GENÉTICA PARA MÉDICOS - Genotipia · - A la vista que los genes codificadores de proteínas por...

© 2019 IMEGEN – Información confidencial. Todos los derechos reservados.

PROYECTO ENCODE. EL GENOMA EN 3D

BIOLOGÍA MOLECULAR DE LA EPIGENÉTICA.

Juan López Siles

Genómica en medicina

GENÉTICA PARA MÉDICOS

APLICACIONES DEL ESTUDIO DE EXOMA Y DEL GENOMA

FUTURO A CORTO PLAZO DE LA SECUENCIACIÓN GENÓMICA

© 2019 IMEGEN – Información confidencial. Todos los derechos reservados. 2

…DE LA NADA AL GENOMA…

“En algún lugar, algo increíble está esperando a ser descubierto.” Carl Sagan

Alaskan Dude. https://www.flickr.com/photos/72213316@N00/3646969937


ÍNDICE

1. PROYECTO ENCODE

2. TRÁNSCRITOS

3. SECUENCIAS PROMOTORAS. FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN

4. HISTONAS Y NUCLEOSOMAS. SITIOS HIPERSENSIBLES A DNasa I

5. METILACIÓN DEL ADN

6. INTERACCIONES DE LARGO ALCANCE. GENOMA 3D

7. COROLARIO


1. PROYECTO ENCODE


ANTECEDENTES

- PROYECTO GENOMA HUMANO: primera secuenciación completa de un humano (1990-2003).

- PROYECTO 1000 GENOMAS: Secuenciación de 1092 genomas humanos (finalizado en 2012).

- “Decepción”: Tan sólo alrededor de 20000 genes codifican proteínas (alrededor del 2% del genoma).

- ¿Qué ocurre con el 98% del ADN restante? ¿Es DNA basura? ¿Materia oscura del universo genómico?

P. Eldar. https://commons.wikimedia.org/wiki/File:1000genomes.jpg


DEFINICIÓN

- El proyecto ENCODE (acrónimo de ENCyclopedia Of DNA Elements) tiene como objetivo delinear todos los elementos funcionales codificados en el genoma humano.

- Proyecto financiado multicéntrico.

- Fase Piloto (2003-2006): 1% del genoma humano.

- Fase II (2007-2011): conjunto de proyectos para cubrir al completo el genoma humano, generando datos de modo sistemático y con una gestión integrada de los mismos.

- Actualmente: Fase IV (caracterizaciones funcionales adicionales, análisis integrado)


DEFINICIÓN

- Total de experimentos en múltiples tipos celulares ―al menos 147― dando lugar a los 1.648 experimentos (genomewide datasets) que ENCODE ha hecho públicos.

- Matiz importante: el ADN se comporta de diferente manera en los diferentes tipos celulares.

- Desde 2005, los estudios a gran escala del genoma humano (GWAS, genome-wide association studies) que asocian variaciones en la secuencia del ADN con rasgos específicos y enfermedades han mostrado miles de puntos del genoma donde la diferencia en un simple nucleótido parece estar asociada con el riesgo de padecer una enfermedad. Pero dado que casi el 90% de estas variaciones caen fuera de los genes que codifican proteínas, hasta ahora los investigadores tenían pocas pistas en la forma en que podían causar o afectar a una enfermedad o rasgo fenotípico.

- Todo eso lleva a la necesidad de acuñar un nuevo término en genética, y es el de elemento funcional.


ELEMENTOS FUNCIONALES

Definición de elemento funcional según 3 posibles aproximaciones:

- GENÉTICA: evalúa las consecuencias fenotípicas de las perturbaciones.

- EVOLUTIVA: cuantifica la restricción selectiva.

- BIOQUÍMICA: Mide la actividad molecular.

Definición operativa: un segmento de genoma discreto que codifica un producto definido (por ejemplo, proteína o ARN no codificante) o muestra una firma bioquímica reproducible (por ejemplo, unión a proteínas, o una estructura de la cromatina específica). Kellis et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014


https://www.encodeproject.org/


http://www.nature.com/encode/#/threads


2. TRÁNSCRITOS


GENCODE

Losko et al. Mediators of Inflammation. 2016

NÚMERO DE

GENES

GENES

CODIFICANTES

DE PROTEÍNAS

GENES QUE

GENERAN ARNs

LARGOS NO

CODIFICANTES

(ARNlnc)

GENES QUE

GENERAN ARNs

CORTOS NO

CODIFICANTES

PSEUDOGENES

58721 19940 16066 7577 14729

TRÁNSCRITOS

TOTALES

TRÁNSCRITOS

DE PROTEÍNAS

CODIFICANTES

TRÁNSCRITOS

DE (ARNlnc)

TRÁNSCRITOS

(NONSENSE

MEDIATED

DECAY)

206694 83129 29566 15291


ARNs HOUSEKEEPING

- Implicados en el fenómeno de la traducción que se da en el citoplasma y RER.

-ARNm: contienen los tripletes que determinarán la composición aminoacídica de la proteína final.

- ARNr construyendo la maquinaria del ribosoma.

- ARNt: implicados en la transferencia de aminoácidos a la cadena polipeptídica en crecimiento.

- Dividida en 3 fases: Iniciación, elongación y terminación.

Yikrazuul. https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Codon-

Anticodon_pairing.svg#/media/File:Codon-Anticodon_pairing.svg


ARNs REGULADORES

- A la vista que los genes codificadores de proteínas por si solos no son capaces de generar y explicar la enorme complejidad organizativa del ser humano (C. elegans vs H. sapiens en número de genes codificantes).

- Esta complejidad se explicaría, entre otros eventos que veremos más adelante, por medio de la acción de los ARNs no codificantes.

- Regulación a través de diferentes niveles:

- Procesamiento del ARN.

- Estructura de la cromatina.

- Estabilidad del ARN.

- Segregación cromosómica.

- Transcripción.


ARNs LARGOS NO CODIFICANTES

- Son tránscritos similares al ARNm con longitud mayor de 200 nucleótidos (hasta 100kb) pero que carecen de ORFs (marcos abiertos de lectura).

- Características comunes con los ARNm: - Transcritos por la ARN polimerasa II.- Poliadenilados.- Comúnmente fruto de splicing alternativo.

- Características diferenciales: - Carecen de ORFs.- Sin 3’UTR.- Sin ni regiones terminadoras.- No contienen estructura exón/intrón.- Expresados a niveles más bajos y muy específicos de tejido.- Secuencia poco conservada.

A partir de http://ib.bioninja.com.au/


ARNs LARGOS NO CODIFICANTES

- MODIFICADORES DE CROMATINA: Reclutamiento de enzimas modificadoras (acetilasas/metilasa) o formando RNPs para reclutar factores hacia el promotor o reprimiendo transcripción uniéndose a represores

- REGULACIÓN TRANSCRIPCIONAL: Actuación como cofactores para modificar la actividad de un factor de transcripción

- REGULACIÓN POST TRASCRIPCIONAL: Actuando en los procesos sobre el ARNm (decapping, splicing, edición, transporte, traducción, degradación y estabilidad en diferentes lugares de control).

Zhonghan Li and Tariq M Rana. RNA Biol. 2014


microARN

- Moléculas de ARN no codificante de 22nt.

- Participan en la regulación post-traduccional.

- Su mecanismo de acción es consecuencia de su apareamiento “incompleto” con el ARNm.

- Papeles reguladores en procesos como: timing del desarrollo, diferenciación celular, proliferación, apoptosis, tumorogénesis e interacciones huésped-patógeno.

- Repartidos por el genoma. 50% en intrones de sus genes anfitriones.

- Algunos en unidades policistrónicas.


microARN

- La acción de los microARN es controlar la expresión de más de un ARNm target a través de su interacción a través de la secuencia seed en 5’ con regiones 3’UTR de manera perfecta o casi. El resto de la secuencia contribuye en parte a la unión.

- Si la unión es perfecta en seed: Rotura del ARNm.

- Si la unión es imperfecta: combinación de represión transcripcional, desadenilación, decapping, degradación… Mediante la atracción de complejos proteicos.


ARN ASOCIADOS A PIWI

- Longitud de 25-33 nucleótidos. Se asocian a proteínas PIWI.

- Carecen completamente de la zona de complementariedad microARN/microARN que se encuentra en la estructura precursora en horquilla de los microARN.

- Una característica común a todos los piARNs es que derivan de un número limitado de “puntos calientes” en el genoma.

- Detectada expresión en testículos (espermatogénesis) y células somáticas.

- Esenciales en la inhibición de la transcripción de retrotransposons y otros elementos de las células de la línea germinal (aquellas implicadas en espermatogenesis sobre todo).

- Otras acciones: defensa contra virus.


OTROS ARNs NO CODIFICANTES

Amirkhah et al. Methods in molecular

biology (Clifton, N.J.). 2015

https://commons.wikimedia.org/wiki/Fil

e:SiRNA_mechanism.2.png


PSEUDOGENES

- Se definen como locis “difuntos”, similares en secuencia a genes funcionales pero sin potencial de codificación, al tener en su secuencia codones de STOP o mutaciones frameshiftque hacen a sus productos inviables.

- Considerados durante mucho tiempo como secuencias no funcionales del genoma.

- Tres grupos según mecanismo de creación:

- Pseudogenes procesados.

- Duplicados (no procesados).

- Unitarios.Li W et al. Journal of genetics and genomics. 2013


PSEUDOGENES

- Pueden ser funcionales a través de diferentes mecanismos a través de los ARNs que producen:

- MYLKP1: Sobreexpresado en células cancerosas. Se genera un RNA no codificante que inhibe la expresión de ARNm de su gen parental (MYLK).

- Estudios en animales modelo proponen que los pseudogenes pueden derivar finalmente en siARN (regulación por ARN interferente endógeno).

- A través de competir con sus genes activos por las uniones con microRNAs. Por ejemplo, el pseudogene del supresor de tumores PTEN regula la expresion de PTEN a través de este mecanismo.


3. SECUENCIAS PROMOTORAS. FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN


DEFINICIÓN

- Secuencia de ADN que actúa como interruptor de los genes.

- Se trata de regiones críticas en la regulación del genoma y están localizados aguas arriba del lugar de inicio de la transcripción (TSS).

- El promotor típico está compuesto de diferentes secuencias consenso, agrupadas en 3 elementos:

- Promotor mínimo: mínima secuencia de ADN de un gen que es suficiente para iniciar la transcripción de éste.- Elementos proximales: se encarga de determinar la frecuencia con la que se debe iniciar la transcripción. - Elementos distales: se encuentran a más de 1 kb del inicio de transcripción, tanto hacia 5' como hacia 3', y funcionan independientemente de su orientación. Los hay potenciadores y silenciadores.


DEFINICIÓN

- Varias polimerasas participan en el proceso de transcripción en humanos, determinando diferentes productos:

-ARN Polimerasa I: síntesis, reparación y revisión. Sintetiza precursores de ARN ribosómico.

- ARN polimerasa II: Sintetiza los ARN mensajeros y pequeños ARNs (snARNs y microARNs) y se requieren factores de transcripción para que se una a los promotores del ADN.

- ARN Polimerasa III: sintetiza ARN de transferencia, ARN ribosómico de 5S y otros pequeños ARN encontrados en el núcleo celular y en el citoplasma.


PROMOTOR MÍNIMO

- Secuencia de ADN mínima para que se de la transcripción.

- Consta de elementos situados entre -50 y +50pb alrededor del TSS.

- TATA BOX: se une a él la subunidad TBP (TATA box-binding protein)del complejo TFIIB.- INR: alberga al punto de inicio de la transcripción.- DPE: (Downstream promoter element), o elemento aguas abajo del promotor, reconocido por TFIID.- MTE: Aparece en los promotores donde la caja TATA está ausente.- Bre.

- Los distintos tipos de promotores basales combinan distintas posibilidades.

De Vooigt et al. Clinical Chemistry. 2009


E. PROXIMALES Y DISTALES

- PROXIMALES: reconocidas por diversos FT que favorecen interacción de la ARN pol II con punto de inicio.

- CAJA CAAT: proporciona eficacia al promotor. - CAJA GC: Su función es permitir una expresión constante, pero baja.- SDE: Secuencias distales específicas. Reconocidas específicamente por determinadas proteínas.

- DISTALES: Aparecen en los genes inducibles. Aparecen en 5’ o 3’ del TSS. Función moduladora.

- SILENCIADORES: impiden que se transcriba el gen.- POTENCIADORES: aumentan mucho la velocidad de inicio.- AISLADORES: Secuencias cortas que impiden que los potenciadores y los silenciadores actúen más allá de ellas.


MUTACIONES EN PROMOTORES

- Probablemente infraestimadas por el no estudio rutinario de estas regiones.

- Beta talasemia (HBB): Mutación en la TATA- Charcoot Marie Tooth: Deleción en promotor específico P2 en GJB1.

- Importancia de polimorfismos en estas regiones. Cambio del nivel de expresión, sin llegar a patología.

- Gen CXCL4L1: Aumenta la actividad del promotor en células estimuladas con IL-1 y TNFalfa. (rs872914/A, rs941757/G y rs941758/A).

Drachkova et al. Russian Journal of Genetics. 2011

Kulshrestha R et al. Neuromuscular Disorders. 2017


FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN (FT)

- Se trata de proteínas esenciales en el proceso de la regulación de la expresión génica.

- Aproximadamente 2600 proteínas con dominios de unión a ADN. Muchos de ellos actúan como factores de transcripción.

- La combinación de varios de ellos por gen regulado explica la regulación única de cada gen en el desarrollo.

- Se unen a regiones potenciadoras o promotoras del gen que regulan:

- Estabilizando o impidiendo la unión de al ARN polimerasa al ADN.- Catalizando la acetilación/desacetilación de histonas (directa o indirectamente)- Reclutando proteínas coactivadoras o el correpresor al complejo de factores de transcripción del ADN


FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN (FT)

- REGULACIÓN DE LA TRANSCRIPCIÓN BASAL: Llevado a cabo por los factores generales de transcripción. Forman parte del complejo de preiniciación.

- POTENCIACIÓN DIFERENCIAL DE LA TRANSCRIPCIÓN: Mediante unión a regiones potenciadoras. Cruciales para especificidad de expresión en lugar y tiempo.

- La unión de un FT al ADN no es específica de secuencia:

DOMINIO DE UNIÓN AL ADN: Los FT se unen a los elementos de respuesta. (dedo de Zn, hélice-bucle-helice básico, hélice-giro-hélice, caja gcc…).

DOMINIO DE TRANSACTIVACIÓN: Presenta lugares de unión para otras proteínas (correguladoras).

DOMINIO DE DETECCIÓN DE SEÑAL: Opcional. Interacción con ligandos.


MUTACIONES EN FT

- CÁNCER: Mutaciones en oncogén MYC. Correlación con agresividad tumoral y pronóstico. Mecanismo de amplificación transcripcional.

- AUTOINMUNIDAD: Mutaciones en AIRE. Poliendocrinopatía autoinmune tipo 1. Mecanismo de liberación de pausa expandida.

- ENFERMEDADES NEUROLÓGICAS: Mutaciones en MED23. Alteración entre los FT unidos al potenciador y el mediador.

- DIABETES: Mutaciones en genes de HNF1α, HNF1β, HNF4α, PDX1 y NeuroD1.

Lee and Young. Cell. 2013


4. HISTONAS Y NUCLEOSOMAS. SITIOS HIPERSENSIBLES A DNasaI


EMPAQUETAMIENTO DEL ADN

https://cnx.org/contents/G

[email protected]:U7tPDRxK@

7/DNA-Structure-and-

Sequencing

https://origins.swau.edu/papers/complexity/trilo/gifs/dnasize.html


EMPAQUETAMIENTO DEL ADN

- Proteínas más frecuentes en las células. Elevado grado de conservación.

- Proteínas de carga positiva (aminoácidos: lisina, arginina).

- Estructura nucleosoma:

- Octámero: 2x(H4, H3, H2A y H2B) al que se enrolla una hebra de 146 nucleótidos, dando 1,65 vueltas alrededor.

- Puente: H1 actúa como puente entre octámeros (20 nt).

- El grado de compactación determina el estado de la cromatina (eucromatina o heterocromatina).

https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Nucleosome

_structure.png


CONTROL TRANSCRIPCIONAL

- ACETILACIÓN/DESACETILACIÓN (enzimas histona acetil transferasa y desacetilasa) del grupo acetilo de los residuos de lisina.

- METILACIÓN (histona metiltransferasas): transferencia de 1 a 3 grupos metilo a residuos de lisina y arginina.

- FOSFORILACION en las colas de residuos de serina, treonina y tirosinas.

- OTRAS: Deiminación, ADP ribosilación, ubiquitinación…

- Todas las posibles combinaciones de modificaciones crean el “código de histonas”.


DEFINICIÓN SITIOS HIPERSENSIBLES

- Un sitio hipersensible a DNasa I es una pequeña región de la cromatina sensible a la acción de la enzima DNasa I.

- Estas regiones aparecen en lugares donde la cromatina pierde sus estructura condensada y está libre de nucleosomas.

- Se trata de regiones transcripcionalmente activas del genoma.

- Marcada selectividad celular.

- el 95% representaban DHS distales, repartidos de manera uniforme entre regiones intrónicas e intergénicas.

https://commons.wikimedia.org/wiki/File:DNAse_hype

rsensitive_site.png


ENFERMEDADES POR HISTONAS

- SCA7: Alteraciones en la actividad de miembros de los complejos con actividad de HAT o interacción directa de las ataxinas con desacetilasas de histonas (HDACs).

- Esquizofrenia y bipolaridad: Sobreexpresión de HDAC 1, 2 y 5.

- HDAC1 sobreexpresada en cáncer de próstata y gástricos, en este tipo de cáncer su expresión se asocia con un mal pronóstico.

- Tratamiento por inhibidores de HDACs.

- Quimiorresistencia: asociados perfiles de acetilaciones de histonas a reistencia a determinadas terapias.

- Mutaciones en histonas puente (H1): Genes HIST1H1 B-E en linfoma folicular, HIST1H1 en leucemia linfocítica crónica, cáncer colorectal y linfoma difuso de células B grandes.


5. METILACIÓN DEL ADN


CONCEPTO DE EPIGENÉTICA

- Conjunto de mecanismos que regulan la expresión del genoma sin una modificación de la secuencia del ADN.

- Establece la relación entre las influencias genéticas y ambientales que determinan un fenotipo. (los mecanismos epigenéticos regulan cómo y en qué grado tiene que expresarse).

- El epigenoma no es estático y puede modificarse.

- Es particular de: los diferentes tipos celulares, el estadío de los mismos, estados patológicos, dieta…

- Alguno de los cambios son heredables.

- Mecanismos epigenéticos: ARNs no codificantes, modificaciones de las histonas, metilación del ADN.


DEFINICIÓN

- La metilación consiste en una adición de un grupo metilo al carbono 5’ de la citosina (~3 × 107 dinucleótidos CpG, cada uno de los cuales puede existir en el estado metilado o no metilado).

- Está relacionada con la regulación epigenética de la transcripción. Metilación del promotor: represión.

- Relacionado con la impronta genética, inactivación del cromosoma X, represión de elementos repetitivos, envejecimiento celular y carcinogénesis.

- Cambios permanentes en la expresión de los genes. Heredables tras mitosis y a veces en meiosis

https://commons.wikimedia.org/wiki/File:CytosineMethylation.png


DEFINICIÓN

- Entre 60% y 90% de todas las CpG están metiladas en los mamíferos.

- Metilación mediada por DNMPT3 y DNMT1.

- Regiones diferencialmente metiladas: diferentes estados de metilación entre múltiples muestras (tejidos, células, individuos u otros), son consideradas como posibles regiones funcionales que intervienen en la regulación transcripcional de genes.

- Sin embargo no se observa en asociada a housekeeping-genes

- Patrones de metilación aberrantes asociados a tumores malignos.

https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Cytosine_becomes_thymine.png


ISLAS CpG

- Secuencias cortas de ADN que son ricas en GCs, en CpGs y predominantemente no metiladas.

- Aproximadamente el 70% de los promotores se asocian a Islas CpG.

- 50% asociadas a promotores, 20% intragénicas y 30% intergénicas.

- Prácticamente todos los genes del tipo housekeeping (se expresan en todos los tejidos), pero solo aprox. la mitad de los genes específicos de un tejido tienen una isla CpG.

Sproul and Meehan. Brief Funct Genomics. 2013


SÍNDROME DE RETT

- Producido, en la mayoría de los casos, por mutaciones en el gen MECP2.

- MeCP2 tiene un dominio de unión al ADN metilado (preferencia por islas CpG metiladas).

- MECP regula genes implicados en la formación normal del sistema nervioso central.

- Una vez unido al DNA, la MeCP2 condensará la estructura de la cromatina, formará un complejo con histonas desacetilasas (HDAC) o bloqueará los factores de transcripción directamente.

- Las mutaciones en el gen alteran la estructura de la proteína MeCP2 o conducen a cantidades reducidas de la proteína. Los genes que normalmente son reprimidos por MeCP2 permanecen activos cuando sus productos no son necesarios. Otros genes que normalmente son activados por MeCP2 permanecen inactivos


6. INTERACCIONES DE LARGO ALCANCE. GENOMA 3D


CONCEPTO

- “El genoma existe en el espacio y en el tiempo en el núcleo celular”.

- La expresión génica es susceptible de ser controlada (entre otros aspectos) por:

- Posición de los nucleosomas.

- Formación de la fibra de cromatina.

- Interacciones intra e intercromosómicas.

- Localización de los cromosomas y el genes dentro del núcleo.

Nucleoma: mapas de plegamiento tridimensional del DNA. Boltzer et al. PLoS Biol. 2005


CONCEPTO

- El genoma ocupa el 15% del espacio nuclear.

- ¿Cómo se da este empaquetamiento? La visión clásica de esto está en entredicho.

- Los cromosomas se organizan en territorios cromosómicos en el núcleo de la interfase.

- Distribución no aleatoria de los cromosomas ni de los genes.

- ¿Tiene sentido funcional la organización 4D de los genomas en el núcleo?

Dekker and Misteli. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2015


NO ORGANIZACIÓN AL AZAR

- Los cromosomas 18 y 19 tienen localizaciones preferenciales en los linfocitos.

- Los cromosomas X se localizan en posición más periférica en hígado que en los riñones.

- En cáncer de páncreas: cromosoma 8 tiene a irse hacia la periferia.

- La posición de un gen o un cromosoma en relación al núcleo es probabilística, no absoluta.

- Los vecindarios cromosómicos son diferentes para genes/cromosomas que se tienden a disponer en el centro que los de la periferia nuclear.

- A nivel de actividad, la posición no parece importante para predecirla.


PERIFERIA NUCLEAR

- Periferia nuclear enriquecida en heterocromatina condensada.

- Los genes que interaccionan físicamente con la envoltura nuclear no se expresan prácticamente.

- Dominios asociados a lámina en el genoma (0,1-1Mb pobres en genes y que apenas se expresan).

- Presencia de heterocromatina y genes inactivos hacen pensar que la periferia es un recurso regulatorio.

- Ejemplo: Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome. Producción constitutiva de progerina (forma mutante de la lámina de proteínas A).



FACTORÍAS DE TRANSCRIPCIÓN

- Son estructuras nucleares que contienen múltiples genes activos y múltiples copias de la ARNpol II en estado activo.

- En células HeLa como media hay 8 polimerasas y 8 genes activos por factoría de transcripción.

- Un modelo propone que los genes que se reclutan en una factoría más que la maquinaria, se recluta al gen.

- Se sugiere que genes que comparten factoría tienen una regulación común (eritrocitos: genes HBA, HBB y XPO7clusterizan).

- No parece ser un requisito para llevar a cabo la trascripción y regulación.



7. COROLARIO


IDEAS CLAVE

- Al menos un 80% del genoma humano participa en al menos 1 evento de regulación.

- Dificultad de definir un elemento funcional: enfoque evolutivo, enfoque genético o enfoque bioquímico.

- La mayoría del genoma se puede transcribir a ARN (hasta el 75%). El ARN más allá de codificar para proteínas tiene funciones reguladoras.

- La funcionalidad del promotor puede explicar la mayoría de las variaciones en la expresión del ARN.

- La importancia de los lugares del DNA que se asocian con proteínas.

- Los lugares hipersensibles a DNasa I como marcadores de la regulación de ADN. Situados cerca de los genes y asociados a la accesibilidad de la maquinaria de transcripción.


IDEAS CLAVE

- Importancia de las variantes de GWAS asociadas a enfermedades. Localizadas en su mayoría en elementos ENCODE.

- El genoma no sólo es ADN en sí, sino que contiene bases modificadas en su propia secuencia trascendentales en su funcionalidad.

- Importancia de las 4 dimensiones del genoma. Regiones específicas del núcleo.

- Los elementos funcionales tienen la trascendencia de, en conjunto, ser capaces de regular el genoma.

- El cómo se da la regulación en cada una de las células es determinante para definir su linaje, estadio de desarrollo, estado en la patogénesis…

- Líneas futuras: análisis de todos los tipos celulares, ahondar en el abordaje y análisis integrado de datos…


¡Muchas gracias!

Instituto de Medicina Genómica, S.L.

Agustín Escardino 9,

Parc Científic de la Universitat de València

46980 Paterna (Valencia, España)

+34 963 212 340

imegen.es


GENÉTICA PARA MÉDICOS - Genotipia · - A la vista que los genes codificadores de proteínas por...

Documents

Transcript of GENÉTICA PARA MÉDICOS - Genotipia · - A la vista que los genes codificadores de proteínas por...