Fisiología de la coagulación

El mecanismo hemostático

Dr. Luis Javier Marfil RiveraProfesor

Servicio de HematologíaHospital Universitario “Dr. José E. González”

Fisiología de la coagulaciónDefinición

• Sistema primario de defensa del organismo que tiene como principal función mantener la integridad vascular y al mismo tiempo evitar la perdida de sangre al exterior.

• Se puede desencadenar por diferentes mecanismos que tienen en común, la generación de trombina y la formación de un coagulo estable e insoluble.

• Tiene cuatro fases y un mecanismo de control.

Fase vascular Fase plaquetaria Fase plasmática

Fase fibrinolítica

Fase de control de la coagulación

Mecanismo de coagulación

Mecanismo fibrinolítico

Mecanismo de control

Fisiología de la coagulaciónFases de la hemostasia

Fisiología de la coagulaciónFase vascular

VasoconstricciónEfecto neurogénicoEfecto miogénico

VasodilataciónMediada por cininasMediada por prostaglandinas

Fisiología plaquetariaAspectos históricos

1882, Bizzozzero identificó a la plaqueta como elemento independiente de la sangre.

1888, Eberth y Schimmlebusch describieron la importancia de la plaqueta en la formación de tapón hemostático.

1925, Aschoff demostró que el evento inicial de la hemostasia no era la formación de la fibrina sino la agregación plaquetaria.

Fisiología plaquetariaDescripción

Elementos formes de la sangre más pequeños.

Miden de 2 a 4 micras de diámetro.

Se originan por fragmentación del Megacariocito en la médula ósea.

Fisiología plaquetariaDescripción (2)

Vida media de 9 a 11 días.

Valores normales de 150,000 a 450,000 por µL.

En reposo es un disco aplanado que carece de núcleo.

Fisiología plaquetariaEstructura plaquetaria

Zona periférica Membrana celular Submembrana Capa externa

Zona gel-sol Túbulos

Zona de organelos Gránulos Mitocondrias

Fisiología plaquetariaEstructura plaquetaria (2)

Membrana celular de una bicapa de fosfolípidos. Glicoproteínas (GP) de membrana, receptores extra e

intercelulares: GPIa, adhesión a la colágena en forma directa. GPIb/IX, adhesión a la colágena sub-endotelial, vía

factor vWF. GPIIb/IIIa, sitio de unión para moléculas adhesivas con

estructura Arg-Gli-Asp-X (receptor RGDX) como Fibrinógeno, vWF, Fibronectina y Vitronectina.

Fisiología plaquetariaEstructura plaquetaria (3)

Citoesqueleto Formado por Actina (10% a 20%) y Miosina (15% a 20%)

que le dan forma en reposo y durante la activación (Cambio de forma).

Sistema de Túbulos Densos Reservorio de Ciclooxigenasa, formación del Acido

Araquidónico y reservorio de calcio plaquetario.

Sistema de Túbulos Abierto Mecanismo de liberación del contenido de los gránulos.

Fisiología plaquetariaEstructura plaquetaria (4)

Organelos Gránulos Alfa

Fibrinógeno, Trombospondina Factor V plaquetario, Factor von Willebrand Beta-tromboglobulina, Factor 4 plaquetario

Gránulos Densos Calcio Serotonina ADP plaquetario

Mitocondrias

Fisiología PlaquetariaEstructura plaquetaria (5)

Fisiología PlaquetariaActivación plaquetaria

Adhesión Cambio de forma Reacción de liberación Síntesis de tromboxano Agregación Retracción

Fisiología PlaquetariaAdhesión

Tres posibles mecanismos: Adhesión a fibronectina vía la

GPIc/IIa. Adhesión a la colágena

subendotelial tipos I y III vía la GPIb/IX usando como co-factor al vWF.

Adhesión a la colágena en forma directa (sin vWF) vía la GPIa.

Formación de una mono capa deplaquetas, tapón primario

Fisiología PlaquetariaCambio de forma

Mecanismo dependiente de energía (ATP) y del calcio intra plaquetario.

Conversión de la actina monomérica a filamentosa.

Interacción de la actina con la miosina.

Ocasiona: Formación de

pseudópodos Centralización de los

gránulos plaquetarios.

Fisiología PlaquetariaReacción de liberación y síntesis

ACIDO ARAQUIDONICO

LIPOOXIGENASA CICLOOXIGENASA

HPETE PGG 2

HETE PGH 2

EN ENDOTELIOEN PLAQUETA

PROSTACICLIN SINTETASA

TROMBOXANO SINTETASA

PROSTACICLINA PGI 2

TROMBOXANO A2

Fisiología PlaquetariaAgregación

Primera fase Exposición de

receptores para• Fibrinógeno • Factor von

Willebrand Es independiente del

Tromboxano A2

Reactivo

Primerafase

Fisiología PlaquetariaAgregación

Segunda fase• Requiere la liberación

del contenido de los gránulos (ADP)

• Dependiente del tromboxano A2

Primera fase

Segundafase

Reactivo

Fisiología PlaquetariaResumen

Fisiología de la coagulaciónPapel de la plaqueta

Formación del trombo plaquetario

Formación de la fibrina Provee el factor plaquetario 3 (pf3)

• Activación del factor x• Activación de la protrombina

Fisiología de la coagulaciónFase plasmática

Proteínas estructurales Fibrinógeno, factor tisular, factor von Willebrand Cimógenos o proteasas de serina Proteínas inertes que requieren activación y activan a

su vez a otros cofactores Proteínas que permiten que una proteína actúe sobre

otra

Fisiología de la coagulaciónFase plasmática

Dependientes de la vitamina K• Factor II, factor VII, factor IX, factor X, proteína C,

proteína S

Independientes de la vitamina K• El resto de los factores

Lábiles• Factor V, factor VII y factor VIII

Estables• El resto de los factores

Fisiología de la coagulaciónFase plasmática

Activación del factor X Vía intrínseca Vía extrínseca Vía intermedia

Generación de la trombina Complejo protrombinasa

Formación y estabilización de la fibrina

VÍA INTRÍNSECA

FXII FXIIa

FXI FXIa

Ca2+FIX FIXa

FVIIIaFosfolípidos

Factor XaFVaCa2+

Fosfolípidos

Factor II(protrombina)

Factor IIa(trombina)

FXIII

FXIIIa

FIBRINÓGENO FIBRINA(soluble)

FIBRINA(insoluble)

VÍA EXTRÍNSECA

FTFVII FVIIa

FactorX

Fisiología de la coagulaciónFase plasmática

Fisiología de la coagulaciónFase plasmática

Vía intrínseca

Sistema activador de contacto No depende del calcio para su activación Activa además los sistemas de cininas,

fibrinolítico y del complemento

Fisiología de la coagulaciónFase plasmática

Funciones de la trombina Conversión de fibrinógeno en fibrina Circunscripción del coagulo Activación del factores de contacto Generación de sustancias antiagregantes

plaquetarias

Fisiología de la coagulaciónFase plasmática

Formación de la fibrina Liberación de los fibrinopéptidos A y B

(monómeros de fibrina) Polimerización inestable de los monómeros Estabilización por el factor XIII

Fibrinógeno

Monómeros de Fibrina + Fibrinopéptidos A y B

Polímero de Fibrina

Fibrina Insoluble

Trombina

XIII XIIIa

Fisiología de la coagulaciónFase plasmática

El mecanismo de fibrinolisisDefinición

Sistema de regulación de la hemostasia que se encarga de la disolución de los coágulos.

Remueve la fibrina, previene la oclusión de los vasos y restablece el flujo sanguíneo normal

Esta constituido por el plasminógeno, la forma inactiva de la plasmina, una serie de inhibidores y de activadores.

Mecanismo de fibrinolisisActivadores

Existen tres tipos diferentes de activadores: Extrínsecos (endógenos)

1. Activador tipo tisular (t-PA)2. Activador tipo urocinasa (u-PA)

De cadena simple (scu-PA) o ProurocinasaDe cadena doble (tcu-PA) o urocinasa

Intrínsecos1. Factor XIIa

Exógenos1. Estreptocinasa (SK)2. Complejo acyl-plasminogeno (apsac)

Mecanismo de fibrinolisisInhibidores

Existen dos diferentes inhibidores:

1. Alfa-2-antiplasmina

2. Inhibidor del activador del plasminógeno (PAI)

PAI-1, el mas común

PAI-2, encontrado en la placenta.

Plasminógeno

Plasmina

Degrada Inactiva Activa

FibrinógenoFibrina

V, VIII XII

Activadores

UrocinasaEstreptocinasaActivador tisularDependiente del

Factor XII

Inhibidores

Anti-PlasminaFarmacológicosAnti-Activadores

Fisiología de la coagulaciónFase fibrinolítica

Fisiología de la coagulaciónFase fibrinolítica

Endotelio

Endotelio

Plasminógeno Plasmina + 2-antiplasmina

IaTP Complejo inactivo

ComplejoinactivoaTP

Malla defibrina Dímero

D

Fibrinolisis

Fisiología de la coagulaciónControl de la coagulación

Mecanismos involucrados

Flujo de la sangre Depuración hepática Mecanismos de retro-alimentación en la coagulación Fibrinolisis Sistemas anticoagulantes naturales

VÍA INTRÍNSECA

FXII FXIIa

FXI FXIa

Ca2+FIX FIXa

FVIIIaFosfolípidosProteína

SProteína

CTrombomodulina

Antitrombina VÍA EXTRÍNSECA

FTFVII FVIIa

Inhibidor dela vía del

factor tisular

Factor Xa

FVaCa2+

FosfolípidosFactor X

ProteínaS

ProteínaC

Trombomodulina

Protrombina Trombina

FXIII

FXIIIa

Cofactor II dela Heparina

Antitrombina

FIBRINÓGENO FIBRINA(soluble)

FIBRINA(insoluble)

Fisiología de la coagulaciónControl de la coagulación

Fisiología de la coagulaciónControl de la coagulación

Mecanismos anticoagulantes naturales

Heparina - Antitrombina-III Sistema proteína C - proteína S - Trombomodulina Inhibición del complejo factor VIIa - factor tisular

Fisiología de la coagulaciónControl de la coagulación

Antitrombina-III

Función: inhibidor de proteasas de serina: factor Xa, Trombina y otras mas.

Peso molecular: 65,000 Daltons

Concentraciones plasmáticas: 12 a 25 mg/dl

Vida media: 2.5 días

Metabolismo: 2 a 3 días

Heparina

Antitrombina III

FIXa

Trombina

FXa

F XIa

Inactiva

Fisiología de la coagulaciónControl de la coagulación

Fisiología de la coagulaciónControl de la coagulación

Proteína C

Función: pro enzima, forma activada: proteína Ca.

Es una Proteasa de serina.

1. Anticoagulante: inactiva al factor V y al VIII

2. Profibrinolítica: inactiva al inhibidor del activador

Tisular del plasminógeno.

Peso molecular: 62,000 Daltons

Concentración plasmática: 2.7 a 6.0 mg/l, PROMEDIO: 4 mg/l

VIDA MEDIA: 6 a 8 HORAS

Célula Endotelial Trombomodulina

Trombina

Proteína C Proteína Ca

Proteína S

F Va

F VIIIa Inactiva

Fisiología de la coagulaciónControl de la coagulación

Fisiología de la coagulaciónControl de la coagulación

Proteína S

Función: cofactor de la proteína C en asociación con la

Trombomodulina. Circula en dos formas: libre

y unida a la proteína C4b del complemento.

Peso molecular: 70,000 Daltons

CONCENTRACION PLASMATICA: 25 mg/l

Vida media: no determinada.

Fisiología de la coagulaciónFase plasmática

Modelo celular

IniciaciónPropagaciónAmplificación

Lesión en pared vascularpermite el contactoentre la sangre y lascélulas subendoteliales

FXa se une al FVa en lasuperficie celular

El complejo entre el TF y el FVIIa activa a losFIX y FX

Se expone el FactorTisular (TF) y se une alFVII el cual esposteriormenteconvertido en FVIIa

Fisiología de la coagulaciónFase de iniciación

El complejo FXa/FVaconvierte pequeñascantidades de Protrombina en trombina

La pequeña cantidad detrombina generadaactiva a los FVIII, FV, FXIy plaquetas localmente.FXIa convierte al FIX en FIXa

Las plaquetas activadasfijan FVa, FVIIIa y FIXa

Fisiología de la coagulaciónFase de propagación

El complejo FVIIIa/FIXaactiva al FX en lasuperficie de las plaquetasactivadas

Este “impulso de trombina”lleva a la formación de unCoágulo estable de fibrina

El FXa en asociación conel FVa convierte grandescantidades de protrombinaen trombina generando un “impulso de trombina”

Fisiología de la coagulaciónFase de amplificación

Resumen

1. La Hemostasia inicia con la interacción entre el TF y

el FVIIa en la superficie de las células

subendoteliales.

2. La pequeña cantidad de trombina generada durante

la fase de amplificación activa a las plaquetas

localmente, y en su superficie se llevan a cabo las

reacciones subsecuentes.

3. El “brote” o “impulso” de trombina que se genera,

resulta en la formación de un coágulo estable e

insoluble.