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Genética del cáncer somáticoJosé Antonio López-GuerreroLaboratorio de Biología MolecularFundación Instituto Valenciano de Oncología

jalopez@fivo.org @jalopezg70

Experto en Genética Médica

• El cáncer es una enfermedad con defectos en sus genes

• Los retos de la medicina genómica: biomarcadores

• Cáncer de próstata

• Conclusiones

GUIÓN

Primera causa de muerte en hombres, segunda en mujeres

Incidencia del cáncer

El cáncer es una enfermedad dependiente de la edad

Mortalidad del cáncer en España

No todos los tumores tienen el mismo pronóstico

jalopez@fivo.org @jalopezg70Eur J Cancer, 2009

Predisposición genética

Riesgo familiar

Tabaco

Ocupación

Agentes físicos y geológicos

Alcohol

Factores de riesgo modificables

El cáncer es una enfermedad multifactorial

El cáncer es una enfermedad con defectos en sus genes

Hiperexpresión

Cantidadnormaldeproteína

Noproteína

Núcleo celular Alteración

Proteínatruncada

Proteínaconunamutaciónpuntual

Proteínasdefusión

jalopez@fivo.org @jalopezg70Vogelstein B, et al. Science 339, 1546 (2013)Lawrence MS, et al. Nature. 2013 July 11; 499(7457): 214–218.

jalopez@fivo.org @jalopezg70Hanahan D, et al. Cell. 2011;144:646-74

Hoshino A et al. Nature, 2015

Los retos de la medicina genómica: Biomarcadores

Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST) Ovarall Survivall (1997)

Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST) (1998)

Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST) (2001)

Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST) Ovarall Survivall (>2001)

Dnacey JE ey al. Cell 148, February 3, 2012

Molecular Biotypes

Dnacey JE ey al. Cell 148, February 3, 2012

Molecular Biotypes

http://cancergenome.nih.gov/

Molecular Biotypes

PanCancer Atlas

http://www.cell.com/pb-assets/consortium/pancanceratlas/pancani3/index.html

• >10.000 tumors from 33 different cancers.

• > 10 years of comprenhensivestudy

• 27 publications Cell

• > 300 million $

• > 150 researchers

• > 25 institutions in USA

Molecular Biotypes

Hoadley KA et al. Cell 173, 291–304, April 5, 2018

Molecular Biotypes

• Unsupervised consensus clustering of tumor profilesfrom each of the 5 platforms, revealing from 10 to 25platform-specific molecular subsets within 10,000tumors, each showing significant compositionalheterogeneity based on classical tumor taxonomy.

• Cross-platform cluster relationships using COCA andemployed iCluster to integrate the multiplatformmolecular data simultaneously into a final 28-clustersolution.

Molecular Biotypes

1/3 of iClusters were mostlyhomogeneous for a single tumortype,

2/3 varying degrees ofheterogeneity. The mostdiverse group, C20:mixed(stromal/immune),contained a remarkable 25tumor types.

Molecular Biotypes

• Most of the heterogeneous iClusters contained tumor types thatfell within four major cell-of-origin, or organ system, patterns:pan-GI, pan-gyn, pan-squamous, and pan-kidney.

• Clinical utility: this multi-platform subclassification suggests thatthis new system might further improve the management of the1%–3%of all cancer patients newly diagnosed with cancer ofunknown primary (CUP).

Molecular Biotypes

• Immunerelated signaling features for bothC3:mesenchymal (immune) and C20:mixed(stromal/immune) tumors, suggesting that theymay share potential susceptibility toimmunotherapy: these iClusters were commonlyenriched for gene programs representing PD1,CTLA4, and GP2-T cell/B cell activation.

Molecular Biotypes

SnapShot: TCGA-Analyzed Tumors

Clinical translation

April, 5 2018

Transl Cancer Res. 2015 June ; 4(3): 256–269. jalopez@fivo.org @jalopezg70

Clinical translationMolecular convergence across tissue types

• Malignancies appear to be divided into twobroad categories reflecting divergentoncogenic processes:

• Malignancies with high levels of somaticcopy number alterations were associatedwith early TP53 mutations (genomicinstability): ovarian carcinoma, squamouscell carcinoma, breast invasive ductal carcinoma, uterine serous carcinoma, uterine carcinosarcoma, and pleomorphicadult sarcomas.

• Mutation-driven malignancies include: clear cell renal cell carcinoma, glioblastoma, acute myeloid leukaemia, colorectaladenocarcinoma, and uterine non-serouscarcinomas.Cooper LAD, et al. J Pathol 2018; 244: 512–524

Clinical translation• One of the hopes of TCGA and the PanCancer Initiative is to identify alterations present across multiple cancer

types that can be used to guide therapy.

• Some of these alterations represent potentially attractive therapeutic targets, such as mutant BRAF, EGFR, orARID1A.

• BRAF mutations have been found in multiple cancer types (melanoma, thyroid carcinoma, colorectaladenocarcinoma, as well as in a subset of pancreatic and lung adenocarcinomas).

Cooper LAD, et al. J Pathol 2018; 244: 512–524

Melanoma

Targ Oncol (2012) 7:253–265

Servant N, et al. Front. Genet., 30 May 2014

195/741 (26.3%)

TPC median PFS = 2.0 monthsMTA median PFS = 2.3 months TPC median PFS = 2.0 monthsMTA median PFS = 3.7 months

Lancel Oncol 2015;16:1324-34

Stockley et al. Genome Medicine (2016) 8:109

Genotype-matched clinical trials (n = 79) Genotype-unmatched clinical trials (n = 150)

Table S4. Factors associated with higher overall response rate by RECIST in

therapeutic clinical trials.

p-value

Trial matching by genotype (genotype-matched vs genotype-unmatched) 0.021

Gender (female vs male) 0.034

Trial Phase (I vs II/III) 0.058

Investigational Agent Class (Targeted Monotherapy vs other) 0.067

Age (≤58 vs >58) 0.217

Prior lines of systemic therapy (<3 vs ≥3) 0.391

Tumor Type (Gynecological vs other) 0.717

Genotyping Platform (MALDI-TOF MS vs other) 0.867

• 24 treatment arms• 35 patients/arm or up to 70 for frequent alterations• ORR (Radiological), PFS (16% minimum)

To make an effective precision medicine:

• Knowledge (TCGA-PanCancer)

• Technological capability

• Clinical capability

• Biobanking

• Multidisciplinary approach

• Bioinformatic solutions

• Results interpretation

• Treatment options (according to molecular biotypes)-Clinical Trials-

Cáncer de próstata

Cáncer de próstata: Biotipos moleculares

Hombres serándiagnosticados de

cáncer de próstata enel transcurso de su vida

ALGUNOS

cánceres de póstatason agresivos y de

alto riesgo

LA MAYORÍA

De los cáneres de prostatatienen un

comportamientoindolente y son de bajo

riesgo

Siegel R, et al. CA Cancer J Clin. 2014 Jan-Feb;64(1):9-29.

SOLO UN

SE ENCUENTRAN EN RIESGO DE PROGRESIÓN Y MUERTE

DE LOS HOMBRES RECIBE

TRATAMIENTO INMEDIATO90%

El color gris representa el 10% de los pacientes que reciben VigilanciaActiva

jalopez@fivo.org @jalopezg70Higano C et al. In: Figg WD, et al. Drug management of prostate cancer; 2010

“Necesitamos desesperadamente la capacidadde predecir qué paciente tiene un cáncerlocalizado que va a metastatizar y causar

sufrimiento y la muerte, y qué paciente tiene un cáncer destinado a permanecer en la próstata

para el resto de su vida”

-Otis W. Brawley, MDChief Medical Officer

American Cancer Society

Graff St. JNCI J Natl Cancer Inst (2009) 101 (19): 1293.

jalopez@fivo.org @jalopezg70TCGA Network.Cell. 2015;163(4):1011-25.

Identification ofmolecularbiotypes ofprostatecancer asbasesofaPrecisionMedicine PROMETEO2016/103

• Structural biochemestry• RMN• Metabolomics

• Organic chemistry• Nanomedicine• Cellular Biology• Invivomodels

• Genetics• Molecularbiology• Cellular biology• Biobanking

jalopez@fivo.org @jalopezg70Casanova-Salas I, et al. J Urol. 2014 Jul;192(1):252-9.

p<0.00001

Gleason 6+ miR-182

Gleason 7+ miR-182

Gleason > 7+ miR-182

Self-amplifiedphotonicbiosensing platformformicroRNA-basedearlydiagnosisofdiseases(SAPHELY)

https://saphely.eu/

Tumor type miRNA panel

Breast miR-21; miR-155; and miR-205

Lung miR-21; miR-429; miR-205; miR-200b; miR-203; miR-125b and miR-34b

Prostate miR-21; miR-141; miR-375; miR-125b; miR-222; and miR-182.

Colon miR-21; miR-92a; miR-29a; miR-210; miR-221; miR-200c and miR-155

All (Housekeeping) miR-1228 , U6snRNA and miR-16

Model: AUC = 0.934; 95%IC (0.868;1.000); p<0.0001

jalopez@fivo.org @jalopezg70Pérez-Rambla C et al. Metabolomics (2017) 13:52

jalopez@fivo.org @jalopezg70Nature Genetics VOLUME 44 | NUMBER 6 | JUNE 2012

TMPRSS2-ERGisrelatedwith

AR IGF1R

PreviousdatainPCapa ents(retrospec vecohortIVO)

Unidad mixta de investigación en CáncerIVO-CIPF

Figure 6: Schematic representation of the

nanoconjugate to be synthesized in this

proposal.

Hombres diagnosticados de CaP antes de los 65 años (1.2%)

CPRCm (12.7%)

Otros genes además de BRCA2: BRCA1, FANCA, ATM, CHEK2,

PALB2,HDAC2,MLH3, ERCC3, MRE11 y NBN (33%).

Probabilidad de encontrar una mutación de BRCA2 en línea germinal

Modena A et al Tar Oncol 2016

Genes HRR

1. QuimioterapiaInduce lesiones en el ADN

2. Activación de PARP1Reparación del ADN mediante BER

3. Inhibición de PARP1Desactiva BER

4. Colapso de la horquilla de replicaciónRotura del ADNds

Supervivencia celular Muerte celular

PARP inhibitor

Conclusiones

Cada tumor es único

• Biotipos tumorales• Diferentes vías de

señalización

• Molecularmente compleja

• Importancia de la interacción

tumor/estroma/individuo/ ambiente

El cáncer es un

conjunto de múltiples

enfermedades

La integración eficiente

de la medicina

genómica en el

contexto clínico exige

una validación robusta

Cáncer de próstata

Traslación

• Abordaje multidisciplinar• Laboratorios acreditados

• Análisis de coste efectividad

Papel de los biomarcadores.

Cambio de paradigma

• El CaP es una enfermedad muy heterogénea (7 subtipos)

• Las características moleculares

del CaP lo convierten en una

fuente valida de biomarcadores.

• Existen alternativas al tratamiento con

hormonoterapia y

quimioterapia.

Agradecimientos

ServiceofUrologyJoséRubio-BrionesJuanCasanovaJoseDominguezEscrigMiguelRamirezBackhausInmaculadaIborraEduardoSolsonaNarbón

ServiceofPathologyAnaCalatrava

LaboratoryofClinicalBiochemistryBlancaOrtizEduardoAznar

JaumeFerrerLorenaPeiróPilarSorianoElisaAlonso

AuroraAstudillo

JacoboMartínezAnaMolinaVicentBallesterLolaSalas

LaboratoryofMolecularBiologyAntonioFernández-SerraIreneCasanova-SalasLuisRubioZaidaGarcía-CasadoMaríaGarcíaTaniaMazcuñánNuriaLópez

AntonioPinedaMª JesúsVicentLeonorPuchadesJoquin Dopazo

KatiaScotlandiCaterinaMancarella

PI061619

PI101206

FI11/00505

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