Introducción

La prevalencia de las enfermedades pul-monares que cursan con obstrucción devías aéreas afecta a alrededor del 12% dela población general. Para su tratamientose requieren complicados regímenes tera-péuticos que en algunos casos pueden lle-gar a alterar los hábitos de vida del pa-ciente, comprometiendo al mismo tiempola correcta adherencia, punto fundamen-tal para alcanzar el éxito de todo trata-miento. La terapia inhalada mejora por logeneral los valores de cumplimiento1.

Aspectos farmacológicosEl músculo liso bronquial está controladopor el sistema nervioso autónomo; el es-tímulo parasimpático provoca bronco-constricción, y la acción del simpático cau-sa broncodilatación, aunque puede (almenos teóricamente) producir bronco-constricción.El estímulo del parasimpático se realiza através de vías anatómicas precisas proce-dentes del vago y cuyas terminaciones ner-viosas liberan acetilcolina, pero no hay da-tos que demuestren la existencia determinaciones nerviosas simpáticas quecanalicen el estímulo adrenérgico.Los efectos del sistema nervioso autóno-mo sobre la célula muscular lisa se reali-zan a través de la liberación de sustanciasquímicas que se denominan “mediadores”.El mediador del parasimpático es la ace-tilcolina y el correspondiente al simpáticoson las catecolaminas. Cuando estos me-diadores alcanzan la célula muscular lisaactúan sobre receptores de membrana es-pecíficos, los cuales a su vez generan mo-dificaciones en la concentración intrace-lular de unos segundos mediadores: los

nucleótidos cíclicos adenosín monofosfa-to (AMP) y guanosín monofosfato (GMP).

Receptores adrenérgicos

Los receptores de las aminas adrenérgicasson de dos diferentes tipos: receptores αy β.

Receptores α

Los receptores α-adrenérgicos son proteí-nas de membrana relacionadas con la con-tracción del músculo liso bronquial. En elhombre sólo en el caso de existir enfer-medad bronquial o exposición a endoto-xinas puede aparecer respuesta bronco-constrictora α-adrenérgica. Se localizan enpequeña cantidad en los bronquios y enalta densidad en los bronquiolos. Estántambién en las glándulas submucosas, es-timulando su secreción; facilitan la libe-ración de histamina y otros mediadores,por lo que se ha sugerido que pueden lo-calizarse en los mastocitos2.Se clasifican dependiendo de la selectivi-dad por los antagonistas específicos en α1

y α2. Los α1 actúan a través del aumentode los niveles de calcio intracelular y enalgunos casos aumentan la hidrólisis delfosfoinositol; los α2 inhiben la actividadadenilciclasa y disminuyen los niveles deAMPc intracelular3.

Receptores β

El receptor β-adrenérgico es un miembrode la familia de receptores 7-transmem-brana, codificado por un gen en el cro-mosoma 5. Han sido clasificados en β1, β2

y β3, clásicamente identificados en cora-zón, músculo liso de vías aéreas y tejidoadiposo4. En el pulmón, la mayoría sontipo β2 y sólo un 25%-30% son tipo β1 oβ3. Estos receptores se extienden de trá-quea a bronquiolos, localizándose en el

músculo liso, y el 90% se encuentran enlas paredes alveolares. Las glándulas sub-mucosas tienen un 10% de receptores β1

siendo el resto β2. También se encuentranen el endotelio vascular5.Básicamente este sistema, incluido en lamembrana celular, comprende el receptorβ, la unidad catalítica de la enzima ade-nilciclasa, que convierte el sustrato ade-nosina trifosfato (ATP) en 3’-5’AMPc, y unaproteína reguladora, fijadora de nucleóti-dos (GP) por su subunidad α, dispuestafuncionalmente entre los dos primeros yque es regulada por nucleótidos de gua-nina como guanina trifosfato (GTP)4,6.

Receptores muscarínicos

En 1980 los receptores muscarínicos sondivididos en dos subtipos, basándose enla alta (M1) y baja afinidad (M2) por el an-tagonista pirenzepina. Ocasionalmente,como antagonistas selectivos, los recep-tores M2 son posteriormente subdivididosen M2, M3, y M4. En el pulmón, los recep-tores muscarínicos están presentes en elmúsculo liso de las vías aéreas y en losnervios que controlan dicho músculo. Tam-bién están localizados en epitelio (M1 y M3)y glándulas (M3). Donde hay más cantidades en la parte inferior de la tráquea y bron-quios gruesos, disminuyendo su númeroal progresar hacia el alveolo. Predominanlos M2 y M3, aunque el 50%-80% son M2.Los M3 se unen a la fosfolipasa C, vía per-tussis toxina proteína (GTP-ligada a pro-teína reguladora). La activación de la fos-folipasa C cataliza la formación de inositoltrifosfato y diglicerol, y por activación delas proteinkinasas de la membrana fosfo-lípida se produce fosfatidilinositol 4,5-di-fosfato. La unión del receptor M3 con elinositol trifosfato ha sido demostrada entodas las especies, incluyendo el músculoliso bronquial humano. El receptor M2 pue-de protagonizar una inhibición de la ade-nilciclasa vía pertussis-sensible G proteína(Gi). Aunque los M2 no juegan un papel im-portante en la contracción del músculoliso, sí que pueden inhibir la relajación delmismo, que requiere la activación de laadenilciclasa7 (fig. 1).Los niveles intracelulares de AMP y GMPcontrolan los movimientos del calcio a tra-vés de la membrana celular, provocandoel AMP la relajación y el GMP la contrac-ción de la célula muscular lisa; por tanto,podemos lograr la broncodilatación por

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FÁRMACOS BRONCODILATADORESINHALADOSM.Á. Cabezudo Hernández, C. Álvarez Álvarez, F. Carro del Camino y J.L. García Martínez.Servicio de Neumología II. Instituto Nacional de Silicosis. Hospital Central de Asturias. Oviedo

Medicine 2002; 8(76):4087-4090

dos vías: a) Elevando los niveles de AMP,ya sea por estímulo de la adenilciclasa, opor inhibición de la fosfodiesterasa, y b)Reduciendo los niveles de GMP por blo-queo de los receptores muscarínicos.Según esto podemos distinguir tres tiposde broncodilatadores:1. Estimulantes de la adenilciclasa: fár-macos adrenérgicos;2. Inhibidores de la fosfodiesterasa: teo-filinas.3. Bloqueadores de los receptores mus-carínicos: atropina y derivados8.De estos tres tipos sólo los fármacos adre-nérgicos y los derivados de la atropina sonutilizados por vía inhalatoria.

Clasificación de losbroncodilatadores inhalados

Broncodilatadores adrenérgicos

En 1940 Konzet sintetiza la isoprenalinao isoproterenol, de 2 a 10 veces superiora la adrenalina, pero por tratarse de unacatecolamina es catabolizada por la cate-col-O-metiltransferasa y su acción es muycorta. Para obviar este problema O. Tho-ma sintetiza la orciprenalina (resorcinola-mina) no degradable por la COMT9.

El descubrimiento de los receptores beta-2 adrenérgicos lleva a desarrollar molé-culas derivadas del isoproterenol, por sus-titución o reposición de grupos hidroxilo,que aunque no desprovistas totalmente deefectos sobre los receptores beta-1, sonestimulantes selectivos de los beta-2. Laadministración por vía inhalatoria es laúnica que parece totalmente desprovistade efectos sobre receptores beta-110.Según los radicales de la cadena amina la-teral, se clasifican como: a) Resorcinas:metaproterenol, terbutalina, fenoterol; b)saligeninas; salbutamol, carbuterol; c) de-rivados de la feniletanolamina, de acciónprolongada: formoterol y salmeterol, y d)otros: procaterol, reproterol, clembuterol.Los β2 estimulantes pueden ser adminis-trados por inhalación, con mucho mayorefecto bronquial y con muy pocos efectoscolaterales, ya que alcanzan directamen-te a los receptores β2 distribuidos por todoel árbol bronquial, de forma inmediata ysin efectos sistémicos. Por este motivo enmuchos países es el tratamiento de elec-ción en las enfermedades obstructivas,como el asma bronquial11. La vía inhala-toria no está desprovista de una absorciónsistémica por vía digestiva o incluso a tra-vés de la mucosa bronquial, por la cual sealcanzarían no sólo los receptores β2 de

las vías aéreas de pequeño calibre, sinotambién de otras localizaciones, aumen-tando los efectos colaterales12. Sin em-bargo, esta hipótesis no ha podido sercomprobada, al menos para las dosis ha-bituales, no debiendo descartarse en lascircunstancias que, por administración in-correcta del inhalador, no se alcanzan losefectos deseados, conduciendo inevita-blemente a una excesiva dosificación paralograr una broncodilatación efectiva que,cuando sucede, podría ser debida a la ele-vación de la concentración sistémica delβ-estimulante más que a su acción tópica,hecho que inevitablemente depara riesgode efectos colaterales13.Los β2 estimulantes de acción corta, comosalbutamol y terbutalina, tienen una ca-dena larga, hidrofílica, que accede al sitioactivo de los β2 receptores, en contacto di-recto con el compartimento extracelular;de ahí que su acción sea inmediata. Porel contrario, su tiempo de residencia eneste compartimento es limitado, y rápi-damente se reequilibra, resultando una ac-ción de 4-6 horas.Los β2 de larga duración, como el formo-terol, deben su acción prolongada a su na-turaleza lipofílica, por lo que acceden a lamembrana celular en forma de depósito,dependiendo el tamaño de éste y de la do-sis administrada, y desde ahí acceden alsitio activo del receptor. Así, con dosis de6, 12 y 24 µg, se logra broncodilataciónpor espacio de 8, 10 y 12 horas4.El salmeterol es esencialmente lipofílico(10.000 veces más que el salbutamol), e in-teracciona con la membrana celular en me-nos de un minuto tras su administración;difunde lateralmente en el fosfolípido demembrana y se une por su tendencia hi-drófoba dentro de la cuarta región trans-membrana del β2 receptor llamada exosita(aminoácido 149-158). La unión con la exo-sita previene la disociación de la moléculadel receptor. La saligenina principal del sal-meterol es quien “engancha o desengan-cha” con el sitio activo del receptor, por lacharnière (gozne) principal, flexión que ro-dea al átomo 0 en la cadena lateral, man-teniendo una gran concentración indepen-diente de la duración de la acción; esteproceso de translocación es lento y tardamás de 30 minutos14.

Acciones

Los efectos de los β2 estimulantes se pue-den resumir en estos puntos:

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ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (III)

Parasimpático Simpático

Vago

Estimulante α Estimulante β

Acetilcolina

Receptor αInhibición

Receptor βEstímuloReceptor muscarínico

Guanilciclasa Adenilciclasa

GTP GMP

Fosfodiesterasa

5 GMP 5 AMP

Fosfodiesterasa

AMP ATP

Contracción Relajación

Fig. 1. Regulación de la musculatura lisa bronquial por el sistema nervioso autónomo.

1. Relajación del músculo liso bronquial.2. Inhibición de la liberación de media-dores por mastocitos, basófilos, macrófa-gos y eosinófilos.3. Aumento del transporte mucociliar.4. Supresión de permeabilidad y edema.5. Inhibición de neurotransmisión coli-nérgica.6. Estimulación de células epiteliales: a)Aumento de secreción de iones y agua enel interior de las vías aéreas, y b) Aumentode liberación de factor relajante derivado-epitelial.7. Disminución de la hiperreactividad delas vías aéreas.El más importante de estos efectos es pro-bablemente la relajación del músculo lisobronquial, pero los otros efectos puedentambién contribuir a la acción antiasmá-tica de los β2 estimulantes cuando se dande forma profiláctica o regularmente. De-safortunadamente es difícil evaluar el sig-nificado clínico de otros efectos, pero losβ2 estimulantes no son solamente bron-codilatadores15.Su potencia broncodilatadora, a las dosisequivalentes y en sus tiempos de acción(corta o larga duración), es equiparablepara todos ellos tanto en asma como enEPOC16.

Efectos secundarios

Periódicamente, como un efecto “guadia-na”, se les señala como causa de mortali-dad; como se ha podido comprobarrecientemente en estos casos, sus con-centraciones en plasma son 2,5 veces su-periores a los normales17.

Trastornos del ritmo cardíaco. La sobre-dosificación, dado que la vasodilataciónproducida por estímulo de los receptoresβ2 actúa sobre los barorreceptores, inducetaquicardia y extrasistolia.El efecto de los propelentes hidrocarbo-nados, utilizados en los inhaladores pre-surizados, ha sido también involucrado enla génesis de arritmias, si bien se estimaque la dosis necesaria para ello sería la deuna inhalación en cada respiración durante12 a 24 respiraciones consecutivas.

Hipoxemia. El descenso de PaO2 no ocu-rre siempre y cuando aparece oscila entrelos 4 y 18 mmHg. Sólo tiene importanciasi sucede en sujetos con hipoxemia pre-via y, por el contrario, parece ser que in-

cide con mayor frecuencia en los sujetoscon PaO2 más alta. La inducción de hipo-xemia no está clara y puede que esté re-lacionada con el alivio de la vasoconstric-ción pulmonar hipóxica o con el aumentoexagerado de la ventilación en relacióncon la perfusión18.

Tolerancia o desensibilización del re-ceptor β. Asociada con la activación delreceptor β, está la desensibilización del re-ceptor β como autorregulación. Este pro-ceso opera como un mecanismo de segu-ridad para prevenir la hiperestimulaciónde los receptores frente a una excesiva ex-posición a estimulantes β. Los mecanis-mos por los que ocurre esto consisten entres procesos: a) desunión de los recepto-res a la adenilciclasa; b) desaparición dela superficie de los receptores desunidos,y c) fosforilización de los receptores de-saparecidos de la superficie4.Con el fenoterol y terbutalina se ha podi-do comprobar taquifilaxia o tolerancia, su-poniéndose que su mecanismo íntimo se-ría una tolerancia de los receptores betaa la administración prolongada de sus es-timulantes. La tolerancia afecta más a laduración de los efectos que a su magni-tud. Aunque clínicamente se considera unfenómeno raro, debe ser tenido en cuen-ta, ya que cuando aparece inevitablementeconduce a la utilización exagerada del fár-maco, aumentando la posibilidad de efec-tos adversos. Es evidente la existencia detolerancia cruzada entre los diferentes ago-nistas β, por lo que en tales circunstanciasdebe suspenderse su administración porun período no inferior a 15 días, al cabodel cual se recuperan los efectos primiti-vos4.

Broncoconstricción paradójica. La bron-coconstricción paradójica tras administra-ción de estimulantes adrenérgicos tambiénes considerada como un hecho poco fre-cuente, si bien algunos autores la refierenen un 29% de los casos seguidos espiro-métricamente, tras la administración deisoproterenol por vía inhalatoria.

Temblores musculares. Un efecto fre-cuente (35%-49% de los casos) al que en ocasiones se concede exagerada im-portancia es la aparición de temblores musculares, generalmente distales y depequeñas oscilaciones, asociados a la ad-ministración de terbutalina, sobre todo porvía oral. Se debe al estímulo de recepto-

res β2 existentes en el músculo estriado,careciendo de otra significación. Es másfrecuente cuando se utilizan dosis de 5 mgque cuando se utilizan 2,5 mg y habitual-mente desaparece con la administraciónprolongada, sin que ello implique el de-sarrollo de tolerancia al fármaco desde elpunto de vista de sus efectos como bron-codilatador.

Hipopotasemia. Sobre todo por β2 esti-mulantes de larga accíón4.

Broncodilatadoresanticolinérgicos

Probablemente sea no sólo la primera te-rapéutica eficaz conocida del broncoes-pasmo, sino también la primera droga em-pleada en terapéutica inhalatoria. Laatropina ejerce un efecto antagonista delos receptores muscarínicos, produciendopor tanto relajación del músculo liso bron-quial e intestinal, taquicardia, inhibiciónde la secreción salivar, bronquial, lacrimaly sudorípara, determinando midriasis ytrastornos de la acomodación. A pesar deque la dosis productora de broncodilata-ción es la décima parte de la que deter-mina reducción de la salivación y 36 ve-ces menor que la inductora de taquicardia,su efecto inferior al isoproterenol y de apa-rición más tardía, junto con las modifica-ciones inducidas sobre la secreción bron-quial, la hicieron caer en desuso.Sus derivados, metilnitrato de atropina,bromuro de ipratropio, oxitropio y fluo-tropio, mantienen las propiedades bron-codilatadoras de la atropina, pero son pocoabsorbidos por las membranas celulares,por lo que están libres de efectos signifi-cativos colaterales extrapulmonares. Elbromuro de ipratropio es el más utilizadoen clínica. Aunque es activo por cualquiervía, la menor concentración plasmática al-canzada y la mayor selectividad para losefectos bronquiales (la broncodilatación selogra con concentraciones plasmáticas 285veces más bajas que los efectos secunda-rios) han hecho que la vía inhalatoria seala única utilizada, habiéndose comproba-do que, a las concentraciones plasmáticascon que se produce la relajación de la mus-culatura bronquial, no existe inhibición dela actividad ciliar ni reducción de la se-creción bronquial.El bromuro de ipratropio broncodilata másgradualmente que el salbutamol; produce

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FÁRMACOS BRONCODILATADORES INHALADOS

el 50% de su efecto broncodilatador en 3minutos, y el 80% en 30 minutos; consi-gue su máximo efecto entre 1-2 horas. Seliga a receptores colinérgicos con más in-tensidad que la atropina, por lo que elefecto broncodilatador es más sostenido.Cuando se compara en asma con los β2-

estimulantes, el β2 muestra más bronco-dilatación en las primeras 2-3 horas post-administración. Cuando se combinanproducen gran broncodilatación.El bromuro de ipratropio protege en elasma inducida por el ejercicio e inhalaciónde metacolina y otros agentes provoca-dores. Los antimuscarínicos pueden sermás útiles en pacientes mayores, ya quela sensibilidad de los receptores β2 decli-na con la edad, mientras que la hiperres-puesta anticolinérgica permanece intacta.En monoterapia parece ser el más efecti-vo broncodilatador cuando el broncoes-pasmo fue producido por β-bloqueantes.Es muy efectivo cuando el asma tiene mar-cado componente psicógeno.En las crisis de asma, cuando se utiliza ensistema de nebulización, es tan efectivocomo el salbutamol.En la EPOC su efecto es superior a los β2-estimulantes desde el primer día de tra-tamiento y sin cambios en los tres mesessiguientes, no porque tenga más efectobroncodilatador, sino que los β2-estimu-lantes son menos activos en este tipo deenfermedad obstructiva19.Cuando se asocia con β2-agonistas, se ob-serva clara mejoría en el VEMS14.Tras la administración de las dosis habi-tuales (0,02-0,04 mg, correspondientes a1-2 dosis del inhalador dosificador co-mercial) se puede apreciar un incrementodel VEMS a los 4-5 minutos, de 200-300cm3 y una reducción de las resistencias alos 30 segundos, obteniéndose el mismogrado de broncodilatación que con iso-proterenol, pero manteniendo una dura-ción superior y menos efectos colaterales.Tampoco los nuevos estimulantes β pre-sentan ventajas en cuanto a intensidad yduración de efectos comparados con elbromuro de ipratropio.Los agonistas β2 favorecen la reabsorcióndel edema bronquial y cualquiera de losdos tipos de fármacos broncodilatadores

tienen efectos favorables sobre la compo-sición y secreción del moco bronquial, ace-lerando el transporte mucociliar18.

Efectos secundarios

Las dosis terapéuticas distan tanto deaquellas con efectos secundarios que pue-de decirse que es el único broncodilatadorque carece de efectos indeseables, inclu-so a dosis mucho más elevadas. Si bien ya pesar de no inducir cambios hemodiná-micos, la disminución de la relación ven-tilación/perfusión inherente a toda bron-codilatación aguda puede ser causa dedisminuciones ligeras de la PaO2.Pueden observarse efectos locales en al-gunos pacientes, tales como sequedad deboca y sabor metálico20 (tabla 1).

BIBLIOGRAFÍA

1. Scheimer JK, Leidy NK. The complexity of treatmentadherence in adults with asthma: Challenges and opportu-nitis. Journal of Asthma. 1998;35(6):445-72.2. Farmer SG. Bradykinin-induced airway microvascularleakage and bronchoconstriction are mediated via bradyki-nin beta-2. receptor. Am Rev Respir Dis 1991;144:237-8.3. Motulsky HJ, Insel PA. Adrenergic receptors in man. NEng J Med 1982;307:18-24.4. Johnson M. The β-adrenoceptor. Am J Respir Crit CareMed 1998;158:146S-53S.5. Carstairs JR. Nimmo AJ. Barnes PJ. Autoradiographic lo-calization of beta-adrenoceptors in human lung. Eur J Phar-macol 1984;103:189-90.

6. Díez Jarilla JL, Fernández Gutiérrez B. Receptores adre-nérgicos en el asma bronquial. Arch Bronconeumol1992;28:286-95.7. Fryer AD, Jacoby DJ. Muscarinic receptors and controlof airway smooth muscle. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:154S-60S.8. Paterson JW, Woolcock AJ, Shenfield GM. Bronchodila-tor drugs. Am Rev Respir Dis 1979;120:1149-88.9. Tallón Moreno R, Fernández García JJ, Durán QuintanaJA, Tallón Cantero R. Bases farmacológicas de la medica-ción β2 adrenérgica. Arch Bronc 1977;13:62-8.10. Cochrane GM. Bronchial asthma and the role of β2

agonists. Lung 1990;66S-70S.11. Deykin A, Israel E. Newer therapeutic agents for asth-ma. Disease a Month 1999;45:119-41.12. De Troyer A, Yernault JC, Rodenstein D. Influence ofbeta-2 agonists aerosols in pressure volume characteristicsof the lung. Am Rev Respir Dis 1978;118:987-95.13. Lindén A, Rabe KF, Löfdahl CG. Pharmocological basisfor duration of effect: formoterol and salmeterol versusshort-acting β2 adrenoceptor agonist. Lung 1996;174:1-22.14. Johnson M, Rennard S. Alternative mechanisms forlong-acting β2 adrenergic agonists in COPD. Chest 2001;120:258-70.15. Svedmyr N. The current place of beta-2 agonists in themanagement of asthma. Lung 1990;105S-10S.16. Benhamou D, Cuvelier A, Muir JF, Leclerc V, Le Gros V,Kottakis J, et al. Rapid onset of bronchodilation in COPD: aplacebo-controlled study comparing formoterol (Foradil

Aerolizer) with salbutamol (Ventodisk). Respiratory Medici-ne 2001;95:817-21.17. Abramson MJ, Bayley MJ, Couper FJ, Driver JS, Drum-mer OH, Forbes AB, et al. Are asthma medications andmanagement related to deaths from asthma? Am J RespirCrit Care Med 2001;163:12-8.18. Branscomb BV. Efficacy and side effects of fenoterolcompared with isoproterenol administered by metereddose inhalers in asthma. Chest 1978;73:1004.19. Storms WW, Dopico GA, Reed CHE. Aerosol SCH1000.An anticholinergic bronchodilator. Am Rev Respir Dis1975;111:419-22.20. Chapman KR. The role of anticholinergic bronchodila-tors in adult asthma and chronic pulmonary disease. Lung1990;168(Suppl):295S-303S.

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ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (III)

TABLA 1Fármacos disponibles, en forma de cartucho presurizado, polvo seco o solución para nebulizador

y dosis habituales

Nombre genérico Cartucho Polvo Solución parapresurizado seco nebulización

Agonistas β2

Salbutamol 2 mg/6h 10 mg/6hTerbutalina 0,5 mg/6h 0,5 mg/6h 5 mg/6hProcaterol 20 mg/8hSalmeterol 0,5 mg/12h 0,5 mg/6hFormoterol 0,12 mg/12h 0,12 mg/12h

AnticolinérgicosBromuro de Ipratropio 0,04 mg/6h 0,04 mg/12h 2,5 mg/6h

AsociacionesFenoterol + 0,1 mg + 0,25 mg +Bromuro de Ipratropio 0,04 mg/6h 0,12 mg/6hSalbutamol + 2 mg +Brorumo de Ipratropio 0,04 mg/6h