AGENTES ALQUILANTES.

ONCOLOGIA PEDIATRICA.MA. DEL SOCORRO ALVAREZ NAJERA

R3PM

OBJETIVOS.

• Identificar los principales antineoplásicos utilizados en pediatría

• Conocer en forma general el mecanismo de acción de cada grupo de fármacos

• Relacionar mecanismo de acción de los antineoplásicos con los efectos secundario más frecuentes de esta terapia

INTRODUCCION.

• Los fármacos antineoplásicas son agentes químicos capaces de disminuir el metabolismo de las células neoplásicas o destruirlas totalmente

• Tienen la capacidad de alterar los procesos de división celular e inhibir el crecimiento y multiplicación de estas

• Tienen acción en todas las células con mayor tasa de proliferación (epitelios, medula ósea, células germinales)

• Se considera uno de los grupos más tóxicos de fármacos por su mecanismo de acción.

HISTORIA.

• En 1940 primeros usos de gas mostaza en tratamiento del cáncer.

• Goodman y Gilman razonaron que este agente podría ser usado en el tratamiento del linfoma.

HISTORIA

• 1946 Gustav Linskog.• 1965 Barnnett

Rosenberg Universidad de Michigan (cisplatino).

• Eve Wiltshow (carboplatino).

CLASIFICACION.NO ESPECIFICO PARA EL CICLO CELULAR.

• Tiene acción durante cualquier fase del ciclo celular

• Útil en tumores grandes de crecimiento lento

ESPECIFICO PARA EL CICLO CELULAR.

• Tiene acción durante una fase específica del ciclo celular.

• Útil para las neoplasia de crecimiento muy rápido

ALQUILANTES CLASICOS. AGENTES SEMEJANTES NITROSOUREAS

Ciclofosfamida Carboplatino Lomustina

Ifosfamida Cisplatino Carmustina

Busulfan Dacarbacina

Clorambucilo Procarbacina

Melfalan

Tiotepa

AGENTES ALQUILANTES.

• La acción antitumoral de los agentes alquilantes se encuentra mediada por la unión covalente de grupos alquilo a moléculas celulares.

• Los átomos implicados mas frecuentemente en la alquilación son S, N, O, P.

• Su mayor acción citotóxica es debida a la lesión de ADN determinada por inducción de apoptosis celular.

MECANISMOS DE ACCION.

1. AGREGAR GRUPOS ALQUILO

2. FORMACION DE PUENTES CRUZADOS

3. INDUCCION DE NUCLEOTIDOS DISPAREJOS

(MUTACIONES)

Actúan en fase inespecífica pudiendo por tanto afectar a células en cualquier etapa del

ciclo celular.

DERIVADOS DE LA MOSTAZA NITROGENADA.

• MECLORETAMINA (Mostaza nitrogenada)• Agente alquilante bifuncional que forma

espontáneamente productos alquilantes muy reactivos con moléculas biológicas.

INDICACIONES:• ENFERMEDAD DE HODGKIN

(ESTADIOS III y IV).• LINFOSARCOMA.• LLC, LMC.• CARCINOMA

BRONCOGENICO.

• DOSIS ESTÁNDAR: 0.4mg/kg/ DU total.

• 0.1.0.2mg/kg/día dosis divida.

Efectos secundarios: • MIELOSUPRESION.• DIAFORESIS.• NAUSEAS.• LACRIMEO.• DIARREA.• ENCEFALOPATIA AGUDA.

MELFALAN

• Agente alquilante bifuncional del grupo de las biscloroetilamina.

ADMON INTRAVENOSADOSIS ESTÁNDAR

5-35MG/M2

EFECTOS SECUNDARIOS: Mielosupresión.

Fibrosis pulmonar.Leucemias secundarias.

CLORAMBUCILO.

• Agente alquilante bifuncional.

ADMON. VIA ORALINDICACIONES:

LLCLINF. FOLIC.

GIGANT.ENF. DE HODGKIN

EFECTOS SECUNDARIOS: • FIB. PULM. • HEPATOX.• NEUROPATIA

PERIF.• CISTITIS.

• INFERTILIDAD.• TUMORES SEC.

BUSULFAN

• Agente alquilante bifuncional, que se utiliza para acondicionamiento del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas.

ADMON VIA ORAL.DOSIS: 1.8-600MG/M2

INDICACIONES:LMC.

POLICITEMIA.

Ω EFECTOS SECUNDARIOS:Ω . MIELOSUPRESION.

Ω . TOXIC. .GI.Ω . ENF. VENO-OCLUSIVA

HEPAT. Ω . FIB. PULMONAR.

OXAZOFOSFORINAS

• CICLOFOSFAMIDA. Derivado de la mostaza con una cadena biscloroetilamina bifuncional.

• Interfiere con la síntesis de ADN por formación de enlaces cruzados.

Se requiere hidratación adecuada y micciones frecuentes, así como

administración de mesna para evitar cistitis hemorrágica.

• Metabolismo hepático.• Eliminación 20% fármaco original.• 85-90% como metabolitos (acroleína).

EFECTOS SECUNDARIOS:Mielosupresion.CardiotoxicidadCistitis hemorragicaHepatoxicidadNefrotoxicidad.

INDICACIONES:Enf. De Hodgkin.Mieloma multiple.Leucemias.Sarcomas.Neuoblastoma.Ca de ovario Ca de mama.

• IFOSFAMIDA. Induce formación de enlaces cruzados en las cadenas de ADN, inhibiendo así la síntesis de ADN.

• Requiere biotransformacion por el sistema enzimático P450 acroleína mostaza de ifosfamida.

INDICACIONES:

LINFOMA DE HODGKINY NO HODGKIN.CA PULMON.L.L.A. LLC.CA DE OVARIO.CA TESTICULO.

EFECTOS SECUNDAIOS:

CARDIOTOXICIDAD.NEUROTOXICIDAD.TOXICIDAD GIMIELOSUPRESION.HEPATOTOXICIDADNEFROTOXICIDAD.

NITROSOUREAS

• CARMUSTINA. • DOSIS: 75-100mg/m2 durante 3 días, se

repite cada 6-8 semanas.• INDICACIONES:

LINF HODGKIN Y NO HODGKIN.TUMORES CEREBRALES.

MELANOMAMIELOMA MULTIPLE.

CA. PULMONAR.

• EFECTOS SECUNDARIOS:

TOXIC. GASTROINTESTINAL.MIELOSUPRESION ACUMULADA.NEFROTOXICIDAD.FIBROSIS PULMONAR.

• LOMUSTINA.• DOSIS 130mg/m2.• INDICACIONES:

TUMORES CEREBRALES PRIMARIOS Y METASTASICO.

ENF. DE HODGKIN

• EFECTOS SECUNDARIOS: • Fibrosis pulmonar.• Hepatoxicidad.• Nefrotoxicidad.

TETRAZINAS-TRIAZENOS

• DACARBAZINA. Agente electrofílico, que actúa específicamente durante la fase S del ciclo celular.

• Reacciona con las bases nucléicas, formando puentes en la doble hélice de ADN.

DOSIS INTRAVENOSA: 150-250mg/m2 o dosis divididas en 5 dias.INDICACIONES:

SARCOMAS.NEUROBLASTOMAS.

ENF. DE HODGKIN

• EFECTOS SECUNDARIOS: • Toxicidad gastrointestinal.• Mielotoxicidad.• Disfunción hepática.• Enfermedad veno-oclusiva.

• TEMOZOLAMIDA. Pro fármaco que se transforma espontáneamente en el organismo en mometil triazenoimidazol carboxamida, metabolito activo.

• Proceso oxidativo que conduce a la activación del fármaco, también puede formar: radicales libres de metilo e hidroxilo, capaces de provocar degradación y fracturas de ADN.

• ADMON VIA ORAL.• DOSIS: • 200mg/m2/día • Durante 5 días.• NADIR: 7-10 días.• INDICACIONES: • Glioblastoma

multiforme.• Astrocitoma anaplásico.• Tumores del SNC.

• EFECTOS SECUNDARIOS:

TOXICIDAD GASTROINTESTINAL.ELEVACION DE

TRANSAMINASAS. NEUROTOXICIDAD.

TRATADO DE ONCOLOGIA PEDIATRICA.SIERRASESUMAGA.ED.PRENTICE HALL.2006.138-149.

AZIRIDINAS

TIOTEPA• Actúa en la fase S del ciclo

celular. En su metabolización interfiere citocromo P450.

• INDICACIONES: • Ca de mama.• Ca de ovario.• Carcinoma de vejiga.

ALTRETAMINA• Mecanismo de acción no se

conoce exactamente pb metabolismo a nivel hepático.

• INDICACIONES: • Ca ovario estadio avanzado.• Ca de pulmón.• CaCu.• Linfomas.

DERIVADOS DEL PLATINO

• CISPLATINO. • Consta de un átomo de platino unido por

enlace covalente a 2 átomos de cloro y a 2 grupos amino. Para su acción necesita penetrar a nivel intracelular donde los iones cloro son sustituidos por grupos hidroxilo.

• La forma activa es la cis.

• Es un cistostatico ciclo independiente aunque es mas activo en la fase G1.

• INDICACIONES:

α. CARCINOMA DE OVARIO.α. CA DE VEJIGA.α. RETINOBLASTOMA.α. CA DE CABEZA Y CUELLO.α. CA DE PULMON.α. TUMORES DE CELULAS GERMINALES.α. OSTEOSARCOMA.α. NEFROBLASTOMA.α. NEUROBLASTOMA.

• EFECTOS SECUNDARIOS:

Nefrotoxicidad (elevación de urea y cr., alteración en EU Mg).Neurotoxicidad (neuropatía periférica).Digestivos (nauseas y vómitos severo).Mielosupresion.Cardiovasculares.Oculares (neuritis óptica).Ototoxicidad.Secreción inadecuada de ADH.

• CARBOPLATINO.

INDICACIONES: TUMOR DE CELULAS GERMINALES.CA DE PULMON CELULAS PEQUEÑAS.CA DE OVARIO.LEUCEMIAS.

EFECTOS SECUNDARIOS:MIELOSUPRESION.NEFROTOXICIDAD.

NAUSEAS Y VOMITOS.NEUROTOXICIDAD.

OTOXICIDAD

NADIR 21-28 DIAS

• OXALIPLATINO. • El átomo de platino forma un complejo con un

oxalato y un diaminociclohexano, lo que le da mayor citotoxicidad.

INDICACIONES:CANCER RECTAL METASTASICO.CA DE MAMA.TUMORES GERMINALES.CA DEOVARIO.LINFOMA NO HODGKIN.

EFECTOS SECUNDARIOS:MIELOSUPRESON.NEUROPATIA PERIFERIC A.NAUSEAS Y VOMITO.

• TRATADO DE ONCOLOGIA PEDIATRICA.SIERRASESUMAGA.ED.PRENTICE HALL.2006.

• MANUAL DE PRESCRIPCION PEDIATRICA. CAROL K. TAKETOMO, ED AL. 15ED. 2009 EDITORIAL INTERSISTEMAS.