/FIXa
activa al FX en la
superficie de las plaquetas
activadas
Este “impulso de trombina”
lleva a la formación de un
Coágulo estable de fibrina
El FXa en asociación con
el FVa convierte grandes
cantidades de protrombina
en trombina generando un
“impulso de trombina”
Fisiología de la coagulación
Fase de amplificación
Fisiología de la coagulaciónPapel de la plaqueta
Formación del trombo plaquetario
Formación de la fibrina
Provee el factor plaquetario 3 (pf3)
• Activación del factor x
• Activación de la protrombina
Fisiología de la coagulaciónFase plasmática
Dependientes de la vitamina K
• Factor II, factor VII, factor IX, factor X, proteína C, proteína S
Independientes de la vitamina K
• El resto de los factores
Lábiles
• Factor V, factor VII y factor VIII
Estables
• El resto de los factores
Fisiología de la coagulaciónFase plasmática
Activación del factor X
Vía intrínseca
Vía extrínseca
Vía intermedia
Generación de la trombina
Complejo protrombinasa
Formación y estabilización de la fibrina
Fisiología de la coagulaciónFase plasmática
Vía intrínseca
Sistema activador de contacto
No depende del calcio para su activación
Activa además los sistemas de cininas,
fibrinolítico y del complemento
Fisiología de la coagulaciónFase plasmática
Funciones de la trombina
Conversión de fibrinógeno en fibrina
Circunscripción del coagulo
Activación del factores de contacto
Generación de sustancias antiagregantes plaquetarias
Fibrinógeno
Monómeros de Fibrina +
Fibrinopéptidos A y B
Polímero de Fibrina
Fibrina Insoluble
Trombina
XIII XIIIa
Fisiología de la coagulaciónFase plasmática
El mecanismo de fibrinólisis: “Mecanismo
homeostático”
Definición
Sistema de regulación de la hemostasia que se encarga de la disolución de los coágulos.
Remueve la fibrina, previene la oclusión de los vasos y restablece el flujo sanguíneo normal
Esta constituido por el plasminógeno, la forma inactiva de la plasmina, una serie de inhibidores y de activadores.
Mecanismo de fibrinolisis
Activadores
Existen tres tipos diferentes de activadores:
Extrínsecos (endógenos)
1. Activador tipo tisular (t-PA)
2. Activador tipo urocinasa (u-PA)
De cadena simple (scu-PA) o Prourocinasa
De cadena doble (tcu-PA) o urocinasa
Intrínsecos
1. Factor XIIa
Exógenos
1. Estreptocinasa (SK)
2. Complejo acyl-plasminogeno (apsac)
Mecanismo de fibrinolisis
Inhibidores
Existen dos diferentes inhibidores:
1. Alfa-2-antiplasmina
2. Inhibidor del activador del plasminógeno (PAI)
PAI-1, el mas común
PAI-2, encontrado en la placenta.
Plasminógeno
Plasmina
Degrada Inactiva Activa
Fibrinógeno
FibrinaV, VIII XII
Activadores
Urocinasa
Estreptocinasa
Activador tisular
Dependiente del
Factor XII
Inhibidores
Anti-Plasmina
Farmacológicos
Anti-Activadores
Fisiología de la coagulaciónFase fibrinolítica
Fisiología de la coagulaciónFase fibrinolítica
Endotelio
Endotelio
Plasminógeno Plasmina + 2-
antiplasminaIaTP Complejo inactivo
Complejo
inactivoaTP
Malla de
fibrina Dímero
D
Fibrinolisis
VÍA INTRÍNSECA
FXII FXIIa
FXI FXIa
Ca2+FIX FIXa
FVIIIa
FosfolípidosProteína
SProteína
CTrombomodulina
Antitrombina VÍA EXTRÍNSECA
FTFVII FVIIa
Inhibidor de
la vía del
factor tisular
Factor Xa
FVa
Ca2+
FosfolípidosFactor X
Proteína
SProteína
CTrombomodulina
Protrombina Trombina
FXIII
FXIIIa
Cofactor II de
la Heparina
Antitrombina
(soluble) (insoluble)
Fisiología de la coagulación
Control de la coagulación
LOS DOS GRANDES SISTEMAS DE INICIO
DE LA COAGULACIÓN Vía intrínseca: factor XII, XI, VIII y V.
Fisiología de la coagulación
Control de la coagulación
Mecanismos anticoagulantes naturales
Heparina - Antitrombina-III
Sistema proteína C - proteína S - Trombomodulina
Inhibición del complejo factor VIIa - factor tisular
LOS FÁRMACOS SON ANTITROMBINAS
Fisiología de la coagulación
Control de la coagulación
Antitrombina-III ( Heparina)
Función: inhibidor de proteasas de serina: factor Xa,
Trombina y otras mas.
Peso molecular: 65,000 Daltons
Concentraciones plasmáticas: 12 a 25 mg/dl
Vida media: 2.5 días
Metabolismo: 2 a 3 días
Heparina
Antitrombina III
FIXa
Trombina
FXa
F XIa
Inactiva
Fisiología de la coagulaciónControl de la coagulación
Fisiología de la coagulación
Control de la coagulación
Proteína C
Función: pro enzima, forma activada: proteína Ca.
Es una Proteasa de serina.
1. Anticoagulante: inactiva al factor V y al VIII
2. Profibrinolítica: inactiva al inhibidor del activador
Tisular del plasminógeno.
Peso molecular: 62,000 Daltons
Concentración plasmática: 2.7 a 6.0 mg/l, PROMEDIO: 4 mg/l
VIDA MEDIA: 6 a 8 HORAS
Fisiología de la coagulación
Control de la coagulación
Proteína S (anticoagulante)
Función: cofactor de la proteína C en asociación con la
Trombomodulina. Circula en dos formas: libre
y unida a la proteína C4b del complemento.
Peso molecular: 70,000 Daltons
CONCENTRACION PLASMATICA: 25 mg/l
Vida media: no determinada.
Resumen
1. La Hemostasia inicia con la interacción entre el TF y
el FVIIa en la superficie de las células
subendoteliales.
2. La pequeña cantidad de trombina generada durante
la fase de amplificación activa a las plaquetas
localmente, y en su superficie se llevan a cabo las
reacciones subsecuentes.
3. El “brote” o “impulso” de trombina que se genera,
resulta en la formación de un coágulo estable e
insoluble.
Célula Endotelial Trombomodulina
Trombina
Proteína C Proteína Ca
Proteína S
F Va
F VIIIa Inactiva
Fisiología de la coagulación
Control de la coagulación
FACTORES DE RIESGO PARA TROMBOSIS
VENOSA PROFUNDA
FÁRMACOS PRO-COAGULANTES
Es la salida de la sangre desde el aparato circulatorio, provocada por la
ruptura de vasos sanguíneos como venas, arterias y capilares.
Es una situación que provoca una pérdida de sangre, y puede ser interna o
externa.
ANTIHEMORRAGICOS
HEMORRAGIA:
TIPOS DE HEMORRAGIA: EXTERNA E INTERNA
h
HEMORRAGIA EXTERIORIZADA Y
HEMORRAGIA LOCALIZADA (VASO)
TIPOS DE HEMORRAGIA
CONSECUENCIAS DE LAS HEMORRAGIAS
Una pérdida leve 500 ml o menos
Se resuelve con hidratación vía
Oral
De 500 a 1,500 con reposición
De líquidos parenterales
>1,500 a 2,000 ml requiere
Transfusión sanguínea del mismo
Grupo sanguíneo
TIPOS DE FÁRMACOS vs.
HEMORRAGIA
1.- AGREGACION PLAQUETARIA:
Si hay déficit de plaquetas.
TTO. CONCENTRADOS DE PLAQUETAS.
2.- COAGULACIÓN SANGUINEA:
si hay hipocoagulabilidad de la sangre:
TTO. FARMACOS PROCOAGULANTES
3.- FIBRINOLISIS
Si hay exceso de fibrinólisis:
TTO. FARMACOS ANTIFIBRINOLITICOS
HEMORRAGIA
FÁRMACOS PROCOAGULANTES
F. PROAGREGANTES PLAQUETARIOS
Dobesilato
Etamsilato (DCI)
Misoprostol
Todos ellos facilitan la adhesión plaquetaria y
disminuye el tiempo de sangrado
Pueden provocar trombosis
FÁRMACOS PROCOAGULANTES
VITAMINA K:
K1 (Fitomenadiona ó Fitonadiona)= alimentos de
hoja verde
K2 (Menaquinona) = bacterias intestinales
K1= presentación oral y parenteral
K3 (Medaniona) = no es para uso terapéutico
K4 (Menadiol) = no se usa
PRESENTACIONES DE VITAMINA K1
Vitamina K1
Inyectable :
1 mg/ 1 ml
10 mg/ 1 ml
Oral:
Tabletas 10 mg
INHIBICIÓN DE LAS ACCIONES DE
VITAMINA K POR LOS ACO
PROCOAGULANTES POR FACTORES
ESPECÍFICOS DE LA COAGULACIÓN
Ocurre hemorragia espontánea cuando la actividad de los factores de la coagulación
es menor
De 5-10% de lo normal
La mayoría de los casos Hemofilia A y Hemofilia B
Desmopresina aumenta la actividad del factor VIII y se usa para cirugía menor
Existen preparados que contienen factores de coagulación II, VII, IX y X que son los
afectados por la vitamina K cuando no se consigue la vitamina K.
Existen anticuerpos vs. Factor VIII o IX:
Autoplex………………corrige factor VIII
FEIBA (factor eight inhibitor bypassing activity)
CRIOPRECIPITADOS Y FACTOR
RECOMBINANTE VIIa
Fracción proteica del plasma . Se usa para deficiencias de
fibrinógeno (coagulación intravascular diseminada ,
hepatopatías). Una unidad = 300 mg de fibrinógeno
El factor recombinante VIIa se usa para hemorragia de
hemofílicos o de cirugía cardíaca, se usa IV 90 mg/kg cada
2 horas hasta que detenga la hemorragia y luego c/ 3-6h
hasta que el paciente se estabilice (activa factor IX y X)
Puede provocar trombosis arterial.
INHIBIDORES DE LA FIBRINOLISIS
Ácido aminocaproico : similar a la lisina es un inhibidor de la
Fibrinolisis, evita la activación del plasminógeno
Otro producto igual es el ácido tranexámico se da por vía oral
15 mg/kg, y después 30 mg/kg cada 6 horas.
Puede provocar trombosis
RESUMEN DE COAGULANTES
HISTORIA DE APLICACIÓN CLINICA DE COAGULANTES
RECOMBINANTES EN CÉLULAS HUMANAS
FACTORES DE LARGA DURACIÓN
ENFERMEDADES HEMORRÁGICAS
HEREDITARIAS
HEMOFILIA
La hemofilia es un problema hemorrágico. La sangre no contiene
una cantidad suficiente de factor de coagulación.
La hemofilia es bastante infrecuente. Aproximadamente 1 en
10.000 personas nace con ella.
Tipos de hemofilia:
El tipo más común de hemofilia se llama hemofilia
A. La persona no tiene suficiente factor VIII
Un tipo menos común es la denominada hemofilia
B. La persona no tiene suficiente factor IX.
FÁRMACOS ANTICOAGULANTES
Anticoagulantes (orales y
parenterales) Antiagregantes plaquetarios Tromboliticos
Antagonistas de la vitamina K §
Acenocumarol §
Warfarina.
Inhibidores indirectos del factor
Xa
Heparina no fraccionada.
Heparina de bajo peso molecular
Inhibidores selectivos del factor
Xa
Fondaparinux
Inhibidores directos de la
trombina §
Argatrobán
Bivalirudina
Dabigatrán
Inhibidores directos del Factor
Xa
Apixabán
Rivaroxabán
Edoxabán
Moduladores de la vía Proteína C
Proteina C humana
Bloqueantes del receptor GP
IIb/IIIa
Abciximab.
Eptifibátida.
Tirofibán.
Fármacos que actúan sobre
mediadores de la agregación
plaquetaria
Inhiben la producción de
tromboxanos:Ácido
acetilsalicílico, triflusal
Bloquean la acción de ADP:
Cilostazol, dipiridamol,
clopidogrel, prasugrel,
ticlopidina, ticagrelor.
Análogos de inhibidores
naturales de la agregación:
Epoprostenol
(prostaciclina), iloprost
Agentes inespecíficos o fibrinolíticos
Estreptoquinasa,
uroquinasa. Agentes
específicos o trombolíticos
Alteplasa, reteplasa.
MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS
ANTICOAGULANTES
NUEVOS ANTICOAGULANTES
ORALES
Historia de los anticoagulantes orales
ANTAGONISTAS DE GLICOPROTEINAS
Vía final común de activación de plaquetas (Glicoproteínas IIa/IIIb)
-Bloqueadores selectivos de Glicoproteínas IIa/IIIb :
Abciximab * Eptifibatide
Lamifibán Tirofibán
* Trombocitopenia
USOS CLÍNICOS:
Tratamiento inmediato de los síndromes coronarios agudos
(angina inestable e infarto no Q)
Transoperatorio de pacientes sometidos a procesos de revascularización
USO DE ASPIRINA + DIPIRIDAMOL
Los efectos de los bloqueadores de la activación plaquetaria mediada por ADP son aditivos a los de aspirina.
Dipiridamol
Mecanismo de acción:
Inhibe la enzima fosfodiesterasa y/o el bloqueo de la recaptación de adenosina.
Debe ser utilizado en asociación con otros
Antitrombóticos (su potencia individual es baja)
SITIOS DE ACCIÓN DE LOS ANTICOAGULANTES
INCREMENTO Ca INTRACELULAR
CONTRACCION Y ACTIVACION
PLAQUETARIA
ACTIVACION GP IIb/IIIa
AGREGACION PLAQUETARIA
TxA2 ADP
AINES:AAS
Clopidogrel
Prasugrel
Ticagrelol
Ticlopidina
Abciximab
Eptifibatida
Tirofiban
ANTICOAGULANTES MÁS USADOS
Mecanismo de acción de Heparinas
ESQUEMA QUE RESUME LOS SITIOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS ANTITROMBÓTICOS
HEPARINA SÓDICA O HEPARINA NO FRACCIONADA
( HNF)
EFECTO ANTIFACTOR IIa Y ANTIFACTOR Xa
Vía: I.V.
Dosis inicial: Bolo 60 U /Kg + 12-15 U /Kg/ hora
Máximo : 5000 U + 1000 U/hora
Control: TTPA , llevar a 1.5 -2 veces el valor control
Efectos secundarios: Osteoporosis y trombopenia
Antídoto: sulfato de protamina 1 mg por cada 100 U de HNF
•ACENOCUMAROL : SINTROM
•Antivitamina K: factores II, VII, IX y X, proteínas C, S, Z
•Interacciones farmacológicas y alimentarias
•Control: Tiempo de Protrombina: INR
•Calidad: Tiempo en rango terapéutico
•Inicio: 4-5 días
ACENOCUMAROL : SINTROM
Antivitamina K : factores II, VII, IX y X, proteínas C,S, Z
Control: Tiempo de protrombina INR
Inicio: 4-5 días
Duración mínima de uso: 5 días
Antídoto: 10 mg de vitamina K,
TRATAMIENTO A LARZO PLAZO EN
TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA
TRIAL DROGAAÑO
PublicaciónCONTROL
Prevención
TVP/1000/año
SANGRADO
MAYOR/1000/año
EINSTEIN
(extensión)Rivaroxabán 2010 PLACEBO ~ 50- 60 Menor de 10
RE-SONATE Dabigatrán 2012 PLACEBO > 50 Menor de 10
RE-MEDI Dabigatrán 2012 WARFARINA
EL FUTURO “CERCANO”
MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCIÓN
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