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Genética Médica News Volumen 1 Número 9 21 Octubre 2014 2014 | Núm.9 | Vol. 1 | Genética Médica News |1 revistageneticamedica.com Juntofilina 1 y neuropatía Charcot-Marie-Tooth Fármacos epigenéticos Drosophila como herramienta para el rastreo de medicamentos Vacunas personalizadas para el cáncer de ovario En este número: Y mucho más... ISSN 23865113 MedigenePress S.L http://revistageneticamedica.com/

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Geneacutetica Meacutedica News Volumen 1 Nuacutemero 9 21 Octubre 2014

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 1

revistageneticamedicacom

bull Juntofilina 1 y neuropatiacutea Charcot-Marie-Tooth

bull Faacutermacos epigeneacuteticos

bull Drosophila como herramienta para el rastreo de medicamentos

bull Vacunas personalizadas para el caacutencer de ovario

En este nuacutemero

Y mucho maacutes

ISSN 2386‐5113

MedigenePress SL

httprevistageneticamedicacom

Dra Mordf Joseacute Calasanz Abinzano Catedraacutetica de Universidad Departamento de Bioquiacutemica y Geneacutetica Directora del Servicio de Anaacutelisis Geneacuteticos Universidad de Navarra

Dr Aacutengel Carracedo Catedraacutetico Medicina Legal Universidad Santiago de Compostela

Dr Juan Cruz Cigudosa Jefe de grupo de Citogeneacutetica Molecular Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas

Dr Juan de Dios Garciacutea Diacuteaz Profesor Asociado de Medicina Unidad de Geneacutetica Cliacutenica Hospital Universitario Priacutencipe de Asturias Universidad de Alcalaacute de Henares Madrid

Dra Carmen Espinoacutes Armero Investigadora Miguel Servet del CIBER de Enfer‐medades Raras (CIBERER) Investigadora Jefe de la Unidad de Geneacutetica y Genoacutemica de Enfermedades Neuromusculares del Centro de Investigacioacuten Priacutencipe Felipe (CIPF)

Dr Javier Garciacutea Planells Director Cientiacutefico Instituto de Medicina Genoacutemica

Dr Joseacute Miguel Garciacutea Sagredo Responsable del Servicio de Geneacutetica Meacutedica Hospital Universitario Ramoacuten y Cajal de Madrid Profesor Asociado de Geneacutetica Meacutedica Universidad de Alcalaacute

Dra Roser Gonzaacutelez Catedraacutetica de Geneacutetica Departamento de Geneacutetica Universitat de Barcelona

Dra Encarnacioacuten Guilleacuten Navarro Responsable de la Unidad de Geneacutetica Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca

Dr Adolfo Loacutepez de Munain Arregui Jefe de seccioacuten del Servicio de Neurologiacutea Hospital Universitario Donostia Director de Investigacioacuten del Aacuterea de Neurociencias del Instituto Biodonostia

Dr Joseacute Antonio Loacutepez Guerrero Jefe Cliacutenico del Laboratorio de Biologiacutea Molecular Fundacioacuten del Instituto Valenciano de Oncologiacutea

Dr Julio Ceacutesar Martiacuten Rodriacuteguez Director del Laboratorio de PGD‐Enfermedades Monogeacutenicas Iviomics SL Instituto Universitario IVI Valencia

Dr Francisco Martiacutenez Castellano Unidad de Geneacutetica y Diagnoacutestico Prenatal Hospital Universitario y Politeacutecnico la Fe de Valencia

Dr Joseacute Mariacutea Millaacuten Facultativo de la Unidad de Geneacutetica del Instituto de Investigacioacuten Sanitaria IIS‐La Fe Director Adjunto del CIBERER‐Biobank Investigador CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)

Dra Mordf Dolores Moltoacute Profesora titular de Universidad Departamento de Geneacutetica de la Universitat de Valegravencia Investigadora CIBER de Salud Mental (CIBERSAM)

Dr Lorenzo Montserrat Iglesias Servicio de Cardiologiacutea Complejo Hospitalario Universitario A Coruntildea Director Cientiacutefico Health Code

Dra M Carolina Ortube Directora cliacutenica de investigacioacuten The Jules Stein Eye Instituye Divisioacuten de oftalmologiacutea pediaacutetrica desoacuterdenes de la retina y geneacutetica oftaacutelmica University of California Los Angeles

Dr Federico Vicente Pallardoacute Calatayud Catedraacutetico de Universidad Departamento de Fisiologiacutea Universitat de Valegravencia

Dr Antonio Peacuterez Ayteacutes Responsable Consulta Dismorfologiacutea y Asesoramiento Geneacutetico‐Reproductor Jefe de seccioacuten Servicio Neonatologiacutea Hospital Universitario y Politeacutecnico la Fe de Valencia

Dr Ramiro Quiroga de la Cruz Meacutedico Adjunto Servicio Obstetricia y Ginecologiacutea Hospital Universitario y Politeacutecnico La Fe de Valencia

Dr Joaquiacuten Rueda Puente

Catedraacutetico de Universidad

Facultad de Medicina

Universidad Miguel Hernaacutendez de Elche

Geneacutetica Meacutedica News

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Universitat de Valegravencia

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cDoctor Moliner 50

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Direccioacuten Dr Manuel Peacuterez Alonso

Profesor Titular

Departamento de Geneacutetica

Universitat de Valegravencia

Redaccioacuten y edicioacuten Dra Amparo Tolosa

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En este nuacutemero

Geneacutetica Meacutedica News

bull Juntofilina 1 es un modificador geneacutetico en la neuropatiacutea debida a mutaciones en

GDAP1 | 5

bull Los faacutermacos epigeneacuteticos podriacutean ser uacutetiles para el tratamiento de ciertos

tumores | 7

bull Paraplejia espaacutestica hereditaria importancia del metabolismo de los liacutepidos en el

sistema nervioso | 9

bull La secuenciacioacuten del genoma mitocondrial en pacientes con glaucoma identifica

nuevas variantes patogeacutenicas | 10

bull El estreacutes puede influir en la susceptibilidad geneacutetica a enfermedades

cardiovasculares | 11

bull Drosophila como herramienta para la buacutesqueda innovadora de medicamentos en

enfermedades raras humanas | 13

bull TyrRS un nuevo protector del genoma | 15

bull Mecanismos geneacuteticos asociados al consumo de cafeacute | 16

bull Ritmos circadianos y tratamiento contra el caacutencer | 17

bull Primeras evidencias de eacutexito en la terapia celular para el tratamiento de

enfermedades oculares degenerativas | 18

bull La cantidad de nutrientes disponibles puede influir en la calidad del ADN | 19

bull Vacunas personalizadas para el caacutencer de ovario | 20

bull Posible efecto de la edad materna en la acumulacioacuten de mutaciones en el ADN

mitocondrial | 22

bull Noticias Breves | 23

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En portada

Presencia de alteraciones mitocondriales en biopsias de nervio sural de pacientes de la familia estudiada Imagen Juntofilina 1 es un

modificador geneacutetico en la neuropatiacutea debida a mutaciones en GDAP1 (Paacuteg 5)

helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip Tiacutetulo Propio de la Universitat de Valegravencia helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip wwwmedicinagenomicacom helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip Caracteriacutesticas Dirigido a Titulados o graduados en Medicina Farmacia Biologiacutea Quiacutemica Bioquiacutemica Biotecnologiacutea Enfermeriacutea o cualquier tiacutetulo en Ciencias de la Salud Estudiantes de uacuteltimo curso de las carreras previamente indicadas Nordm de creacuteditos 45 creacuteditos Inicio Curso Online Octubre de 2014 (Aula Virtual) Matriacutecula 400 euros (tasa de expedicioacuten de certificados no incluida)

helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip Direccioacuten D Manuel Peacuterez Alonso Profesor Titular de Universidad Departament de Genegravetica Universitat de Valegravencia D Javier Garciacutea Planells Director Cientiacutefico Instituto de Medicina Genoacutemica

helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip Documentacioacuten a adjuntar Fotocopia DNIPasaporte Fotocopia del tiacutetulo (o expediente acadeacutemico)

helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip Preinscripcioacuten Hasta el 25 de octubre de 2014

helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip Informacioacuten wwwmedicinagenomicacom

helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip Fundacioacuten Universidad Empresa (ADEIT) Plaza Virgen de la Paz 3 46001 Valencia Teleacutefono 963 262 600 Fax 963 262 700 wwadeituvespostgrado

2a EDICIOacuteN ONLINE

Autores David Pla‐Martiacuten Eduardo Calpena Vin‐

cenzo Lupo Celedonio Maacuterquez Eloy Rivas Rafael

Sivera Teresa Sevilla Francesc Palausect Carmen Espi‐

noacutessect

sectEstos autores han contribuido por igual al manuscrito

La neuropatiacutea de Charcot‐Marie‐Tooth (CMT) es una

enfermedad rara y sin embargo se trata de una de

las enfermedades neuroloacutegicas hereditarias maacutes fre‐

cuentes Bajo el nombre de CMT se engloba a un

conjunto cliacutenico y geneacuteticamente heterogeacuteneo de

neuropatiacuteas con varios tipos y subtipos que se ca‐

racterizan por afectar al sistema nervioso perifeacuterico

Cliacutenicamente la enfermedad de CMT cursa con debi‐

lidad progresiva y atrofia en los muacutesculos distales

principalmente de las extremidades inferiores que se

presenta con deacuteficit motor y en menor grado deacuteficit

sensitivo Debido a la gran heterogeneidad cliacutenico‐

geneacutetica se pueden establecer clasificaciones de dife‐

rentes formas de CMT atendiendo a criterios electro‐

fisioloacutegicos e histopatoloacutegicos (formas desmielini‐

zantes o CMT1 formas axonales o CMT2 y formas

intermedias o I‐CMT) o considerando el patroacuten de

herencia y en funcioacuten de los genes causantes de la

enfermedad ya que hasta la fecha se han descrito

maacutes de 50 genesloci implicados en CMT

Algunas formas CMT se caracterizan por presentar

penetrancia incompleta y expresividad variable Este

es el caso de la forma autosoacutemica dominante CMT2K

causada por mutaciones en el gen GDAP1 que cursa

con una gran variabilidad intrafamiliar es posible

encontrar desde portadores asintomaacuteticos hasta en‐

fermos con un cuadro cliacutenico grave en una misma

familia siendo todos ellos portadores de la misma

mutacioacuten en GDAP1 Es en este contexto donde se

pone de manifiesto la existencia de modificadores

geneacuteticos que pueden contribuir a las consecuencias

fenotiacutepicas de las mutaciones causales y justificar en

mayor o menor grado la variabilidad cliacutenica observa‐

da

En un estudio colaborativo entre varios grupos espa‐

ntildeoles se ha identificado el gen juntofilina‐1 (JPH1)

como modificador de la expresioacuten cliacutenica de CMT

causada por mutaciones en el gen GDAP1

El deacuteficit de GDAP1 en ceacutelulas provoca un defecto en

un mecanismo conocido como SOCE (store‐operated

calcium entry) que es fundamental para una correcta

homeoacutestasis del calcio celular Tomando este hecho

como punto de partida para la buacutesqueda de posibles

modificadores que pudieran modular este fenotipo

los investigadores centraron su atencioacuten en el gen

JPH1 por ser un candidato idoacuteneo (a) por un lado se

trata de un gen que en vertebrados mantiene una

estrecha relacioacuten genoacutemica con el gen GDAP1 ya

que en un estudio de genoacutemica comparativa se de‐

muestra que estos genes en vertebrados se han con‐

servado juntos vecinos en el genoma y (b) por otro

lado al igual que ocurre con GDAP1 JPH1 estaacute impli‐

cado en el SOCE Estos datos sugeriacutean que ambos

constituyen un cluacutester conservado de genes funcio‐

nalmente relacionados

Usando como modelo las ceacutelulas deficientes de

GDAP1 los investigadores han sido capaces de resca‐

tar el defecto en el SOCE que presentaban estas ceacute‐

lulas mediante la sobreexpresioacuten de JPH1 Habiendo

demostrado que JPH1 es un modificador funcional de

GDAP1 la siguiente cuestioacuten a contestar era si es

posible que mutacionespolimorfismos en JPH1 pu‐

Juntofilina 1 es un modificador geneacutetico en la neuropatiacutea debida a mutaciones en GDAP1

Geneacutetica Meacutedica News

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 5

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(A) Estudio comparativo de la relacioacuten genoacutemica de GDAP1‐JPH1 en vertebrados

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dieran explicar casos de variabilidad intrafamiliar de

CMT2K

Para responder a esta cuestioacuten se realizoacute un cribado

mutacional del gen JPH1 en una serie de pacientes

con CMT2K portadores de la mutacioacuten GDAP1

pR120W que es la maacutes prevalente asociada a esta

forma cliacutenica En este estudio identificaron un pa‐

ciente portador del cambio JPH1 pR213P que pre‐

senta un cuadro cliacutenico maacutes grave en comparacioacuten

con otro miembros afectados en su familia cuando

todos ellos son portadores de la mutacioacuten GDAP1

pR120W

Para tratar de demostrar que esta variante de JPH1

pudiera contribuir a la expresividad cliacutenica del pacien‐

te se llevaron a cabo estudios celulares De entre los

hallazgos obtenidos destaca que la variante JPH1

pR213P es incapaz de recuperar el defecto en el SO‐

CE de las ceacutelulas deficientes de GDAP1 pero ademaacutes

cuando en ceacutelulas control se combinan las mutacio‐

nes GDAP1 pR120W y JPH1 pR213P se produce una

reduccioacuten draacutestica del SOCE Estos resultados apo‐

yan al posible efecto de la mutacioacuten de JPH1 como

modulador negativo y que tendriacutea consecuencias en

presencia de defectos en GDAP1

Los datos obtenidos en este trabajo en su conjunto

han permitido establecer una relacioacuten funcional en‐

tre JPH1 y GDAP1 y maacutes en concreto que JPH1 ac‐

tuariacutea como modificador negativo de GDAP1 agra‐

vando la cliacutenica que estos pacientes manifiestan

Referencia

Pla‐Martiacuten D Calpena E et al Junctophilin‐1 is a mo‐

difier gene of GDAP1‐related Charcot‐Marie‐Tooth

disease Hum Mol Genet 2014 Aug 28 pii ddu440

Afiliaciones

Programa cientiacutefico de Enfermedades Raras y Geneacute‐

ticas Centro de Investigacioacuten Priacutencipe Felipe (CIPF)

Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en Red de Enfer‐

medades Raras (CIBERER) David Pla‐Martiacuten Eduar‐

do Calpena Vincenzo Lupo Francesc Palau Carmen

Espinoacutes

Departamento de Neurologiacutea y departamento de

Patologiacutea Hospital Universitario Virgen del Rociacuteo

Celedonio Maacuterquez Eloy Rivas

Departamento de Neurologiacutea Hospital Universitari

i Politegravecnic La Fe Instituto de investigacioacuten Sanitario

(IIS)‐ La Feacute Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en

Red de Enfermedades Neurodegenerativas

(CIBERNED) Rafael Sivera Teresa Sevilla

Facultad de Medicina Universidad de Castilla la Man‐

cha Francesc Palau

Departamento de Geneacutetica Universitat de Valegravencia

Carmen Espinoacutes

(B) Aacuterbol genealoacutegico de la familia portadora de la mutacioacuten

pR120W en GDAP1 donde se ha identificado la variante

pR213P en JPH1 que actuacutea como modificador negativo (C)

Imagen de fluorescencia confocal que muestra la colocalizacioacuten

entre JPH1 (verde) y el activador del SOCE STIM1 (rojo) en ceacutelu‐

las SH‐SY5Y En azul se pueden observar las mitocondrias

Presencia de ldquobulbos de cebollardquo sin axoacuten (D) y de alteraciones

mitocondriales (E) en biopsias de nervio sural de pacientes de la

familia estudiada

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Autores Juan Huertas‐Martiacutenez Santiago Rello‐

Varona David Herrero‐Martiacuten Ignasi Barrau Silvia

Garciacutea‐Moncluacutes Miguel Saacuteinz‐Jaspeado Laura Laga‐

res‐Tena Yaiza Nuacutentildeez‐Aacutelvarez Silvia Mateo‐Lozano

Jaume Mora Josep Roma Nuria Toran Sebastian

Moran Roser Loacutepez‐Alemany Soledad Gallego Ma‐

nel Esteller Miguel A Peinado Xavier Garciacutea del Mu‐

ro y Ogravescar Martiacutenez Tirado

El Rabdomiosarcoma (RMS) es un tipo de sarcoma

de partes blandas raro que afecta principalmente a

nintildeos Errores durante la diferenciacioacuten miogeacutenica

de las ceacutelulas madre mesenquimales estariacutean detraacutes

del origen del tumor Existen dos subtipos mayorita‐

rios RMS embrionario (ERMS) y alveolar (ARMS)

que se caracterizan por presentar diferentes carac‐

teriacutesticas morfoloacutegicas geneacuteticas y moleculares y

maacutes importante auacuten diferentes pronoacutesticos cliacutenicos

El subtipo ERMS se caracteriza por la peacuterdida de he‐

terozigosidad en el cromosoma 11 y un mejor pro‐

noacutestico El ARMS estaacute caracterizado por la presencia

de una translocacioacuten cromosoacutemica especiacutefica t(213)

(q35q14) o t(113)(p36q14) que genera una proteiacutena

quimeacuterica resultado de una fusioacuten entre los factores

de transcripcioacuten PAX3 o PAX7 y FOXO1 Esta proteiacute‐

na PAX37‐FOXO1 actuacutea como oncoproteiacutena promo‐

viendo la transformacioacuten neoplaacutesica de las ceacutelulas

Caveolina‐1 (CAV1) es el principal componente es‐

tructural de las caveolas en la membrana celular

(invaginaciones que concentran distintos elementos

proteicos con funciones especiacuteficas y localizadas)

Esta proteiacutena participa en una gran variedad de pro‐

cesos transporte vesicular metabolismo del coles‐

terol migracioacuten celular entre otros Se ha descrito

que en diferentes tipos de caacutencer puede regular el

ciclo celular asiacute como la transduccioacuten de sentildeales in‐

tracelulares La direccionalidad de su actuacioacuten es

dependiente del contexto celular habiendo sido

identificada como oncoproteiacutena o coacutemo supresor de

tumores en distintos modelos celulares Hasta ahora

el papel de CAV1 habiacutea sido poco estudiado en el

RMS sabiendo que su expresioacuten se limitaba al subti‐

po ERMS aunque poco se sabiacutea sobre lo que sucediacutea

Los faacutermacos epigeneacuteticos podriacutean ser uacutetiles para el tratamiento de ciertos tumores

Inmunohistoquiacutemica de MyHC en tumores inducidos con ceacutelulas transfectadas con CAV1 Imagen Grupo de Investigacioacuten

de Sarcomas Laboratorio de Oncologiacutea Molecular Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bellvitge (IDIBELL) Barcelona

en el subtipo ARMS

El Grupo de Investigacioacuten en Sarcomas del Institut de

Investigaciograve Biomeacutedica de Bellvitge (IDIBELL) lidera‐

do por el Dr Ogravescar Martiacutenez Tirado analizoacute 70 mues‐

tras de pacientes y diferentes liacuteneas celulares que

incluiacutean diferentes tipos de RMS lo que permitioacute ob‐

servar que la expresioacuten de CAV1 en el subtipo ARMS

era nula o muy baja El estudio epigeneacutetico del pro‐

motor de CAV1 reveloacute que se encuentra hipermetila‐

do en liacuteneas celulares de ARMS aunque no se pudo

ver dicha hipermetilacioacuten en muestras tumorales de

pacientes Al tratar las ceacutelulas con el inhibidor de las

ADN metiltransferasas 5‐AZA‐2rsquo‐desoxicicitidina (5‐

aza‐dC) que cambia el patroacuten de metilacioacuten se ob‐

servoacute un incremento de la expresioacuten de CAV1 Los

resultados no descartan que la inhibicioacuten epigeneacutetica

en liacuteneas celulares sea un evento secundario a otros

procesos de inhibicioacuten que actuariacutean en los tumores

originales (como el control por microARN o la degra‐

dacioacuten proteasomal) pero vienen a confirmar el inte‐

reacutes de CAV1 coacutemo posible diana en ARMS

Para estudiar el papel de CAV1 en ARMS se transfec‐

taron diferentes liacuteneas celulares de ARMS Las liacuteneas

de ARMS transfectadas (RH4 RH41 y RH28) con CA‐

V1 presentan un fenotipo miogeacutenico maacutes diferencia‐

do y una capacidad clonogeacutenica reducida respecto a

las no transfectadas La reintroduccioacuten de CAV1

acentuacutea el fenotipo miogeacutenico e incrementa el nuacute‐

mero de ceacutelulas apoptoacuteticas en condiciones de dife‐

renciacioacuten (sin suero) ademaacutes de desplazar el ciclo

celular hacia la fase G2M

Se conoce que el principal papel supresor de tumores

de CAV1 estaacute relacionado con el bloqueo de la activi‐

dad de las protein‐quinasas activadas por mitoacutegenos

(MAPKs) La defosforilacioacuten de ERK una conocida

MAPK es fundamental durante el proceso de miogeacute‐

nesis El estado de fosforilacioacuten de dicha proteiacutena se

reduce en las ceacutelulas transfectadas con CAV1 tanto

en condiciones de crecimiento como de diferencia‐

cioacuten Al analizar otros marcadores de diferenciacioacuten

muscular se vio un incremento en los niveles de CAV3

en ambas condiciones de cultivo MyHC (Myosin

Heavy Chain) presenta en las liacuteneas celulares trans‐

fectadas una mayor expresioacuten a las 120 horas de cul‐

tivo en condiciones de diferenciacioacuten comparaacutendola

con los controles Por tanto la reintroduccioacuten de CA‐

V1 bloqueariacutea la fosforilacioacuten de ERK retrasando el

crecimiento celular y promoviendo un fenotipo mio‐

geacutenico maacutes diferenciado

Los resultados in vivo mediante el xenotransplante

de las liacuteneas celulares transfectadas en ratones inmu‐

nodeprimidos mostraron que las ceacutelulas que expresa‐

ban CAV1 originaban tumores de tamantildeo significati‐

vamente inferior a los que no la expresaban La ex‐

presioacuten de marcadores de proliferacioacuten en los tumo‐

res que expresaban CAV1 era inferior a la de aquellos

que no la expresaban Adicionalmente se comproboacute

que la expresioacuten de MyHC era superior en aquellos

tumores que expresaban CAV1 Nuestro estudio su‐

giere que CAV1 podriacutea funcionar como un supresor

de tumores en ARMS La reexpresioacuten de CAV1 me‐

diante faacutermacos epigeneacuteticos permitiriacutea impedir la

proliferacioacuten del tumor en los pacientes

Referencia Huertas‐Martiacutenez J et al Caveolin‐1 is

down‐regulated in alveolar rhabdomyosarcomas and

negatively regulates tumor growth Oncotarget 2014

5

Afiliaciones

Grupo de Investigacioacuten de Sarcomas Laboratorio de

Oncologiacutea Molecular Instituto de Investigacioacuten Bio‐

meacutedica de Bellvitge (IDIBELL) Barcelona Juan Huer‐

tas‐Martiacutenez Santiago Rello‐Varona David Herrero‐

Martiacuten Ignasi Barrau Silvia Garciacutea‐Moncluacutes Miguel

Saacuteinz‐Jaspeado Laura Lagares‐Tena Roser Loacutepez‐

Alemany Xavier Garciacutea del Muro Ogravescar Martiacutenez Tira‐

do

Laboratorio de Caacutencer del Desarrollo Hospital Sant

Joan de Deacuteu Barcelona Silvia Mateo‐Lozano Jaume

Mora

Unidad de Investigacioacuten Biomeacutedica Hospital Univer‐

sitari Vall drsquoHebron Barcelona Josep Roma Nuria

Toran

Programa de Biologiacutea y Epigeneacutetica del Caacutencer

(PEBC) Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de

Bellvitge (IDIBELL) Barcelona Sebastiaacuten Moran Ma‐

nel Esteller

Instituto de Medicina Predictiva y Personalizada del

Caacutencer Barcelona Miguel A Peinado

Geneacutetica Meacutedica News

8 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

Las paraplejias espaacutesticas hereditarias incluyen un

conjunto de trastornos neurodegenerativos caracte‐

rizados por la debilidad y contractura permanente

de los muacutesculos de las piernas que en los casos

complejos se ven acompantildeadas por otros siacutentomas

neuroloacutegicos como la discapacidad intelectual

La paraplejiacutea espaacutestica hereditaria compleja presen‐

ta heterogeneidad geneacutetica esto es mutaciones en

diferentes genes pueden causar la enfermedad Has‐

ta el momento se han identificado algunos de los

genes cuyas mutaciones son responsables de su

aparicioacuten entre los que se encuentra un conjunto de

genes que codifican para para enzimas serina‐

hidrolasas como DDHD2 fosfolipasa responsable

de formas complejas de paraplejia espaacutestica heredi‐

taria que incluyen tambieacuten discapacidad intelectual

Una vez se identifica un gen como responsable de

una enfermedad resulta crucial determinar su fun‐

cioacuten para entender los mecanismos por los que su

alteracioacuten provoca la aparicioacuten o desarrollo de la

enfermedad y para plantear posibles estrategias de

tratamiento

En el caso del gen DDHD2 un estudio del The

Scripps Research Institute EEUU revela que la pro‐

teiacutena que codifica funciona como una de las princi‐

pales hidrolasas de trigliceacuteridos en el cerebro lo que

apunta a que la alteracioacuten del metabolismo de los

trigliceacuteridos es uno de los principales factores que

contribuyen al desarrollo de paraplejia espaacutestica he‐

reditaria compleja

Los investigadores generaron ratones knockout para

el gen Ddhd2 es decir que carecen del mismo los

cuales mostraban alteraciones motoras y cognitivas

similares a los siacutentomas de los pacientes humanos

con mutaciones en el gen DDHD2 Ademaacutes a nivel

cerebral los ratones knockout presentaban un au‐

mento en los niveles de trigliceacuteridos en el cerebro

asiacute como una acumulacioacuten de gotas microscoacutepicas

de liacutepidos en las ceacutelulas nerviosas

Los resultados indican que el sistema nervioso cen‐

tra tiene una ruta especializada para el metabolismo

de los trigliceacuteridos y que cuando eacutesta se altera se

produce una acumulacioacuten de liacutepidos en las neuronas

que desemboca en la paraplejia espaacutestica heredita‐

ria compleja

Benjamiacuten F Cravatt director del trabajo afirma que

el descubrimiento proporciona una perspectiva de

las bases bioquiacutemicas de la paraplejia El investiga‐

dor indica que los proacuteximos proyectos incluyen un

estudio sobre coacutemo las gotas de trigliceacuteridos llevan a

la alteracioacuten del movimiento o cognicioacuten asiacute como

la buacutesqueda de nuevas terapias que contarresten el

efecto de la acumulacioacuten de trigliceacuteridos Ademaacutes

Cravatt sugiere que la aproximacioacuten llevada a cabo

por su equipo podriacutea aplicarse al caso de otras enzi‐

mas del tipo serina‐hidrolasa cuya disfuncioacuten causa

desoacuterdenes neuroloacutegicos humanos

Referencia Inloes JM et al The hereditary spastic

paraplegia‐related enzyme DDHD2 is a principal brain

triglyceride lipase Proc Natl Acad Sci U S A 2014

Sep 29 pii 201413706

Fuentehttpwwwscrippsedunews

press201420140929cravatthtml

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Paraplejia espaacutestica hereditaria importancia del metabolismo de los liacutepidos en el sistema nervioso

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El glaucoma constituye una de las principales causas

de ceguera en el mundo La peacuterdida de visioacuten desa‐

rrollada en los pacientes con glaucoma se produce

debido a la degeneracioacuten progresiva e irreversible de

las ceacutelulas ganglionares de la retina y los correspon‐

dientes axones del nervio oacuteptico Estas ceacutelulas tienen

un elevado requerimiento metaboacutelico por lo que de‐

penden en gran medida de las mitocondrias orgaacutenu‐

los productores de energiacutea en la ceacutelula para su co‐

rrecta funcioacuten y supervivencia En consecuencia

existen evidencias de que tanto las alteraciones en el

funcionamiento de las mitocondrias como mutacio‐

nes en su genoma estaacuten involucradas en el desarrollo

del glaucoma

Aprovechando las ventajas de las uacuteltimas tecnologiacuteas

de secuenciacioacuten un estudio internacional ha evalua‐

do la presencia de variantes geneacuteticas patogeacutenicas

en el genoma mitocondrial de pacientes con glauco‐

ma primario de aacutengulo abierto

La secuenciacioacuten de uacuteltima generacioacuten mediante Ion

Torrent Personal Genome Machinecopy sistema de se‐

cuenciacioacuten basado en la utilizacioacuten de chips semi‐

conductores que detectan cambios electroquiacutemicos

producidos por los diferentes nucleoacutetidos que com‐

ponen el ADN ofrece la posibilidad de detectar hete‐

roplasmia fenoacutemeno por el cual una misma ceacutelula

puede tener mitocondrias cuyo material hereditario

contenga mutaciones y mitocondrias que mantienen

su genoma intacto La heteroplasmia estaacute implicada

en diversas enfermedades humanas en las que para

que eacutestas se manifiesten se debe alcanzar un umbral

determinado de mitocondrias portadoras de muta‐

ciones patogeacutenicas

Los investigadores analizaron el ADN mitocontrial de

32 pacientes con glaucoma primario de aacutengulo abier‐

to para los que encontraron mutaciones patogeacutenica‐

sen el 50 de los pacientes Entre las mutaciones

identificadas aproximadamente un 30 se localiza‐

ban en componentes del complejo I de la cadena fos‐

forilativa oxidativa criacutetico para la cadena respiratoria

mitocondrial especialmente en el gen MT‐ND5

Los resultados del estudio apoyan la implicacioacuten de

la funcioacuten mitocondrial en el desarrollo del glauco‐

ma especialmente a traveacutes del complejo I y el gen

MT‐ND5 Los autores del trabajo dirigidos por Colin

E Willoughby plantean la necesidad de estudiar

muestras de mayor tamantildeo para evaluar la carga mu‐

tacional en el ADN mitocondrial en relacioacuten con el

glaucoma y ademaacutes sugieren la necesidad de hacer

estudios funcionales en las mutaciones identificadas

para correlacionarlas con alteraciones fisiopatoloacutegi‐

cas especiacuteficas de la patogeacutenesis del glaucoma

Referencia Sundaresan P et al Whole‐mitochondrial

genome sequencing in primary open‐angle glaucoma

using massively parallel sequencing identifies novel

and known pathogenic variants Genet Med 2014 Sep

18 doi 101038gim2014121

La secuenciacioacuten del genoma mitocondrial en pacientes con glaucoma identifica nuevas variantes patogeacutenicas

Mitocondria Ilustracioacuten cortesiacutea de Marta Yerca

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 11

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Los principales factores de riesgo para el desarrollo

de enfermedades cardiovasculares como la hiper‐

tensioacuten la obesidad las alteraciones en el metabo‐

lismo de los liacutepidos la resistencia a la insulina la dia‐

betes de tipo 2 o el sedentarismo estaacuten influencia‐

dos tanto por factores geneacuteticos como por la exposi‐

cioacuten al ambiente Ademaacutes la existencia de interac‐

ciones entre genes y ambiente mediante las cuales

un factor ambiental puede influir en la manifesta‐

cioacuten de un rasgo geneacutetico como la susceptibilidad a

una enfermedad o un factor geneacutetico concreto pue‐

de proteger frente al efecto patoloacutegico de ciertas

exposiciones ambientales impulsa cada vez maacutes a

los investigadores a utilizar nuevas aproximaciones

con el objetivo de identificar dichas interacciones

Un estudio liderado por la Universidad Duke EEUU

analiza la interaccioacuten de genes y ambiente en rela‐

cioacuten con las enfermedades cardiovasculares e identi‐

fica una variante geneacutetica que aumenta la suscepti‐

bilidad de las personas portadoras a padecer una

enfermedad cardiovascular diabetes y obesidad

Los investigadores llevaron a cabo un estudio de

asociacioacuten destinado a identificar interacciones gen‐

ambiente asociadas a factores de riesgo cardiome‐

taboacutelicos Para ello utilizaron datos obtenidos del

Estudio de Aterosclerosis Multieacutetnico (MESA en sus

siglas en ingleacutes) constituido por casi 6000 partici‐

pantes de diferentes etnias Asiacute los investigadores

identificaron varios polimorfismos en un uacutenico nu‐

cleoacutetido (SNPs) en el gen EBF1 (early B cell factor 1)

fuertemente asociados con la circunferencia de la

cadera (una medida indirecta de la obesidad cen‐

tral) niveles elevados de glucosa en sangre y otros

factores de riesgo para enfermedades cardiovascu‐

lares funcioacuten de los niveles de estreacutes Esto es que

en presencia de estreacutes las personas portadoras de

polimorfismos concretos en el gen EBF1 presentan

un mayor riesgo a desarrollar una enfermedad car‐

diovascular Los resultados replicados en muestras

del estudio Framingham uacutenicamente se obtuvieron

en la muestra correspondiente a los individuos euro‐

peos lo que apunta a diferencias poblacionales en la

respuesta al estreacutes No obstante los investigadores

indican que seraacuten necesarios estudios adicionales

para confirmarlo

EBF1 codifica para un factor de transcripcioacuten con un

El estreacutes puede influir en la susceptibilidad geneacutetica a enfermedades cardiovasculares

Factores ambientales como el estreacutes pueden modificar la susceptibilidad geneacutetica a padecer tiertas

enfermedades Imagen ATolosa

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12 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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conocido papel en el desarrollo del sistema inmune

Algunos de los polimorfismos identificados en el gen

ya habiacutean mostrado previamente asociacioacuten con la

enfermedad cardiovascular y ademaacutes ratones mutan‐

tes para el gen tienen un fenotipo metaboacutelico con

lipodistrofia niveles reducidos de trigliceacuteridos e hipo‐

glucemia ademaacutes de una tasa metaboacutelica acelerada

Los polimorfismos de EBF1 que muestran asociacioacuten

con las enfermedades vasculares en presencia del

estreacutes se encuentran en los intrones del gen esto es

en la parte que no codifica para proteiacutenas en una

regioacuten donde podriacutean afectar a la regulacioacuten de la

expresioacuten del gen

ldquoLa susceptibilidad geneacutetica el estreacutes psicosocial y

los factores metaboacutelicos actuacutean en combinacioacuten para

aumentar el riesgo a las enfermedades cardiovascu‐

laresrdquo indica Elisabeth Hauser directora del trabajo

ldquoTenemos que descubrir coacutemo estos factores geneacuteti‐

cos influyen en el aumento de grasa en la parte cen‐

tral del cuerpo y aumentan los niveles de glucosa en

sangre en las personas expuestas a un estreacutes elevado

y porqueacute hay diferencias seguacuten la etnia Esto podriacutea

ayudar a identificar dianas para tratamientos farma‐

coloacutegicos o de comportamiento que podriacutean reducir

el riesgo a la enfermedadrdquo

Los investigadores estiman que aproximadamente

un 13 de las personas de origen caucaacutesico podriacutean

ser portadores de la variante de susceptibilidad El

mecanismo por el cual el estreacutes influye en la suscepti‐

bilidad geneacutetica mediada por el gen EBF1 sigue sin

conocerse No obstante y afortunadamente los re‐

sultados indican que una intervencioacuten para reducir el

estreacutes y adecuar la dieta y el ejercicio podriacutea reducir

el riesgo a las enfermedades cardiovasculares espe‐

cialmente en las personas con ese genotipo en parti‐

cular

Referencia Singh A et al Gene by stress genome‐

wide interaction analysis and path analysis identify

EBF1 as a cardiovascular and metabolic risk gene Eur J

Hum Genet 2014 Oct 1 doi 101038ejhg2014189

Fuente httpcorporatedukemedicineorg

news_and_publicationsnews_officenewsgene‐

interacts‐with‐stress‐and‐leads‐to‐heart‐disease‐in‐

some‐people

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 13

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Autor Arturo Loacutepez Castel Valentia BioPharma

Un meacutetodo muy utilizado en la buacutesqueda de nuevos

medicamentos para el tratamiento de enfermeda‐

des humanas es la utilizacioacuten de sistemas celulares

para rastreos quiacutemicos de alto rendimiento (high

throughput screening) Sin embargo este tipo de

descubrimiento de faacutermacos maacutes tradicional presen‐

ta importantes limitaciones que han provocado en

los uacuteltimos antildeos una disminucioacuten paulatina del nuacute‐

mero de nuevos faacutermacos que llegan a los pacientes

El uso de pequentildeos organismos como Drosophila

melanogaster estaacute emergiendo como una alternativa

maacutes idoacutenea para la correcta evaluacioacuten de compues‐

tos en el contexto de sistemas bioloacutegicos complejos

conservados evolutivamente Este aspecto junto a

la reciente capacidad para miniaturizar un sistema

de screening in vivo y la enorme flexibilidad para la

modificacioacuten geneacutetica de la Drosophila estaacute posicio‐

nando a la mosca de la fruta como una potente he‐

rramienta para el descubrimiento de faacutermacos

Un proyecto desarrollado en la empresa Valentia

BioPharma spin‐off de la Universitat de Valegravencia y

recientemente publicado en la revista Disease Mo‐

dels amp Mechanisms utiliza este tipo de aproximacioacuten

para realizar por primera vez un rastreo masivo in

vivo en distrofia miotoacutenica de tipo 1 (DM1) una en‐

fermedad rara con importantes complicaciones

musculares y sin ninguacuten tratamiento vaacutelido todaviacutea

disponible para los pacientes El equipo investigador

de Valentia BioPharma ha desarrollado un innova‐

dor modelo de mosca transgeacutenica para esta enfer‐

medad rara Las moscas incorporan un pequentildeo

fragmento de ADN de un gen hu‐

mano (minigen) que se procesa erroacuteneamente en

los individuos con DM1 Este suceso de procesado

alternativo al expresarlo de manera especiacutefica en

tejido muscular de moscas DM1 tambieacuten se expresa

de manera inexacta imitando la situacioacuten caracteri‐

zada en pacientes El minigen se disentildeoacute acoplado a

la presenciaausencia de una proteiacutena bioluminis‐

cente (luciferasa) lo que constituyoacute un sistema re‐

portero muy sensible para medir la variacioacuten del su‐

ceso molecular relacionado con DM1 Este sistema

unido a la miniaturizacioacuten y automatizacioacuten del pro‐

ceso de crecimiento de las moscas y evaluacioacuten de

compuestos en placas de 96 pocillos permitioacute el

primer estudio masivo de este tipo (maacutes de 16000

moleacuteculas) utilizando Drosophila melanogaster

El eacutexito del uso de estas moscas sensores para el

procesado alternativo demostrado con la identifica‐

cioacuten de varios hits con actividad terapeacuteutica prome‐

tedora actualmente en desarrollo en el pipeline de

Valentia BioPharma abre la posibilidad de sin exce‐

Drosophila como herramienta para la buacutesqueda innovadora de medicamentos en enfermedades raras humanas

Drosophila melanogaster Imagen Valentia Biopharma

Placas de 96 pocillos en las que se realiza el rastreo de faacutermacos con Drosophila

melanogaster Imagen Valentia Biopharma

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14 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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sivo esfuerzo utilizar esta tecnologiacutea en varias enfer‐

medades raras con alteraciones descritas en los me‐

canismos de procesado alternativo como la distrofia

muscular de Duchenne o la progeria

Referencia Garciacutea‐Alcover I et al Development of a

Drosophila melanogaster spliceosensor system for in

vivo high‐throughput screening in myotonic dystrophy

type 1 Dis Model Mech 2014 Sep 19 pii

dmm016592

Bioluminiscencia en Drosophila melanogaster como sensor de procesado alternati‐

vo Imagen Valentia Biopharma

Plataforma de rastreo de alto rendimiento desarrollada en el proyecto para identificar faacutermacos para el tratamiento de la distrofia miotoacutenica de tipo 1

Imagen Dis Model Mech September 19 2014 doi 101242dmm016592

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 15

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La enzima Tyrosil‐ARNt sintetasa (TyrRS) pertenece

a la familia proteica de las aminoacil ARNt sinteta‐

sas encargadas de reconocer los trinucleoacutetidos del

coacutedigo geneacutetico en el ARN de transferencia y unir el

correspondiente aminoaacutecido tirosina en el caso de

TryRS para su utilizacioacuten durante el proceso de tra‐

duccioacuten y siacutentesis proteica que tiene lugar en los ri‐

bosomas en citoplasma de la ceacutelula

Estudios previos habiacutean mostrado que en determi‐

nadas ocasiones TyrRS se localiza en el nuacutecleo y que

la secuencia de sentildealizacioacuten que contiene la proteiacutena

que hace esto posible estaacute bloqueada cuando TyrRS

estaacute unida al tRNA El mecanismo apuntaba a que el

transporte hacia el nuacutecleo estaba coordinado con la

demanda de siacutentesis proteica Sin embargo la fun‐

cioacuten de la proteiacutena en el nuacutecleo continuaba siendo

un misterio

Un reciente estudio del The Scripps Research Institu‐

te EEUU revela que es el estreacutes oxidativo de la ceacutelu‐

la el que induce la transicioacuten de TyrRS al nuacutecleo y

establece que la funcioacuten de la proteiacutena en el nuacutecleo

es proteger al ADN de los posibles dantildeos causados

por dicho estreacutes

Los investigadores llevaron a cabo estudios protei‐

cos donde analizaron la incorporacioacuten de TyrRS al

nuacutecleo asiacute como anaacutelisis de expresioacuten para determi‐

nar los cambios de expresioacuten causados por el cam‐

bio de localizacioacuten de la proteiacutena y observaron en

diferentes liacuteneas celulares que el exceso de especies

reactivas del oxiacutegeno una de las principales causas

metaboacutelicas de los dantildeos en el ADN promueve el

transporte de TyrRS al nuacutecleo Una vez alliacute la enzi‐

ma activa la transcripcioacuten del factor E2F1 para in‐

crementar la expresioacuten de genes implicados en la

reparacioacuten del ADN como BRCA o RAD51 Concre‐

tamente TyrRS promueve la reparacioacuten de ADN por

reparacioacuten homoacuteloga mecanismo de reparacioacuten

conservativo y con tasa de error muy pequentildea

Con la intencioacuten de confirmar in vivo el papel protec‐

tor de TyrRS el equipo inyectoacute el gen correspon‐

diente a TyrRS en embriones de un modelo animal

el pez cebra La inyeccioacuten de TyrRS proporcionoacute una

fuerte proteccioacuten al ADN frente al dantildeo ocasionado

por la exposicioacuten a luz UV a diferencia de embriones

inyectados con ADN control o con mutaciones en la

secuencia de sentildealizacioacuten hacia el nuacutecleo

Los resultados obtenidos tienen un gran potencial

para el desarrollo de aplicaciones meacutedicas Xiang‐Lei

Yang directora del proyecto indica que una terapia

que fuera capaz de incorporar mayor cantidad de

TyrRS en el nuacutecleo celular o de mimetizar su activi‐

dad en esa localizacioacuten podriacutea proteger el ADN en

personas expuestas a radiacioacuten o toxinas o a pa‐

cientes con alteraciones hereditarias en los mecanis‐

mos de reparacioacuten del ADN

Referencia Wei N et al Oxidative Stress Diverts

tRNA Synthetase to Nucleus for Protection against

DNA Damage Mol Cell 2014 Oct 1 pii S1097‐2765

(14)00713‐8 doi 101016jmolcel201409006

Fuente httpwwwscrippsedunewsandviews

e_20141006yanghtml

TyrRS un nuevo protector del genoma

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16 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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El cafeacute una de las bebidas maacutes conocidas en todo el

mundo constituye la principal fuente de cafeiacutena en

muchas poblaciones Diferentes estudios asocian el

consumo de cafeacute con un menor riesgo a padecer Paacuter‐

kinson enfermedades del hiacutegado o diabetes de tipo

2 Sin embargo sus efectos en otros aspectos rela‐

cionados con la salud humana siguen sin esclarecerse

completamente

En este sentido la identificacioacuten de factores geneacuteti‐

cos relacionados con el consumo de cafeacute o con sus

efectos sobre la fisiologiacutea humana podriacutea arrojar un

poco de luz sobre los muacuteltiples estudios cliacutenicos y

resultados contradictorios del efecto del cafeacute en la

salud humana Bajo esta premisa un extenso meta‐

anaacutelisis el mayor efectuado hasta la fecha liderado

por el Consorcio de Geneacutetica del Cafeacute y la Cafeiacutena

revela 6 nuevos loci geacutenicos y confirma 2 previamen‐

te identificados asociados al consumo y metabolis‐

mo del cafeacute los cuales podriacutean contribuir a la variabi‐

lidad de los efectos farmacoloacutegicos y metaboacutelicos de

esta bebida ancestral

En el meta‐anaacutelisis los investigadores analizaron

variantes geneacuteticas distribuidas por todo el genoma

en maacutes de 120000 participantes todos ellos consu‐

midores habituales de cafeacute El anaacutelisis de los datos

reveloacute 8 loci cercanos o dentro de genes implicados

en el metabolismo del cafeacute (ABCG2 POR AHR y CY‐

P1A1CYP1A2 estos dos uacuteltimos ya identificados en

estudios previos) la farmacodinaacutemica de la cafeiacutena o

el efecto de recompensa tras su consumo (BDNF y

SLC6A4) o de conocido papel metaboacutelico aunque sin

relacioacuten con el consumo de cafeacute (GCKR y MLXIPL)

Ademaacutes los polimorfismos asociados a un mayor

consumo del cafeacute localizados cerca de los genes

MLXIPL BDNF y CYP1A2 se habiacutean relacionado en

estudios anteriores con una mayor adiposidad edad

de inicio del uso de tabaco o los niveles de insulina y

glucosa en ayudas asiacute como menor presioacuten sanguiacute‐

nea o perfiles favorables de enzimas hepaacuteticas o in‐

flamatorias

Los autores concluyen que los resultados obtenidos

apoyan la hipoacutetesis de que diferentes mecanismos

neuroloacutegicos y metaboacutelicos de la cafeiacutena contribuyen

sobre los haacutebitos de consumo del cafeacute y que las per‐

sonas adaptan dicho consumo para equilibrar los siacuten‐

tomas negativos o positivos que presentan seguacuten la

variabilidad geneacutetica Por uacuteltimo los resultados

apuntan a la existencia de mecanismos moleculares

responsables de la variabilidad interindividual en la

respuesta a nivel farmacoloacutegico y de salud al cafeacute

ldquoEl cafeacute y la cafeiacutena se han asociado a efectos adver‐

sos y beneficiosos sobre la salud Nuestro descubri‐

miento podriacutea permitirnos identificar los subgrupos

de personas cuya salud se beneficiariacutea con mayor

probabilidad al aumentar o disminuir el consumo de

cafeacuterdquo indica Marilyn Cornelis investigadora del De‐

partamento de Nutricioacuten en la Universidad de Har‐

vard y primera autora del trabajo

Referencia The Coffee and Caffeine Genetics Con‐

sortium et al Genome‐wide meta‐analysis identifies

six novel loci associated with habitual coffee consum‐

ption Mol Psychiatry 2014 Oct 7 doi 101038

mp2014107

Fuente httpwwwhsphharvardedunewspress‐

releasesgenetic‐variants‐linked‐with‐coffee‐

drinking

Mecanismos geneacuteticos asociados al consumo de cafeacute

Imagen Ian Ransley (CC BY 20)

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 17

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Debido a las oscilaciones circadianas de diversas

moleacuteculas de sentildealizacioacuten la actividad de los recep‐

tores de estas sentildeales de comunicacioacuten celular pue‐

de verse modificada y aumentar o disminuir duran‐

te las horas de suentildeo

Este efecto podriacutea afectar tanto al crecimiento y

avance de algunos tipos de caacutencer como al trata‐

miento farmacoloacutegico utilizado para hacerle frente

seguacuten indica un estudio del Weizmann Institute of

Science en Israel

Los investigadores analizaron en un modelo de ra‐

toacuten dos receptores EGFR receptor del factor de

crecimiento epideacutermico que promueve el creci‐

miento y migracioacuten celular y un receptor de gluco‐

corticoides moleacuteculas esteroideas encargadas de

mantener los niveles de energiacutea durante el diacutea Los

niveles de esteroides fluctuacutean a lo largo del diacutea al‐

canzando un maacuteximo durante la fase activa y dismi‐

nuyendo durante el suentildeo o fase de descanso

El equipo de investigadores liderado por Yosef Yar‐

den observoacute que la actividad del receptor EGFR es

suprimida por los glucocorticoides durante la fase

activa del diacutea (la noche en el caso de los ratones) y

aumenta durante la fase de descanso

Con el objetivo de determinar la trascendencia de

las fluctuaciones de la actividad del receptor EGFR

en el desarrollo y avance del caacutencer o en la respuesta

al tratamiento los investigadores trataron a ratones

modelo con tumores dependientes de EGFR con

Lapatinib un inhibidor de EGFR utilizado en el trata‐

miento contra el caacutencer de pecho Cuando el faacuterma‐

co era administrado durante la fase de descanso del

diacutea (cuando los niveles de glucocorticoides son bajos

y la actividad de EGFR alcanza su maacuteximo) aumen‐

taba su capacidad para frenar el tumor

Estos datos apuntariacutean a que en humanos la progre‐

sioacuten y avance de los tumores causados por alteracio‐

nes en los receptores del tipo tirosina‐quinasa como

EGFR estaacute frenada durante el diacutea o fase activa y

que durante la noche o periodo de descanso dicho

avance es reactivado

Las conclusiones del trabajo indican que para obte‐

ner una mejor efectividad en el tratamiento contra

algunos tipos de caacutencer especialmente el de aque‐

llos dirigidos o dependientes de actividad hormonal

habriacutea que adecuar y disentildear cuaacutel es el momento del

diacutea maacutes adecuado para tratar al paciente

ldquoParece ser un problema de coordinacioacuten del tiem‐

pordquo indica Yosef Yarden director del trabajo ldquoLos

tratamientos para el caacutencer son administrados a me‐

nudo durante el diacutea justo cuando el cuerpo del pa‐

ciente estaacute suprimiendo la propagacioacuten del caacutencer

por siacute mismo Lo que proponemos no es un nuevo

tratamiento sino una nueva programacioacuten para al‐

gunos de los faacutermacos actualesrdquo

Referencia Lauriola M et al Diurnal suppression of

EGFR signalling by glucocorticoids and implications

for tumour progression and treatment Nat Commun

2014 Oct 355073 doi 101038ncomms6073

Fuente httpwis‐wanderweizmannaciltumors‐

might‐grow‐faster‐at‐nightVDOl9Gd

Ritmos circadianos y tratamiento contra el caacutencer

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18 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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Desde su descubrimiento las ceacutelulas madre embrio‐

narias han sido consideradas como una potencial so‐

lucioacuten terapeacuteutica para aquellas enfermedades cau‐

sadas por la peacuterdida numeacuterica o funcional de pobla‐

ciones celulares o tejidos concretos Las ceacutelulas ma‐

dre embrionarias mantienen la capacidad de conver‐

tirse en cualquier tipo celular del organismo sin em‐

bargo para su utilizacioacuten en trasplantes los investi‐

gadores se enfrentan a algunas limitaciones como el

posible rechazo por parte del sistema inmunoloacutegico

la aparicioacuten de teratomas debido a la proliferacioacuten

descontrolada de las ceacutelulas trasplantadas o su dife‐

renciacioacuten en tipos celulares no deseados

Un estudio publicado esta semana en la revista The

Lancet aporta las primeras evidencias de la seguri‐

dad y tolerabilidad de los trasplantes de ceacutelulas ma‐

dre embrionarias humanas a medio y largo plazo al

documentar los trasplantes de 18 pacientes con dife‐

rentes formas de ceguera y su seguimiento durante

tres antildeos

Los investigadores aprovecharon las caracteriacutesticas

inmunoloacutegicas especiales del ojo consistentes en la

capacidad de tolerar agentes extrantildeos o ceacutelulas no

histocompatibles sin provocar una respuesta inmune

por parte del organismo y trasplantaron ceacutelulas ma‐

dre embrionarias diferenciadas en epitelio pigmenta‐

rio retinal en 9 pacientes con distrofia macular de

Stargardt y 9 pacientes con degeneracioacuten macular

atroacutefica asociada a la edad ambas enfermedades sin

tratamiento efectivo y con pronoacutestico de peacuterdida de

visioacuten completa

Los resultados del trabajo muestran que las ceacutelulas

trasplantadas fueron bien toleradas por los pacientes

hasta 37 meses despueacutes del trasplante y que con ex‐

cepcioacuten de algunos efectos adversos asociados a la

cirugiacutea y los inmunosupresores utilizados no se pro‐

dujo ninguacuten efecto secundario negativo (como la for‐

macioacuten de tumores o rechazo) asociado a la seguri‐

dad del meacutetodo

Ademaacutes los investigadores observaron mejoras en la

capacidad de visioacuten de 10 de los 18 ojos tratados lo

que indica la efectividad de la terapia ldquoNuestros re‐

sultados sugieren seguridad y promesas de las ceacutelu‐

las madre embrionarias humanas para alterar la peacuter‐

dida progresiva de visioacuten en personas con enferme‐

dades degenerativas y marcan un emocionante paso

hacia la utilizacioacuten de ceacutelulas madre derivadas de

ceacutelulas madre embrionarias humanas para el trata‐

miento de varios desoacuterdenes meacutedicos que requieren

reparacioacuten o reemplazo de tejidosldquo indica Steven

Schwartz uno de los autores principales y profesor

en el Jules Stein Eye Institute de Los Angeles EEUU

El objetivo final de los investigadores seriacutea tratar a

los pacientes de forma maacutes temprana para poder

aumentar la probabilidad de mantener o rescatar a

las ceacutelulas fotorreceptoras perdidas asiacute como la vi‐

sioacuten central en los desoacuterdenes de la retina

Referencia Schwartz SD et al Human embryonic

stem cell‐derived retinal pigment epithelium in pa‐

tients with age‐related macular degeneration and

Stargardtrsquos macular dystrophy follow‐up of two open‐

label phase 12 studies The Lancet 2014 doi http

dxdoiorg101016S0140‐6736(14)61376‐3

Fuente httpwwwalphagalileoorgViewItemaspx

ItemId=146164ampCultureCode=en

Primeras evidencias de eacutexito en la terapia celular para el tratamiento de enfermedades oculares degenerativas

Capas de ceacutelulas nerviosas en la retina Imagen Wei Li National Eye Institute

National Institutes of Health EEUU

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 19

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Las ceacutelulas tienen una serie de mecanismos y puntos

de control para vigilar y detectar la presencia de da‐

ntildeos en su material hereditario En el caso de encon‐

trar alteraciones en el ADN el avance del ciclo celu‐

lar se detiene proporcionando tiempo para que la

ceacutelula repare los dantildeos y estos no sean transmitidos

a las ceacutelulas hijas Una alternativa a este proceso es

el fenoacutemeno denominado adaptacioacuten por el cual en

ocasiones a pesar de existir dantildeos irreparables en el

ADN o en la funcioacuten de los teloacutemeros en lugar de

parar el ciclo celular la ceacutelula inactiva uno de los

puntos de control y prosigue con la mitosis Este

proceso puede resultar ventajoso para la ceacutelula indi‐

vidual puesto que evita la muerte celular derivada

de la acumulacioacuten de dantildeos irreparables en su mate‐

rial geneacutetico pero a nivel del organismo completo

el mantenimiento de ceacutelulas con semejante dantildeo en

el ADN puede llevar a caacutencer u otras enfermedades

Utilizando un modelo en levadura un estudio de la

Universidad de Heidelberg revela que la cantidad de

nutrientes disponibles para la ceacutelula es un factor criacute‐

tico en el proceso de adaptacioacuten afectando a los

mecanismos de vigilancia y control de la calidad del

ADN

Los investigadores observaron que la sentildealizacioacuten

nutricional mediada por TORC1 (target of rapamy‐

cing complex 1) influye en la decisioacuten de progresar o

no en el ciclo celular La inhibicioacuten de TORC1 previe‐

ne la adaptacioacuten de los puntos de control mediante

regulacioacuten viacutea Cdc5 e induccioacuten de autofagia y las

ceacutelulas permanecen viables al tener tiempo de arre‐

glar su ADN reteniendo tambieacuten su potencial proli‐

ferativo

Los autores indican que en condiciones de elevada

disponibilidad de nutrientes con TORC1 activada y

dantildeos irreparables en el ADN es maacutes beneficioso

para una ceacutelula adaptarse al dantildeo y maximizar su

propagacioacuten en condiciones ricas de nutrientes que

arriesgarse a un arresto permanente del ciclo celular

que las llevariacutea a la senescencia Sin embargo cuan‐

do los nutrientes son limitados puede resultar maacutes

ventajoso permanecer en arresto con dantildeos en el

ADN que arriesgarse a continuar con una divisioacuten

celular con material hereditario alterado en un am‐

biente pobre

ldquoCreemos que una cantidad elevada de nutrientes

empuja a las ceacutelulas a crecer y proliferar incluso en

condiciones en las que no deberiacutean hacerlo como

por ejemplo cuando su ADN estaacute dantildeadordquo indica

Brian Luke director del trabajo ldquoLas condiciones

con niveles bajos de nutrientes probablemente ase‐

guran que las ceacutelulas uacutenicamente se arriesgaraacuten a

dividirse cuando el ADN esteacute completamente repa‐

radordquo

El investigador antildeade que se ha demostrado recien‐

temente que la reduccioacuten de nutrientes o el trata‐

miento con rapamicina (que inactiva TORC1) puede

extender la esperanza de vida celular ademaacutes de

mejorar la eficacia de algunos tipos de quimiotera‐

pia por lo que los resultados obtenidos en el trabajo

podriacutean tener importantes aplicaciones cliacutenicas

Referencia Klermund J et al High Nutrient Levels

and TORC1 Activity Reduce Cell Viability following

Prolonged Telomere Dysfunction and Cell Cycle

Arrest Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐1247(14)

00729‐3 doi 101016jcelrep201408053

Fuente httpwwwuni‐heidelbergdepresse

news2014pm20141007_a‐diet‐for‐the‐cell‐keeping‐

the‐dna‐fit‐with‐ewer‐calorieshtml

La cantidad de nutrientes disponibles puede influir en la calidad del ADN

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20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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El objetivo de una vacuna es proporcionar un frag‐

mento de proteiacutena o epiacutetopo al sistema inmune pa‐

ra que este desarrolle anticuerpos frente al mismo y

asiacute cuando organismo se vea expuesto al patoacutegeno

portador del epiacutetopo sea capaz de desarrollar una

respuesta inmune activa e inmediata contra eacutel Por lo

tanto que la vacuna funcione la seleccioacuten del deter‐

minante antigeacutenico es crucial ya que el sistema in‐

mune debe identificar al agente patoacutegeno de forma

especiacutefica

En el caso de un caacutencer se considera que la amplia

gama de mutaciones que se producen durante su

evolucioacuten y progresioacuten dan lugar a nuevos epiacutetopos

que convierten a las ceacutelulas canceriacutegenas en entida‐

des inmunogeacutenicas es decir susceptibles de ser ata‐

cadas por el sistema inmune Sin embargo para ser

atacadas estas ceacutelulas deben de ser en primer lugar

reconocidas lo que se ve dificultado debido a que el

organismo las reconoce como ceacutelulas propias Otra

de las limitaciones para el desarrollo de una vacuna

contra el caacutencer es la necesidad de identificar entre

los cientos de neoepiacutetopos generados en un tumor

cuaacuteles de ellos podriacutean utilizarse para crear una res‐

puesta protectora

Un equipo de la Universidad Connecticut EEUU ha

disentildeado un meacutetodo para identificar aquellas muta‐

ciones en las proteiacutenas de las ceacutelulas cancerosas que

podriacutean ser utilizadas en la creacioacuten de vacunas per‐

sonalizadas para pacientes con caacutencer de ovario

dando un paso importante hacia el desarrollo de va‐

cunas contra el caacutencer

Para poder completar el proyecto los investigadores

hicieron uso de las uacuteltimas tecnologiacuteas de secuencia‐

cioacuten en combinacioacuten con diferentes aproximaciones

bioinformaacuteticas y llevaron a cabo el anaacutelisis sistemaacute‐

tico de los transcriptomas (conjunto de genes del

genoma expresados) y los inmunomas (conjunto de

antiacutegenos capaces de inducir una respuesta inmune)

de ratones con caacutencer de piel y ratones sanos El

equipo evaluoacute las diferencias entre ambos tipos de

tejido tumoral o sano y aplicoacute dos herramientas el

Vacunas personalizadas para el caacutencer de ovario

Tejido afectado en caacutencer de ovario Imagen Ed Uthman (flickr CC‐BY‐20)

Geneacutetica Meacutedica News

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 21

revistageneticamedicacom

potencial para generar determinados epiacutetopos re‐

conocidos por el complejo mayor de histocompatibi‐

lidad implicado en la presentacioacuten de los antiacutegenos

a los linfocitos T del sistema inmune y la estimacioacuten

de la interaccioacuten del determinante antigeacutenico identi‐

ficado con dicho complejo

Al inocular ratones con vacunas obtenidas a partir

de los epiacutetopos del caacutencer que diferiacutean de los propios

de los ratones normales el equipo observoacute que los

ratones aumentaban su resistencia al caacutencer Los

investigadores afirman que en teoriacutea la misma apro‐

ximacioacuten podriacutea ser utilizada en humanos asiacute como

en otros tipos de caacutencer

ldquoEste meacutetodo tiene el potencial de cambiar de for‐

ma dramaacutetica la forma en la que tratamos el caacuten‐

cerrdquo indica Pramod Srivastava uno de los directores

del trabajo ldquoEsta investigacioacuten serviraacute como base

para el primer ensayo cliacutenico de medicina personali‐

zada basada en genoacutemica sobre inmunoterapia pa‐

ra el caacutencer de ovario que comenzaraacute el proacuteximo

otontildeo en la Universidad de Connecticutrdquo

En general los pacientes con caacutencer de ovario res‐

ponden bien a corto plazo a la cirugiacutea y al tratamien‐

to farmacoloacutegico aunque a menudo experimentan

una recaiacuteda en un plazo de uno o dos antildeos Este pe‐

riodo podriacutea ser utilizado por los investigadores para

preparar y administrar las nuevas vacunas terapeacuteuti‐

cas De este modo los resultados del ensayo cliacutenico

podriacutean estar disponibles en dos antildeos Si las vacunas

demuestran ser seguras el siguiente paso seraacute el

disentildeo de un ensayo cliacutenico de fase 2 para evaluar su

efectividad para prolongar las vidas de los pacientes

Referencia Duan F et al Genomic and bioinformatic

profiling of mutational neoepitopes reveals new rules

to predict anticancer immunogenicity J Exp Med

2014 Sep 22 pii jem20141308

Fuente httptodayuconnedublog201410uconn

‐researchers‐develop‐personalized‐ovarian‐cancer‐

vaccines

Geneacutetica Meacutedica News

22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

Durante la formacioacuten de los gametos femeninos se

produce un cuello de botella en la distribucioacuten y

transmisioacuten de las mitocondrias desde las ceacutelulas

maternas hacia los futuros oacutevulos Esta caracteriacutesti‐

ca unida al fenoacutemeno de heteroplasmia o presencia

de maacutes de una variante del ADN mitocondrial en una

ceacutelula o tejido lleva a que la composicioacuten del ADN

mitocondrial de la descendencia pueda ser muy dife‐

rente de la de la madre Este hecho puede tener con‐

secuencias importantes sobre la salud ya que alelos

que no presentan capacidad patogeacutenica en la madre

debido a presentarse en nuacutemeros muy bajos pueden

ver incrementada su frecuencia en la descendencia

hasta el punto de manifestar una enfermedad

Un equipo de investigadores de la Universidad de

Pensilvania ha analizado el tamantildeo de este cuello de

botella y descubierto que es maacutes pequentildeo de lo espe‐

rado lo que puede llevar a diferencias extremas en la

composicioacuten del ADN mitocondrial entre una madre

y su descendencia Ademaacutes el estudio publicado en

Proceedings of the National Academy of Science reve‐

la tambieacuten un efecto de la edad materna sobre la

acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial

Ambos datos podriacutean ser utilizados por los conseje‐

ros geneacuteticos para estimar la probabilidad de algunas

parejas de transmitir ciertas enfermedades mitocon‐

driales a la siguiente generacioacuten

Los investigadores secuenciaron el ADN mitocon‐

drial de 39 madres y sus respectivos bebeacutes y encon‐

traron en primer lugar que en teacutermino medio cada

persona es portadora de una variante heteroplaacutesmica

de ADN mitocondrial con una frecuencia aleacutelica de

maacutes del 1 en el ADN mitocondrial total Respecto a

las diferencias del ADN mitocondrial entre la madre y

la descendencia los investigadores estimaron el cue‐

llo de botella producido en la liacutenea germinal de un

tamantildeo efectivo de 30‐35 frente a las maacutes de

100000 moleacuteculas de ADN mitocondrial presentes

en un ovocito maduro humano El porcentaje de mo‐

leacuteculas de ADN mitocondrial que contienen la varian‐

te molecular patogeacutenica necesario para la manifesta‐

cioacuten de una enfermedad variacutea entre las diferentes

patologiacuteas desde un 70‐80 en la mayoriacutea de los

casos a uacutenicamente un 10 en otros Los cientiacuteficos

confiacutean en poder estimar las probabilidades de trans‐

mitir la enfermedad tras conocer el tamantildeo del cuello

de botella producido en la formacioacuten de los gametos

Por uacuteltimo el equipo detectoacute una asociacioacuten positiva

entre la edad materna en el momento de la concep‐

cioacuten y el nuacutemero de heteroplasmias en sus descen‐

dientes El nuacutemero de ovocitos que contienen mito‐

condrias defectuosas es reducido durante la ovogeacute‐

nesis No obstante los resultados del estudio sugie‐

ren que algunos ovocitos con mitocondrias que no

estaacuten en perfecto estado y que se producen con ma‐

yor probabilidad en mujeres de edad maacutes avanzada

prosiguen hacia la fertilizacioacuten Los autores indican

que esta informacioacuten predice un aumento de enfer‐

medades mitocondriales de las que hay descritas

maacutes de 200 en nintildeos nacidos de madres de mayor

edad lo que podriacutea tambieacuten ser una de las razones

por las que la reproduccioacuten asistida tiene menor eacutexito

en estas mujeres

ldquoTodo el mundo se preocupa por el siacutendrome de

Down porque es un problema geneacutetico comuacuten No‐

sotros hemos antildeadido otra serie de desoacuterdenes ge‐

neacuteticos que podriacutean estar influidos por la edad de la

madre Es bueno para las parejas tener este conoci‐

miento a la hora de llevar a cabo decisiones relacio‐

nadas con los planes familiaresrdquo indica Kateryna Ma‐

kova una de los directores del trabajo

Referencia Rebolledo‐Jaramillo B et al Maternal

age effect and severe germ‐line bottleneck in the inhe‐

ritance of human mitochondrial DNA Proc Natl Acad

Sci U S A 2014 Oct 13 pii201409328

Fuentehttpsciencepsuedunews‐and‐

events2014‐newsMakova10‐2014

Posible efecto de la edad materna en la acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial

Geneacutetica Meacutedica News

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 23

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Noticias Breves

Investigadores de la Universidad de Stanford ana‐

lizan el efecto de una mutacioacuten concreta en el gen

ALDH2 que aumenta el riesgo de enfermedad car‐

diacuteaca y la evolucioacuten tras un ataque al corazoacuten

Ebert AD et al Characterization of the molecular

mechanisms underlying increased ischemic damage in

the aldehyde dehydrogenase 2 genetic polymorphism

using a human induced pluripotent stem cell model

system Sci Transl Med 2014 Sep 246

(255)255ra130 doi 101126scitranslmed3009027

Mutaciones en el gen SGOL1 causan una nueva

enfermedad rara caracterizada por la alteracioacuten

de los movimientos de contraccioacuten del corazoacuten y

los intestinos

Chetaille P et al Mutations in SGOL1 cause a novel

cohesinopathy affecting heart and gut rhythm Nat

Genet 2014 Oct 5 doi 101038ng3113

El mayor estudio de asociacioacuten del genoma com‐

plete hasta la fecha identifica nuevos genes aso‐

ciados a la altura humana El conjunto de genes

relacionados con este rasgo aumenta asiacute hasta

poder explicar alrededor de un 20 de su heren‐

cia

Wood AR et al Defining the role of common varia‐

tion in the genomic and biological architecture of

adult human height Nat Genet 2014 Oct 5 doi

101038ng3097

Primeras imaacutegenes de coacutemo la proteiacutena BRCA2

cuyas mutaciones aumentan el riesgo al caacutencer de

pecho interviene en la reparacioacuten del ADN lo que

podriacutea abrir el paso al desarrollo de terapias con‐

tra el caacutencer

Shahid T et al Structure and mechanism of action of

the BRCA2 breast cancer tumor suppressor Nat

Struct Mol Biol 2014 Oct 5 doi 101038nsmb2899

La caracterizacioacuten del epigenoma del perro y el

traslado de los resultados al caacutencer humano per‐

miten profundizar en las causas del caacutencer y plan‐

tear tratamientos farmacoloacutegicos para frenar la

progresioacuten de la enfermedad

Carmona FJ et al A Comprehensive DNA Methyla‐

tion Profile of Epithelial‐to‐Mesenchymal Transition

Cancer Res 2014 Oct 174(19)5608‐19 doi

1011580008‐5472CAN‐13‐3659

Un estudio del Kingrsquos College of London revela que

la elevada heredabilidad encontrada para la ob‐

tencioacuten de elevadas marcas en los exaacutemenes refle‐

ja la influencia no soacutelo de rasgos relacionados con

la inteligencia sino de muacuteltiples rasgos asociados

a la personalidad y el comportamiento

Krapohl E et al The high heritability of educational

achievement reflects many genetically influenced

traits not just intelligence Proc Natl Acad Sci U S A

2014 Oct 6 pii 201408777

iquestCoacutemo actuacutea el virus de la rabia en las neuronas

Un estudio rastrea el camino del virus de la rabia y

analiza coacutemo manipula la maquinaria celular de

las ceacutelulas nerviosas

Gluska S et al Rabies Virus Hijacks and Accelerates

the p75NTR Retrograde Axonal Transport Machinery

PLoS Pathog 2014 Aug 2810(8)e1004348 doi

101371journalppat1004348

Geneacutetica Meacutedica News Los neoplasmas mieloproliferativos pueden ser

originados a partir de una uacutenica ceacutelula madre he‐

matopoyeacutetica con la mutacioacuten JAK2‐V617F

Lundberg P et al Myeloproliferative neoplasms can

be initiated from a single hematopoietic stem cell ex‐

pressing JAK2‐V617F J Exp Med 2014 Oct 6 pii

jem20131371

Un estudio indica que la alopecia areata peacuterdida

capilar que afecta a un 01‐02 de la poblacioacuten

podriacutea ser tratada con inhibidores de la sentildealiza‐

cioacuten mediada por la enzima quinasa Janus

Xing L et al Alopecia areata is driven by cytotoxic T

lymphocytes and is reversed by JAK inhibition Nat

Med 2014 Sep20(9)1043‐9 doi 101038nm3645

La comparacioacuten entre pares de gemelos ideacutenticos

en los que uno de los gemelos tiene diabetes de

tipo 2 identifica genes relacionados con el meta‐

bolismo y la inflamacioacuten que se expresan de forma

diferencial en el tejido adiposo de los pacientes

Nilsson E et al Altered DNA methylation and diffe‐

rential expression of genes influencing metabolism and

inflammation in adipose tissue from subjects with type

2 diabetes Diabetes 2014 Sep63(9)2962‐76 doi

102337db13‐1459

Proteoacutemica para el Parkinson Un estudio de la

Universidad de Harvard describe el funcionamien‐

to de PINK1 y PARKIN genes cuyas mutaciones

producen Parkinson y su importancia en el meta‐

bolismo de las mitocondrias

Ordureau A et al Quantitative Proteomics Reveal a

Feedforward Mechanism for Mitochondrial PARKIN

Translocation and Ubiquitin Chain Synthesis Mol Cell

2014 Oct 1 pii S1097‐2765(14)00714‐X

Un equipo de investigacioacuten del INCLIVA de Valen‐

cia demuestra que en los pacientes con deacuteficit de

alfa‐1 antitripsina‐DAAT se encuentran aumenta‐

dos los niveles de biomarcadores de estreacutes oxidati‐

vo

Escribano A et al Decreased glutathione and low ca‐

talase activity contribute to oxidative stress in children

with α‐1 antitrypsin deficiency Thorax 2014 Jul 15

pii thoraxjnl‐2014‐205898 doi 101136thoraxjnl‐

2014‐205898

Investigadores de la Universidad de Utah EEUU

producen una moleacutecula que imita una regioacuten del

virus del eacutebola y podriacutea ser utilizada para el descu‐

brimiento de faacutermacos o agentes en la lucha contra

el Eacutebola

Harrison JS et al Designed protein mimics of the Ebo‐

la virus glycoprotein GP2 α‐helical bundle stability

and pH effects Protein Sci 2011 Sep20(9)1587‐96

doi 101002pro688

El factor nuclear kappa B (NF‐kB) ayuda a las ceacutelu‐

las cancerosas a inhibir la capacidad del sistema

inmune para detectarlas y destruirlas seguacuten un

estudio de la Universidad del Estado de Ohio

EEUU

Wang DJ et al NF‐κB Functions in Tumor Initiation by

Suppressing the Surveillance of Both Innate and Adap‐

tive Immune Cells Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐

1247(14)00725‐6 doi 101016jcelrep201408049

Mutaciones en el gen OTX2 provocan distrofia del

epitelio pigmentario de la retina con un patroacuten de

herencia autonoacutemico dominante seguacuten un estudio

del Hospital for Sick Children de Toronto Canadaacute

Vincent A et al OTX2 mutations cause autosomal

dominant pattern dystrophy of the retinal pigment

epithelium J Med Genet 2014 Oct 7 pii jmedgenet‐

2014‐102620 doi 101136jmedgenet‐2014‐102620

Lab‐on‐a‐chip Investigadores de la Universidad de

24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News Kansas inventan un dispositivo miniaturizado de

diagnoacutestico biomeacutedico denominado ldquolaboratorio

en un chiprdquo basado en el anaacutelisis de microfluidos

que podriacutea contribuir al diagnoacutestico temprano del

caacutencer

He M et al Integrated immunoisolation and protein

analysis of circulating exosomes using microfluidic

technology Lab Chip 2014 Aug 2614(19)3773‐80

doi 101039c4lc00662c

La composicioacuten geneacutetica ancestral influye en la

susceptibilidad al asma y la funcioacuten pulmonar en

la poblacioacuten latina seguacuten un estudio de la Univer‐

sidad de California San Francisco EEUU

Pino‐Yanes M et al Genetic ancestry influences ast‐

hma susceptibility and lung function among Lati‐

nos Journal of Allergy and Clinical Immunology

2014 DOI 101016jjaci201407053

Un estudio del CNIO desvela el mecanismo mole‐

cular por el que las proteiacutenas Cdk4 y Cdk6 colabo‐

ran en el desarrollo de los tumores

Rodriacuteguez‐Diacuteez E et al Cdk4 and Cdk6 cooperate in

counteracting the INK4 family of inhibitors during mu‐

rine leukemogenesis Blood 2014 Oct 9124(15)2380

‐90 doi 101182blood‐2014‐02‐555292 Epub 2014

Aug 25 PubMed PMID 25157181

La ingesta de muacuteltiples bebidas alcohoacutelicas en un

periodo corto de tiempo provoca cambios epige‐

neacuteticos sobre el genoma que amplifican el dantildeo

del alcohol hacia el hiacutegado seguacuten un estudio de la

Universidad de Missouri EEUU

Aroor AR et al Epigenetic histone modifications in a

clinically relevant rat model of chronic ethanol‐binge‐

mediated liver injury Hepatology International

2014Vol 8 Issue 2 doi 101007s12072‐014‐9546‐4

Un estudio identifica las marcas epigeneacuteticas que

son transferidas a la descendencia por parte del

padre y de la madre

Samson M et al The Specification and Global Repro‐

gramming of Histone Epigenetic Marks during Gamete

Formation and Early Embryo Development in C ele‐

gans PLoS Genet 2014 Oct 910(10)e1004588 doi

101371journalpgen1004588

Un estudio muestra que desoacuterdenes del neurode‐

sarrollo causados por mutaciones geneacuteticas dife‐

rentes tienen un efecto molecular similar lo que

apunta a aproximaciones terapeacuteuticas comunes

que pudieran ser efectivas en diferentes alteracio‐

nes del desarrollo

Chen ES et al Molecular Convergence of Neurodeve‐

lopmental Disorders Am J Hum Genet 2014 Oct 7

pii S0002‐9297(14)00396‐6 doi 101016

jajhg201409013

Investigadores del Instituto de Investigacioacuten Bio‐

meacutedica de Barcelona desarrollan un modelo en

Drosophila que reproduce el caacutencer de colon hu‐

mano

Martorell Ograve Conserved mechanisms of tumorigenesis

in the Drosophila adult midgut PLoS One 2014 Feb

69(2)e88413 doi 101371journalpone0088413

Un estudio revela que la proteiacutena Pcp4 actuacutea co‐

mo regulador del ritmo cardiaco y que su altera‐

cioacuten puede causar arritmia

Kim EE et al PCP4 regulates Purkinje cell excitability

and cardiac rhythmicity J Clin Invest 2014 Oct 8 pii

77495 doi 101172JCI77495

La secuenciacioacuten del ADN de ceacutelulas cancerosas

circulantes ofrece la posibilidad de obtener infor‐

macioacuten genoacutemica uacutetil para determinar el avance

del caacutencer de pecho y tomar decisiones terapeacuteuti‐

cas

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News

Fernandez SV et al TP53 mutations detected in circu‐

lating tumor cells present in the blood of metastatic

triple negative breast cancer patients Breast Cancer

Res 2014 Oct 916(5)445

Investigadores del Imperial College London Reino

Unido han desarrollado un faacutermaco contra el mie‐

loma que elimina las ceacutelulas cancerosas sin efec‐

tos toacutexicos secundarios y que entraraacute en la fase de

ensayos cliacutenicos a principios del 2015

Tornatore L et al Cancer‐Selective Targeting of the

NF‐κB Survival Pathway with GADD45βMKK7 Inhibi‐

tors Cancer Cell 2014 Oct 1326(4)495‐508 doi

101016jccr201407027

Mutaciones en el gen supresor de tumores ARMC5

promueven el crecimiento de tumores benignos en

las glaacutendulas adrenales y en las meninges en pa‐

cientes con Siacutendrome de Cushing seguacuten un estu‐

dio de la Universidad de Luxemburgo

Elbelt U et al Molecular and Clinical Evidence for an

ARMC5 Tumor Syndrome Concurrent Inactivating

Germline and Somatic Mutations are Associated with

both Primary Macronodular Adrenal Hyperplasia and

Meningioma J Clin Endocrinol Metab 2014 Oct

3jc20142648

Los niveles de proteiacutena Bre1 resultan criacuteticos para

que los factores epigeneacuteticos lleven a cabo su fun‐

cioacuten de forma adecuada seguacuten un estudio de la

Universidad de Carolina del Norte EEUU

Wozniak GG y Strahl BD Catalysis‐dependent stabili‐

zation of Bre1 fine‐tunes histone H2B ubiquitylation to

regulate gene transcription Genes Dev 2014 Aug 128

(15)1647‐52 doi 101101gad243121114

Investigadores del Massachusetts General Hospi‐

tal desarrollan un modelo tridimensional de culti‐

vo de ceacutelulas nerviosas que modela la enfermedad

de Alzheacuteimer y confirma la teoriacutea beta‐amiloide

Choi SH et al A three‐dimensional human neural cell

culture model of Alzheimers disease Nature 2014

Oct 12 doi 101038nature13800

Investigadores de la Universidad de California San

Diego EEUU revelan que el microARN let‐7 regu‐

la el proceso de autofagia mediante el que las ceacute‐

lulas degradan componentes no necesarios cuando

necesitan energiacutea promoviendo la supervivencia

de la ceacutelula

Dubinsky AN et al Let‐7 Coordinately Suppresses

Components of the Amino Acid Sensing Pathway to

Repress mTORC1 and Induce Autophagy Cell Metab

2014 Oct 720(4)626‐38 doi 101016

jcmet201409001

Un estudio revela que el siacutendrome Ellis van‐

Creveld un raro enanismo hereditario protege

frente al desorden bipolar

Ginns EI et al Disruption of sonic hedgehog signaling

in Ellis‐van Creveld dwarfism confers protection

against bipolar affective disorder Mol Psychiatry

2014 Oct 14 doi101038mp2014118

Un estudio revela que las proteiacutenas asociadas a

formas maacutes graves de esclerosis amiotroacutefica lateral

son menos estables estructuralmente y tienen ten‐

dencia a formar agregados

Pratt AJ et al Aggregation propensities of superoxide

dismutase G93 hotspot mutants mirror ALS clinical

phenotypes Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 14

pii 201308531

Nueva guiacutea de la Academia Americana de Neurolo‐

26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News

giacutea y la Asociacioacuten Americana de Medicina Neuro‐

muscular y Electrodiagnoacutestico sobre coacutemo eva‐

luar siacutentomas historia familiar etnia examen

fiacutesico y pruebas de laboratorio antes de decidir

queacute pruebas geneacuteticas son las adecuadas para un

paciente con distrofia muscular

Narayanaswami P et al Evidence‐based guideline

summary Diagnosis and treatment of limb‐girdle and

distal dystrophies Report of the Guideline Develop‐

ment Subcommittee of the American Academy of

Neurology and the Practice Issues Review Panel of the

American Association of Neuromuscular amp Electro‐

diagnostic Medicine Neurology 2014 Oct 1483

(16)1453‐63 doi 101212WNL0000000000000892

El bloqueo de la proteiacutena Erbin esencial para la

accioacuten del gen ErbB2 y su efecto en la progresioacuten y

proliferacioacuten del caacutencer inhibe el desarrollo de

caacutencer de pecho ofreciendo una nueva viacutea de tra‐

tamiento

Tao Y et al Role of Erbin in ErbB2‐dependent breast

tumor growth Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 6

pii 201407139

El gen SIRT6 previene el crecimiento del caacutencer de

colon y de hiacutegado sin embargo promueve el desa‐

rrollo de caacutencer de piel al activar un enzima que

aumenta la inflamacioacuten proliferacioacuten y supervi‐

vencia de ceacutelulas de la piel dantildeadas por la exposi‐

cioacuten al sol

Ming M et alSIRT6 Promotes COX‐2 Expression and

Acts as an Oncogene in Skin Cancer Cancer Re‐

search 2014 74 (20) 5925 DOI 1011580008‐

5472CAN‐14‐1308

Tras un infarto de miocardio la proteiacutena p53 co‐

nocida por su papel de supresora de tumores se

sobre‐expresa en los fibroblastos del corazoacuten y

regula su conversioacuten hacia ceacutelulas endoteliales

para crear vasos sanguiacuteneos que mejoren la circu‐

lacioacuten en el aacuterea dantildeada

Ubil E et al Mesenchymal‐endothelial transition con‐

tributes to cardiac neovascularization Nature 2014

Oct 15 doi 101038nature13839

Investigadores de la Universidad de Newcastle

identifican un nuevo mecanismo por el que las ceacute‐

lulas del caacutencer consiguen sobrevivir y crecer y

revelan que inactivando dos proteiacutenas reducen la

habilidad de las ceacutelulas para llevar a cabo este pro‐

ceso

Best A et al Human Tra2 proteins jointly control a

CHEK1 splicing switch among alternative and consti‐

tutive target exons Nat Commun 2014 Sep

1154760 doi 101038ncomms5760

Un estudio de la Universidad de Sheffield revela

que los defectos ocasionados por mutaciones en

el gen LRRK2 y asociados al aumento en el riesgo

a padecer Parkinson pueden ser revertidos

Godena VK et al Increasing microtubule acetylation

rescues axonal transport and locomotor deficits cau‐

sed by LRRK2 Roc‐COR domain mutations Nat Com‐

mun 2014 Oct 1555245 doi 101038

ncomms6245

Un repaso sobre la vida y el trabajo de los uacuteltimos

premios Nobel en Medicina Edgard y May‐Britt

Moser centrado en explorar coacutemo el cerebro sabe

doacutende estamos

Abbott A Neuroscience Brains of Norway Nature

2014 Oct 9514(7521)154‐7 doi 101038514154a

Nuevos loci de riesgo para nefropatiacuteas por IgA

asociados a genes genes implicados en la respues‐

ta inmune frente a patoacutegenos intestinales

Kiryluk K et al Discovery of new risk loci for IgA

nephropathy implicates genes involved in immunity

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News against intestinal pathogens Nat Genet 2014 Oct 12

doi 101038ng3118

Mutaciones en el gen PLK4 que codifica para un

regulador de la formacioacuten de centriolos causan

enanismo primordial

Shaheen R et al Mutation in PLK4 encoding a master

regulator of centriole formation defines a novel locus

for primordial dwarfism J Med Genet

2014 doi101136jmedgenet‐2014‐102790

Un estudio de la Universidad de Pittsburg revela la

existencia de ceacutelulas madre en el esoacutefago lo que

podriacutea tener aplicaciones cliacutenicas en el tratamiento

del caacutencer de esoacutefago y condiciones precancero‐

sas

DeWard AD et al Cellular Heterogeneity in the Mouse

Esophagus Implicates the Presence of a Nonquiescent

Epithelial Stem Cell Population Cell Reports 2014

DOI 101016jcelrep201409027

Guiacutea de la Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacuteni‐

ca en relacioacuten a las pruebas geneacuteticas para selec‐

cionar los pacientes con caacutencer de pulmoacuten para el

tratamiento con inhibidores de EGFR y ALK

Stenger M ASCO Endorses Guideline for Molecular

Testing to Select Lung Cancer Patients for EGFR and

ALK Inhibitor Treatment ASCO Post 2014

Diversidad genoacutemica del caacutencer de pulmoacuten Un

estudio identifica alteraciones genoacutemicas en regio‐

nes espaciales diferentes de tumores de pulmoacuten

individuales con el objetivo de inferir la historia del

tumor

Zhang Jet al Intratumor heterogeneity in localized

lung adenocarcinomas delineated by multiregion se‐

quencing Science 2014 Oct 10346(6206)256‐9 doi

101126science1256930

Un estudio utilizando como modelo un alga iden‐

tifica a la proteiacutena CHT7 como represora de la

quiescencia celular lo que podria tener repercusio‐

nes en el control del crecimiento tumoral en huma‐

nos

Tsai CH et al The protein Compromised Hydrolysis of

Triacylglycerols 7 (CHT7) acts as a repressor of cellular

quiescence in Chlamydomonas Proc Natl Acad Sci U S

A 2014 Oct 13 pii 201414567

28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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Dra Mordf Joseacute Calasanz Abinzano Catedraacutetica de Universidad Departamento de Bioquiacutemica y Geneacutetica Directora del Servicio de Anaacutelisis Geneacuteticos Universidad de Navarra

Dr Aacutengel Carracedo Catedraacutetico Medicina Legal Universidad Santiago de Compostela

Dr Juan Cruz Cigudosa Jefe de grupo de Citogeneacutetica Molecular Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas

Dr Juan de Dios Garciacutea Diacuteaz Profesor Asociado de Medicina Unidad de Geneacutetica Cliacutenica Hospital Universitario Priacutencipe de Asturias Universidad de Alcalaacute de Henares Madrid

Dra Carmen Espinoacutes Armero Investigadora Miguel Servet del CIBER de Enfer‐medades Raras (CIBERER) Investigadora Jefe de la Unidad de Geneacutetica y Genoacutemica de Enfermedades Neuromusculares del Centro de Investigacioacuten Priacutencipe Felipe (CIPF)

Dr Javier Garciacutea Planells Director Cientiacutefico Instituto de Medicina Genoacutemica

Dr Joseacute Miguel Garciacutea Sagredo Responsable del Servicio de Geneacutetica Meacutedica Hospital Universitario Ramoacuten y Cajal de Madrid Profesor Asociado de Geneacutetica Meacutedica Universidad de Alcalaacute

Dra Roser Gonzaacutelez Catedraacutetica de Geneacutetica Departamento de Geneacutetica Universitat de Barcelona

Dra Encarnacioacuten Guilleacuten Navarro Responsable de la Unidad de Geneacutetica Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca

Dr Adolfo Loacutepez de Munain Arregui Jefe de seccioacuten del Servicio de Neurologiacutea Hospital Universitario Donostia Director de Investigacioacuten del Aacuterea de Neurociencias del Instituto Biodonostia

Dr Joseacute Antonio Loacutepez Guerrero Jefe Cliacutenico del Laboratorio de Biologiacutea Molecular Fundacioacuten del Instituto Valenciano de Oncologiacutea

Dr Julio Ceacutesar Martiacuten Rodriacuteguez Director del Laboratorio de PGD‐Enfermedades Monogeacutenicas Iviomics SL Instituto Universitario IVI Valencia

Dr Francisco Martiacutenez Castellano Unidad de Geneacutetica y Diagnoacutestico Prenatal Hospital Universitario y Politeacutecnico la Fe de Valencia

Dr Joseacute Mariacutea Millaacuten Facultativo de la Unidad de Geneacutetica del Instituto de Investigacioacuten Sanitaria IIS‐La Fe Director Adjunto del CIBERER‐Biobank Investigador CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)

Dra Mordf Dolores Moltoacute Profesora titular de Universidad Departamento de Geneacutetica de la Universitat de Valegravencia Investigadora CIBER de Salud Mental (CIBERSAM)

Dr Lorenzo Montserrat Iglesias Servicio de Cardiologiacutea Complejo Hospitalario Universitario A Coruntildea Director Cientiacutefico Health Code

Dra M Carolina Ortube Directora cliacutenica de investigacioacuten The Jules Stein Eye Instituye Divisioacuten de oftalmologiacutea pediaacutetrica desoacuterdenes de la retina y geneacutetica oftaacutelmica University of California Los Angeles

Dr Federico Vicente Pallardoacute Calatayud Catedraacutetico de Universidad Departamento de Fisiologiacutea Universitat de Valegravencia

Dr Antonio Peacuterez Ayteacutes Responsable Consulta Dismorfologiacutea y Asesoramiento Geneacutetico‐Reproductor Jefe de seccioacuten Servicio Neonatologiacutea Hospital Universitario y Politeacutecnico la Fe de Valencia

Dr Ramiro Quiroga de la Cruz Meacutedico Adjunto Servicio Obstetricia y Ginecologiacutea Hospital Universitario y Politeacutecnico La Fe de Valencia

Dr Joaquiacuten Rueda Puente

Catedraacutetico de Universidad

Facultad de Medicina

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En este nuacutemero

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bull Juntofilina 1 es un modificador geneacutetico en la neuropatiacutea debida a mutaciones en

GDAP1 | 5

bull Los faacutermacos epigeneacuteticos podriacutean ser uacutetiles para el tratamiento de ciertos

tumores | 7

bull Paraplejia espaacutestica hereditaria importancia del metabolismo de los liacutepidos en el

sistema nervioso | 9

bull La secuenciacioacuten del genoma mitocondrial en pacientes con glaucoma identifica

nuevas variantes patogeacutenicas | 10

bull El estreacutes puede influir en la susceptibilidad geneacutetica a enfermedades

cardiovasculares | 11

bull Drosophila como herramienta para la buacutesqueda innovadora de medicamentos en

enfermedades raras humanas | 13

bull TyrRS un nuevo protector del genoma | 15

bull Mecanismos geneacuteticos asociados al consumo de cafeacute | 16

bull Ritmos circadianos y tratamiento contra el caacutencer | 17

bull Primeras evidencias de eacutexito en la terapia celular para el tratamiento de

enfermedades oculares degenerativas | 18

bull La cantidad de nutrientes disponibles puede influir en la calidad del ADN | 19

bull Vacunas personalizadas para el caacutencer de ovario | 20

bull Posible efecto de la edad materna en la acumulacioacuten de mutaciones en el ADN

mitocondrial | 22

bull Noticias Breves | 23

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 3

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En portada

Presencia de alteraciones mitocondriales en biopsias de nervio sural de pacientes de la familia estudiada Imagen Juntofilina 1 es un

modificador geneacutetico en la neuropatiacutea debida a mutaciones en GDAP1 (Paacuteg 5)

helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip Tiacutetulo Propio de la Universitat de Valegravencia helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip wwwmedicinagenomicacom helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip Caracteriacutesticas Dirigido a Titulados o graduados en Medicina Farmacia Biologiacutea Quiacutemica Bioquiacutemica Biotecnologiacutea Enfermeriacutea o cualquier tiacutetulo en Ciencias de la Salud Estudiantes de uacuteltimo curso de las carreras previamente indicadas Nordm de creacuteditos 45 creacuteditos Inicio Curso Online Octubre de 2014 (Aula Virtual) Matriacutecula 400 euros (tasa de expedicioacuten de certificados no incluida)

helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip Direccioacuten D Manuel Peacuterez Alonso Profesor Titular de Universidad Departament de Genegravetica Universitat de Valegravencia D Javier Garciacutea Planells Director Cientiacutefico Instituto de Medicina Genoacutemica

helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip Documentacioacuten a adjuntar Fotocopia DNIPasaporte Fotocopia del tiacutetulo (o expediente acadeacutemico)

helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip Preinscripcioacuten Hasta el 25 de octubre de 2014

helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip Informacioacuten wwwmedicinagenomicacom

helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip Fundacioacuten Universidad Empresa (ADEIT) Plaza Virgen de la Paz 3 46001 Valencia Teleacutefono 963 262 600 Fax 963 262 700 wwadeituvespostgrado

2a EDICIOacuteN ONLINE

Autores David Pla‐Martiacuten Eduardo Calpena Vin‐

cenzo Lupo Celedonio Maacuterquez Eloy Rivas Rafael

Sivera Teresa Sevilla Francesc Palausect Carmen Espi‐

noacutessect

sectEstos autores han contribuido por igual al manuscrito

La neuropatiacutea de Charcot‐Marie‐Tooth (CMT) es una

enfermedad rara y sin embargo se trata de una de

las enfermedades neuroloacutegicas hereditarias maacutes fre‐

cuentes Bajo el nombre de CMT se engloba a un

conjunto cliacutenico y geneacuteticamente heterogeacuteneo de

neuropatiacuteas con varios tipos y subtipos que se ca‐

racterizan por afectar al sistema nervioso perifeacuterico

Cliacutenicamente la enfermedad de CMT cursa con debi‐

lidad progresiva y atrofia en los muacutesculos distales

principalmente de las extremidades inferiores que se

presenta con deacuteficit motor y en menor grado deacuteficit

sensitivo Debido a la gran heterogeneidad cliacutenico‐

geneacutetica se pueden establecer clasificaciones de dife‐

rentes formas de CMT atendiendo a criterios electro‐

fisioloacutegicos e histopatoloacutegicos (formas desmielini‐

zantes o CMT1 formas axonales o CMT2 y formas

intermedias o I‐CMT) o considerando el patroacuten de

herencia y en funcioacuten de los genes causantes de la

enfermedad ya que hasta la fecha se han descrito

maacutes de 50 genesloci implicados en CMT

Algunas formas CMT se caracterizan por presentar

penetrancia incompleta y expresividad variable Este

es el caso de la forma autosoacutemica dominante CMT2K

causada por mutaciones en el gen GDAP1 que cursa

con una gran variabilidad intrafamiliar es posible

encontrar desde portadores asintomaacuteticos hasta en‐

fermos con un cuadro cliacutenico grave en una misma

familia siendo todos ellos portadores de la misma

mutacioacuten en GDAP1 Es en este contexto donde se

pone de manifiesto la existencia de modificadores

geneacuteticos que pueden contribuir a las consecuencias

fenotiacutepicas de las mutaciones causales y justificar en

mayor o menor grado la variabilidad cliacutenica observa‐

da

En un estudio colaborativo entre varios grupos espa‐

ntildeoles se ha identificado el gen juntofilina‐1 (JPH1)

como modificador de la expresioacuten cliacutenica de CMT

causada por mutaciones en el gen GDAP1

El deacuteficit de GDAP1 en ceacutelulas provoca un defecto en

un mecanismo conocido como SOCE (store‐operated

calcium entry) que es fundamental para una correcta

homeoacutestasis del calcio celular Tomando este hecho

como punto de partida para la buacutesqueda de posibles

modificadores que pudieran modular este fenotipo

los investigadores centraron su atencioacuten en el gen

JPH1 por ser un candidato idoacuteneo (a) por un lado se

trata de un gen que en vertebrados mantiene una

estrecha relacioacuten genoacutemica con el gen GDAP1 ya

que en un estudio de genoacutemica comparativa se de‐

muestra que estos genes en vertebrados se han con‐

servado juntos vecinos en el genoma y (b) por otro

lado al igual que ocurre con GDAP1 JPH1 estaacute impli‐

cado en el SOCE Estos datos sugeriacutean que ambos

constituyen un cluacutester conservado de genes funcio‐

nalmente relacionados

Usando como modelo las ceacutelulas deficientes de

GDAP1 los investigadores han sido capaces de resca‐

tar el defecto en el SOCE que presentaban estas ceacute‐

lulas mediante la sobreexpresioacuten de JPH1 Habiendo

demostrado que JPH1 es un modificador funcional de

GDAP1 la siguiente cuestioacuten a contestar era si es

posible que mutacionespolimorfismos en JPH1 pu‐

Juntofilina 1 es un modificador geneacutetico en la neuropatiacutea debida a mutaciones en GDAP1

Geneacutetica Meacutedica News

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 5

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(A) Estudio comparativo de la relacioacuten genoacutemica de GDAP1‐JPH1 en vertebrados

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6 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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dieran explicar casos de variabilidad intrafamiliar de

CMT2K

Para responder a esta cuestioacuten se realizoacute un cribado

mutacional del gen JPH1 en una serie de pacientes

con CMT2K portadores de la mutacioacuten GDAP1

pR120W que es la maacutes prevalente asociada a esta

forma cliacutenica En este estudio identificaron un pa‐

ciente portador del cambio JPH1 pR213P que pre‐

senta un cuadro cliacutenico maacutes grave en comparacioacuten

con otro miembros afectados en su familia cuando

todos ellos son portadores de la mutacioacuten GDAP1

pR120W

Para tratar de demostrar que esta variante de JPH1

pudiera contribuir a la expresividad cliacutenica del pacien‐

te se llevaron a cabo estudios celulares De entre los

hallazgos obtenidos destaca que la variante JPH1

pR213P es incapaz de recuperar el defecto en el SO‐

CE de las ceacutelulas deficientes de GDAP1 pero ademaacutes

cuando en ceacutelulas control se combinan las mutacio‐

nes GDAP1 pR120W y JPH1 pR213P se produce una

reduccioacuten draacutestica del SOCE Estos resultados apo‐

yan al posible efecto de la mutacioacuten de JPH1 como

modulador negativo y que tendriacutea consecuencias en

presencia de defectos en GDAP1

Los datos obtenidos en este trabajo en su conjunto

han permitido establecer una relacioacuten funcional en‐

tre JPH1 y GDAP1 y maacutes en concreto que JPH1 ac‐

tuariacutea como modificador negativo de GDAP1 agra‐

vando la cliacutenica que estos pacientes manifiestan

Referencia

Pla‐Martiacuten D Calpena E et al Junctophilin‐1 is a mo‐

difier gene of GDAP1‐related Charcot‐Marie‐Tooth

disease Hum Mol Genet 2014 Aug 28 pii ddu440

Afiliaciones

Programa cientiacutefico de Enfermedades Raras y Geneacute‐

ticas Centro de Investigacioacuten Priacutencipe Felipe (CIPF)

Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en Red de Enfer‐

medades Raras (CIBERER) David Pla‐Martiacuten Eduar‐

do Calpena Vincenzo Lupo Francesc Palau Carmen

Espinoacutes

Departamento de Neurologiacutea y departamento de

Patologiacutea Hospital Universitario Virgen del Rociacuteo

Celedonio Maacuterquez Eloy Rivas

Departamento de Neurologiacutea Hospital Universitari

i Politegravecnic La Fe Instituto de investigacioacuten Sanitario

(IIS)‐ La Feacute Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en

Red de Enfermedades Neurodegenerativas

(CIBERNED) Rafael Sivera Teresa Sevilla

Facultad de Medicina Universidad de Castilla la Man‐

cha Francesc Palau

Departamento de Geneacutetica Universitat de Valegravencia

Carmen Espinoacutes

(B) Aacuterbol genealoacutegico de la familia portadora de la mutacioacuten

pR120W en GDAP1 donde se ha identificado la variante

pR213P en JPH1 que actuacutea como modificador negativo (C)

Imagen de fluorescencia confocal que muestra la colocalizacioacuten

entre JPH1 (verde) y el activador del SOCE STIM1 (rojo) en ceacutelu‐

las SH‐SY5Y En azul se pueden observar las mitocondrias

Presencia de ldquobulbos de cebollardquo sin axoacuten (D) y de alteraciones

mitocondriales (E) en biopsias de nervio sural de pacientes de la

familia estudiada

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 7

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Autores Juan Huertas‐Martiacutenez Santiago Rello‐

Varona David Herrero‐Martiacuten Ignasi Barrau Silvia

Garciacutea‐Moncluacutes Miguel Saacuteinz‐Jaspeado Laura Laga‐

res‐Tena Yaiza Nuacutentildeez‐Aacutelvarez Silvia Mateo‐Lozano

Jaume Mora Josep Roma Nuria Toran Sebastian

Moran Roser Loacutepez‐Alemany Soledad Gallego Ma‐

nel Esteller Miguel A Peinado Xavier Garciacutea del Mu‐

ro y Ogravescar Martiacutenez Tirado

El Rabdomiosarcoma (RMS) es un tipo de sarcoma

de partes blandas raro que afecta principalmente a

nintildeos Errores durante la diferenciacioacuten miogeacutenica

de las ceacutelulas madre mesenquimales estariacutean detraacutes

del origen del tumor Existen dos subtipos mayorita‐

rios RMS embrionario (ERMS) y alveolar (ARMS)

que se caracterizan por presentar diferentes carac‐

teriacutesticas morfoloacutegicas geneacuteticas y moleculares y

maacutes importante auacuten diferentes pronoacutesticos cliacutenicos

El subtipo ERMS se caracteriza por la peacuterdida de he‐

terozigosidad en el cromosoma 11 y un mejor pro‐

noacutestico El ARMS estaacute caracterizado por la presencia

de una translocacioacuten cromosoacutemica especiacutefica t(213)

(q35q14) o t(113)(p36q14) que genera una proteiacutena

quimeacuterica resultado de una fusioacuten entre los factores

de transcripcioacuten PAX3 o PAX7 y FOXO1 Esta proteiacute‐

na PAX37‐FOXO1 actuacutea como oncoproteiacutena promo‐

viendo la transformacioacuten neoplaacutesica de las ceacutelulas

Caveolina‐1 (CAV1) es el principal componente es‐

tructural de las caveolas en la membrana celular

(invaginaciones que concentran distintos elementos

proteicos con funciones especiacuteficas y localizadas)

Esta proteiacutena participa en una gran variedad de pro‐

cesos transporte vesicular metabolismo del coles‐

terol migracioacuten celular entre otros Se ha descrito

que en diferentes tipos de caacutencer puede regular el

ciclo celular asiacute como la transduccioacuten de sentildeales in‐

tracelulares La direccionalidad de su actuacioacuten es

dependiente del contexto celular habiendo sido

identificada como oncoproteiacutena o coacutemo supresor de

tumores en distintos modelos celulares Hasta ahora

el papel de CAV1 habiacutea sido poco estudiado en el

RMS sabiendo que su expresioacuten se limitaba al subti‐

po ERMS aunque poco se sabiacutea sobre lo que sucediacutea

Los faacutermacos epigeneacuteticos podriacutean ser uacutetiles para el tratamiento de ciertos tumores

Inmunohistoquiacutemica de MyHC en tumores inducidos con ceacutelulas transfectadas con CAV1 Imagen Grupo de Investigacioacuten

de Sarcomas Laboratorio de Oncologiacutea Molecular Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bellvitge (IDIBELL) Barcelona

en el subtipo ARMS

El Grupo de Investigacioacuten en Sarcomas del Institut de

Investigaciograve Biomeacutedica de Bellvitge (IDIBELL) lidera‐

do por el Dr Ogravescar Martiacutenez Tirado analizoacute 70 mues‐

tras de pacientes y diferentes liacuteneas celulares que

incluiacutean diferentes tipos de RMS lo que permitioacute ob‐

servar que la expresioacuten de CAV1 en el subtipo ARMS

era nula o muy baja El estudio epigeneacutetico del pro‐

motor de CAV1 reveloacute que se encuentra hipermetila‐

do en liacuteneas celulares de ARMS aunque no se pudo

ver dicha hipermetilacioacuten en muestras tumorales de

pacientes Al tratar las ceacutelulas con el inhibidor de las

ADN metiltransferasas 5‐AZA‐2rsquo‐desoxicicitidina (5‐

aza‐dC) que cambia el patroacuten de metilacioacuten se ob‐

servoacute un incremento de la expresioacuten de CAV1 Los

resultados no descartan que la inhibicioacuten epigeneacutetica

en liacuteneas celulares sea un evento secundario a otros

procesos de inhibicioacuten que actuariacutean en los tumores

originales (como el control por microARN o la degra‐

dacioacuten proteasomal) pero vienen a confirmar el inte‐

reacutes de CAV1 coacutemo posible diana en ARMS

Para estudiar el papel de CAV1 en ARMS se transfec‐

taron diferentes liacuteneas celulares de ARMS Las liacuteneas

de ARMS transfectadas (RH4 RH41 y RH28) con CA‐

V1 presentan un fenotipo miogeacutenico maacutes diferencia‐

do y una capacidad clonogeacutenica reducida respecto a

las no transfectadas La reintroduccioacuten de CAV1

acentuacutea el fenotipo miogeacutenico e incrementa el nuacute‐

mero de ceacutelulas apoptoacuteticas en condiciones de dife‐

renciacioacuten (sin suero) ademaacutes de desplazar el ciclo

celular hacia la fase G2M

Se conoce que el principal papel supresor de tumores

de CAV1 estaacute relacionado con el bloqueo de la activi‐

dad de las protein‐quinasas activadas por mitoacutegenos

(MAPKs) La defosforilacioacuten de ERK una conocida

MAPK es fundamental durante el proceso de miogeacute‐

nesis El estado de fosforilacioacuten de dicha proteiacutena se

reduce en las ceacutelulas transfectadas con CAV1 tanto

en condiciones de crecimiento como de diferencia‐

cioacuten Al analizar otros marcadores de diferenciacioacuten

muscular se vio un incremento en los niveles de CAV3

en ambas condiciones de cultivo MyHC (Myosin

Heavy Chain) presenta en las liacuteneas celulares trans‐

fectadas una mayor expresioacuten a las 120 horas de cul‐

tivo en condiciones de diferenciacioacuten comparaacutendola

con los controles Por tanto la reintroduccioacuten de CA‐

V1 bloqueariacutea la fosforilacioacuten de ERK retrasando el

crecimiento celular y promoviendo un fenotipo mio‐

geacutenico maacutes diferenciado

Los resultados in vivo mediante el xenotransplante

de las liacuteneas celulares transfectadas en ratones inmu‐

nodeprimidos mostraron que las ceacutelulas que expresa‐

ban CAV1 originaban tumores de tamantildeo significati‐

vamente inferior a los que no la expresaban La ex‐

presioacuten de marcadores de proliferacioacuten en los tumo‐

res que expresaban CAV1 era inferior a la de aquellos

que no la expresaban Adicionalmente se comproboacute

que la expresioacuten de MyHC era superior en aquellos

tumores que expresaban CAV1 Nuestro estudio su‐

giere que CAV1 podriacutea funcionar como un supresor

de tumores en ARMS La reexpresioacuten de CAV1 me‐

diante faacutermacos epigeneacuteticos permitiriacutea impedir la

proliferacioacuten del tumor en los pacientes

Referencia Huertas‐Martiacutenez J et al Caveolin‐1 is

down‐regulated in alveolar rhabdomyosarcomas and

negatively regulates tumor growth Oncotarget 2014

5

Afiliaciones

Grupo de Investigacioacuten de Sarcomas Laboratorio de

Oncologiacutea Molecular Instituto de Investigacioacuten Bio‐

meacutedica de Bellvitge (IDIBELL) Barcelona Juan Huer‐

tas‐Martiacutenez Santiago Rello‐Varona David Herrero‐

Martiacuten Ignasi Barrau Silvia Garciacutea‐Moncluacutes Miguel

Saacuteinz‐Jaspeado Laura Lagares‐Tena Roser Loacutepez‐

Alemany Xavier Garciacutea del Muro Ogravescar Martiacutenez Tira‐

do

Laboratorio de Caacutencer del Desarrollo Hospital Sant

Joan de Deacuteu Barcelona Silvia Mateo‐Lozano Jaume

Mora

Unidad de Investigacioacuten Biomeacutedica Hospital Univer‐

sitari Vall drsquoHebron Barcelona Josep Roma Nuria

Toran

Programa de Biologiacutea y Epigeneacutetica del Caacutencer

(PEBC) Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de

Bellvitge (IDIBELL) Barcelona Sebastiaacuten Moran Ma‐

nel Esteller

Instituto de Medicina Predictiva y Personalizada del

Caacutencer Barcelona Miguel A Peinado

Geneacutetica Meacutedica News

8 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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Las paraplejias espaacutesticas hereditarias incluyen un

conjunto de trastornos neurodegenerativos caracte‐

rizados por la debilidad y contractura permanente

de los muacutesculos de las piernas que en los casos

complejos se ven acompantildeadas por otros siacutentomas

neuroloacutegicos como la discapacidad intelectual

La paraplejiacutea espaacutestica hereditaria compleja presen‐

ta heterogeneidad geneacutetica esto es mutaciones en

diferentes genes pueden causar la enfermedad Has‐

ta el momento se han identificado algunos de los

genes cuyas mutaciones son responsables de su

aparicioacuten entre los que se encuentra un conjunto de

genes que codifican para para enzimas serina‐

hidrolasas como DDHD2 fosfolipasa responsable

de formas complejas de paraplejia espaacutestica heredi‐

taria que incluyen tambieacuten discapacidad intelectual

Una vez se identifica un gen como responsable de

una enfermedad resulta crucial determinar su fun‐

cioacuten para entender los mecanismos por los que su

alteracioacuten provoca la aparicioacuten o desarrollo de la

enfermedad y para plantear posibles estrategias de

tratamiento

En el caso del gen DDHD2 un estudio del The

Scripps Research Institute EEUU revela que la pro‐

teiacutena que codifica funciona como una de las princi‐

pales hidrolasas de trigliceacuteridos en el cerebro lo que

apunta a que la alteracioacuten del metabolismo de los

trigliceacuteridos es uno de los principales factores que

contribuyen al desarrollo de paraplejia espaacutestica he‐

reditaria compleja

Los investigadores generaron ratones knockout para

el gen Ddhd2 es decir que carecen del mismo los

cuales mostraban alteraciones motoras y cognitivas

similares a los siacutentomas de los pacientes humanos

con mutaciones en el gen DDHD2 Ademaacutes a nivel

cerebral los ratones knockout presentaban un au‐

mento en los niveles de trigliceacuteridos en el cerebro

asiacute como una acumulacioacuten de gotas microscoacutepicas

de liacutepidos en las ceacutelulas nerviosas

Los resultados indican que el sistema nervioso cen‐

tra tiene una ruta especializada para el metabolismo

de los trigliceacuteridos y que cuando eacutesta se altera se

produce una acumulacioacuten de liacutepidos en las neuronas

que desemboca en la paraplejia espaacutestica heredita‐

ria compleja

Benjamiacuten F Cravatt director del trabajo afirma que

el descubrimiento proporciona una perspectiva de

las bases bioquiacutemicas de la paraplejia El investiga‐

dor indica que los proacuteximos proyectos incluyen un

estudio sobre coacutemo las gotas de trigliceacuteridos llevan a

la alteracioacuten del movimiento o cognicioacuten asiacute como

la buacutesqueda de nuevas terapias que contarresten el

efecto de la acumulacioacuten de trigliceacuteridos Ademaacutes

Cravatt sugiere que la aproximacioacuten llevada a cabo

por su equipo podriacutea aplicarse al caso de otras enzi‐

mas del tipo serina‐hidrolasa cuya disfuncioacuten causa

desoacuterdenes neuroloacutegicos humanos

Referencia Inloes JM et al The hereditary spastic

paraplegia‐related enzyme DDHD2 is a principal brain

triglyceride lipase Proc Natl Acad Sci U S A 2014

Sep 29 pii 201413706

Fuentehttpwwwscrippsedunews

press201420140929cravatthtml

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Paraplejia espaacutestica hereditaria importancia del metabolismo de los liacutepidos en el sistema nervioso

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El glaucoma constituye una de las principales causas

de ceguera en el mundo La peacuterdida de visioacuten desa‐

rrollada en los pacientes con glaucoma se produce

debido a la degeneracioacuten progresiva e irreversible de

las ceacutelulas ganglionares de la retina y los correspon‐

dientes axones del nervio oacuteptico Estas ceacutelulas tienen

un elevado requerimiento metaboacutelico por lo que de‐

penden en gran medida de las mitocondrias orgaacutenu‐

los productores de energiacutea en la ceacutelula para su co‐

rrecta funcioacuten y supervivencia En consecuencia

existen evidencias de que tanto las alteraciones en el

funcionamiento de las mitocondrias como mutacio‐

nes en su genoma estaacuten involucradas en el desarrollo

del glaucoma

Aprovechando las ventajas de las uacuteltimas tecnologiacuteas

de secuenciacioacuten un estudio internacional ha evalua‐

do la presencia de variantes geneacuteticas patogeacutenicas

en el genoma mitocondrial de pacientes con glauco‐

ma primario de aacutengulo abierto

La secuenciacioacuten de uacuteltima generacioacuten mediante Ion

Torrent Personal Genome Machinecopy sistema de se‐

cuenciacioacuten basado en la utilizacioacuten de chips semi‐

conductores que detectan cambios electroquiacutemicos

producidos por los diferentes nucleoacutetidos que com‐

ponen el ADN ofrece la posibilidad de detectar hete‐

roplasmia fenoacutemeno por el cual una misma ceacutelula

puede tener mitocondrias cuyo material hereditario

contenga mutaciones y mitocondrias que mantienen

su genoma intacto La heteroplasmia estaacute implicada

en diversas enfermedades humanas en las que para

que eacutestas se manifiesten se debe alcanzar un umbral

determinado de mitocondrias portadoras de muta‐

ciones patogeacutenicas

Los investigadores analizaron el ADN mitocontrial de

32 pacientes con glaucoma primario de aacutengulo abier‐

to para los que encontraron mutaciones patogeacutenica‐

sen el 50 de los pacientes Entre las mutaciones

identificadas aproximadamente un 30 se localiza‐

ban en componentes del complejo I de la cadena fos‐

forilativa oxidativa criacutetico para la cadena respiratoria

mitocondrial especialmente en el gen MT‐ND5

Los resultados del estudio apoyan la implicacioacuten de

la funcioacuten mitocondrial en el desarrollo del glauco‐

ma especialmente a traveacutes del complejo I y el gen

MT‐ND5 Los autores del trabajo dirigidos por Colin

E Willoughby plantean la necesidad de estudiar

muestras de mayor tamantildeo para evaluar la carga mu‐

tacional en el ADN mitocondrial en relacioacuten con el

glaucoma y ademaacutes sugieren la necesidad de hacer

estudios funcionales en las mutaciones identificadas

para correlacionarlas con alteraciones fisiopatoloacutegi‐

cas especiacuteficas de la patogeacutenesis del glaucoma

Referencia Sundaresan P et al Whole‐mitochondrial

genome sequencing in primary open‐angle glaucoma

using massively parallel sequencing identifies novel

and known pathogenic variants Genet Med 2014 Sep

18 doi 101038gim2014121

La secuenciacioacuten del genoma mitocondrial en pacientes con glaucoma identifica nuevas variantes patogeacutenicas

Mitocondria Ilustracioacuten cortesiacutea de Marta Yerca

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 11

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Los principales factores de riesgo para el desarrollo

de enfermedades cardiovasculares como la hiper‐

tensioacuten la obesidad las alteraciones en el metabo‐

lismo de los liacutepidos la resistencia a la insulina la dia‐

betes de tipo 2 o el sedentarismo estaacuten influencia‐

dos tanto por factores geneacuteticos como por la exposi‐

cioacuten al ambiente Ademaacutes la existencia de interac‐

ciones entre genes y ambiente mediante las cuales

un factor ambiental puede influir en la manifesta‐

cioacuten de un rasgo geneacutetico como la susceptibilidad a

una enfermedad o un factor geneacutetico concreto pue‐

de proteger frente al efecto patoloacutegico de ciertas

exposiciones ambientales impulsa cada vez maacutes a

los investigadores a utilizar nuevas aproximaciones

con el objetivo de identificar dichas interacciones

Un estudio liderado por la Universidad Duke EEUU

analiza la interaccioacuten de genes y ambiente en rela‐

cioacuten con las enfermedades cardiovasculares e identi‐

fica una variante geneacutetica que aumenta la suscepti‐

bilidad de las personas portadoras a padecer una

enfermedad cardiovascular diabetes y obesidad

Los investigadores llevaron a cabo un estudio de

asociacioacuten destinado a identificar interacciones gen‐

ambiente asociadas a factores de riesgo cardiome‐

taboacutelicos Para ello utilizaron datos obtenidos del

Estudio de Aterosclerosis Multieacutetnico (MESA en sus

siglas en ingleacutes) constituido por casi 6000 partici‐

pantes de diferentes etnias Asiacute los investigadores

identificaron varios polimorfismos en un uacutenico nu‐

cleoacutetido (SNPs) en el gen EBF1 (early B cell factor 1)

fuertemente asociados con la circunferencia de la

cadera (una medida indirecta de la obesidad cen‐

tral) niveles elevados de glucosa en sangre y otros

factores de riesgo para enfermedades cardiovascu‐

lares funcioacuten de los niveles de estreacutes Esto es que

en presencia de estreacutes las personas portadoras de

polimorfismos concretos en el gen EBF1 presentan

un mayor riesgo a desarrollar una enfermedad car‐

diovascular Los resultados replicados en muestras

del estudio Framingham uacutenicamente se obtuvieron

en la muestra correspondiente a los individuos euro‐

peos lo que apunta a diferencias poblacionales en la

respuesta al estreacutes No obstante los investigadores

indican que seraacuten necesarios estudios adicionales

para confirmarlo

EBF1 codifica para un factor de transcripcioacuten con un

El estreacutes puede influir en la susceptibilidad geneacutetica a enfermedades cardiovasculares

Factores ambientales como el estreacutes pueden modificar la susceptibilidad geneacutetica a padecer tiertas

enfermedades Imagen ATolosa

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12 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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conocido papel en el desarrollo del sistema inmune

Algunos de los polimorfismos identificados en el gen

ya habiacutean mostrado previamente asociacioacuten con la

enfermedad cardiovascular y ademaacutes ratones mutan‐

tes para el gen tienen un fenotipo metaboacutelico con

lipodistrofia niveles reducidos de trigliceacuteridos e hipo‐

glucemia ademaacutes de una tasa metaboacutelica acelerada

Los polimorfismos de EBF1 que muestran asociacioacuten

con las enfermedades vasculares en presencia del

estreacutes se encuentran en los intrones del gen esto es

en la parte que no codifica para proteiacutenas en una

regioacuten donde podriacutean afectar a la regulacioacuten de la

expresioacuten del gen

ldquoLa susceptibilidad geneacutetica el estreacutes psicosocial y

los factores metaboacutelicos actuacutean en combinacioacuten para

aumentar el riesgo a las enfermedades cardiovascu‐

laresrdquo indica Elisabeth Hauser directora del trabajo

ldquoTenemos que descubrir coacutemo estos factores geneacuteti‐

cos influyen en el aumento de grasa en la parte cen‐

tral del cuerpo y aumentan los niveles de glucosa en

sangre en las personas expuestas a un estreacutes elevado

y porqueacute hay diferencias seguacuten la etnia Esto podriacutea

ayudar a identificar dianas para tratamientos farma‐

coloacutegicos o de comportamiento que podriacutean reducir

el riesgo a la enfermedadrdquo

Los investigadores estiman que aproximadamente

un 13 de las personas de origen caucaacutesico podriacutean

ser portadores de la variante de susceptibilidad El

mecanismo por el cual el estreacutes influye en la suscepti‐

bilidad geneacutetica mediada por el gen EBF1 sigue sin

conocerse No obstante y afortunadamente los re‐

sultados indican que una intervencioacuten para reducir el

estreacutes y adecuar la dieta y el ejercicio podriacutea reducir

el riesgo a las enfermedades cardiovasculares espe‐

cialmente en las personas con ese genotipo en parti‐

cular

Referencia Singh A et al Gene by stress genome‐

wide interaction analysis and path analysis identify

EBF1 as a cardiovascular and metabolic risk gene Eur J

Hum Genet 2014 Oct 1 doi 101038ejhg2014189

Fuente httpcorporatedukemedicineorg

news_and_publicationsnews_officenewsgene‐

interacts‐with‐stress‐and‐leads‐to‐heart‐disease‐in‐

some‐people

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 13

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Autor Arturo Loacutepez Castel Valentia BioPharma

Un meacutetodo muy utilizado en la buacutesqueda de nuevos

medicamentos para el tratamiento de enfermeda‐

des humanas es la utilizacioacuten de sistemas celulares

para rastreos quiacutemicos de alto rendimiento (high

throughput screening) Sin embargo este tipo de

descubrimiento de faacutermacos maacutes tradicional presen‐

ta importantes limitaciones que han provocado en

los uacuteltimos antildeos una disminucioacuten paulatina del nuacute‐

mero de nuevos faacutermacos que llegan a los pacientes

El uso de pequentildeos organismos como Drosophila

melanogaster estaacute emergiendo como una alternativa

maacutes idoacutenea para la correcta evaluacioacuten de compues‐

tos en el contexto de sistemas bioloacutegicos complejos

conservados evolutivamente Este aspecto junto a

la reciente capacidad para miniaturizar un sistema

de screening in vivo y la enorme flexibilidad para la

modificacioacuten geneacutetica de la Drosophila estaacute posicio‐

nando a la mosca de la fruta como una potente he‐

rramienta para el descubrimiento de faacutermacos

Un proyecto desarrollado en la empresa Valentia

BioPharma spin‐off de la Universitat de Valegravencia y

recientemente publicado en la revista Disease Mo‐

dels amp Mechanisms utiliza este tipo de aproximacioacuten

para realizar por primera vez un rastreo masivo in

vivo en distrofia miotoacutenica de tipo 1 (DM1) una en‐

fermedad rara con importantes complicaciones

musculares y sin ninguacuten tratamiento vaacutelido todaviacutea

disponible para los pacientes El equipo investigador

de Valentia BioPharma ha desarrollado un innova‐

dor modelo de mosca transgeacutenica para esta enfer‐

medad rara Las moscas incorporan un pequentildeo

fragmento de ADN de un gen hu‐

mano (minigen) que se procesa erroacuteneamente en

los individuos con DM1 Este suceso de procesado

alternativo al expresarlo de manera especiacutefica en

tejido muscular de moscas DM1 tambieacuten se expresa

de manera inexacta imitando la situacioacuten caracteri‐

zada en pacientes El minigen se disentildeoacute acoplado a

la presenciaausencia de una proteiacutena bioluminis‐

cente (luciferasa) lo que constituyoacute un sistema re‐

portero muy sensible para medir la variacioacuten del su‐

ceso molecular relacionado con DM1 Este sistema

unido a la miniaturizacioacuten y automatizacioacuten del pro‐

ceso de crecimiento de las moscas y evaluacioacuten de

compuestos en placas de 96 pocillos permitioacute el

primer estudio masivo de este tipo (maacutes de 16000

moleacuteculas) utilizando Drosophila melanogaster

El eacutexito del uso de estas moscas sensores para el

procesado alternativo demostrado con la identifica‐

cioacuten de varios hits con actividad terapeacuteutica prome‐

tedora actualmente en desarrollo en el pipeline de

Valentia BioPharma abre la posibilidad de sin exce‐

Drosophila como herramienta para la buacutesqueda innovadora de medicamentos en enfermedades raras humanas

Drosophila melanogaster Imagen Valentia Biopharma

Placas de 96 pocillos en las que se realiza el rastreo de faacutermacos con Drosophila

melanogaster Imagen Valentia Biopharma

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14 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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sivo esfuerzo utilizar esta tecnologiacutea en varias enfer‐

medades raras con alteraciones descritas en los me‐

canismos de procesado alternativo como la distrofia

muscular de Duchenne o la progeria

Referencia Garciacutea‐Alcover I et al Development of a

Drosophila melanogaster spliceosensor system for in

vivo high‐throughput screening in myotonic dystrophy

type 1 Dis Model Mech 2014 Sep 19 pii

dmm016592

Bioluminiscencia en Drosophila melanogaster como sensor de procesado alternati‐

vo Imagen Valentia Biopharma

Plataforma de rastreo de alto rendimiento desarrollada en el proyecto para identificar faacutermacos para el tratamiento de la distrofia miotoacutenica de tipo 1

Imagen Dis Model Mech September 19 2014 doi 101242dmm016592

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 15

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La enzima Tyrosil‐ARNt sintetasa (TyrRS) pertenece

a la familia proteica de las aminoacil ARNt sinteta‐

sas encargadas de reconocer los trinucleoacutetidos del

coacutedigo geneacutetico en el ARN de transferencia y unir el

correspondiente aminoaacutecido tirosina en el caso de

TryRS para su utilizacioacuten durante el proceso de tra‐

duccioacuten y siacutentesis proteica que tiene lugar en los ri‐

bosomas en citoplasma de la ceacutelula

Estudios previos habiacutean mostrado que en determi‐

nadas ocasiones TyrRS se localiza en el nuacutecleo y que

la secuencia de sentildealizacioacuten que contiene la proteiacutena

que hace esto posible estaacute bloqueada cuando TyrRS

estaacute unida al tRNA El mecanismo apuntaba a que el

transporte hacia el nuacutecleo estaba coordinado con la

demanda de siacutentesis proteica Sin embargo la fun‐

cioacuten de la proteiacutena en el nuacutecleo continuaba siendo

un misterio

Un reciente estudio del The Scripps Research Institu‐

te EEUU revela que es el estreacutes oxidativo de la ceacutelu‐

la el que induce la transicioacuten de TyrRS al nuacutecleo y

establece que la funcioacuten de la proteiacutena en el nuacutecleo

es proteger al ADN de los posibles dantildeos causados

por dicho estreacutes

Los investigadores llevaron a cabo estudios protei‐

cos donde analizaron la incorporacioacuten de TyrRS al

nuacutecleo asiacute como anaacutelisis de expresioacuten para determi‐

nar los cambios de expresioacuten causados por el cam‐

bio de localizacioacuten de la proteiacutena y observaron en

diferentes liacuteneas celulares que el exceso de especies

reactivas del oxiacutegeno una de las principales causas

metaboacutelicas de los dantildeos en el ADN promueve el

transporte de TyrRS al nuacutecleo Una vez alliacute la enzi‐

ma activa la transcripcioacuten del factor E2F1 para in‐

crementar la expresioacuten de genes implicados en la

reparacioacuten del ADN como BRCA o RAD51 Concre‐

tamente TyrRS promueve la reparacioacuten de ADN por

reparacioacuten homoacuteloga mecanismo de reparacioacuten

conservativo y con tasa de error muy pequentildea

Con la intencioacuten de confirmar in vivo el papel protec‐

tor de TyrRS el equipo inyectoacute el gen correspon‐

diente a TyrRS en embriones de un modelo animal

el pez cebra La inyeccioacuten de TyrRS proporcionoacute una

fuerte proteccioacuten al ADN frente al dantildeo ocasionado

por la exposicioacuten a luz UV a diferencia de embriones

inyectados con ADN control o con mutaciones en la

secuencia de sentildealizacioacuten hacia el nuacutecleo

Los resultados obtenidos tienen un gran potencial

para el desarrollo de aplicaciones meacutedicas Xiang‐Lei

Yang directora del proyecto indica que una terapia

que fuera capaz de incorporar mayor cantidad de

TyrRS en el nuacutecleo celular o de mimetizar su activi‐

dad en esa localizacioacuten podriacutea proteger el ADN en

personas expuestas a radiacioacuten o toxinas o a pa‐

cientes con alteraciones hereditarias en los mecanis‐

mos de reparacioacuten del ADN

Referencia Wei N et al Oxidative Stress Diverts

tRNA Synthetase to Nucleus for Protection against

DNA Damage Mol Cell 2014 Oct 1 pii S1097‐2765

(14)00713‐8 doi 101016jmolcel201409006

Fuente httpwwwscrippsedunewsandviews

e_20141006yanghtml

TyrRS un nuevo protector del genoma

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16 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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El cafeacute una de las bebidas maacutes conocidas en todo el

mundo constituye la principal fuente de cafeiacutena en

muchas poblaciones Diferentes estudios asocian el

consumo de cafeacute con un menor riesgo a padecer Paacuter‐

kinson enfermedades del hiacutegado o diabetes de tipo

2 Sin embargo sus efectos en otros aspectos rela‐

cionados con la salud humana siguen sin esclarecerse

completamente

En este sentido la identificacioacuten de factores geneacuteti‐

cos relacionados con el consumo de cafeacute o con sus

efectos sobre la fisiologiacutea humana podriacutea arrojar un

poco de luz sobre los muacuteltiples estudios cliacutenicos y

resultados contradictorios del efecto del cafeacute en la

salud humana Bajo esta premisa un extenso meta‐

anaacutelisis el mayor efectuado hasta la fecha liderado

por el Consorcio de Geneacutetica del Cafeacute y la Cafeiacutena

revela 6 nuevos loci geacutenicos y confirma 2 previamen‐

te identificados asociados al consumo y metabolis‐

mo del cafeacute los cuales podriacutean contribuir a la variabi‐

lidad de los efectos farmacoloacutegicos y metaboacutelicos de

esta bebida ancestral

En el meta‐anaacutelisis los investigadores analizaron

variantes geneacuteticas distribuidas por todo el genoma

en maacutes de 120000 participantes todos ellos consu‐

midores habituales de cafeacute El anaacutelisis de los datos

reveloacute 8 loci cercanos o dentro de genes implicados

en el metabolismo del cafeacute (ABCG2 POR AHR y CY‐

P1A1CYP1A2 estos dos uacuteltimos ya identificados en

estudios previos) la farmacodinaacutemica de la cafeiacutena o

el efecto de recompensa tras su consumo (BDNF y

SLC6A4) o de conocido papel metaboacutelico aunque sin

relacioacuten con el consumo de cafeacute (GCKR y MLXIPL)

Ademaacutes los polimorfismos asociados a un mayor

consumo del cafeacute localizados cerca de los genes

MLXIPL BDNF y CYP1A2 se habiacutean relacionado en

estudios anteriores con una mayor adiposidad edad

de inicio del uso de tabaco o los niveles de insulina y

glucosa en ayudas asiacute como menor presioacuten sanguiacute‐

nea o perfiles favorables de enzimas hepaacuteticas o in‐

flamatorias

Los autores concluyen que los resultados obtenidos

apoyan la hipoacutetesis de que diferentes mecanismos

neuroloacutegicos y metaboacutelicos de la cafeiacutena contribuyen

sobre los haacutebitos de consumo del cafeacute y que las per‐

sonas adaptan dicho consumo para equilibrar los siacuten‐

tomas negativos o positivos que presentan seguacuten la

variabilidad geneacutetica Por uacuteltimo los resultados

apuntan a la existencia de mecanismos moleculares

responsables de la variabilidad interindividual en la

respuesta a nivel farmacoloacutegico y de salud al cafeacute

ldquoEl cafeacute y la cafeiacutena se han asociado a efectos adver‐

sos y beneficiosos sobre la salud Nuestro descubri‐

miento podriacutea permitirnos identificar los subgrupos

de personas cuya salud se beneficiariacutea con mayor

probabilidad al aumentar o disminuir el consumo de

cafeacuterdquo indica Marilyn Cornelis investigadora del De‐

partamento de Nutricioacuten en la Universidad de Har‐

vard y primera autora del trabajo

Referencia The Coffee and Caffeine Genetics Con‐

sortium et al Genome‐wide meta‐analysis identifies

six novel loci associated with habitual coffee consum‐

ption Mol Psychiatry 2014 Oct 7 doi 101038

mp2014107

Fuente httpwwwhsphharvardedunewspress‐

releasesgenetic‐variants‐linked‐with‐coffee‐

drinking

Mecanismos geneacuteticos asociados al consumo de cafeacute

Imagen Ian Ransley (CC BY 20)

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 17

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Debido a las oscilaciones circadianas de diversas

moleacuteculas de sentildealizacioacuten la actividad de los recep‐

tores de estas sentildeales de comunicacioacuten celular pue‐

de verse modificada y aumentar o disminuir duran‐

te las horas de suentildeo

Este efecto podriacutea afectar tanto al crecimiento y

avance de algunos tipos de caacutencer como al trata‐

miento farmacoloacutegico utilizado para hacerle frente

seguacuten indica un estudio del Weizmann Institute of

Science en Israel

Los investigadores analizaron en un modelo de ra‐

toacuten dos receptores EGFR receptor del factor de

crecimiento epideacutermico que promueve el creci‐

miento y migracioacuten celular y un receptor de gluco‐

corticoides moleacuteculas esteroideas encargadas de

mantener los niveles de energiacutea durante el diacutea Los

niveles de esteroides fluctuacutean a lo largo del diacutea al‐

canzando un maacuteximo durante la fase activa y dismi‐

nuyendo durante el suentildeo o fase de descanso

El equipo de investigadores liderado por Yosef Yar‐

den observoacute que la actividad del receptor EGFR es

suprimida por los glucocorticoides durante la fase

activa del diacutea (la noche en el caso de los ratones) y

aumenta durante la fase de descanso

Con el objetivo de determinar la trascendencia de

las fluctuaciones de la actividad del receptor EGFR

en el desarrollo y avance del caacutencer o en la respuesta

al tratamiento los investigadores trataron a ratones

modelo con tumores dependientes de EGFR con

Lapatinib un inhibidor de EGFR utilizado en el trata‐

miento contra el caacutencer de pecho Cuando el faacuterma‐

co era administrado durante la fase de descanso del

diacutea (cuando los niveles de glucocorticoides son bajos

y la actividad de EGFR alcanza su maacuteximo) aumen‐

taba su capacidad para frenar el tumor

Estos datos apuntariacutean a que en humanos la progre‐

sioacuten y avance de los tumores causados por alteracio‐

nes en los receptores del tipo tirosina‐quinasa como

EGFR estaacute frenada durante el diacutea o fase activa y

que durante la noche o periodo de descanso dicho

avance es reactivado

Las conclusiones del trabajo indican que para obte‐

ner una mejor efectividad en el tratamiento contra

algunos tipos de caacutencer especialmente el de aque‐

llos dirigidos o dependientes de actividad hormonal

habriacutea que adecuar y disentildear cuaacutel es el momento del

diacutea maacutes adecuado para tratar al paciente

ldquoParece ser un problema de coordinacioacuten del tiem‐

pordquo indica Yosef Yarden director del trabajo ldquoLos

tratamientos para el caacutencer son administrados a me‐

nudo durante el diacutea justo cuando el cuerpo del pa‐

ciente estaacute suprimiendo la propagacioacuten del caacutencer

por siacute mismo Lo que proponemos no es un nuevo

tratamiento sino una nueva programacioacuten para al‐

gunos de los faacutermacos actualesrdquo

Referencia Lauriola M et al Diurnal suppression of

EGFR signalling by glucocorticoids and implications

for tumour progression and treatment Nat Commun

2014 Oct 355073 doi 101038ncomms6073

Fuente httpwis‐wanderweizmannaciltumors‐

might‐grow‐faster‐at‐nightVDOl9Gd

Ritmos circadianos y tratamiento contra el caacutencer

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18 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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Desde su descubrimiento las ceacutelulas madre embrio‐

narias han sido consideradas como una potencial so‐

lucioacuten terapeacuteutica para aquellas enfermedades cau‐

sadas por la peacuterdida numeacuterica o funcional de pobla‐

ciones celulares o tejidos concretos Las ceacutelulas ma‐

dre embrionarias mantienen la capacidad de conver‐

tirse en cualquier tipo celular del organismo sin em‐

bargo para su utilizacioacuten en trasplantes los investi‐

gadores se enfrentan a algunas limitaciones como el

posible rechazo por parte del sistema inmunoloacutegico

la aparicioacuten de teratomas debido a la proliferacioacuten

descontrolada de las ceacutelulas trasplantadas o su dife‐

renciacioacuten en tipos celulares no deseados

Un estudio publicado esta semana en la revista The

Lancet aporta las primeras evidencias de la seguri‐

dad y tolerabilidad de los trasplantes de ceacutelulas ma‐

dre embrionarias humanas a medio y largo plazo al

documentar los trasplantes de 18 pacientes con dife‐

rentes formas de ceguera y su seguimiento durante

tres antildeos

Los investigadores aprovecharon las caracteriacutesticas

inmunoloacutegicas especiales del ojo consistentes en la

capacidad de tolerar agentes extrantildeos o ceacutelulas no

histocompatibles sin provocar una respuesta inmune

por parte del organismo y trasplantaron ceacutelulas ma‐

dre embrionarias diferenciadas en epitelio pigmenta‐

rio retinal en 9 pacientes con distrofia macular de

Stargardt y 9 pacientes con degeneracioacuten macular

atroacutefica asociada a la edad ambas enfermedades sin

tratamiento efectivo y con pronoacutestico de peacuterdida de

visioacuten completa

Los resultados del trabajo muestran que las ceacutelulas

trasplantadas fueron bien toleradas por los pacientes

hasta 37 meses despueacutes del trasplante y que con ex‐

cepcioacuten de algunos efectos adversos asociados a la

cirugiacutea y los inmunosupresores utilizados no se pro‐

dujo ninguacuten efecto secundario negativo (como la for‐

macioacuten de tumores o rechazo) asociado a la seguri‐

dad del meacutetodo

Ademaacutes los investigadores observaron mejoras en la

capacidad de visioacuten de 10 de los 18 ojos tratados lo

que indica la efectividad de la terapia ldquoNuestros re‐

sultados sugieren seguridad y promesas de las ceacutelu‐

las madre embrionarias humanas para alterar la peacuter‐

dida progresiva de visioacuten en personas con enferme‐

dades degenerativas y marcan un emocionante paso

hacia la utilizacioacuten de ceacutelulas madre derivadas de

ceacutelulas madre embrionarias humanas para el trata‐

miento de varios desoacuterdenes meacutedicos que requieren

reparacioacuten o reemplazo de tejidosldquo indica Steven

Schwartz uno de los autores principales y profesor

en el Jules Stein Eye Institute de Los Angeles EEUU

El objetivo final de los investigadores seriacutea tratar a

los pacientes de forma maacutes temprana para poder

aumentar la probabilidad de mantener o rescatar a

las ceacutelulas fotorreceptoras perdidas asiacute como la vi‐

sioacuten central en los desoacuterdenes de la retina

Referencia Schwartz SD et al Human embryonic

stem cell‐derived retinal pigment epithelium in pa‐

tients with age‐related macular degeneration and

Stargardtrsquos macular dystrophy follow‐up of two open‐

label phase 12 studies The Lancet 2014 doi http

dxdoiorg101016S0140‐6736(14)61376‐3

Fuente httpwwwalphagalileoorgViewItemaspx

ItemId=146164ampCultureCode=en

Primeras evidencias de eacutexito en la terapia celular para el tratamiento de enfermedades oculares degenerativas

Capas de ceacutelulas nerviosas en la retina Imagen Wei Li National Eye Institute

National Institutes of Health EEUU

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 19

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Las ceacutelulas tienen una serie de mecanismos y puntos

de control para vigilar y detectar la presencia de da‐

ntildeos en su material hereditario En el caso de encon‐

trar alteraciones en el ADN el avance del ciclo celu‐

lar se detiene proporcionando tiempo para que la

ceacutelula repare los dantildeos y estos no sean transmitidos

a las ceacutelulas hijas Una alternativa a este proceso es

el fenoacutemeno denominado adaptacioacuten por el cual en

ocasiones a pesar de existir dantildeos irreparables en el

ADN o en la funcioacuten de los teloacutemeros en lugar de

parar el ciclo celular la ceacutelula inactiva uno de los

puntos de control y prosigue con la mitosis Este

proceso puede resultar ventajoso para la ceacutelula indi‐

vidual puesto que evita la muerte celular derivada

de la acumulacioacuten de dantildeos irreparables en su mate‐

rial geneacutetico pero a nivel del organismo completo

el mantenimiento de ceacutelulas con semejante dantildeo en

el ADN puede llevar a caacutencer u otras enfermedades

Utilizando un modelo en levadura un estudio de la

Universidad de Heidelberg revela que la cantidad de

nutrientes disponibles para la ceacutelula es un factor criacute‐

tico en el proceso de adaptacioacuten afectando a los

mecanismos de vigilancia y control de la calidad del

ADN

Los investigadores observaron que la sentildealizacioacuten

nutricional mediada por TORC1 (target of rapamy‐

cing complex 1) influye en la decisioacuten de progresar o

no en el ciclo celular La inhibicioacuten de TORC1 previe‐

ne la adaptacioacuten de los puntos de control mediante

regulacioacuten viacutea Cdc5 e induccioacuten de autofagia y las

ceacutelulas permanecen viables al tener tiempo de arre‐

glar su ADN reteniendo tambieacuten su potencial proli‐

ferativo

Los autores indican que en condiciones de elevada

disponibilidad de nutrientes con TORC1 activada y

dantildeos irreparables en el ADN es maacutes beneficioso

para una ceacutelula adaptarse al dantildeo y maximizar su

propagacioacuten en condiciones ricas de nutrientes que

arriesgarse a un arresto permanente del ciclo celular

que las llevariacutea a la senescencia Sin embargo cuan‐

do los nutrientes son limitados puede resultar maacutes

ventajoso permanecer en arresto con dantildeos en el

ADN que arriesgarse a continuar con una divisioacuten

celular con material hereditario alterado en un am‐

biente pobre

ldquoCreemos que una cantidad elevada de nutrientes

empuja a las ceacutelulas a crecer y proliferar incluso en

condiciones en las que no deberiacutean hacerlo como

por ejemplo cuando su ADN estaacute dantildeadordquo indica

Brian Luke director del trabajo ldquoLas condiciones

con niveles bajos de nutrientes probablemente ase‐

guran que las ceacutelulas uacutenicamente se arriesgaraacuten a

dividirse cuando el ADN esteacute completamente repa‐

radordquo

El investigador antildeade que se ha demostrado recien‐

temente que la reduccioacuten de nutrientes o el trata‐

miento con rapamicina (que inactiva TORC1) puede

extender la esperanza de vida celular ademaacutes de

mejorar la eficacia de algunos tipos de quimiotera‐

pia por lo que los resultados obtenidos en el trabajo

podriacutean tener importantes aplicaciones cliacutenicas

Referencia Klermund J et al High Nutrient Levels

and TORC1 Activity Reduce Cell Viability following

Prolonged Telomere Dysfunction and Cell Cycle

Arrest Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐1247(14)

00729‐3 doi 101016jcelrep201408053

Fuente httpwwwuni‐heidelbergdepresse

news2014pm20141007_a‐diet‐for‐the‐cell‐keeping‐

the‐dna‐fit‐with‐ewer‐calorieshtml

La cantidad de nutrientes disponibles puede influir en la calidad del ADN

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20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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El objetivo de una vacuna es proporcionar un frag‐

mento de proteiacutena o epiacutetopo al sistema inmune pa‐

ra que este desarrolle anticuerpos frente al mismo y

asiacute cuando organismo se vea expuesto al patoacutegeno

portador del epiacutetopo sea capaz de desarrollar una

respuesta inmune activa e inmediata contra eacutel Por lo

tanto que la vacuna funcione la seleccioacuten del deter‐

minante antigeacutenico es crucial ya que el sistema in‐

mune debe identificar al agente patoacutegeno de forma

especiacutefica

En el caso de un caacutencer se considera que la amplia

gama de mutaciones que se producen durante su

evolucioacuten y progresioacuten dan lugar a nuevos epiacutetopos

que convierten a las ceacutelulas canceriacutegenas en entida‐

des inmunogeacutenicas es decir susceptibles de ser ata‐

cadas por el sistema inmune Sin embargo para ser

atacadas estas ceacutelulas deben de ser en primer lugar

reconocidas lo que se ve dificultado debido a que el

organismo las reconoce como ceacutelulas propias Otra

de las limitaciones para el desarrollo de una vacuna

contra el caacutencer es la necesidad de identificar entre

los cientos de neoepiacutetopos generados en un tumor

cuaacuteles de ellos podriacutean utilizarse para crear una res‐

puesta protectora

Un equipo de la Universidad Connecticut EEUU ha

disentildeado un meacutetodo para identificar aquellas muta‐

ciones en las proteiacutenas de las ceacutelulas cancerosas que

podriacutean ser utilizadas en la creacioacuten de vacunas per‐

sonalizadas para pacientes con caacutencer de ovario

dando un paso importante hacia el desarrollo de va‐

cunas contra el caacutencer

Para poder completar el proyecto los investigadores

hicieron uso de las uacuteltimas tecnologiacuteas de secuencia‐

cioacuten en combinacioacuten con diferentes aproximaciones

bioinformaacuteticas y llevaron a cabo el anaacutelisis sistemaacute‐

tico de los transcriptomas (conjunto de genes del

genoma expresados) y los inmunomas (conjunto de

antiacutegenos capaces de inducir una respuesta inmune)

de ratones con caacutencer de piel y ratones sanos El

equipo evaluoacute las diferencias entre ambos tipos de

tejido tumoral o sano y aplicoacute dos herramientas el

Vacunas personalizadas para el caacutencer de ovario

Tejido afectado en caacutencer de ovario Imagen Ed Uthman (flickr CC‐BY‐20)

Geneacutetica Meacutedica News

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 21

revistageneticamedicacom

potencial para generar determinados epiacutetopos re‐

conocidos por el complejo mayor de histocompatibi‐

lidad implicado en la presentacioacuten de los antiacutegenos

a los linfocitos T del sistema inmune y la estimacioacuten

de la interaccioacuten del determinante antigeacutenico identi‐

ficado con dicho complejo

Al inocular ratones con vacunas obtenidas a partir

de los epiacutetopos del caacutencer que diferiacutean de los propios

de los ratones normales el equipo observoacute que los

ratones aumentaban su resistencia al caacutencer Los

investigadores afirman que en teoriacutea la misma apro‐

ximacioacuten podriacutea ser utilizada en humanos asiacute como

en otros tipos de caacutencer

ldquoEste meacutetodo tiene el potencial de cambiar de for‐

ma dramaacutetica la forma en la que tratamos el caacuten‐

cerrdquo indica Pramod Srivastava uno de los directores

del trabajo ldquoEsta investigacioacuten serviraacute como base

para el primer ensayo cliacutenico de medicina personali‐

zada basada en genoacutemica sobre inmunoterapia pa‐

ra el caacutencer de ovario que comenzaraacute el proacuteximo

otontildeo en la Universidad de Connecticutrdquo

En general los pacientes con caacutencer de ovario res‐

ponden bien a corto plazo a la cirugiacutea y al tratamien‐

to farmacoloacutegico aunque a menudo experimentan

una recaiacuteda en un plazo de uno o dos antildeos Este pe‐

riodo podriacutea ser utilizado por los investigadores para

preparar y administrar las nuevas vacunas terapeacuteuti‐

cas De este modo los resultados del ensayo cliacutenico

podriacutean estar disponibles en dos antildeos Si las vacunas

demuestran ser seguras el siguiente paso seraacute el

disentildeo de un ensayo cliacutenico de fase 2 para evaluar su

efectividad para prolongar las vidas de los pacientes

Referencia Duan F et al Genomic and bioinformatic

profiling of mutational neoepitopes reveals new rules

to predict anticancer immunogenicity J Exp Med

2014 Sep 22 pii jem20141308

Fuente httptodayuconnedublog201410uconn

‐researchers‐develop‐personalized‐ovarian‐cancer‐

vaccines

Geneacutetica Meacutedica News

22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

Durante la formacioacuten de los gametos femeninos se

produce un cuello de botella en la distribucioacuten y

transmisioacuten de las mitocondrias desde las ceacutelulas

maternas hacia los futuros oacutevulos Esta caracteriacutesti‐

ca unida al fenoacutemeno de heteroplasmia o presencia

de maacutes de una variante del ADN mitocondrial en una

ceacutelula o tejido lleva a que la composicioacuten del ADN

mitocondrial de la descendencia pueda ser muy dife‐

rente de la de la madre Este hecho puede tener con‐

secuencias importantes sobre la salud ya que alelos

que no presentan capacidad patogeacutenica en la madre

debido a presentarse en nuacutemeros muy bajos pueden

ver incrementada su frecuencia en la descendencia

hasta el punto de manifestar una enfermedad

Un equipo de investigadores de la Universidad de

Pensilvania ha analizado el tamantildeo de este cuello de

botella y descubierto que es maacutes pequentildeo de lo espe‐

rado lo que puede llevar a diferencias extremas en la

composicioacuten del ADN mitocondrial entre una madre

y su descendencia Ademaacutes el estudio publicado en

Proceedings of the National Academy of Science reve‐

la tambieacuten un efecto de la edad materna sobre la

acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial

Ambos datos podriacutean ser utilizados por los conseje‐

ros geneacuteticos para estimar la probabilidad de algunas

parejas de transmitir ciertas enfermedades mitocon‐

driales a la siguiente generacioacuten

Los investigadores secuenciaron el ADN mitocon‐

drial de 39 madres y sus respectivos bebeacutes y encon‐

traron en primer lugar que en teacutermino medio cada

persona es portadora de una variante heteroplaacutesmica

de ADN mitocondrial con una frecuencia aleacutelica de

maacutes del 1 en el ADN mitocondrial total Respecto a

las diferencias del ADN mitocondrial entre la madre y

la descendencia los investigadores estimaron el cue‐

llo de botella producido en la liacutenea germinal de un

tamantildeo efectivo de 30‐35 frente a las maacutes de

100000 moleacuteculas de ADN mitocondrial presentes

en un ovocito maduro humano El porcentaje de mo‐

leacuteculas de ADN mitocondrial que contienen la varian‐

te molecular patogeacutenica necesario para la manifesta‐

cioacuten de una enfermedad variacutea entre las diferentes

patologiacuteas desde un 70‐80 en la mayoriacutea de los

casos a uacutenicamente un 10 en otros Los cientiacuteficos

confiacutean en poder estimar las probabilidades de trans‐

mitir la enfermedad tras conocer el tamantildeo del cuello

de botella producido en la formacioacuten de los gametos

Por uacuteltimo el equipo detectoacute una asociacioacuten positiva

entre la edad materna en el momento de la concep‐

cioacuten y el nuacutemero de heteroplasmias en sus descen‐

dientes El nuacutemero de ovocitos que contienen mito‐

condrias defectuosas es reducido durante la ovogeacute‐

nesis No obstante los resultados del estudio sugie‐

ren que algunos ovocitos con mitocondrias que no

estaacuten en perfecto estado y que se producen con ma‐

yor probabilidad en mujeres de edad maacutes avanzada

prosiguen hacia la fertilizacioacuten Los autores indican

que esta informacioacuten predice un aumento de enfer‐

medades mitocondriales de las que hay descritas

maacutes de 200 en nintildeos nacidos de madres de mayor

edad lo que podriacutea tambieacuten ser una de las razones

por las que la reproduccioacuten asistida tiene menor eacutexito

en estas mujeres

ldquoTodo el mundo se preocupa por el siacutendrome de

Down porque es un problema geneacutetico comuacuten No‐

sotros hemos antildeadido otra serie de desoacuterdenes ge‐

neacuteticos que podriacutean estar influidos por la edad de la

madre Es bueno para las parejas tener este conoci‐

miento a la hora de llevar a cabo decisiones relacio‐

nadas con los planes familiaresrdquo indica Kateryna Ma‐

kova una de los directores del trabajo

Referencia Rebolledo‐Jaramillo B et al Maternal

age effect and severe germ‐line bottleneck in the inhe‐

ritance of human mitochondrial DNA Proc Natl Acad

Sci U S A 2014 Oct 13 pii201409328

Fuentehttpsciencepsuedunews‐and‐

events2014‐newsMakova10‐2014

Posible efecto de la edad materna en la acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial

Geneacutetica Meacutedica News

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 23

revistageneticamedicacom

Noticias Breves

Investigadores de la Universidad de Stanford ana‐

lizan el efecto de una mutacioacuten concreta en el gen

ALDH2 que aumenta el riesgo de enfermedad car‐

diacuteaca y la evolucioacuten tras un ataque al corazoacuten

Ebert AD et al Characterization of the molecular

mechanisms underlying increased ischemic damage in

the aldehyde dehydrogenase 2 genetic polymorphism

using a human induced pluripotent stem cell model

system Sci Transl Med 2014 Sep 246

(255)255ra130 doi 101126scitranslmed3009027

Mutaciones en el gen SGOL1 causan una nueva

enfermedad rara caracterizada por la alteracioacuten

de los movimientos de contraccioacuten del corazoacuten y

los intestinos

Chetaille P et al Mutations in SGOL1 cause a novel

cohesinopathy affecting heart and gut rhythm Nat

Genet 2014 Oct 5 doi 101038ng3113

El mayor estudio de asociacioacuten del genoma com‐

plete hasta la fecha identifica nuevos genes aso‐

ciados a la altura humana El conjunto de genes

relacionados con este rasgo aumenta asiacute hasta

poder explicar alrededor de un 20 de su heren‐

cia

Wood AR et al Defining the role of common varia‐

tion in the genomic and biological architecture of

adult human height Nat Genet 2014 Oct 5 doi

101038ng3097

Primeras imaacutegenes de coacutemo la proteiacutena BRCA2

cuyas mutaciones aumentan el riesgo al caacutencer de

pecho interviene en la reparacioacuten del ADN lo que

podriacutea abrir el paso al desarrollo de terapias con‐

tra el caacutencer

Shahid T et al Structure and mechanism of action of

the BRCA2 breast cancer tumor suppressor Nat

Struct Mol Biol 2014 Oct 5 doi 101038nsmb2899

La caracterizacioacuten del epigenoma del perro y el

traslado de los resultados al caacutencer humano per‐

miten profundizar en las causas del caacutencer y plan‐

tear tratamientos farmacoloacutegicos para frenar la

progresioacuten de la enfermedad

Carmona FJ et al A Comprehensive DNA Methyla‐

tion Profile of Epithelial‐to‐Mesenchymal Transition

Cancer Res 2014 Oct 174(19)5608‐19 doi

1011580008‐5472CAN‐13‐3659

Un estudio del Kingrsquos College of London revela que

la elevada heredabilidad encontrada para la ob‐

tencioacuten de elevadas marcas en los exaacutemenes refle‐

ja la influencia no soacutelo de rasgos relacionados con

la inteligencia sino de muacuteltiples rasgos asociados

a la personalidad y el comportamiento

Krapohl E et al The high heritability of educational

achievement reflects many genetically influenced

traits not just intelligence Proc Natl Acad Sci U S A

2014 Oct 6 pii 201408777

iquestCoacutemo actuacutea el virus de la rabia en las neuronas

Un estudio rastrea el camino del virus de la rabia y

analiza coacutemo manipula la maquinaria celular de

las ceacutelulas nerviosas

Gluska S et al Rabies Virus Hijacks and Accelerates

the p75NTR Retrograde Axonal Transport Machinery

PLoS Pathog 2014 Aug 2810(8)e1004348 doi

101371journalppat1004348

Geneacutetica Meacutedica News Los neoplasmas mieloproliferativos pueden ser

originados a partir de una uacutenica ceacutelula madre he‐

matopoyeacutetica con la mutacioacuten JAK2‐V617F

Lundberg P et al Myeloproliferative neoplasms can

be initiated from a single hematopoietic stem cell ex‐

pressing JAK2‐V617F J Exp Med 2014 Oct 6 pii

jem20131371

Un estudio indica que la alopecia areata peacuterdida

capilar que afecta a un 01‐02 de la poblacioacuten

podriacutea ser tratada con inhibidores de la sentildealiza‐

cioacuten mediada por la enzima quinasa Janus

Xing L et al Alopecia areata is driven by cytotoxic T

lymphocytes and is reversed by JAK inhibition Nat

Med 2014 Sep20(9)1043‐9 doi 101038nm3645

La comparacioacuten entre pares de gemelos ideacutenticos

en los que uno de los gemelos tiene diabetes de

tipo 2 identifica genes relacionados con el meta‐

bolismo y la inflamacioacuten que se expresan de forma

diferencial en el tejido adiposo de los pacientes

Nilsson E et al Altered DNA methylation and diffe‐

rential expression of genes influencing metabolism and

inflammation in adipose tissue from subjects with type

2 diabetes Diabetes 2014 Sep63(9)2962‐76 doi

102337db13‐1459

Proteoacutemica para el Parkinson Un estudio de la

Universidad de Harvard describe el funcionamien‐

to de PINK1 y PARKIN genes cuyas mutaciones

producen Parkinson y su importancia en el meta‐

bolismo de las mitocondrias

Ordureau A et al Quantitative Proteomics Reveal a

Feedforward Mechanism for Mitochondrial PARKIN

Translocation and Ubiquitin Chain Synthesis Mol Cell

2014 Oct 1 pii S1097‐2765(14)00714‐X

Un equipo de investigacioacuten del INCLIVA de Valen‐

cia demuestra que en los pacientes con deacuteficit de

alfa‐1 antitripsina‐DAAT se encuentran aumenta‐

dos los niveles de biomarcadores de estreacutes oxidati‐

vo

Escribano A et al Decreased glutathione and low ca‐

talase activity contribute to oxidative stress in children

with α‐1 antitrypsin deficiency Thorax 2014 Jul 15

pii thoraxjnl‐2014‐205898 doi 101136thoraxjnl‐

2014‐205898

Investigadores de la Universidad de Utah EEUU

producen una moleacutecula que imita una regioacuten del

virus del eacutebola y podriacutea ser utilizada para el descu‐

brimiento de faacutermacos o agentes en la lucha contra

el Eacutebola

Harrison JS et al Designed protein mimics of the Ebo‐

la virus glycoprotein GP2 α‐helical bundle stability

and pH effects Protein Sci 2011 Sep20(9)1587‐96

doi 101002pro688

El factor nuclear kappa B (NF‐kB) ayuda a las ceacutelu‐

las cancerosas a inhibir la capacidad del sistema

inmune para detectarlas y destruirlas seguacuten un

estudio de la Universidad del Estado de Ohio

EEUU

Wang DJ et al NF‐κB Functions in Tumor Initiation by

Suppressing the Surveillance of Both Innate and Adap‐

tive Immune Cells Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐

1247(14)00725‐6 doi 101016jcelrep201408049

Mutaciones en el gen OTX2 provocan distrofia del

epitelio pigmentario de la retina con un patroacuten de

herencia autonoacutemico dominante seguacuten un estudio

del Hospital for Sick Children de Toronto Canadaacute

Vincent A et al OTX2 mutations cause autosomal

dominant pattern dystrophy of the retinal pigment

epithelium J Med Genet 2014 Oct 7 pii jmedgenet‐

2014‐102620 doi 101136jmedgenet‐2014‐102620

Lab‐on‐a‐chip Investigadores de la Universidad de

24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News Kansas inventan un dispositivo miniaturizado de

diagnoacutestico biomeacutedico denominado ldquolaboratorio

en un chiprdquo basado en el anaacutelisis de microfluidos

que podriacutea contribuir al diagnoacutestico temprano del

caacutencer

He M et al Integrated immunoisolation and protein

analysis of circulating exosomes using microfluidic

technology Lab Chip 2014 Aug 2614(19)3773‐80

doi 101039c4lc00662c

La composicioacuten geneacutetica ancestral influye en la

susceptibilidad al asma y la funcioacuten pulmonar en

la poblacioacuten latina seguacuten un estudio de la Univer‐

sidad de California San Francisco EEUU

Pino‐Yanes M et al Genetic ancestry influences ast‐

hma susceptibility and lung function among Lati‐

nos Journal of Allergy and Clinical Immunology

2014 DOI 101016jjaci201407053

Un estudio del CNIO desvela el mecanismo mole‐

cular por el que las proteiacutenas Cdk4 y Cdk6 colabo‐

ran en el desarrollo de los tumores

Rodriacuteguez‐Diacuteez E et al Cdk4 and Cdk6 cooperate in

counteracting the INK4 family of inhibitors during mu‐

rine leukemogenesis Blood 2014 Oct 9124(15)2380

‐90 doi 101182blood‐2014‐02‐555292 Epub 2014

Aug 25 PubMed PMID 25157181

La ingesta de muacuteltiples bebidas alcohoacutelicas en un

periodo corto de tiempo provoca cambios epige‐

neacuteticos sobre el genoma que amplifican el dantildeo

del alcohol hacia el hiacutegado seguacuten un estudio de la

Universidad de Missouri EEUU

Aroor AR et al Epigenetic histone modifications in a

clinically relevant rat model of chronic ethanol‐binge‐

mediated liver injury Hepatology International

2014Vol 8 Issue 2 doi 101007s12072‐014‐9546‐4

Un estudio identifica las marcas epigeneacuteticas que

son transferidas a la descendencia por parte del

padre y de la madre

Samson M et al The Specification and Global Repro‐

gramming of Histone Epigenetic Marks during Gamete

Formation and Early Embryo Development in C ele‐

gans PLoS Genet 2014 Oct 910(10)e1004588 doi

101371journalpgen1004588

Un estudio muestra que desoacuterdenes del neurode‐

sarrollo causados por mutaciones geneacuteticas dife‐

rentes tienen un efecto molecular similar lo que

apunta a aproximaciones terapeacuteuticas comunes

que pudieran ser efectivas en diferentes alteracio‐

nes del desarrollo

Chen ES et al Molecular Convergence of Neurodeve‐

lopmental Disorders Am J Hum Genet 2014 Oct 7

pii S0002‐9297(14)00396‐6 doi 101016

jajhg201409013

Investigadores del Instituto de Investigacioacuten Bio‐

meacutedica de Barcelona desarrollan un modelo en

Drosophila que reproduce el caacutencer de colon hu‐

mano

Martorell Ograve Conserved mechanisms of tumorigenesis

in the Drosophila adult midgut PLoS One 2014 Feb

69(2)e88413 doi 101371journalpone0088413

Un estudio revela que la proteiacutena Pcp4 actuacutea co‐

mo regulador del ritmo cardiaco y que su altera‐

cioacuten puede causar arritmia

Kim EE et al PCP4 regulates Purkinje cell excitability

and cardiac rhythmicity J Clin Invest 2014 Oct 8 pii

77495 doi 101172JCI77495

La secuenciacioacuten del ADN de ceacutelulas cancerosas

circulantes ofrece la posibilidad de obtener infor‐

macioacuten genoacutemica uacutetil para determinar el avance

del caacutencer de pecho y tomar decisiones terapeacuteuti‐

cas

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News

Fernandez SV et al TP53 mutations detected in circu‐

lating tumor cells present in the blood of metastatic

triple negative breast cancer patients Breast Cancer

Res 2014 Oct 916(5)445

Investigadores del Imperial College London Reino

Unido han desarrollado un faacutermaco contra el mie‐

loma que elimina las ceacutelulas cancerosas sin efec‐

tos toacutexicos secundarios y que entraraacute en la fase de

ensayos cliacutenicos a principios del 2015

Tornatore L et al Cancer‐Selective Targeting of the

NF‐κB Survival Pathway with GADD45βMKK7 Inhibi‐

tors Cancer Cell 2014 Oct 1326(4)495‐508 doi

101016jccr201407027

Mutaciones en el gen supresor de tumores ARMC5

promueven el crecimiento de tumores benignos en

las glaacutendulas adrenales y en las meninges en pa‐

cientes con Siacutendrome de Cushing seguacuten un estu‐

dio de la Universidad de Luxemburgo

Elbelt U et al Molecular and Clinical Evidence for an

ARMC5 Tumor Syndrome Concurrent Inactivating

Germline and Somatic Mutations are Associated with

both Primary Macronodular Adrenal Hyperplasia and

Meningioma J Clin Endocrinol Metab 2014 Oct

3jc20142648

Los niveles de proteiacutena Bre1 resultan criacuteticos para

que los factores epigeneacuteticos lleven a cabo su fun‐

cioacuten de forma adecuada seguacuten un estudio de la

Universidad de Carolina del Norte EEUU

Wozniak GG y Strahl BD Catalysis‐dependent stabili‐

zation of Bre1 fine‐tunes histone H2B ubiquitylation to

regulate gene transcription Genes Dev 2014 Aug 128

(15)1647‐52 doi 101101gad243121114

Investigadores del Massachusetts General Hospi‐

tal desarrollan un modelo tridimensional de culti‐

vo de ceacutelulas nerviosas que modela la enfermedad

de Alzheacuteimer y confirma la teoriacutea beta‐amiloide

Choi SH et al A three‐dimensional human neural cell

culture model of Alzheimers disease Nature 2014

Oct 12 doi 101038nature13800

Investigadores de la Universidad de California San

Diego EEUU revelan que el microARN let‐7 regu‐

la el proceso de autofagia mediante el que las ceacute‐

lulas degradan componentes no necesarios cuando

necesitan energiacutea promoviendo la supervivencia

de la ceacutelula

Dubinsky AN et al Let‐7 Coordinately Suppresses

Components of the Amino Acid Sensing Pathway to

Repress mTORC1 and Induce Autophagy Cell Metab

2014 Oct 720(4)626‐38 doi 101016

jcmet201409001

Un estudio revela que el siacutendrome Ellis van‐

Creveld un raro enanismo hereditario protege

frente al desorden bipolar

Ginns EI et al Disruption of sonic hedgehog signaling

in Ellis‐van Creveld dwarfism confers protection

against bipolar affective disorder Mol Psychiatry

2014 Oct 14 doi101038mp2014118

Un estudio revela que las proteiacutenas asociadas a

formas maacutes graves de esclerosis amiotroacutefica lateral

son menos estables estructuralmente y tienen ten‐

dencia a formar agregados

Pratt AJ et al Aggregation propensities of superoxide

dismutase G93 hotspot mutants mirror ALS clinical

phenotypes Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 14

pii 201308531

Nueva guiacutea de la Academia Americana de Neurolo‐

26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News

giacutea y la Asociacioacuten Americana de Medicina Neuro‐

muscular y Electrodiagnoacutestico sobre coacutemo eva‐

luar siacutentomas historia familiar etnia examen

fiacutesico y pruebas de laboratorio antes de decidir

queacute pruebas geneacuteticas son las adecuadas para un

paciente con distrofia muscular

Narayanaswami P et al Evidence‐based guideline

summary Diagnosis and treatment of limb‐girdle and

distal dystrophies Report of the Guideline Develop‐

ment Subcommittee of the American Academy of

Neurology and the Practice Issues Review Panel of the

American Association of Neuromuscular amp Electro‐

diagnostic Medicine Neurology 2014 Oct 1483

(16)1453‐63 doi 101212WNL0000000000000892

El bloqueo de la proteiacutena Erbin esencial para la

accioacuten del gen ErbB2 y su efecto en la progresioacuten y

proliferacioacuten del caacutencer inhibe el desarrollo de

caacutencer de pecho ofreciendo una nueva viacutea de tra‐

tamiento

Tao Y et al Role of Erbin in ErbB2‐dependent breast

tumor growth Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 6

pii 201407139

El gen SIRT6 previene el crecimiento del caacutencer de

colon y de hiacutegado sin embargo promueve el desa‐

rrollo de caacutencer de piel al activar un enzima que

aumenta la inflamacioacuten proliferacioacuten y supervi‐

vencia de ceacutelulas de la piel dantildeadas por la exposi‐

cioacuten al sol

Ming M et alSIRT6 Promotes COX‐2 Expression and

Acts as an Oncogene in Skin Cancer Cancer Re‐

search 2014 74 (20) 5925 DOI 1011580008‐

5472CAN‐14‐1308

Tras un infarto de miocardio la proteiacutena p53 co‐

nocida por su papel de supresora de tumores se

sobre‐expresa en los fibroblastos del corazoacuten y

regula su conversioacuten hacia ceacutelulas endoteliales

para crear vasos sanguiacuteneos que mejoren la circu‐

lacioacuten en el aacuterea dantildeada

Ubil E et al Mesenchymal‐endothelial transition con‐

tributes to cardiac neovascularization Nature 2014

Oct 15 doi 101038nature13839

Investigadores de la Universidad de Newcastle

identifican un nuevo mecanismo por el que las ceacute‐

lulas del caacutencer consiguen sobrevivir y crecer y

revelan que inactivando dos proteiacutenas reducen la

habilidad de las ceacutelulas para llevar a cabo este pro‐

ceso

Best A et al Human Tra2 proteins jointly control a

CHEK1 splicing switch among alternative and consti‐

tutive target exons Nat Commun 2014 Sep

1154760 doi 101038ncomms5760

Un estudio de la Universidad de Sheffield revela

que los defectos ocasionados por mutaciones en

el gen LRRK2 y asociados al aumento en el riesgo

a padecer Parkinson pueden ser revertidos

Godena VK et al Increasing microtubule acetylation

rescues axonal transport and locomotor deficits cau‐

sed by LRRK2 Roc‐COR domain mutations Nat Com‐

mun 2014 Oct 1555245 doi 101038

ncomms6245

Un repaso sobre la vida y el trabajo de los uacuteltimos

premios Nobel en Medicina Edgard y May‐Britt

Moser centrado en explorar coacutemo el cerebro sabe

doacutende estamos

Abbott A Neuroscience Brains of Norway Nature

2014 Oct 9514(7521)154‐7 doi 101038514154a

Nuevos loci de riesgo para nefropatiacuteas por IgA

asociados a genes genes implicados en la respues‐

ta inmune frente a patoacutegenos intestinales

Kiryluk K et al Discovery of new risk loci for IgA

nephropathy implicates genes involved in immunity

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News against intestinal pathogens Nat Genet 2014 Oct 12

doi 101038ng3118

Mutaciones en el gen PLK4 que codifica para un

regulador de la formacioacuten de centriolos causan

enanismo primordial

Shaheen R et al Mutation in PLK4 encoding a master

regulator of centriole formation defines a novel locus

for primordial dwarfism J Med Genet

2014 doi101136jmedgenet‐2014‐102790

Un estudio de la Universidad de Pittsburg revela la

existencia de ceacutelulas madre en el esoacutefago lo que

podriacutea tener aplicaciones cliacutenicas en el tratamiento

del caacutencer de esoacutefago y condiciones precancero‐

sas

DeWard AD et al Cellular Heterogeneity in the Mouse

Esophagus Implicates the Presence of a Nonquiescent

Epithelial Stem Cell Population Cell Reports 2014

DOI 101016jcelrep201409027

Guiacutea de la Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacuteni‐

ca en relacioacuten a las pruebas geneacuteticas para selec‐

cionar los pacientes con caacutencer de pulmoacuten para el

tratamiento con inhibidores de EGFR y ALK

Stenger M ASCO Endorses Guideline for Molecular

Testing to Select Lung Cancer Patients for EGFR and

ALK Inhibitor Treatment ASCO Post 2014

Diversidad genoacutemica del caacutencer de pulmoacuten Un

estudio identifica alteraciones genoacutemicas en regio‐

nes espaciales diferentes de tumores de pulmoacuten

individuales con el objetivo de inferir la historia del

tumor

Zhang Jet al Intratumor heterogeneity in localized

lung adenocarcinomas delineated by multiregion se‐

quencing Science 2014 Oct 10346(6206)256‐9 doi

101126science1256930

Un estudio utilizando como modelo un alga iden‐

tifica a la proteiacutena CHT7 como represora de la

quiescencia celular lo que podria tener repercusio‐

nes en el control del crecimiento tumoral en huma‐

nos

Tsai CH et al The protein Compromised Hydrolysis of

Triacylglycerols 7 (CHT7) acts as a repressor of cellular

quiescence in Chlamydomonas Proc Natl Acad Sci U S

A 2014 Oct 13 pii 201414567

28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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En este nuacutemero

Geneacutetica Meacutedica News

bull Juntofilina 1 es un modificador geneacutetico en la neuropatiacutea debida a mutaciones en

GDAP1 | 5

bull Los faacutermacos epigeneacuteticos podriacutean ser uacutetiles para el tratamiento de ciertos

tumores | 7

bull Paraplejia espaacutestica hereditaria importancia del metabolismo de los liacutepidos en el

sistema nervioso | 9

bull La secuenciacioacuten del genoma mitocondrial en pacientes con glaucoma identifica

nuevas variantes patogeacutenicas | 10

bull El estreacutes puede influir en la susceptibilidad geneacutetica a enfermedades

cardiovasculares | 11

bull Drosophila como herramienta para la buacutesqueda innovadora de medicamentos en

enfermedades raras humanas | 13

bull TyrRS un nuevo protector del genoma | 15

bull Mecanismos geneacuteticos asociados al consumo de cafeacute | 16

bull Ritmos circadianos y tratamiento contra el caacutencer | 17

bull Primeras evidencias de eacutexito en la terapia celular para el tratamiento de

enfermedades oculares degenerativas | 18

bull La cantidad de nutrientes disponibles puede influir en la calidad del ADN | 19

bull Vacunas personalizadas para el caacutencer de ovario | 20

bull Posible efecto de la edad materna en la acumulacioacuten de mutaciones en el ADN

mitocondrial | 22

bull Noticias Breves | 23

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 3

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En portada

Presencia de alteraciones mitocondriales en biopsias de nervio sural de pacientes de la familia estudiada Imagen Juntofilina 1 es un

modificador geneacutetico en la neuropatiacutea debida a mutaciones en GDAP1 (Paacuteg 5)

helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip Tiacutetulo Propio de la Universitat de Valegravencia helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip wwwmedicinagenomicacom helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip Caracteriacutesticas Dirigido a Titulados o graduados en Medicina Farmacia Biologiacutea Quiacutemica Bioquiacutemica Biotecnologiacutea Enfermeriacutea o cualquier tiacutetulo en Ciencias de la Salud Estudiantes de uacuteltimo curso de las carreras previamente indicadas Nordm de creacuteditos 45 creacuteditos Inicio Curso Online Octubre de 2014 (Aula Virtual) Matriacutecula 400 euros (tasa de expedicioacuten de certificados no incluida)

helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip Direccioacuten D Manuel Peacuterez Alonso Profesor Titular de Universidad Departament de Genegravetica Universitat de Valegravencia D Javier Garciacutea Planells Director Cientiacutefico Instituto de Medicina Genoacutemica

helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip Documentacioacuten a adjuntar Fotocopia DNIPasaporte Fotocopia del tiacutetulo (o expediente acadeacutemico)

helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip Preinscripcioacuten Hasta el 25 de octubre de 2014

helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip Informacioacuten wwwmedicinagenomicacom

helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip Fundacioacuten Universidad Empresa (ADEIT) Plaza Virgen de la Paz 3 46001 Valencia Teleacutefono 963 262 600 Fax 963 262 700 wwadeituvespostgrado

2a EDICIOacuteN ONLINE

Autores David Pla‐Martiacuten Eduardo Calpena Vin‐

cenzo Lupo Celedonio Maacuterquez Eloy Rivas Rafael

Sivera Teresa Sevilla Francesc Palausect Carmen Espi‐

noacutessect

sectEstos autores han contribuido por igual al manuscrito

La neuropatiacutea de Charcot‐Marie‐Tooth (CMT) es una

enfermedad rara y sin embargo se trata de una de

las enfermedades neuroloacutegicas hereditarias maacutes fre‐

cuentes Bajo el nombre de CMT se engloba a un

conjunto cliacutenico y geneacuteticamente heterogeacuteneo de

neuropatiacuteas con varios tipos y subtipos que se ca‐

racterizan por afectar al sistema nervioso perifeacuterico

Cliacutenicamente la enfermedad de CMT cursa con debi‐

lidad progresiva y atrofia en los muacutesculos distales

principalmente de las extremidades inferiores que se

presenta con deacuteficit motor y en menor grado deacuteficit

sensitivo Debido a la gran heterogeneidad cliacutenico‐

geneacutetica se pueden establecer clasificaciones de dife‐

rentes formas de CMT atendiendo a criterios electro‐

fisioloacutegicos e histopatoloacutegicos (formas desmielini‐

zantes o CMT1 formas axonales o CMT2 y formas

intermedias o I‐CMT) o considerando el patroacuten de

herencia y en funcioacuten de los genes causantes de la

enfermedad ya que hasta la fecha se han descrito

maacutes de 50 genesloci implicados en CMT

Algunas formas CMT se caracterizan por presentar

penetrancia incompleta y expresividad variable Este

es el caso de la forma autosoacutemica dominante CMT2K

causada por mutaciones en el gen GDAP1 que cursa

con una gran variabilidad intrafamiliar es posible

encontrar desde portadores asintomaacuteticos hasta en‐

fermos con un cuadro cliacutenico grave en una misma

familia siendo todos ellos portadores de la misma

mutacioacuten en GDAP1 Es en este contexto donde se

pone de manifiesto la existencia de modificadores

geneacuteticos que pueden contribuir a las consecuencias

fenotiacutepicas de las mutaciones causales y justificar en

mayor o menor grado la variabilidad cliacutenica observa‐

da

En un estudio colaborativo entre varios grupos espa‐

ntildeoles se ha identificado el gen juntofilina‐1 (JPH1)

como modificador de la expresioacuten cliacutenica de CMT

causada por mutaciones en el gen GDAP1

El deacuteficit de GDAP1 en ceacutelulas provoca un defecto en

un mecanismo conocido como SOCE (store‐operated

calcium entry) que es fundamental para una correcta

homeoacutestasis del calcio celular Tomando este hecho

como punto de partida para la buacutesqueda de posibles

modificadores que pudieran modular este fenotipo

los investigadores centraron su atencioacuten en el gen

JPH1 por ser un candidato idoacuteneo (a) por un lado se

trata de un gen que en vertebrados mantiene una

estrecha relacioacuten genoacutemica con el gen GDAP1 ya

que en un estudio de genoacutemica comparativa se de‐

muestra que estos genes en vertebrados se han con‐

servado juntos vecinos en el genoma y (b) por otro

lado al igual que ocurre con GDAP1 JPH1 estaacute impli‐

cado en el SOCE Estos datos sugeriacutean que ambos

constituyen un cluacutester conservado de genes funcio‐

nalmente relacionados

Usando como modelo las ceacutelulas deficientes de

GDAP1 los investigadores han sido capaces de resca‐

tar el defecto en el SOCE que presentaban estas ceacute‐

lulas mediante la sobreexpresioacuten de JPH1 Habiendo

demostrado que JPH1 es un modificador funcional de

GDAP1 la siguiente cuestioacuten a contestar era si es

posible que mutacionespolimorfismos en JPH1 pu‐

Juntofilina 1 es un modificador geneacutetico en la neuropatiacutea debida a mutaciones en GDAP1

Geneacutetica Meacutedica News

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 5

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(A) Estudio comparativo de la relacioacuten genoacutemica de GDAP1‐JPH1 en vertebrados

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6 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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dieran explicar casos de variabilidad intrafamiliar de

CMT2K

Para responder a esta cuestioacuten se realizoacute un cribado

mutacional del gen JPH1 en una serie de pacientes

con CMT2K portadores de la mutacioacuten GDAP1

pR120W que es la maacutes prevalente asociada a esta

forma cliacutenica En este estudio identificaron un pa‐

ciente portador del cambio JPH1 pR213P que pre‐

senta un cuadro cliacutenico maacutes grave en comparacioacuten

con otro miembros afectados en su familia cuando

todos ellos son portadores de la mutacioacuten GDAP1

pR120W

Para tratar de demostrar que esta variante de JPH1

pudiera contribuir a la expresividad cliacutenica del pacien‐

te se llevaron a cabo estudios celulares De entre los

hallazgos obtenidos destaca que la variante JPH1

pR213P es incapaz de recuperar el defecto en el SO‐

CE de las ceacutelulas deficientes de GDAP1 pero ademaacutes

cuando en ceacutelulas control se combinan las mutacio‐

nes GDAP1 pR120W y JPH1 pR213P se produce una

reduccioacuten draacutestica del SOCE Estos resultados apo‐

yan al posible efecto de la mutacioacuten de JPH1 como

modulador negativo y que tendriacutea consecuencias en

presencia de defectos en GDAP1

Los datos obtenidos en este trabajo en su conjunto

han permitido establecer una relacioacuten funcional en‐

tre JPH1 y GDAP1 y maacutes en concreto que JPH1 ac‐

tuariacutea como modificador negativo de GDAP1 agra‐

vando la cliacutenica que estos pacientes manifiestan

Referencia

Pla‐Martiacuten D Calpena E et al Junctophilin‐1 is a mo‐

difier gene of GDAP1‐related Charcot‐Marie‐Tooth

disease Hum Mol Genet 2014 Aug 28 pii ddu440

Afiliaciones

Programa cientiacutefico de Enfermedades Raras y Geneacute‐

ticas Centro de Investigacioacuten Priacutencipe Felipe (CIPF)

Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en Red de Enfer‐

medades Raras (CIBERER) David Pla‐Martiacuten Eduar‐

do Calpena Vincenzo Lupo Francesc Palau Carmen

Espinoacutes

Departamento de Neurologiacutea y departamento de

Patologiacutea Hospital Universitario Virgen del Rociacuteo

Celedonio Maacuterquez Eloy Rivas

Departamento de Neurologiacutea Hospital Universitari

i Politegravecnic La Fe Instituto de investigacioacuten Sanitario

(IIS)‐ La Feacute Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en

Red de Enfermedades Neurodegenerativas

(CIBERNED) Rafael Sivera Teresa Sevilla

Facultad de Medicina Universidad de Castilla la Man‐

cha Francesc Palau

Departamento de Geneacutetica Universitat de Valegravencia

Carmen Espinoacutes

(B) Aacuterbol genealoacutegico de la familia portadora de la mutacioacuten

pR120W en GDAP1 donde se ha identificado la variante

pR213P en JPH1 que actuacutea como modificador negativo (C)

Imagen de fluorescencia confocal que muestra la colocalizacioacuten

entre JPH1 (verde) y el activador del SOCE STIM1 (rojo) en ceacutelu‐

las SH‐SY5Y En azul se pueden observar las mitocondrias

Presencia de ldquobulbos de cebollardquo sin axoacuten (D) y de alteraciones

mitocondriales (E) en biopsias de nervio sural de pacientes de la

familia estudiada

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 7

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Autores Juan Huertas‐Martiacutenez Santiago Rello‐

Varona David Herrero‐Martiacuten Ignasi Barrau Silvia

Garciacutea‐Moncluacutes Miguel Saacuteinz‐Jaspeado Laura Laga‐

res‐Tena Yaiza Nuacutentildeez‐Aacutelvarez Silvia Mateo‐Lozano

Jaume Mora Josep Roma Nuria Toran Sebastian

Moran Roser Loacutepez‐Alemany Soledad Gallego Ma‐

nel Esteller Miguel A Peinado Xavier Garciacutea del Mu‐

ro y Ogravescar Martiacutenez Tirado

El Rabdomiosarcoma (RMS) es un tipo de sarcoma

de partes blandas raro que afecta principalmente a

nintildeos Errores durante la diferenciacioacuten miogeacutenica

de las ceacutelulas madre mesenquimales estariacutean detraacutes

del origen del tumor Existen dos subtipos mayorita‐

rios RMS embrionario (ERMS) y alveolar (ARMS)

que se caracterizan por presentar diferentes carac‐

teriacutesticas morfoloacutegicas geneacuteticas y moleculares y

maacutes importante auacuten diferentes pronoacutesticos cliacutenicos

El subtipo ERMS se caracteriza por la peacuterdida de he‐

terozigosidad en el cromosoma 11 y un mejor pro‐

noacutestico El ARMS estaacute caracterizado por la presencia

de una translocacioacuten cromosoacutemica especiacutefica t(213)

(q35q14) o t(113)(p36q14) que genera una proteiacutena

quimeacuterica resultado de una fusioacuten entre los factores

de transcripcioacuten PAX3 o PAX7 y FOXO1 Esta proteiacute‐

na PAX37‐FOXO1 actuacutea como oncoproteiacutena promo‐

viendo la transformacioacuten neoplaacutesica de las ceacutelulas

Caveolina‐1 (CAV1) es el principal componente es‐

tructural de las caveolas en la membrana celular

(invaginaciones que concentran distintos elementos

proteicos con funciones especiacuteficas y localizadas)

Esta proteiacutena participa en una gran variedad de pro‐

cesos transporte vesicular metabolismo del coles‐

terol migracioacuten celular entre otros Se ha descrito

que en diferentes tipos de caacutencer puede regular el

ciclo celular asiacute como la transduccioacuten de sentildeales in‐

tracelulares La direccionalidad de su actuacioacuten es

dependiente del contexto celular habiendo sido

identificada como oncoproteiacutena o coacutemo supresor de

tumores en distintos modelos celulares Hasta ahora

el papel de CAV1 habiacutea sido poco estudiado en el

RMS sabiendo que su expresioacuten se limitaba al subti‐

po ERMS aunque poco se sabiacutea sobre lo que sucediacutea

Los faacutermacos epigeneacuteticos podriacutean ser uacutetiles para el tratamiento de ciertos tumores

Inmunohistoquiacutemica de MyHC en tumores inducidos con ceacutelulas transfectadas con CAV1 Imagen Grupo de Investigacioacuten

de Sarcomas Laboratorio de Oncologiacutea Molecular Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bellvitge (IDIBELL) Barcelona

en el subtipo ARMS

El Grupo de Investigacioacuten en Sarcomas del Institut de

Investigaciograve Biomeacutedica de Bellvitge (IDIBELL) lidera‐

do por el Dr Ogravescar Martiacutenez Tirado analizoacute 70 mues‐

tras de pacientes y diferentes liacuteneas celulares que

incluiacutean diferentes tipos de RMS lo que permitioacute ob‐

servar que la expresioacuten de CAV1 en el subtipo ARMS

era nula o muy baja El estudio epigeneacutetico del pro‐

motor de CAV1 reveloacute que se encuentra hipermetila‐

do en liacuteneas celulares de ARMS aunque no se pudo

ver dicha hipermetilacioacuten en muestras tumorales de

pacientes Al tratar las ceacutelulas con el inhibidor de las

ADN metiltransferasas 5‐AZA‐2rsquo‐desoxicicitidina (5‐

aza‐dC) que cambia el patroacuten de metilacioacuten se ob‐

servoacute un incremento de la expresioacuten de CAV1 Los

resultados no descartan que la inhibicioacuten epigeneacutetica

en liacuteneas celulares sea un evento secundario a otros

procesos de inhibicioacuten que actuariacutean en los tumores

originales (como el control por microARN o la degra‐

dacioacuten proteasomal) pero vienen a confirmar el inte‐

reacutes de CAV1 coacutemo posible diana en ARMS

Para estudiar el papel de CAV1 en ARMS se transfec‐

taron diferentes liacuteneas celulares de ARMS Las liacuteneas

de ARMS transfectadas (RH4 RH41 y RH28) con CA‐

V1 presentan un fenotipo miogeacutenico maacutes diferencia‐

do y una capacidad clonogeacutenica reducida respecto a

las no transfectadas La reintroduccioacuten de CAV1

acentuacutea el fenotipo miogeacutenico e incrementa el nuacute‐

mero de ceacutelulas apoptoacuteticas en condiciones de dife‐

renciacioacuten (sin suero) ademaacutes de desplazar el ciclo

celular hacia la fase G2M

Se conoce que el principal papel supresor de tumores

de CAV1 estaacute relacionado con el bloqueo de la activi‐

dad de las protein‐quinasas activadas por mitoacutegenos

(MAPKs) La defosforilacioacuten de ERK una conocida

MAPK es fundamental durante el proceso de miogeacute‐

nesis El estado de fosforilacioacuten de dicha proteiacutena se

reduce en las ceacutelulas transfectadas con CAV1 tanto

en condiciones de crecimiento como de diferencia‐

cioacuten Al analizar otros marcadores de diferenciacioacuten

muscular se vio un incremento en los niveles de CAV3

en ambas condiciones de cultivo MyHC (Myosin

Heavy Chain) presenta en las liacuteneas celulares trans‐

fectadas una mayor expresioacuten a las 120 horas de cul‐

tivo en condiciones de diferenciacioacuten comparaacutendola

con los controles Por tanto la reintroduccioacuten de CA‐

V1 bloqueariacutea la fosforilacioacuten de ERK retrasando el

crecimiento celular y promoviendo un fenotipo mio‐

geacutenico maacutes diferenciado

Los resultados in vivo mediante el xenotransplante

de las liacuteneas celulares transfectadas en ratones inmu‐

nodeprimidos mostraron que las ceacutelulas que expresa‐

ban CAV1 originaban tumores de tamantildeo significati‐

vamente inferior a los que no la expresaban La ex‐

presioacuten de marcadores de proliferacioacuten en los tumo‐

res que expresaban CAV1 era inferior a la de aquellos

que no la expresaban Adicionalmente se comproboacute

que la expresioacuten de MyHC era superior en aquellos

tumores que expresaban CAV1 Nuestro estudio su‐

giere que CAV1 podriacutea funcionar como un supresor

de tumores en ARMS La reexpresioacuten de CAV1 me‐

diante faacutermacos epigeneacuteticos permitiriacutea impedir la

proliferacioacuten del tumor en los pacientes

Referencia Huertas‐Martiacutenez J et al Caveolin‐1 is

down‐regulated in alveolar rhabdomyosarcomas and

negatively regulates tumor growth Oncotarget 2014

5

Afiliaciones

Grupo de Investigacioacuten de Sarcomas Laboratorio de

Oncologiacutea Molecular Instituto de Investigacioacuten Bio‐

meacutedica de Bellvitge (IDIBELL) Barcelona Juan Huer‐

tas‐Martiacutenez Santiago Rello‐Varona David Herrero‐

Martiacuten Ignasi Barrau Silvia Garciacutea‐Moncluacutes Miguel

Saacuteinz‐Jaspeado Laura Lagares‐Tena Roser Loacutepez‐

Alemany Xavier Garciacutea del Muro Ogravescar Martiacutenez Tira‐

do

Laboratorio de Caacutencer del Desarrollo Hospital Sant

Joan de Deacuteu Barcelona Silvia Mateo‐Lozano Jaume

Mora

Unidad de Investigacioacuten Biomeacutedica Hospital Univer‐

sitari Vall drsquoHebron Barcelona Josep Roma Nuria

Toran

Programa de Biologiacutea y Epigeneacutetica del Caacutencer

(PEBC) Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de

Bellvitge (IDIBELL) Barcelona Sebastiaacuten Moran Ma‐

nel Esteller

Instituto de Medicina Predictiva y Personalizada del

Caacutencer Barcelona Miguel A Peinado

Geneacutetica Meacutedica News

8 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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Las paraplejias espaacutesticas hereditarias incluyen un

conjunto de trastornos neurodegenerativos caracte‐

rizados por la debilidad y contractura permanente

de los muacutesculos de las piernas que en los casos

complejos se ven acompantildeadas por otros siacutentomas

neuroloacutegicos como la discapacidad intelectual

La paraplejiacutea espaacutestica hereditaria compleja presen‐

ta heterogeneidad geneacutetica esto es mutaciones en

diferentes genes pueden causar la enfermedad Has‐

ta el momento se han identificado algunos de los

genes cuyas mutaciones son responsables de su

aparicioacuten entre los que se encuentra un conjunto de

genes que codifican para para enzimas serina‐

hidrolasas como DDHD2 fosfolipasa responsable

de formas complejas de paraplejia espaacutestica heredi‐

taria que incluyen tambieacuten discapacidad intelectual

Una vez se identifica un gen como responsable de

una enfermedad resulta crucial determinar su fun‐

cioacuten para entender los mecanismos por los que su

alteracioacuten provoca la aparicioacuten o desarrollo de la

enfermedad y para plantear posibles estrategias de

tratamiento

En el caso del gen DDHD2 un estudio del The

Scripps Research Institute EEUU revela que la pro‐

teiacutena que codifica funciona como una de las princi‐

pales hidrolasas de trigliceacuteridos en el cerebro lo que

apunta a que la alteracioacuten del metabolismo de los

trigliceacuteridos es uno de los principales factores que

contribuyen al desarrollo de paraplejia espaacutestica he‐

reditaria compleja

Los investigadores generaron ratones knockout para

el gen Ddhd2 es decir que carecen del mismo los

cuales mostraban alteraciones motoras y cognitivas

similares a los siacutentomas de los pacientes humanos

con mutaciones en el gen DDHD2 Ademaacutes a nivel

cerebral los ratones knockout presentaban un au‐

mento en los niveles de trigliceacuteridos en el cerebro

asiacute como una acumulacioacuten de gotas microscoacutepicas

de liacutepidos en las ceacutelulas nerviosas

Los resultados indican que el sistema nervioso cen‐

tra tiene una ruta especializada para el metabolismo

de los trigliceacuteridos y que cuando eacutesta se altera se

produce una acumulacioacuten de liacutepidos en las neuronas

que desemboca en la paraplejia espaacutestica heredita‐

ria compleja

Benjamiacuten F Cravatt director del trabajo afirma que

el descubrimiento proporciona una perspectiva de

las bases bioquiacutemicas de la paraplejia El investiga‐

dor indica que los proacuteximos proyectos incluyen un

estudio sobre coacutemo las gotas de trigliceacuteridos llevan a

la alteracioacuten del movimiento o cognicioacuten asiacute como

la buacutesqueda de nuevas terapias que contarresten el

efecto de la acumulacioacuten de trigliceacuteridos Ademaacutes

Cravatt sugiere que la aproximacioacuten llevada a cabo

por su equipo podriacutea aplicarse al caso de otras enzi‐

mas del tipo serina‐hidrolasa cuya disfuncioacuten causa

desoacuterdenes neuroloacutegicos humanos

Referencia Inloes JM et al The hereditary spastic

paraplegia‐related enzyme DDHD2 is a principal brain

triglyceride lipase Proc Natl Acad Sci U S A 2014

Sep 29 pii 201413706

Fuentehttpwwwscrippsedunews

press201420140929cravatthtml

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Paraplejia espaacutestica hereditaria importancia del metabolismo de los liacutepidos en el sistema nervioso

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El glaucoma constituye una de las principales causas

de ceguera en el mundo La peacuterdida de visioacuten desa‐

rrollada en los pacientes con glaucoma se produce

debido a la degeneracioacuten progresiva e irreversible de

las ceacutelulas ganglionares de la retina y los correspon‐

dientes axones del nervio oacuteptico Estas ceacutelulas tienen

un elevado requerimiento metaboacutelico por lo que de‐

penden en gran medida de las mitocondrias orgaacutenu‐

los productores de energiacutea en la ceacutelula para su co‐

rrecta funcioacuten y supervivencia En consecuencia

existen evidencias de que tanto las alteraciones en el

funcionamiento de las mitocondrias como mutacio‐

nes en su genoma estaacuten involucradas en el desarrollo

del glaucoma

Aprovechando las ventajas de las uacuteltimas tecnologiacuteas

de secuenciacioacuten un estudio internacional ha evalua‐

do la presencia de variantes geneacuteticas patogeacutenicas

en el genoma mitocondrial de pacientes con glauco‐

ma primario de aacutengulo abierto

La secuenciacioacuten de uacuteltima generacioacuten mediante Ion

Torrent Personal Genome Machinecopy sistema de se‐

cuenciacioacuten basado en la utilizacioacuten de chips semi‐

conductores que detectan cambios electroquiacutemicos

producidos por los diferentes nucleoacutetidos que com‐

ponen el ADN ofrece la posibilidad de detectar hete‐

roplasmia fenoacutemeno por el cual una misma ceacutelula

puede tener mitocondrias cuyo material hereditario

contenga mutaciones y mitocondrias que mantienen

su genoma intacto La heteroplasmia estaacute implicada

en diversas enfermedades humanas en las que para

que eacutestas se manifiesten se debe alcanzar un umbral

determinado de mitocondrias portadoras de muta‐

ciones patogeacutenicas

Los investigadores analizaron el ADN mitocontrial de

32 pacientes con glaucoma primario de aacutengulo abier‐

to para los que encontraron mutaciones patogeacutenica‐

sen el 50 de los pacientes Entre las mutaciones

identificadas aproximadamente un 30 se localiza‐

ban en componentes del complejo I de la cadena fos‐

forilativa oxidativa criacutetico para la cadena respiratoria

mitocondrial especialmente en el gen MT‐ND5

Los resultados del estudio apoyan la implicacioacuten de

la funcioacuten mitocondrial en el desarrollo del glauco‐

ma especialmente a traveacutes del complejo I y el gen

MT‐ND5 Los autores del trabajo dirigidos por Colin

E Willoughby plantean la necesidad de estudiar

muestras de mayor tamantildeo para evaluar la carga mu‐

tacional en el ADN mitocondrial en relacioacuten con el

glaucoma y ademaacutes sugieren la necesidad de hacer

estudios funcionales en las mutaciones identificadas

para correlacionarlas con alteraciones fisiopatoloacutegi‐

cas especiacuteficas de la patogeacutenesis del glaucoma

Referencia Sundaresan P et al Whole‐mitochondrial

genome sequencing in primary open‐angle glaucoma

using massively parallel sequencing identifies novel

and known pathogenic variants Genet Med 2014 Sep

18 doi 101038gim2014121

La secuenciacioacuten del genoma mitocondrial en pacientes con glaucoma identifica nuevas variantes patogeacutenicas

Mitocondria Ilustracioacuten cortesiacutea de Marta Yerca

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 11

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Los principales factores de riesgo para el desarrollo

de enfermedades cardiovasculares como la hiper‐

tensioacuten la obesidad las alteraciones en el metabo‐

lismo de los liacutepidos la resistencia a la insulina la dia‐

betes de tipo 2 o el sedentarismo estaacuten influencia‐

dos tanto por factores geneacuteticos como por la exposi‐

cioacuten al ambiente Ademaacutes la existencia de interac‐

ciones entre genes y ambiente mediante las cuales

un factor ambiental puede influir en la manifesta‐

cioacuten de un rasgo geneacutetico como la susceptibilidad a

una enfermedad o un factor geneacutetico concreto pue‐

de proteger frente al efecto patoloacutegico de ciertas

exposiciones ambientales impulsa cada vez maacutes a

los investigadores a utilizar nuevas aproximaciones

con el objetivo de identificar dichas interacciones

Un estudio liderado por la Universidad Duke EEUU

analiza la interaccioacuten de genes y ambiente en rela‐

cioacuten con las enfermedades cardiovasculares e identi‐

fica una variante geneacutetica que aumenta la suscepti‐

bilidad de las personas portadoras a padecer una

enfermedad cardiovascular diabetes y obesidad

Los investigadores llevaron a cabo un estudio de

asociacioacuten destinado a identificar interacciones gen‐

ambiente asociadas a factores de riesgo cardiome‐

taboacutelicos Para ello utilizaron datos obtenidos del

Estudio de Aterosclerosis Multieacutetnico (MESA en sus

siglas en ingleacutes) constituido por casi 6000 partici‐

pantes de diferentes etnias Asiacute los investigadores

identificaron varios polimorfismos en un uacutenico nu‐

cleoacutetido (SNPs) en el gen EBF1 (early B cell factor 1)

fuertemente asociados con la circunferencia de la

cadera (una medida indirecta de la obesidad cen‐

tral) niveles elevados de glucosa en sangre y otros

factores de riesgo para enfermedades cardiovascu‐

lares funcioacuten de los niveles de estreacutes Esto es que

en presencia de estreacutes las personas portadoras de

polimorfismos concretos en el gen EBF1 presentan

un mayor riesgo a desarrollar una enfermedad car‐

diovascular Los resultados replicados en muestras

del estudio Framingham uacutenicamente se obtuvieron

en la muestra correspondiente a los individuos euro‐

peos lo que apunta a diferencias poblacionales en la

respuesta al estreacutes No obstante los investigadores

indican que seraacuten necesarios estudios adicionales

para confirmarlo

EBF1 codifica para un factor de transcripcioacuten con un

El estreacutes puede influir en la susceptibilidad geneacutetica a enfermedades cardiovasculares

Factores ambientales como el estreacutes pueden modificar la susceptibilidad geneacutetica a padecer tiertas

enfermedades Imagen ATolosa

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12 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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conocido papel en el desarrollo del sistema inmune

Algunos de los polimorfismos identificados en el gen

ya habiacutean mostrado previamente asociacioacuten con la

enfermedad cardiovascular y ademaacutes ratones mutan‐

tes para el gen tienen un fenotipo metaboacutelico con

lipodistrofia niveles reducidos de trigliceacuteridos e hipo‐

glucemia ademaacutes de una tasa metaboacutelica acelerada

Los polimorfismos de EBF1 que muestran asociacioacuten

con las enfermedades vasculares en presencia del

estreacutes se encuentran en los intrones del gen esto es

en la parte que no codifica para proteiacutenas en una

regioacuten donde podriacutean afectar a la regulacioacuten de la

expresioacuten del gen

ldquoLa susceptibilidad geneacutetica el estreacutes psicosocial y

los factores metaboacutelicos actuacutean en combinacioacuten para

aumentar el riesgo a las enfermedades cardiovascu‐

laresrdquo indica Elisabeth Hauser directora del trabajo

ldquoTenemos que descubrir coacutemo estos factores geneacuteti‐

cos influyen en el aumento de grasa en la parte cen‐

tral del cuerpo y aumentan los niveles de glucosa en

sangre en las personas expuestas a un estreacutes elevado

y porqueacute hay diferencias seguacuten la etnia Esto podriacutea

ayudar a identificar dianas para tratamientos farma‐

coloacutegicos o de comportamiento que podriacutean reducir

el riesgo a la enfermedadrdquo

Los investigadores estiman que aproximadamente

un 13 de las personas de origen caucaacutesico podriacutean

ser portadores de la variante de susceptibilidad El

mecanismo por el cual el estreacutes influye en la suscepti‐

bilidad geneacutetica mediada por el gen EBF1 sigue sin

conocerse No obstante y afortunadamente los re‐

sultados indican que una intervencioacuten para reducir el

estreacutes y adecuar la dieta y el ejercicio podriacutea reducir

el riesgo a las enfermedades cardiovasculares espe‐

cialmente en las personas con ese genotipo en parti‐

cular

Referencia Singh A et al Gene by stress genome‐

wide interaction analysis and path analysis identify

EBF1 as a cardiovascular and metabolic risk gene Eur J

Hum Genet 2014 Oct 1 doi 101038ejhg2014189

Fuente httpcorporatedukemedicineorg

news_and_publicationsnews_officenewsgene‐

interacts‐with‐stress‐and‐leads‐to‐heart‐disease‐in‐

some‐people

Geneacutetica Meacutedica News

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 13

revistageneticamedicacom

Autor Arturo Loacutepez Castel Valentia BioPharma

Un meacutetodo muy utilizado en la buacutesqueda de nuevos

medicamentos para el tratamiento de enfermeda‐

des humanas es la utilizacioacuten de sistemas celulares

para rastreos quiacutemicos de alto rendimiento (high

throughput screening) Sin embargo este tipo de

descubrimiento de faacutermacos maacutes tradicional presen‐

ta importantes limitaciones que han provocado en

los uacuteltimos antildeos una disminucioacuten paulatina del nuacute‐

mero de nuevos faacutermacos que llegan a los pacientes

El uso de pequentildeos organismos como Drosophila

melanogaster estaacute emergiendo como una alternativa

maacutes idoacutenea para la correcta evaluacioacuten de compues‐

tos en el contexto de sistemas bioloacutegicos complejos

conservados evolutivamente Este aspecto junto a

la reciente capacidad para miniaturizar un sistema

de screening in vivo y la enorme flexibilidad para la

modificacioacuten geneacutetica de la Drosophila estaacute posicio‐

nando a la mosca de la fruta como una potente he‐

rramienta para el descubrimiento de faacutermacos

Un proyecto desarrollado en la empresa Valentia

BioPharma spin‐off de la Universitat de Valegravencia y

recientemente publicado en la revista Disease Mo‐

dels amp Mechanisms utiliza este tipo de aproximacioacuten

para realizar por primera vez un rastreo masivo in

vivo en distrofia miotoacutenica de tipo 1 (DM1) una en‐

fermedad rara con importantes complicaciones

musculares y sin ninguacuten tratamiento vaacutelido todaviacutea

disponible para los pacientes El equipo investigador

de Valentia BioPharma ha desarrollado un innova‐

dor modelo de mosca transgeacutenica para esta enfer‐

medad rara Las moscas incorporan un pequentildeo

fragmento de ADN de un gen hu‐

mano (minigen) que se procesa erroacuteneamente en

los individuos con DM1 Este suceso de procesado

alternativo al expresarlo de manera especiacutefica en

tejido muscular de moscas DM1 tambieacuten se expresa

de manera inexacta imitando la situacioacuten caracteri‐

zada en pacientes El minigen se disentildeoacute acoplado a

la presenciaausencia de una proteiacutena bioluminis‐

cente (luciferasa) lo que constituyoacute un sistema re‐

portero muy sensible para medir la variacioacuten del su‐

ceso molecular relacionado con DM1 Este sistema

unido a la miniaturizacioacuten y automatizacioacuten del pro‐

ceso de crecimiento de las moscas y evaluacioacuten de

compuestos en placas de 96 pocillos permitioacute el

primer estudio masivo de este tipo (maacutes de 16000

moleacuteculas) utilizando Drosophila melanogaster

El eacutexito del uso de estas moscas sensores para el

procesado alternativo demostrado con la identifica‐

cioacuten de varios hits con actividad terapeacuteutica prome‐

tedora actualmente en desarrollo en el pipeline de

Valentia BioPharma abre la posibilidad de sin exce‐

Drosophila como herramienta para la buacutesqueda innovadora de medicamentos en enfermedades raras humanas

Drosophila melanogaster Imagen Valentia Biopharma

Placas de 96 pocillos en las que se realiza el rastreo de faacutermacos con Drosophila

melanogaster Imagen Valentia Biopharma

Geneacutetica Meacutedica News

14 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

sivo esfuerzo utilizar esta tecnologiacutea en varias enfer‐

medades raras con alteraciones descritas en los me‐

canismos de procesado alternativo como la distrofia

muscular de Duchenne o la progeria

Referencia Garciacutea‐Alcover I et al Development of a

Drosophila melanogaster spliceosensor system for in

vivo high‐throughput screening in myotonic dystrophy

type 1 Dis Model Mech 2014 Sep 19 pii

dmm016592

Bioluminiscencia en Drosophila melanogaster como sensor de procesado alternati‐

vo Imagen Valentia Biopharma

Plataforma de rastreo de alto rendimiento desarrollada en el proyecto para identificar faacutermacos para el tratamiento de la distrofia miotoacutenica de tipo 1

Imagen Dis Model Mech September 19 2014 doi 101242dmm016592

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 15

revistageneticamedicacom

La enzima Tyrosil‐ARNt sintetasa (TyrRS) pertenece

a la familia proteica de las aminoacil ARNt sinteta‐

sas encargadas de reconocer los trinucleoacutetidos del

coacutedigo geneacutetico en el ARN de transferencia y unir el

correspondiente aminoaacutecido tirosina en el caso de

TryRS para su utilizacioacuten durante el proceso de tra‐

duccioacuten y siacutentesis proteica que tiene lugar en los ri‐

bosomas en citoplasma de la ceacutelula

Estudios previos habiacutean mostrado que en determi‐

nadas ocasiones TyrRS se localiza en el nuacutecleo y que

la secuencia de sentildealizacioacuten que contiene la proteiacutena

que hace esto posible estaacute bloqueada cuando TyrRS

estaacute unida al tRNA El mecanismo apuntaba a que el

transporte hacia el nuacutecleo estaba coordinado con la

demanda de siacutentesis proteica Sin embargo la fun‐

cioacuten de la proteiacutena en el nuacutecleo continuaba siendo

un misterio

Un reciente estudio del The Scripps Research Institu‐

te EEUU revela que es el estreacutes oxidativo de la ceacutelu‐

la el que induce la transicioacuten de TyrRS al nuacutecleo y

establece que la funcioacuten de la proteiacutena en el nuacutecleo

es proteger al ADN de los posibles dantildeos causados

por dicho estreacutes

Los investigadores llevaron a cabo estudios protei‐

cos donde analizaron la incorporacioacuten de TyrRS al

nuacutecleo asiacute como anaacutelisis de expresioacuten para determi‐

nar los cambios de expresioacuten causados por el cam‐

bio de localizacioacuten de la proteiacutena y observaron en

diferentes liacuteneas celulares que el exceso de especies

reactivas del oxiacutegeno una de las principales causas

metaboacutelicas de los dantildeos en el ADN promueve el

transporte de TyrRS al nuacutecleo Una vez alliacute la enzi‐

ma activa la transcripcioacuten del factor E2F1 para in‐

crementar la expresioacuten de genes implicados en la

reparacioacuten del ADN como BRCA o RAD51 Concre‐

tamente TyrRS promueve la reparacioacuten de ADN por

reparacioacuten homoacuteloga mecanismo de reparacioacuten

conservativo y con tasa de error muy pequentildea

Con la intencioacuten de confirmar in vivo el papel protec‐

tor de TyrRS el equipo inyectoacute el gen correspon‐

diente a TyrRS en embriones de un modelo animal

el pez cebra La inyeccioacuten de TyrRS proporcionoacute una

fuerte proteccioacuten al ADN frente al dantildeo ocasionado

por la exposicioacuten a luz UV a diferencia de embriones

inyectados con ADN control o con mutaciones en la

secuencia de sentildealizacioacuten hacia el nuacutecleo

Los resultados obtenidos tienen un gran potencial

para el desarrollo de aplicaciones meacutedicas Xiang‐Lei

Yang directora del proyecto indica que una terapia

que fuera capaz de incorporar mayor cantidad de

TyrRS en el nuacutecleo celular o de mimetizar su activi‐

dad en esa localizacioacuten podriacutea proteger el ADN en

personas expuestas a radiacioacuten o toxinas o a pa‐

cientes con alteraciones hereditarias en los mecanis‐

mos de reparacioacuten del ADN

Referencia Wei N et al Oxidative Stress Diverts

tRNA Synthetase to Nucleus for Protection against

DNA Damage Mol Cell 2014 Oct 1 pii S1097‐2765

(14)00713‐8 doi 101016jmolcel201409006

Fuente httpwwwscrippsedunewsandviews

e_20141006yanghtml

TyrRS un nuevo protector del genoma

Geneacutetica Meacutedica News

16 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

El cafeacute una de las bebidas maacutes conocidas en todo el

mundo constituye la principal fuente de cafeiacutena en

muchas poblaciones Diferentes estudios asocian el

consumo de cafeacute con un menor riesgo a padecer Paacuter‐

kinson enfermedades del hiacutegado o diabetes de tipo

2 Sin embargo sus efectos en otros aspectos rela‐

cionados con la salud humana siguen sin esclarecerse

completamente

En este sentido la identificacioacuten de factores geneacuteti‐

cos relacionados con el consumo de cafeacute o con sus

efectos sobre la fisiologiacutea humana podriacutea arrojar un

poco de luz sobre los muacuteltiples estudios cliacutenicos y

resultados contradictorios del efecto del cafeacute en la

salud humana Bajo esta premisa un extenso meta‐

anaacutelisis el mayor efectuado hasta la fecha liderado

por el Consorcio de Geneacutetica del Cafeacute y la Cafeiacutena

revela 6 nuevos loci geacutenicos y confirma 2 previamen‐

te identificados asociados al consumo y metabolis‐

mo del cafeacute los cuales podriacutean contribuir a la variabi‐

lidad de los efectos farmacoloacutegicos y metaboacutelicos de

esta bebida ancestral

En el meta‐anaacutelisis los investigadores analizaron

variantes geneacuteticas distribuidas por todo el genoma

en maacutes de 120000 participantes todos ellos consu‐

midores habituales de cafeacute El anaacutelisis de los datos

reveloacute 8 loci cercanos o dentro de genes implicados

en el metabolismo del cafeacute (ABCG2 POR AHR y CY‐

P1A1CYP1A2 estos dos uacuteltimos ya identificados en

estudios previos) la farmacodinaacutemica de la cafeiacutena o

el efecto de recompensa tras su consumo (BDNF y

SLC6A4) o de conocido papel metaboacutelico aunque sin

relacioacuten con el consumo de cafeacute (GCKR y MLXIPL)

Ademaacutes los polimorfismos asociados a un mayor

consumo del cafeacute localizados cerca de los genes

MLXIPL BDNF y CYP1A2 se habiacutean relacionado en

estudios anteriores con una mayor adiposidad edad

de inicio del uso de tabaco o los niveles de insulina y

glucosa en ayudas asiacute como menor presioacuten sanguiacute‐

nea o perfiles favorables de enzimas hepaacuteticas o in‐

flamatorias

Los autores concluyen que los resultados obtenidos

apoyan la hipoacutetesis de que diferentes mecanismos

neuroloacutegicos y metaboacutelicos de la cafeiacutena contribuyen

sobre los haacutebitos de consumo del cafeacute y que las per‐

sonas adaptan dicho consumo para equilibrar los siacuten‐

tomas negativos o positivos que presentan seguacuten la

variabilidad geneacutetica Por uacuteltimo los resultados

apuntan a la existencia de mecanismos moleculares

responsables de la variabilidad interindividual en la

respuesta a nivel farmacoloacutegico y de salud al cafeacute

ldquoEl cafeacute y la cafeiacutena se han asociado a efectos adver‐

sos y beneficiosos sobre la salud Nuestro descubri‐

miento podriacutea permitirnos identificar los subgrupos

de personas cuya salud se beneficiariacutea con mayor

probabilidad al aumentar o disminuir el consumo de

cafeacuterdquo indica Marilyn Cornelis investigadora del De‐

partamento de Nutricioacuten en la Universidad de Har‐

vard y primera autora del trabajo

Referencia The Coffee and Caffeine Genetics Con‐

sortium et al Genome‐wide meta‐analysis identifies

six novel loci associated with habitual coffee consum‐

ption Mol Psychiatry 2014 Oct 7 doi 101038

mp2014107

Fuente httpwwwhsphharvardedunewspress‐

releasesgenetic‐variants‐linked‐with‐coffee‐

drinking

Mecanismos geneacuteticos asociados al consumo de cafeacute

Imagen Ian Ransley (CC BY 20)

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 17

revistageneticamedicacom

Debido a las oscilaciones circadianas de diversas

moleacuteculas de sentildealizacioacuten la actividad de los recep‐

tores de estas sentildeales de comunicacioacuten celular pue‐

de verse modificada y aumentar o disminuir duran‐

te las horas de suentildeo

Este efecto podriacutea afectar tanto al crecimiento y

avance de algunos tipos de caacutencer como al trata‐

miento farmacoloacutegico utilizado para hacerle frente

seguacuten indica un estudio del Weizmann Institute of

Science en Israel

Los investigadores analizaron en un modelo de ra‐

toacuten dos receptores EGFR receptor del factor de

crecimiento epideacutermico que promueve el creci‐

miento y migracioacuten celular y un receptor de gluco‐

corticoides moleacuteculas esteroideas encargadas de

mantener los niveles de energiacutea durante el diacutea Los

niveles de esteroides fluctuacutean a lo largo del diacutea al‐

canzando un maacuteximo durante la fase activa y dismi‐

nuyendo durante el suentildeo o fase de descanso

El equipo de investigadores liderado por Yosef Yar‐

den observoacute que la actividad del receptor EGFR es

suprimida por los glucocorticoides durante la fase

activa del diacutea (la noche en el caso de los ratones) y

aumenta durante la fase de descanso

Con el objetivo de determinar la trascendencia de

las fluctuaciones de la actividad del receptor EGFR

en el desarrollo y avance del caacutencer o en la respuesta

al tratamiento los investigadores trataron a ratones

modelo con tumores dependientes de EGFR con

Lapatinib un inhibidor de EGFR utilizado en el trata‐

miento contra el caacutencer de pecho Cuando el faacuterma‐

co era administrado durante la fase de descanso del

diacutea (cuando los niveles de glucocorticoides son bajos

y la actividad de EGFR alcanza su maacuteximo) aumen‐

taba su capacidad para frenar el tumor

Estos datos apuntariacutean a que en humanos la progre‐

sioacuten y avance de los tumores causados por alteracio‐

nes en los receptores del tipo tirosina‐quinasa como

EGFR estaacute frenada durante el diacutea o fase activa y

que durante la noche o periodo de descanso dicho

avance es reactivado

Las conclusiones del trabajo indican que para obte‐

ner una mejor efectividad en el tratamiento contra

algunos tipos de caacutencer especialmente el de aque‐

llos dirigidos o dependientes de actividad hormonal

habriacutea que adecuar y disentildear cuaacutel es el momento del

diacutea maacutes adecuado para tratar al paciente

ldquoParece ser un problema de coordinacioacuten del tiem‐

pordquo indica Yosef Yarden director del trabajo ldquoLos

tratamientos para el caacutencer son administrados a me‐

nudo durante el diacutea justo cuando el cuerpo del pa‐

ciente estaacute suprimiendo la propagacioacuten del caacutencer

por siacute mismo Lo que proponemos no es un nuevo

tratamiento sino una nueva programacioacuten para al‐

gunos de los faacutermacos actualesrdquo

Referencia Lauriola M et al Diurnal suppression of

EGFR signalling by glucocorticoids and implications

for tumour progression and treatment Nat Commun

2014 Oct 355073 doi 101038ncomms6073

Fuente httpwis‐wanderweizmannaciltumors‐

might‐grow‐faster‐at‐nightVDOl9Gd

Ritmos circadianos y tratamiento contra el caacutencer

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18 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

Desde su descubrimiento las ceacutelulas madre embrio‐

narias han sido consideradas como una potencial so‐

lucioacuten terapeacuteutica para aquellas enfermedades cau‐

sadas por la peacuterdida numeacuterica o funcional de pobla‐

ciones celulares o tejidos concretos Las ceacutelulas ma‐

dre embrionarias mantienen la capacidad de conver‐

tirse en cualquier tipo celular del organismo sin em‐

bargo para su utilizacioacuten en trasplantes los investi‐

gadores se enfrentan a algunas limitaciones como el

posible rechazo por parte del sistema inmunoloacutegico

la aparicioacuten de teratomas debido a la proliferacioacuten

descontrolada de las ceacutelulas trasplantadas o su dife‐

renciacioacuten en tipos celulares no deseados

Un estudio publicado esta semana en la revista The

Lancet aporta las primeras evidencias de la seguri‐

dad y tolerabilidad de los trasplantes de ceacutelulas ma‐

dre embrionarias humanas a medio y largo plazo al

documentar los trasplantes de 18 pacientes con dife‐

rentes formas de ceguera y su seguimiento durante

tres antildeos

Los investigadores aprovecharon las caracteriacutesticas

inmunoloacutegicas especiales del ojo consistentes en la

capacidad de tolerar agentes extrantildeos o ceacutelulas no

histocompatibles sin provocar una respuesta inmune

por parte del organismo y trasplantaron ceacutelulas ma‐

dre embrionarias diferenciadas en epitelio pigmenta‐

rio retinal en 9 pacientes con distrofia macular de

Stargardt y 9 pacientes con degeneracioacuten macular

atroacutefica asociada a la edad ambas enfermedades sin

tratamiento efectivo y con pronoacutestico de peacuterdida de

visioacuten completa

Los resultados del trabajo muestran que las ceacutelulas

trasplantadas fueron bien toleradas por los pacientes

hasta 37 meses despueacutes del trasplante y que con ex‐

cepcioacuten de algunos efectos adversos asociados a la

cirugiacutea y los inmunosupresores utilizados no se pro‐

dujo ninguacuten efecto secundario negativo (como la for‐

macioacuten de tumores o rechazo) asociado a la seguri‐

dad del meacutetodo

Ademaacutes los investigadores observaron mejoras en la

capacidad de visioacuten de 10 de los 18 ojos tratados lo

que indica la efectividad de la terapia ldquoNuestros re‐

sultados sugieren seguridad y promesas de las ceacutelu‐

las madre embrionarias humanas para alterar la peacuter‐

dida progresiva de visioacuten en personas con enferme‐

dades degenerativas y marcan un emocionante paso

hacia la utilizacioacuten de ceacutelulas madre derivadas de

ceacutelulas madre embrionarias humanas para el trata‐

miento de varios desoacuterdenes meacutedicos que requieren

reparacioacuten o reemplazo de tejidosldquo indica Steven

Schwartz uno de los autores principales y profesor

en el Jules Stein Eye Institute de Los Angeles EEUU

El objetivo final de los investigadores seriacutea tratar a

los pacientes de forma maacutes temprana para poder

aumentar la probabilidad de mantener o rescatar a

las ceacutelulas fotorreceptoras perdidas asiacute como la vi‐

sioacuten central en los desoacuterdenes de la retina

Referencia Schwartz SD et al Human embryonic

stem cell‐derived retinal pigment epithelium in pa‐

tients with age‐related macular degeneration and

Stargardtrsquos macular dystrophy follow‐up of two open‐

label phase 12 studies The Lancet 2014 doi http

dxdoiorg101016S0140‐6736(14)61376‐3

Fuente httpwwwalphagalileoorgViewItemaspx

ItemId=146164ampCultureCode=en

Primeras evidencias de eacutexito en la terapia celular para el tratamiento de enfermedades oculares degenerativas

Capas de ceacutelulas nerviosas en la retina Imagen Wei Li National Eye Institute

National Institutes of Health EEUU

Geneacutetica Meacutedica News

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 19

revistageneticamedicacom

Las ceacutelulas tienen una serie de mecanismos y puntos

de control para vigilar y detectar la presencia de da‐

ntildeos en su material hereditario En el caso de encon‐

trar alteraciones en el ADN el avance del ciclo celu‐

lar se detiene proporcionando tiempo para que la

ceacutelula repare los dantildeos y estos no sean transmitidos

a las ceacutelulas hijas Una alternativa a este proceso es

el fenoacutemeno denominado adaptacioacuten por el cual en

ocasiones a pesar de existir dantildeos irreparables en el

ADN o en la funcioacuten de los teloacutemeros en lugar de

parar el ciclo celular la ceacutelula inactiva uno de los

puntos de control y prosigue con la mitosis Este

proceso puede resultar ventajoso para la ceacutelula indi‐

vidual puesto que evita la muerte celular derivada

de la acumulacioacuten de dantildeos irreparables en su mate‐

rial geneacutetico pero a nivel del organismo completo

el mantenimiento de ceacutelulas con semejante dantildeo en

el ADN puede llevar a caacutencer u otras enfermedades

Utilizando un modelo en levadura un estudio de la

Universidad de Heidelberg revela que la cantidad de

nutrientes disponibles para la ceacutelula es un factor criacute‐

tico en el proceso de adaptacioacuten afectando a los

mecanismos de vigilancia y control de la calidad del

ADN

Los investigadores observaron que la sentildealizacioacuten

nutricional mediada por TORC1 (target of rapamy‐

cing complex 1) influye en la decisioacuten de progresar o

no en el ciclo celular La inhibicioacuten de TORC1 previe‐

ne la adaptacioacuten de los puntos de control mediante

regulacioacuten viacutea Cdc5 e induccioacuten de autofagia y las

ceacutelulas permanecen viables al tener tiempo de arre‐

glar su ADN reteniendo tambieacuten su potencial proli‐

ferativo

Los autores indican que en condiciones de elevada

disponibilidad de nutrientes con TORC1 activada y

dantildeos irreparables en el ADN es maacutes beneficioso

para una ceacutelula adaptarse al dantildeo y maximizar su

propagacioacuten en condiciones ricas de nutrientes que

arriesgarse a un arresto permanente del ciclo celular

que las llevariacutea a la senescencia Sin embargo cuan‐

do los nutrientes son limitados puede resultar maacutes

ventajoso permanecer en arresto con dantildeos en el

ADN que arriesgarse a continuar con una divisioacuten

celular con material hereditario alterado en un am‐

biente pobre

ldquoCreemos que una cantidad elevada de nutrientes

empuja a las ceacutelulas a crecer y proliferar incluso en

condiciones en las que no deberiacutean hacerlo como

por ejemplo cuando su ADN estaacute dantildeadordquo indica

Brian Luke director del trabajo ldquoLas condiciones

con niveles bajos de nutrientes probablemente ase‐

guran que las ceacutelulas uacutenicamente se arriesgaraacuten a

dividirse cuando el ADN esteacute completamente repa‐

radordquo

El investigador antildeade que se ha demostrado recien‐

temente que la reduccioacuten de nutrientes o el trata‐

miento con rapamicina (que inactiva TORC1) puede

extender la esperanza de vida celular ademaacutes de

mejorar la eficacia de algunos tipos de quimiotera‐

pia por lo que los resultados obtenidos en el trabajo

podriacutean tener importantes aplicaciones cliacutenicas

Referencia Klermund J et al High Nutrient Levels

and TORC1 Activity Reduce Cell Viability following

Prolonged Telomere Dysfunction and Cell Cycle

Arrest Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐1247(14)

00729‐3 doi 101016jcelrep201408053

Fuente httpwwwuni‐heidelbergdepresse

news2014pm20141007_a‐diet‐for‐the‐cell‐keeping‐

the‐dna‐fit‐with‐ewer‐calorieshtml

La cantidad de nutrientes disponibles puede influir en la calidad del ADN

Geneacutetica Meacutedica News

20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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El objetivo de una vacuna es proporcionar un frag‐

mento de proteiacutena o epiacutetopo al sistema inmune pa‐

ra que este desarrolle anticuerpos frente al mismo y

asiacute cuando organismo se vea expuesto al patoacutegeno

portador del epiacutetopo sea capaz de desarrollar una

respuesta inmune activa e inmediata contra eacutel Por lo

tanto que la vacuna funcione la seleccioacuten del deter‐

minante antigeacutenico es crucial ya que el sistema in‐

mune debe identificar al agente patoacutegeno de forma

especiacutefica

En el caso de un caacutencer se considera que la amplia

gama de mutaciones que se producen durante su

evolucioacuten y progresioacuten dan lugar a nuevos epiacutetopos

que convierten a las ceacutelulas canceriacutegenas en entida‐

des inmunogeacutenicas es decir susceptibles de ser ata‐

cadas por el sistema inmune Sin embargo para ser

atacadas estas ceacutelulas deben de ser en primer lugar

reconocidas lo que se ve dificultado debido a que el

organismo las reconoce como ceacutelulas propias Otra

de las limitaciones para el desarrollo de una vacuna

contra el caacutencer es la necesidad de identificar entre

los cientos de neoepiacutetopos generados en un tumor

cuaacuteles de ellos podriacutean utilizarse para crear una res‐

puesta protectora

Un equipo de la Universidad Connecticut EEUU ha

disentildeado un meacutetodo para identificar aquellas muta‐

ciones en las proteiacutenas de las ceacutelulas cancerosas que

podriacutean ser utilizadas en la creacioacuten de vacunas per‐

sonalizadas para pacientes con caacutencer de ovario

dando un paso importante hacia el desarrollo de va‐

cunas contra el caacutencer

Para poder completar el proyecto los investigadores

hicieron uso de las uacuteltimas tecnologiacuteas de secuencia‐

cioacuten en combinacioacuten con diferentes aproximaciones

bioinformaacuteticas y llevaron a cabo el anaacutelisis sistemaacute‐

tico de los transcriptomas (conjunto de genes del

genoma expresados) y los inmunomas (conjunto de

antiacutegenos capaces de inducir una respuesta inmune)

de ratones con caacutencer de piel y ratones sanos El

equipo evaluoacute las diferencias entre ambos tipos de

tejido tumoral o sano y aplicoacute dos herramientas el

Vacunas personalizadas para el caacutencer de ovario

Tejido afectado en caacutencer de ovario Imagen Ed Uthman (flickr CC‐BY‐20)

Geneacutetica Meacutedica News

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 21

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potencial para generar determinados epiacutetopos re‐

conocidos por el complejo mayor de histocompatibi‐

lidad implicado en la presentacioacuten de los antiacutegenos

a los linfocitos T del sistema inmune y la estimacioacuten

de la interaccioacuten del determinante antigeacutenico identi‐

ficado con dicho complejo

Al inocular ratones con vacunas obtenidas a partir

de los epiacutetopos del caacutencer que diferiacutean de los propios

de los ratones normales el equipo observoacute que los

ratones aumentaban su resistencia al caacutencer Los

investigadores afirman que en teoriacutea la misma apro‐

ximacioacuten podriacutea ser utilizada en humanos asiacute como

en otros tipos de caacutencer

ldquoEste meacutetodo tiene el potencial de cambiar de for‐

ma dramaacutetica la forma en la que tratamos el caacuten‐

cerrdquo indica Pramod Srivastava uno de los directores

del trabajo ldquoEsta investigacioacuten serviraacute como base

para el primer ensayo cliacutenico de medicina personali‐

zada basada en genoacutemica sobre inmunoterapia pa‐

ra el caacutencer de ovario que comenzaraacute el proacuteximo

otontildeo en la Universidad de Connecticutrdquo

En general los pacientes con caacutencer de ovario res‐

ponden bien a corto plazo a la cirugiacutea y al tratamien‐

to farmacoloacutegico aunque a menudo experimentan

una recaiacuteda en un plazo de uno o dos antildeos Este pe‐

riodo podriacutea ser utilizado por los investigadores para

preparar y administrar las nuevas vacunas terapeacuteuti‐

cas De este modo los resultados del ensayo cliacutenico

podriacutean estar disponibles en dos antildeos Si las vacunas

demuestran ser seguras el siguiente paso seraacute el

disentildeo de un ensayo cliacutenico de fase 2 para evaluar su

efectividad para prolongar las vidas de los pacientes

Referencia Duan F et al Genomic and bioinformatic

profiling of mutational neoepitopes reveals new rules

to predict anticancer immunogenicity J Exp Med

2014 Sep 22 pii jem20141308

Fuente httptodayuconnedublog201410uconn

‐researchers‐develop‐personalized‐ovarian‐cancer‐

vaccines

Geneacutetica Meacutedica News

22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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Durante la formacioacuten de los gametos femeninos se

produce un cuello de botella en la distribucioacuten y

transmisioacuten de las mitocondrias desde las ceacutelulas

maternas hacia los futuros oacutevulos Esta caracteriacutesti‐

ca unida al fenoacutemeno de heteroplasmia o presencia

de maacutes de una variante del ADN mitocondrial en una

ceacutelula o tejido lleva a que la composicioacuten del ADN

mitocondrial de la descendencia pueda ser muy dife‐

rente de la de la madre Este hecho puede tener con‐

secuencias importantes sobre la salud ya que alelos

que no presentan capacidad patogeacutenica en la madre

debido a presentarse en nuacutemeros muy bajos pueden

ver incrementada su frecuencia en la descendencia

hasta el punto de manifestar una enfermedad

Un equipo de investigadores de la Universidad de

Pensilvania ha analizado el tamantildeo de este cuello de

botella y descubierto que es maacutes pequentildeo de lo espe‐

rado lo que puede llevar a diferencias extremas en la

composicioacuten del ADN mitocondrial entre una madre

y su descendencia Ademaacutes el estudio publicado en

Proceedings of the National Academy of Science reve‐

la tambieacuten un efecto de la edad materna sobre la

acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial

Ambos datos podriacutean ser utilizados por los conseje‐

ros geneacuteticos para estimar la probabilidad de algunas

parejas de transmitir ciertas enfermedades mitocon‐

driales a la siguiente generacioacuten

Los investigadores secuenciaron el ADN mitocon‐

drial de 39 madres y sus respectivos bebeacutes y encon‐

traron en primer lugar que en teacutermino medio cada

persona es portadora de una variante heteroplaacutesmica

de ADN mitocondrial con una frecuencia aleacutelica de

maacutes del 1 en el ADN mitocondrial total Respecto a

las diferencias del ADN mitocondrial entre la madre y

la descendencia los investigadores estimaron el cue‐

llo de botella producido en la liacutenea germinal de un

tamantildeo efectivo de 30‐35 frente a las maacutes de

100000 moleacuteculas de ADN mitocondrial presentes

en un ovocito maduro humano El porcentaje de mo‐

leacuteculas de ADN mitocondrial que contienen la varian‐

te molecular patogeacutenica necesario para la manifesta‐

cioacuten de una enfermedad variacutea entre las diferentes

patologiacuteas desde un 70‐80 en la mayoriacutea de los

casos a uacutenicamente un 10 en otros Los cientiacuteficos

confiacutean en poder estimar las probabilidades de trans‐

mitir la enfermedad tras conocer el tamantildeo del cuello

de botella producido en la formacioacuten de los gametos

Por uacuteltimo el equipo detectoacute una asociacioacuten positiva

entre la edad materna en el momento de la concep‐

cioacuten y el nuacutemero de heteroplasmias en sus descen‐

dientes El nuacutemero de ovocitos que contienen mito‐

condrias defectuosas es reducido durante la ovogeacute‐

nesis No obstante los resultados del estudio sugie‐

ren que algunos ovocitos con mitocondrias que no

estaacuten en perfecto estado y que se producen con ma‐

yor probabilidad en mujeres de edad maacutes avanzada

prosiguen hacia la fertilizacioacuten Los autores indican

que esta informacioacuten predice un aumento de enfer‐

medades mitocondriales de las que hay descritas

maacutes de 200 en nintildeos nacidos de madres de mayor

edad lo que podriacutea tambieacuten ser una de las razones

por las que la reproduccioacuten asistida tiene menor eacutexito

en estas mujeres

ldquoTodo el mundo se preocupa por el siacutendrome de

Down porque es un problema geneacutetico comuacuten No‐

sotros hemos antildeadido otra serie de desoacuterdenes ge‐

neacuteticos que podriacutean estar influidos por la edad de la

madre Es bueno para las parejas tener este conoci‐

miento a la hora de llevar a cabo decisiones relacio‐

nadas con los planes familiaresrdquo indica Kateryna Ma‐

kova una de los directores del trabajo

Referencia Rebolledo‐Jaramillo B et al Maternal

age effect and severe germ‐line bottleneck in the inhe‐

ritance of human mitochondrial DNA Proc Natl Acad

Sci U S A 2014 Oct 13 pii201409328

Fuentehttpsciencepsuedunews‐and‐

events2014‐newsMakova10‐2014

Posible efecto de la edad materna en la acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial

Geneacutetica Meacutedica News

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 23

revistageneticamedicacom

Noticias Breves

Investigadores de la Universidad de Stanford ana‐

lizan el efecto de una mutacioacuten concreta en el gen

ALDH2 que aumenta el riesgo de enfermedad car‐

diacuteaca y la evolucioacuten tras un ataque al corazoacuten

Ebert AD et al Characterization of the molecular

mechanisms underlying increased ischemic damage in

the aldehyde dehydrogenase 2 genetic polymorphism

using a human induced pluripotent stem cell model

system Sci Transl Med 2014 Sep 246

(255)255ra130 doi 101126scitranslmed3009027

Mutaciones en el gen SGOL1 causan una nueva

enfermedad rara caracterizada por la alteracioacuten

de los movimientos de contraccioacuten del corazoacuten y

los intestinos

Chetaille P et al Mutations in SGOL1 cause a novel

cohesinopathy affecting heart and gut rhythm Nat

Genet 2014 Oct 5 doi 101038ng3113

El mayor estudio de asociacioacuten del genoma com‐

plete hasta la fecha identifica nuevos genes aso‐

ciados a la altura humana El conjunto de genes

relacionados con este rasgo aumenta asiacute hasta

poder explicar alrededor de un 20 de su heren‐

cia

Wood AR et al Defining the role of common varia‐

tion in the genomic and biological architecture of

adult human height Nat Genet 2014 Oct 5 doi

101038ng3097

Primeras imaacutegenes de coacutemo la proteiacutena BRCA2

cuyas mutaciones aumentan el riesgo al caacutencer de

pecho interviene en la reparacioacuten del ADN lo que

podriacutea abrir el paso al desarrollo de terapias con‐

tra el caacutencer

Shahid T et al Structure and mechanism of action of

the BRCA2 breast cancer tumor suppressor Nat

Struct Mol Biol 2014 Oct 5 doi 101038nsmb2899

La caracterizacioacuten del epigenoma del perro y el

traslado de los resultados al caacutencer humano per‐

miten profundizar en las causas del caacutencer y plan‐

tear tratamientos farmacoloacutegicos para frenar la

progresioacuten de la enfermedad

Carmona FJ et al A Comprehensive DNA Methyla‐

tion Profile of Epithelial‐to‐Mesenchymal Transition

Cancer Res 2014 Oct 174(19)5608‐19 doi

1011580008‐5472CAN‐13‐3659

Un estudio del Kingrsquos College of London revela que

la elevada heredabilidad encontrada para la ob‐

tencioacuten de elevadas marcas en los exaacutemenes refle‐

ja la influencia no soacutelo de rasgos relacionados con

la inteligencia sino de muacuteltiples rasgos asociados

a la personalidad y el comportamiento

Krapohl E et al The high heritability of educational

achievement reflects many genetically influenced

traits not just intelligence Proc Natl Acad Sci U S A

2014 Oct 6 pii 201408777

iquestCoacutemo actuacutea el virus de la rabia en las neuronas

Un estudio rastrea el camino del virus de la rabia y

analiza coacutemo manipula la maquinaria celular de

las ceacutelulas nerviosas

Gluska S et al Rabies Virus Hijacks and Accelerates

the p75NTR Retrograde Axonal Transport Machinery

PLoS Pathog 2014 Aug 2810(8)e1004348 doi

101371journalppat1004348

Geneacutetica Meacutedica News Los neoplasmas mieloproliferativos pueden ser

originados a partir de una uacutenica ceacutelula madre he‐

matopoyeacutetica con la mutacioacuten JAK2‐V617F

Lundberg P et al Myeloproliferative neoplasms can

be initiated from a single hematopoietic stem cell ex‐

pressing JAK2‐V617F J Exp Med 2014 Oct 6 pii

jem20131371

Un estudio indica que la alopecia areata peacuterdida

capilar que afecta a un 01‐02 de la poblacioacuten

podriacutea ser tratada con inhibidores de la sentildealiza‐

cioacuten mediada por la enzima quinasa Janus

Xing L et al Alopecia areata is driven by cytotoxic T

lymphocytes and is reversed by JAK inhibition Nat

Med 2014 Sep20(9)1043‐9 doi 101038nm3645

La comparacioacuten entre pares de gemelos ideacutenticos

en los que uno de los gemelos tiene diabetes de

tipo 2 identifica genes relacionados con el meta‐

bolismo y la inflamacioacuten que se expresan de forma

diferencial en el tejido adiposo de los pacientes

Nilsson E et al Altered DNA methylation and diffe‐

rential expression of genes influencing metabolism and

inflammation in adipose tissue from subjects with type

2 diabetes Diabetes 2014 Sep63(9)2962‐76 doi

102337db13‐1459

Proteoacutemica para el Parkinson Un estudio de la

Universidad de Harvard describe el funcionamien‐

to de PINK1 y PARKIN genes cuyas mutaciones

producen Parkinson y su importancia en el meta‐

bolismo de las mitocondrias

Ordureau A et al Quantitative Proteomics Reveal a

Feedforward Mechanism for Mitochondrial PARKIN

Translocation and Ubiquitin Chain Synthesis Mol Cell

2014 Oct 1 pii S1097‐2765(14)00714‐X

Un equipo de investigacioacuten del INCLIVA de Valen‐

cia demuestra que en los pacientes con deacuteficit de

alfa‐1 antitripsina‐DAAT se encuentran aumenta‐

dos los niveles de biomarcadores de estreacutes oxidati‐

vo

Escribano A et al Decreased glutathione and low ca‐

talase activity contribute to oxidative stress in children

with α‐1 antitrypsin deficiency Thorax 2014 Jul 15

pii thoraxjnl‐2014‐205898 doi 101136thoraxjnl‐

2014‐205898

Investigadores de la Universidad de Utah EEUU

producen una moleacutecula que imita una regioacuten del

virus del eacutebola y podriacutea ser utilizada para el descu‐

brimiento de faacutermacos o agentes en la lucha contra

el Eacutebola

Harrison JS et al Designed protein mimics of the Ebo‐

la virus glycoprotein GP2 α‐helical bundle stability

and pH effects Protein Sci 2011 Sep20(9)1587‐96

doi 101002pro688

El factor nuclear kappa B (NF‐kB) ayuda a las ceacutelu‐

las cancerosas a inhibir la capacidad del sistema

inmune para detectarlas y destruirlas seguacuten un

estudio de la Universidad del Estado de Ohio

EEUU

Wang DJ et al NF‐κB Functions in Tumor Initiation by

Suppressing the Surveillance of Both Innate and Adap‐

tive Immune Cells Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐

1247(14)00725‐6 doi 101016jcelrep201408049

Mutaciones en el gen OTX2 provocan distrofia del

epitelio pigmentario de la retina con un patroacuten de

herencia autonoacutemico dominante seguacuten un estudio

del Hospital for Sick Children de Toronto Canadaacute

Vincent A et al OTX2 mutations cause autosomal

dominant pattern dystrophy of the retinal pigment

epithelium J Med Genet 2014 Oct 7 pii jmedgenet‐

2014‐102620 doi 101136jmedgenet‐2014‐102620

Lab‐on‐a‐chip Investigadores de la Universidad de

24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News Kansas inventan un dispositivo miniaturizado de

diagnoacutestico biomeacutedico denominado ldquolaboratorio

en un chiprdquo basado en el anaacutelisis de microfluidos

que podriacutea contribuir al diagnoacutestico temprano del

caacutencer

He M et al Integrated immunoisolation and protein

analysis of circulating exosomes using microfluidic

technology Lab Chip 2014 Aug 2614(19)3773‐80

doi 101039c4lc00662c

La composicioacuten geneacutetica ancestral influye en la

susceptibilidad al asma y la funcioacuten pulmonar en

la poblacioacuten latina seguacuten un estudio de la Univer‐

sidad de California San Francisco EEUU

Pino‐Yanes M et al Genetic ancestry influences ast‐

hma susceptibility and lung function among Lati‐

nos Journal of Allergy and Clinical Immunology

2014 DOI 101016jjaci201407053

Un estudio del CNIO desvela el mecanismo mole‐

cular por el que las proteiacutenas Cdk4 y Cdk6 colabo‐

ran en el desarrollo de los tumores

Rodriacuteguez‐Diacuteez E et al Cdk4 and Cdk6 cooperate in

counteracting the INK4 family of inhibitors during mu‐

rine leukemogenesis Blood 2014 Oct 9124(15)2380

‐90 doi 101182blood‐2014‐02‐555292 Epub 2014

Aug 25 PubMed PMID 25157181

La ingesta de muacuteltiples bebidas alcohoacutelicas en un

periodo corto de tiempo provoca cambios epige‐

neacuteticos sobre el genoma que amplifican el dantildeo

del alcohol hacia el hiacutegado seguacuten un estudio de la

Universidad de Missouri EEUU

Aroor AR et al Epigenetic histone modifications in a

clinically relevant rat model of chronic ethanol‐binge‐

mediated liver injury Hepatology International

2014Vol 8 Issue 2 doi 101007s12072‐014‐9546‐4

Un estudio identifica las marcas epigeneacuteticas que

son transferidas a la descendencia por parte del

padre y de la madre

Samson M et al The Specification and Global Repro‐

gramming of Histone Epigenetic Marks during Gamete

Formation and Early Embryo Development in C ele‐

gans PLoS Genet 2014 Oct 910(10)e1004588 doi

101371journalpgen1004588

Un estudio muestra que desoacuterdenes del neurode‐

sarrollo causados por mutaciones geneacuteticas dife‐

rentes tienen un efecto molecular similar lo que

apunta a aproximaciones terapeacuteuticas comunes

que pudieran ser efectivas en diferentes alteracio‐

nes del desarrollo

Chen ES et al Molecular Convergence of Neurodeve‐

lopmental Disorders Am J Hum Genet 2014 Oct 7

pii S0002‐9297(14)00396‐6 doi 101016

jajhg201409013

Investigadores del Instituto de Investigacioacuten Bio‐

meacutedica de Barcelona desarrollan un modelo en

Drosophila que reproduce el caacutencer de colon hu‐

mano

Martorell Ograve Conserved mechanisms of tumorigenesis

in the Drosophila adult midgut PLoS One 2014 Feb

69(2)e88413 doi 101371journalpone0088413

Un estudio revela que la proteiacutena Pcp4 actuacutea co‐

mo regulador del ritmo cardiaco y que su altera‐

cioacuten puede causar arritmia

Kim EE et al PCP4 regulates Purkinje cell excitability

and cardiac rhythmicity J Clin Invest 2014 Oct 8 pii

77495 doi 101172JCI77495

La secuenciacioacuten del ADN de ceacutelulas cancerosas

circulantes ofrece la posibilidad de obtener infor‐

macioacuten genoacutemica uacutetil para determinar el avance

del caacutencer de pecho y tomar decisiones terapeacuteuti‐

cas

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News

Fernandez SV et al TP53 mutations detected in circu‐

lating tumor cells present in the blood of metastatic

triple negative breast cancer patients Breast Cancer

Res 2014 Oct 916(5)445

Investigadores del Imperial College London Reino

Unido han desarrollado un faacutermaco contra el mie‐

loma que elimina las ceacutelulas cancerosas sin efec‐

tos toacutexicos secundarios y que entraraacute en la fase de

ensayos cliacutenicos a principios del 2015

Tornatore L et al Cancer‐Selective Targeting of the

NF‐κB Survival Pathway with GADD45βMKK7 Inhibi‐

tors Cancer Cell 2014 Oct 1326(4)495‐508 doi

101016jccr201407027

Mutaciones en el gen supresor de tumores ARMC5

promueven el crecimiento de tumores benignos en

las glaacutendulas adrenales y en las meninges en pa‐

cientes con Siacutendrome de Cushing seguacuten un estu‐

dio de la Universidad de Luxemburgo

Elbelt U et al Molecular and Clinical Evidence for an

ARMC5 Tumor Syndrome Concurrent Inactivating

Germline and Somatic Mutations are Associated with

both Primary Macronodular Adrenal Hyperplasia and

Meningioma J Clin Endocrinol Metab 2014 Oct

3jc20142648

Los niveles de proteiacutena Bre1 resultan criacuteticos para

que los factores epigeneacuteticos lleven a cabo su fun‐

cioacuten de forma adecuada seguacuten un estudio de la

Universidad de Carolina del Norte EEUU

Wozniak GG y Strahl BD Catalysis‐dependent stabili‐

zation of Bre1 fine‐tunes histone H2B ubiquitylation to

regulate gene transcription Genes Dev 2014 Aug 128

(15)1647‐52 doi 101101gad243121114

Investigadores del Massachusetts General Hospi‐

tal desarrollan un modelo tridimensional de culti‐

vo de ceacutelulas nerviosas que modela la enfermedad

de Alzheacuteimer y confirma la teoriacutea beta‐amiloide

Choi SH et al A three‐dimensional human neural cell

culture model of Alzheimers disease Nature 2014

Oct 12 doi 101038nature13800

Investigadores de la Universidad de California San

Diego EEUU revelan que el microARN let‐7 regu‐

la el proceso de autofagia mediante el que las ceacute‐

lulas degradan componentes no necesarios cuando

necesitan energiacutea promoviendo la supervivencia

de la ceacutelula

Dubinsky AN et al Let‐7 Coordinately Suppresses

Components of the Amino Acid Sensing Pathway to

Repress mTORC1 and Induce Autophagy Cell Metab

2014 Oct 720(4)626‐38 doi 101016

jcmet201409001

Un estudio revela que el siacutendrome Ellis van‐

Creveld un raro enanismo hereditario protege

frente al desorden bipolar

Ginns EI et al Disruption of sonic hedgehog signaling

in Ellis‐van Creveld dwarfism confers protection

against bipolar affective disorder Mol Psychiatry

2014 Oct 14 doi101038mp2014118

Un estudio revela que las proteiacutenas asociadas a

formas maacutes graves de esclerosis amiotroacutefica lateral

son menos estables estructuralmente y tienen ten‐

dencia a formar agregados

Pratt AJ et al Aggregation propensities of superoxide

dismutase G93 hotspot mutants mirror ALS clinical

phenotypes Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 14

pii 201308531

Nueva guiacutea de la Academia Americana de Neurolo‐

26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News

giacutea y la Asociacioacuten Americana de Medicina Neuro‐

muscular y Electrodiagnoacutestico sobre coacutemo eva‐

luar siacutentomas historia familiar etnia examen

fiacutesico y pruebas de laboratorio antes de decidir

queacute pruebas geneacuteticas son las adecuadas para un

paciente con distrofia muscular

Narayanaswami P et al Evidence‐based guideline

summary Diagnosis and treatment of limb‐girdle and

distal dystrophies Report of the Guideline Develop‐

ment Subcommittee of the American Academy of

Neurology and the Practice Issues Review Panel of the

American Association of Neuromuscular amp Electro‐

diagnostic Medicine Neurology 2014 Oct 1483

(16)1453‐63 doi 101212WNL0000000000000892

El bloqueo de la proteiacutena Erbin esencial para la

accioacuten del gen ErbB2 y su efecto en la progresioacuten y

proliferacioacuten del caacutencer inhibe el desarrollo de

caacutencer de pecho ofreciendo una nueva viacutea de tra‐

tamiento

Tao Y et al Role of Erbin in ErbB2‐dependent breast

tumor growth Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 6

pii 201407139

El gen SIRT6 previene el crecimiento del caacutencer de

colon y de hiacutegado sin embargo promueve el desa‐

rrollo de caacutencer de piel al activar un enzima que

aumenta la inflamacioacuten proliferacioacuten y supervi‐

vencia de ceacutelulas de la piel dantildeadas por la exposi‐

cioacuten al sol

Ming M et alSIRT6 Promotes COX‐2 Expression and

Acts as an Oncogene in Skin Cancer Cancer Re‐

search 2014 74 (20) 5925 DOI 1011580008‐

5472CAN‐14‐1308

Tras un infarto de miocardio la proteiacutena p53 co‐

nocida por su papel de supresora de tumores se

sobre‐expresa en los fibroblastos del corazoacuten y

regula su conversioacuten hacia ceacutelulas endoteliales

para crear vasos sanguiacuteneos que mejoren la circu‐

lacioacuten en el aacuterea dantildeada

Ubil E et al Mesenchymal‐endothelial transition con‐

tributes to cardiac neovascularization Nature 2014

Oct 15 doi 101038nature13839

Investigadores de la Universidad de Newcastle

identifican un nuevo mecanismo por el que las ceacute‐

lulas del caacutencer consiguen sobrevivir y crecer y

revelan que inactivando dos proteiacutenas reducen la

habilidad de las ceacutelulas para llevar a cabo este pro‐

ceso

Best A et al Human Tra2 proteins jointly control a

CHEK1 splicing switch among alternative and consti‐

tutive target exons Nat Commun 2014 Sep

1154760 doi 101038ncomms5760

Un estudio de la Universidad de Sheffield revela

que los defectos ocasionados por mutaciones en

el gen LRRK2 y asociados al aumento en el riesgo

a padecer Parkinson pueden ser revertidos

Godena VK et al Increasing microtubule acetylation

rescues axonal transport and locomotor deficits cau‐

sed by LRRK2 Roc‐COR domain mutations Nat Com‐

mun 2014 Oct 1555245 doi 101038

ncomms6245

Un repaso sobre la vida y el trabajo de los uacuteltimos

premios Nobel en Medicina Edgard y May‐Britt

Moser centrado en explorar coacutemo el cerebro sabe

doacutende estamos

Abbott A Neuroscience Brains of Norway Nature

2014 Oct 9514(7521)154‐7 doi 101038514154a

Nuevos loci de riesgo para nefropatiacuteas por IgA

asociados a genes genes implicados en la respues‐

ta inmune frente a patoacutegenos intestinales

Kiryluk K et al Discovery of new risk loci for IgA

nephropathy implicates genes involved in immunity

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News against intestinal pathogens Nat Genet 2014 Oct 12

doi 101038ng3118

Mutaciones en el gen PLK4 que codifica para un

regulador de la formacioacuten de centriolos causan

enanismo primordial

Shaheen R et al Mutation in PLK4 encoding a master

regulator of centriole formation defines a novel locus

for primordial dwarfism J Med Genet

2014 doi101136jmedgenet‐2014‐102790

Un estudio de la Universidad de Pittsburg revela la

existencia de ceacutelulas madre en el esoacutefago lo que

podriacutea tener aplicaciones cliacutenicas en el tratamiento

del caacutencer de esoacutefago y condiciones precancero‐

sas

DeWard AD et al Cellular Heterogeneity in the Mouse

Esophagus Implicates the Presence of a Nonquiescent

Epithelial Stem Cell Population Cell Reports 2014

DOI 101016jcelrep201409027

Guiacutea de la Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacuteni‐

ca en relacioacuten a las pruebas geneacuteticas para selec‐

cionar los pacientes con caacutencer de pulmoacuten para el

tratamiento con inhibidores de EGFR y ALK

Stenger M ASCO Endorses Guideline for Molecular

Testing to Select Lung Cancer Patients for EGFR and

ALK Inhibitor Treatment ASCO Post 2014

Diversidad genoacutemica del caacutencer de pulmoacuten Un

estudio identifica alteraciones genoacutemicas en regio‐

nes espaciales diferentes de tumores de pulmoacuten

individuales con el objetivo de inferir la historia del

tumor

Zhang Jet al Intratumor heterogeneity in localized

lung adenocarcinomas delineated by multiregion se‐

quencing Science 2014 Oct 10346(6206)256‐9 doi

101126science1256930

Un estudio utilizando como modelo un alga iden‐

tifica a la proteiacutena CHT7 como represora de la

quiescencia celular lo que podria tener repercusio‐

nes en el control del crecimiento tumoral en huma‐

nos

Tsai CH et al The protein Compromised Hydrolysis of

Triacylglycerols 7 (CHT7) acts as a repressor of cellular

quiescence in Chlamydomonas Proc Natl Acad Sci U S

A 2014 Oct 13 pii 201414567

28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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Page 4: Genética Médica News - Genotipia€¦ · Plaza Virgen de la Paz, 3 46001 Valencia Teléfono: 963 262 600 Fax: 963 262 700 ww.adeit.uv.es/postgrado 2a EDICIÓN ONLINE ...

helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip Tiacutetulo Propio de la Universitat de Valegravencia helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip wwwmedicinagenomicacom helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip Caracteriacutesticas Dirigido a Titulados o graduados en Medicina Farmacia Biologiacutea Quiacutemica Bioquiacutemica Biotecnologiacutea Enfermeriacutea o cualquier tiacutetulo en Ciencias de la Salud Estudiantes de uacuteltimo curso de las carreras previamente indicadas Nordm de creacuteditos 45 creacuteditos Inicio Curso Online Octubre de 2014 (Aula Virtual) Matriacutecula 400 euros (tasa de expedicioacuten de certificados no incluida)

helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip Direccioacuten D Manuel Peacuterez Alonso Profesor Titular de Universidad Departament de Genegravetica Universitat de Valegravencia D Javier Garciacutea Planells Director Cientiacutefico Instituto de Medicina Genoacutemica

helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip Documentacioacuten a adjuntar Fotocopia DNIPasaporte Fotocopia del tiacutetulo (o expediente acadeacutemico)

helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip Preinscripcioacuten Hasta el 25 de octubre de 2014

helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip Informacioacuten wwwmedicinagenomicacom

helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip Fundacioacuten Universidad Empresa (ADEIT) Plaza Virgen de la Paz 3 46001 Valencia Teleacutefono 963 262 600 Fax 963 262 700 wwadeituvespostgrado

2a EDICIOacuteN ONLINE

Autores David Pla‐Martiacuten Eduardo Calpena Vin‐

cenzo Lupo Celedonio Maacuterquez Eloy Rivas Rafael

Sivera Teresa Sevilla Francesc Palausect Carmen Espi‐

noacutessect

sectEstos autores han contribuido por igual al manuscrito

La neuropatiacutea de Charcot‐Marie‐Tooth (CMT) es una

enfermedad rara y sin embargo se trata de una de

las enfermedades neuroloacutegicas hereditarias maacutes fre‐

cuentes Bajo el nombre de CMT se engloba a un

conjunto cliacutenico y geneacuteticamente heterogeacuteneo de

neuropatiacuteas con varios tipos y subtipos que se ca‐

racterizan por afectar al sistema nervioso perifeacuterico

Cliacutenicamente la enfermedad de CMT cursa con debi‐

lidad progresiva y atrofia en los muacutesculos distales

principalmente de las extremidades inferiores que se

presenta con deacuteficit motor y en menor grado deacuteficit

sensitivo Debido a la gran heterogeneidad cliacutenico‐

geneacutetica se pueden establecer clasificaciones de dife‐

rentes formas de CMT atendiendo a criterios electro‐

fisioloacutegicos e histopatoloacutegicos (formas desmielini‐

zantes o CMT1 formas axonales o CMT2 y formas

intermedias o I‐CMT) o considerando el patroacuten de

herencia y en funcioacuten de los genes causantes de la

enfermedad ya que hasta la fecha se han descrito

maacutes de 50 genesloci implicados en CMT

Algunas formas CMT se caracterizan por presentar

penetrancia incompleta y expresividad variable Este

es el caso de la forma autosoacutemica dominante CMT2K

causada por mutaciones en el gen GDAP1 que cursa

con una gran variabilidad intrafamiliar es posible

encontrar desde portadores asintomaacuteticos hasta en‐

fermos con un cuadro cliacutenico grave en una misma

familia siendo todos ellos portadores de la misma

mutacioacuten en GDAP1 Es en este contexto donde se

pone de manifiesto la existencia de modificadores

geneacuteticos que pueden contribuir a las consecuencias

fenotiacutepicas de las mutaciones causales y justificar en

mayor o menor grado la variabilidad cliacutenica observa‐

da

En un estudio colaborativo entre varios grupos espa‐

ntildeoles se ha identificado el gen juntofilina‐1 (JPH1)

como modificador de la expresioacuten cliacutenica de CMT

causada por mutaciones en el gen GDAP1

El deacuteficit de GDAP1 en ceacutelulas provoca un defecto en

un mecanismo conocido como SOCE (store‐operated

calcium entry) que es fundamental para una correcta

homeoacutestasis del calcio celular Tomando este hecho

como punto de partida para la buacutesqueda de posibles

modificadores que pudieran modular este fenotipo

los investigadores centraron su atencioacuten en el gen

JPH1 por ser un candidato idoacuteneo (a) por un lado se

trata de un gen que en vertebrados mantiene una

estrecha relacioacuten genoacutemica con el gen GDAP1 ya

que en un estudio de genoacutemica comparativa se de‐

muestra que estos genes en vertebrados se han con‐

servado juntos vecinos en el genoma y (b) por otro

lado al igual que ocurre con GDAP1 JPH1 estaacute impli‐

cado en el SOCE Estos datos sugeriacutean que ambos

constituyen un cluacutester conservado de genes funcio‐

nalmente relacionados

Usando como modelo las ceacutelulas deficientes de

GDAP1 los investigadores han sido capaces de resca‐

tar el defecto en el SOCE que presentaban estas ceacute‐

lulas mediante la sobreexpresioacuten de JPH1 Habiendo

demostrado que JPH1 es un modificador funcional de

GDAP1 la siguiente cuestioacuten a contestar era si es

posible que mutacionespolimorfismos en JPH1 pu‐

Juntofilina 1 es un modificador geneacutetico en la neuropatiacutea debida a mutaciones en GDAP1

Geneacutetica Meacutedica News

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 5

revistageneticamedicacom

(A) Estudio comparativo de la relacioacuten genoacutemica de GDAP1‐JPH1 en vertebrados

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6 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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dieran explicar casos de variabilidad intrafamiliar de

CMT2K

Para responder a esta cuestioacuten se realizoacute un cribado

mutacional del gen JPH1 en una serie de pacientes

con CMT2K portadores de la mutacioacuten GDAP1

pR120W que es la maacutes prevalente asociada a esta

forma cliacutenica En este estudio identificaron un pa‐

ciente portador del cambio JPH1 pR213P que pre‐

senta un cuadro cliacutenico maacutes grave en comparacioacuten

con otro miembros afectados en su familia cuando

todos ellos son portadores de la mutacioacuten GDAP1

pR120W

Para tratar de demostrar que esta variante de JPH1

pudiera contribuir a la expresividad cliacutenica del pacien‐

te se llevaron a cabo estudios celulares De entre los

hallazgos obtenidos destaca que la variante JPH1

pR213P es incapaz de recuperar el defecto en el SO‐

CE de las ceacutelulas deficientes de GDAP1 pero ademaacutes

cuando en ceacutelulas control se combinan las mutacio‐

nes GDAP1 pR120W y JPH1 pR213P se produce una

reduccioacuten draacutestica del SOCE Estos resultados apo‐

yan al posible efecto de la mutacioacuten de JPH1 como

modulador negativo y que tendriacutea consecuencias en

presencia de defectos en GDAP1

Los datos obtenidos en este trabajo en su conjunto

han permitido establecer una relacioacuten funcional en‐

tre JPH1 y GDAP1 y maacutes en concreto que JPH1 ac‐

tuariacutea como modificador negativo de GDAP1 agra‐

vando la cliacutenica que estos pacientes manifiestan

Referencia

Pla‐Martiacuten D Calpena E et al Junctophilin‐1 is a mo‐

difier gene of GDAP1‐related Charcot‐Marie‐Tooth

disease Hum Mol Genet 2014 Aug 28 pii ddu440

Afiliaciones

Programa cientiacutefico de Enfermedades Raras y Geneacute‐

ticas Centro de Investigacioacuten Priacutencipe Felipe (CIPF)

Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en Red de Enfer‐

medades Raras (CIBERER) David Pla‐Martiacuten Eduar‐

do Calpena Vincenzo Lupo Francesc Palau Carmen

Espinoacutes

Departamento de Neurologiacutea y departamento de

Patologiacutea Hospital Universitario Virgen del Rociacuteo

Celedonio Maacuterquez Eloy Rivas

Departamento de Neurologiacutea Hospital Universitari

i Politegravecnic La Fe Instituto de investigacioacuten Sanitario

(IIS)‐ La Feacute Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en

Red de Enfermedades Neurodegenerativas

(CIBERNED) Rafael Sivera Teresa Sevilla

Facultad de Medicina Universidad de Castilla la Man‐

cha Francesc Palau

Departamento de Geneacutetica Universitat de Valegravencia

Carmen Espinoacutes

(B) Aacuterbol genealoacutegico de la familia portadora de la mutacioacuten

pR120W en GDAP1 donde se ha identificado la variante

pR213P en JPH1 que actuacutea como modificador negativo (C)

Imagen de fluorescencia confocal que muestra la colocalizacioacuten

entre JPH1 (verde) y el activador del SOCE STIM1 (rojo) en ceacutelu‐

las SH‐SY5Y En azul se pueden observar las mitocondrias

Presencia de ldquobulbos de cebollardquo sin axoacuten (D) y de alteraciones

mitocondriales (E) en biopsias de nervio sural de pacientes de la

familia estudiada

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 7

revistageneticamedicacom

Autores Juan Huertas‐Martiacutenez Santiago Rello‐

Varona David Herrero‐Martiacuten Ignasi Barrau Silvia

Garciacutea‐Moncluacutes Miguel Saacuteinz‐Jaspeado Laura Laga‐

res‐Tena Yaiza Nuacutentildeez‐Aacutelvarez Silvia Mateo‐Lozano

Jaume Mora Josep Roma Nuria Toran Sebastian

Moran Roser Loacutepez‐Alemany Soledad Gallego Ma‐

nel Esteller Miguel A Peinado Xavier Garciacutea del Mu‐

ro y Ogravescar Martiacutenez Tirado

El Rabdomiosarcoma (RMS) es un tipo de sarcoma

de partes blandas raro que afecta principalmente a

nintildeos Errores durante la diferenciacioacuten miogeacutenica

de las ceacutelulas madre mesenquimales estariacutean detraacutes

del origen del tumor Existen dos subtipos mayorita‐

rios RMS embrionario (ERMS) y alveolar (ARMS)

que se caracterizan por presentar diferentes carac‐

teriacutesticas morfoloacutegicas geneacuteticas y moleculares y

maacutes importante auacuten diferentes pronoacutesticos cliacutenicos

El subtipo ERMS se caracteriza por la peacuterdida de he‐

terozigosidad en el cromosoma 11 y un mejor pro‐

noacutestico El ARMS estaacute caracterizado por la presencia

de una translocacioacuten cromosoacutemica especiacutefica t(213)

(q35q14) o t(113)(p36q14) que genera una proteiacutena

quimeacuterica resultado de una fusioacuten entre los factores

de transcripcioacuten PAX3 o PAX7 y FOXO1 Esta proteiacute‐

na PAX37‐FOXO1 actuacutea como oncoproteiacutena promo‐

viendo la transformacioacuten neoplaacutesica de las ceacutelulas

Caveolina‐1 (CAV1) es el principal componente es‐

tructural de las caveolas en la membrana celular

(invaginaciones que concentran distintos elementos

proteicos con funciones especiacuteficas y localizadas)

Esta proteiacutena participa en una gran variedad de pro‐

cesos transporte vesicular metabolismo del coles‐

terol migracioacuten celular entre otros Se ha descrito

que en diferentes tipos de caacutencer puede regular el

ciclo celular asiacute como la transduccioacuten de sentildeales in‐

tracelulares La direccionalidad de su actuacioacuten es

dependiente del contexto celular habiendo sido

identificada como oncoproteiacutena o coacutemo supresor de

tumores en distintos modelos celulares Hasta ahora

el papel de CAV1 habiacutea sido poco estudiado en el

RMS sabiendo que su expresioacuten se limitaba al subti‐

po ERMS aunque poco se sabiacutea sobre lo que sucediacutea

Los faacutermacos epigeneacuteticos podriacutean ser uacutetiles para el tratamiento de ciertos tumores

Inmunohistoquiacutemica de MyHC en tumores inducidos con ceacutelulas transfectadas con CAV1 Imagen Grupo de Investigacioacuten

de Sarcomas Laboratorio de Oncologiacutea Molecular Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bellvitge (IDIBELL) Barcelona

en el subtipo ARMS

El Grupo de Investigacioacuten en Sarcomas del Institut de

Investigaciograve Biomeacutedica de Bellvitge (IDIBELL) lidera‐

do por el Dr Ogravescar Martiacutenez Tirado analizoacute 70 mues‐

tras de pacientes y diferentes liacuteneas celulares que

incluiacutean diferentes tipos de RMS lo que permitioacute ob‐

servar que la expresioacuten de CAV1 en el subtipo ARMS

era nula o muy baja El estudio epigeneacutetico del pro‐

motor de CAV1 reveloacute que se encuentra hipermetila‐

do en liacuteneas celulares de ARMS aunque no se pudo

ver dicha hipermetilacioacuten en muestras tumorales de

pacientes Al tratar las ceacutelulas con el inhibidor de las

ADN metiltransferasas 5‐AZA‐2rsquo‐desoxicicitidina (5‐

aza‐dC) que cambia el patroacuten de metilacioacuten se ob‐

servoacute un incremento de la expresioacuten de CAV1 Los

resultados no descartan que la inhibicioacuten epigeneacutetica

en liacuteneas celulares sea un evento secundario a otros

procesos de inhibicioacuten que actuariacutean en los tumores

originales (como el control por microARN o la degra‐

dacioacuten proteasomal) pero vienen a confirmar el inte‐

reacutes de CAV1 coacutemo posible diana en ARMS

Para estudiar el papel de CAV1 en ARMS se transfec‐

taron diferentes liacuteneas celulares de ARMS Las liacuteneas

de ARMS transfectadas (RH4 RH41 y RH28) con CA‐

V1 presentan un fenotipo miogeacutenico maacutes diferencia‐

do y una capacidad clonogeacutenica reducida respecto a

las no transfectadas La reintroduccioacuten de CAV1

acentuacutea el fenotipo miogeacutenico e incrementa el nuacute‐

mero de ceacutelulas apoptoacuteticas en condiciones de dife‐

renciacioacuten (sin suero) ademaacutes de desplazar el ciclo

celular hacia la fase G2M

Se conoce que el principal papel supresor de tumores

de CAV1 estaacute relacionado con el bloqueo de la activi‐

dad de las protein‐quinasas activadas por mitoacutegenos

(MAPKs) La defosforilacioacuten de ERK una conocida

MAPK es fundamental durante el proceso de miogeacute‐

nesis El estado de fosforilacioacuten de dicha proteiacutena se

reduce en las ceacutelulas transfectadas con CAV1 tanto

en condiciones de crecimiento como de diferencia‐

cioacuten Al analizar otros marcadores de diferenciacioacuten

muscular se vio un incremento en los niveles de CAV3

en ambas condiciones de cultivo MyHC (Myosin

Heavy Chain) presenta en las liacuteneas celulares trans‐

fectadas una mayor expresioacuten a las 120 horas de cul‐

tivo en condiciones de diferenciacioacuten comparaacutendola

con los controles Por tanto la reintroduccioacuten de CA‐

V1 bloqueariacutea la fosforilacioacuten de ERK retrasando el

crecimiento celular y promoviendo un fenotipo mio‐

geacutenico maacutes diferenciado

Los resultados in vivo mediante el xenotransplante

de las liacuteneas celulares transfectadas en ratones inmu‐

nodeprimidos mostraron que las ceacutelulas que expresa‐

ban CAV1 originaban tumores de tamantildeo significati‐

vamente inferior a los que no la expresaban La ex‐

presioacuten de marcadores de proliferacioacuten en los tumo‐

res que expresaban CAV1 era inferior a la de aquellos

que no la expresaban Adicionalmente se comproboacute

que la expresioacuten de MyHC era superior en aquellos

tumores que expresaban CAV1 Nuestro estudio su‐

giere que CAV1 podriacutea funcionar como un supresor

de tumores en ARMS La reexpresioacuten de CAV1 me‐

diante faacutermacos epigeneacuteticos permitiriacutea impedir la

proliferacioacuten del tumor en los pacientes

Referencia Huertas‐Martiacutenez J et al Caveolin‐1 is

down‐regulated in alveolar rhabdomyosarcomas and

negatively regulates tumor growth Oncotarget 2014

5

Afiliaciones

Grupo de Investigacioacuten de Sarcomas Laboratorio de

Oncologiacutea Molecular Instituto de Investigacioacuten Bio‐

meacutedica de Bellvitge (IDIBELL) Barcelona Juan Huer‐

tas‐Martiacutenez Santiago Rello‐Varona David Herrero‐

Martiacuten Ignasi Barrau Silvia Garciacutea‐Moncluacutes Miguel

Saacuteinz‐Jaspeado Laura Lagares‐Tena Roser Loacutepez‐

Alemany Xavier Garciacutea del Muro Ogravescar Martiacutenez Tira‐

do

Laboratorio de Caacutencer del Desarrollo Hospital Sant

Joan de Deacuteu Barcelona Silvia Mateo‐Lozano Jaume

Mora

Unidad de Investigacioacuten Biomeacutedica Hospital Univer‐

sitari Vall drsquoHebron Barcelona Josep Roma Nuria

Toran

Programa de Biologiacutea y Epigeneacutetica del Caacutencer

(PEBC) Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de

Bellvitge (IDIBELL) Barcelona Sebastiaacuten Moran Ma‐

nel Esteller

Instituto de Medicina Predictiva y Personalizada del

Caacutencer Barcelona Miguel A Peinado

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8 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

Las paraplejias espaacutesticas hereditarias incluyen un

conjunto de trastornos neurodegenerativos caracte‐

rizados por la debilidad y contractura permanente

de los muacutesculos de las piernas que en los casos

complejos se ven acompantildeadas por otros siacutentomas

neuroloacutegicos como la discapacidad intelectual

La paraplejiacutea espaacutestica hereditaria compleja presen‐

ta heterogeneidad geneacutetica esto es mutaciones en

diferentes genes pueden causar la enfermedad Has‐

ta el momento se han identificado algunos de los

genes cuyas mutaciones son responsables de su

aparicioacuten entre los que se encuentra un conjunto de

genes que codifican para para enzimas serina‐

hidrolasas como DDHD2 fosfolipasa responsable

de formas complejas de paraplejia espaacutestica heredi‐

taria que incluyen tambieacuten discapacidad intelectual

Una vez se identifica un gen como responsable de

una enfermedad resulta crucial determinar su fun‐

cioacuten para entender los mecanismos por los que su

alteracioacuten provoca la aparicioacuten o desarrollo de la

enfermedad y para plantear posibles estrategias de

tratamiento

En el caso del gen DDHD2 un estudio del The

Scripps Research Institute EEUU revela que la pro‐

teiacutena que codifica funciona como una de las princi‐

pales hidrolasas de trigliceacuteridos en el cerebro lo que

apunta a que la alteracioacuten del metabolismo de los

trigliceacuteridos es uno de los principales factores que

contribuyen al desarrollo de paraplejia espaacutestica he‐

reditaria compleja

Los investigadores generaron ratones knockout para

el gen Ddhd2 es decir que carecen del mismo los

cuales mostraban alteraciones motoras y cognitivas

similares a los siacutentomas de los pacientes humanos

con mutaciones en el gen DDHD2 Ademaacutes a nivel

cerebral los ratones knockout presentaban un au‐

mento en los niveles de trigliceacuteridos en el cerebro

asiacute como una acumulacioacuten de gotas microscoacutepicas

de liacutepidos en las ceacutelulas nerviosas

Los resultados indican que el sistema nervioso cen‐

tra tiene una ruta especializada para el metabolismo

de los trigliceacuteridos y que cuando eacutesta se altera se

produce una acumulacioacuten de liacutepidos en las neuronas

que desemboca en la paraplejia espaacutestica heredita‐

ria compleja

Benjamiacuten F Cravatt director del trabajo afirma que

el descubrimiento proporciona una perspectiva de

las bases bioquiacutemicas de la paraplejia El investiga‐

dor indica que los proacuteximos proyectos incluyen un

estudio sobre coacutemo las gotas de trigliceacuteridos llevan a

la alteracioacuten del movimiento o cognicioacuten asiacute como

la buacutesqueda de nuevas terapias que contarresten el

efecto de la acumulacioacuten de trigliceacuteridos Ademaacutes

Cravatt sugiere que la aproximacioacuten llevada a cabo

por su equipo podriacutea aplicarse al caso de otras enzi‐

mas del tipo serina‐hidrolasa cuya disfuncioacuten causa

desoacuterdenes neuroloacutegicos humanos

Referencia Inloes JM et al The hereditary spastic

paraplegia‐related enzyme DDHD2 is a principal brain

triglyceride lipase Proc Natl Acad Sci U S A 2014

Sep 29 pii 201413706

Fuentehttpwwwscrippsedunews

press201420140929cravatthtml

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Paraplejia espaacutestica hereditaria importancia del metabolismo de los liacutepidos en el sistema nervioso

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 9

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10 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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El glaucoma constituye una de las principales causas

de ceguera en el mundo La peacuterdida de visioacuten desa‐

rrollada en los pacientes con glaucoma se produce

debido a la degeneracioacuten progresiva e irreversible de

las ceacutelulas ganglionares de la retina y los correspon‐

dientes axones del nervio oacuteptico Estas ceacutelulas tienen

un elevado requerimiento metaboacutelico por lo que de‐

penden en gran medida de las mitocondrias orgaacutenu‐

los productores de energiacutea en la ceacutelula para su co‐

rrecta funcioacuten y supervivencia En consecuencia

existen evidencias de que tanto las alteraciones en el

funcionamiento de las mitocondrias como mutacio‐

nes en su genoma estaacuten involucradas en el desarrollo

del glaucoma

Aprovechando las ventajas de las uacuteltimas tecnologiacuteas

de secuenciacioacuten un estudio internacional ha evalua‐

do la presencia de variantes geneacuteticas patogeacutenicas

en el genoma mitocondrial de pacientes con glauco‐

ma primario de aacutengulo abierto

La secuenciacioacuten de uacuteltima generacioacuten mediante Ion

Torrent Personal Genome Machinecopy sistema de se‐

cuenciacioacuten basado en la utilizacioacuten de chips semi‐

conductores que detectan cambios electroquiacutemicos

producidos por los diferentes nucleoacutetidos que com‐

ponen el ADN ofrece la posibilidad de detectar hete‐

roplasmia fenoacutemeno por el cual una misma ceacutelula

puede tener mitocondrias cuyo material hereditario

contenga mutaciones y mitocondrias que mantienen

su genoma intacto La heteroplasmia estaacute implicada

en diversas enfermedades humanas en las que para

que eacutestas se manifiesten se debe alcanzar un umbral

determinado de mitocondrias portadoras de muta‐

ciones patogeacutenicas

Los investigadores analizaron el ADN mitocontrial de

32 pacientes con glaucoma primario de aacutengulo abier‐

to para los que encontraron mutaciones patogeacutenica‐

sen el 50 de los pacientes Entre las mutaciones

identificadas aproximadamente un 30 se localiza‐

ban en componentes del complejo I de la cadena fos‐

forilativa oxidativa criacutetico para la cadena respiratoria

mitocondrial especialmente en el gen MT‐ND5

Los resultados del estudio apoyan la implicacioacuten de

la funcioacuten mitocondrial en el desarrollo del glauco‐

ma especialmente a traveacutes del complejo I y el gen

MT‐ND5 Los autores del trabajo dirigidos por Colin

E Willoughby plantean la necesidad de estudiar

muestras de mayor tamantildeo para evaluar la carga mu‐

tacional en el ADN mitocondrial en relacioacuten con el

glaucoma y ademaacutes sugieren la necesidad de hacer

estudios funcionales en las mutaciones identificadas

para correlacionarlas con alteraciones fisiopatoloacutegi‐

cas especiacuteficas de la patogeacutenesis del glaucoma

Referencia Sundaresan P et al Whole‐mitochondrial

genome sequencing in primary open‐angle glaucoma

using massively parallel sequencing identifies novel

and known pathogenic variants Genet Med 2014 Sep

18 doi 101038gim2014121

La secuenciacioacuten del genoma mitocondrial en pacientes con glaucoma identifica nuevas variantes patogeacutenicas

Mitocondria Ilustracioacuten cortesiacutea de Marta Yerca

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 11

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Los principales factores de riesgo para el desarrollo

de enfermedades cardiovasculares como la hiper‐

tensioacuten la obesidad las alteraciones en el metabo‐

lismo de los liacutepidos la resistencia a la insulina la dia‐

betes de tipo 2 o el sedentarismo estaacuten influencia‐

dos tanto por factores geneacuteticos como por la exposi‐

cioacuten al ambiente Ademaacutes la existencia de interac‐

ciones entre genes y ambiente mediante las cuales

un factor ambiental puede influir en la manifesta‐

cioacuten de un rasgo geneacutetico como la susceptibilidad a

una enfermedad o un factor geneacutetico concreto pue‐

de proteger frente al efecto patoloacutegico de ciertas

exposiciones ambientales impulsa cada vez maacutes a

los investigadores a utilizar nuevas aproximaciones

con el objetivo de identificar dichas interacciones

Un estudio liderado por la Universidad Duke EEUU

analiza la interaccioacuten de genes y ambiente en rela‐

cioacuten con las enfermedades cardiovasculares e identi‐

fica una variante geneacutetica que aumenta la suscepti‐

bilidad de las personas portadoras a padecer una

enfermedad cardiovascular diabetes y obesidad

Los investigadores llevaron a cabo un estudio de

asociacioacuten destinado a identificar interacciones gen‐

ambiente asociadas a factores de riesgo cardiome‐

taboacutelicos Para ello utilizaron datos obtenidos del

Estudio de Aterosclerosis Multieacutetnico (MESA en sus

siglas en ingleacutes) constituido por casi 6000 partici‐

pantes de diferentes etnias Asiacute los investigadores

identificaron varios polimorfismos en un uacutenico nu‐

cleoacutetido (SNPs) en el gen EBF1 (early B cell factor 1)

fuertemente asociados con la circunferencia de la

cadera (una medida indirecta de la obesidad cen‐

tral) niveles elevados de glucosa en sangre y otros

factores de riesgo para enfermedades cardiovascu‐

lares funcioacuten de los niveles de estreacutes Esto es que

en presencia de estreacutes las personas portadoras de

polimorfismos concretos en el gen EBF1 presentan

un mayor riesgo a desarrollar una enfermedad car‐

diovascular Los resultados replicados en muestras

del estudio Framingham uacutenicamente se obtuvieron

en la muestra correspondiente a los individuos euro‐

peos lo que apunta a diferencias poblacionales en la

respuesta al estreacutes No obstante los investigadores

indican que seraacuten necesarios estudios adicionales

para confirmarlo

EBF1 codifica para un factor de transcripcioacuten con un

El estreacutes puede influir en la susceptibilidad geneacutetica a enfermedades cardiovasculares

Factores ambientales como el estreacutes pueden modificar la susceptibilidad geneacutetica a padecer tiertas

enfermedades Imagen ATolosa

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12 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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conocido papel en el desarrollo del sistema inmune

Algunos de los polimorfismos identificados en el gen

ya habiacutean mostrado previamente asociacioacuten con la

enfermedad cardiovascular y ademaacutes ratones mutan‐

tes para el gen tienen un fenotipo metaboacutelico con

lipodistrofia niveles reducidos de trigliceacuteridos e hipo‐

glucemia ademaacutes de una tasa metaboacutelica acelerada

Los polimorfismos de EBF1 que muestran asociacioacuten

con las enfermedades vasculares en presencia del

estreacutes se encuentran en los intrones del gen esto es

en la parte que no codifica para proteiacutenas en una

regioacuten donde podriacutean afectar a la regulacioacuten de la

expresioacuten del gen

ldquoLa susceptibilidad geneacutetica el estreacutes psicosocial y

los factores metaboacutelicos actuacutean en combinacioacuten para

aumentar el riesgo a las enfermedades cardiovascu‐

laresrdquo indica Elisabeth Hauser directora del trabajo

ldquoTenemos que descubrir coacutemo estos factores geneacuteti‐

cos influyen en el aumento de grasa en la parte cen‐

tral del cuerpo y aumentan los niveles de glucosa en

sangre en las personas expuestas a un estreacutes elevado

y porqueacute hay diferencias seguacuten la etnia Esto podriacutea

ayudar a identificar dianas para tratamientos farma‐

coloacutegicos o de comportamiento que podriacutean reducir

el riesgo a la enfermedadrdquo

Los investigadores estiman que aproximadamente

un 13 de las personas de origen caucaacutesico podriacutean

ser portadores de la variante de susceptibilidad El

mecanismo por el cual el estreacutes influye en la suscepti‐

bilidad geneacutetica mediada por el gen EBF1 sigue sin

conocerse No obstante y afortunadamente los re‐

sultados indican que una intervencioacuten para reducir el

estreacutes y adecuar la dieta y el ejercicio podriacutea reducir

el riesgo a las enfermedades cardiovasculares espe‐

cialmente en las personas con ese genotipo en parti‐

cular

Referencia Singh A et al Gene by stress genome‐

wide interaction analysis and path analysis identify

EBF1 as a cardiovascular and metabolic risk gene Eur J

Hum Genet 2014 Oct 1 doi 101038ejhg2014189

Fuente httpcorporatedukemedicineorg

news_and_publicationsnews_officenewsgene‐

interacts‐with‐stress‐and‐leads‐to‐heart‐disease‐in‐

some‐people

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 13

revistageneticamedicacom

Autor Arturo Loacutepez Castel Valentia BioPharma

Un meacutetodo muy utilizado en la buacutesqueda de nuevos

medicamentos para el tratamiento de enfermeda‐

des humanas es la utilizacioacuten de sistemas celulares

para rastreos quiacutemicos de alto rendimiento (high

throughput screening) Sin embargo este tipo de

descubrimiento de faacutermacos maacutes tradicional presen‐

ta importantes limitaciones que han provocado en

los uacuteltimos antildeos una disminucioacuten paulatina del nuacute‐

mero de nuevos faacutermacos que llegan a los pacientes

El uso de pequentildeos organismos como Drosophila

melanogaster estaacute emergiendo como una alternativa

maacutes idoacutenea para la correcta evaluacioacuten de compues‐

tos en el contexto de sistemas bioloacutegicos complejos

conservados evolutivamente Este aspecto junto a

la reciente capacidad para miniaturizar un sistema

de screening in vivo y la enorme flexibilidad para la

modificacioacuten geneacutetica de la Drosophila estaacute posicio‐

nando a la mosca de la fruta como una potente he‐

rramienta para el descubrimiento de faacutermacos

Un proyecto desarrollado en la empresa Valentia

BioPharma spin‐off de la Universitat de Valegravencia y

recientemente publicado en la revista Disease Mo‐

dels amp Mechanisms utiliza este tipo de aproximacioacuten

para realizar por primera vez un rastreo masivo in

vivo en distrofia miotoacutenica de tipo 1 (DM1) una en‐

fermedad rara con importantes complicaciones

musculares y sin ninguacuten tratamiento vaacutelido todaviacutea

disponible para los pacientes El equipo investigador

de Valentia BioPharma ha desarrollado un innova‐

dor modelo de mosca transgeacutenica para esta enfer‐

medad rara Las moscas incorporan un pequentildeo

fragmento de ADN de un gen hu‐

mano (minigen) que se procesa erroacuteneamente en

los individuos con DM1 Este suceso de procesado

alternativo al expresarlo de manera especiacutefica en

tejido muscular de moscas DM1 tambieacuten se expresa

de manera inexacta imitando la situacioacuten caracteri‐

zada en pacientes El minigen se disentildeoacute acoplado a

la presenciaausencia de una proteiacutena bioluminis‐

cente (luciferasa) lo que constituyoacute un sistema re‐

portero muy sensible para medir la variacioacuten del su‐

ceso molecular relacionado con DM1 Este sistema

unido a la miniaturizacioacuten y automatizacioacuten del pro‐

ceso de crecimiento de las moscas y evaluacioacuten de

compuestos en placas de 96 pocillos permitioacute el

primer estudio masivo de este tipo (maacutes de 16000

moleacuteculas) utilizando Drosophila melanogaster

El eacutexito del uso de estas moscas sensores para el

procesado alternativo demostrado con la identifica‐

cioacuten de varios hits con actividad terapeacuteutica prome‐

tedora actualmente en desarrollo en el pipeline de

Valentia BioPharma abre la posibilidad de sin exce‐

Drosophila como herramienta para la buacutesqueda innovadora de medicamentos en enfermedades raras humanas

Drosophila melanogaster Imagen Valentia Biopharma

Placas de 96 pocillos en las que se realiza el rastreo de faacutermacos con Drosophila

melanogaster Imagen Valentia Biopharma

Geneacutetica Meacutedica News

14 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

sivo esfuerzo utilizar esta tecnologiacutea en varias enfer‐

medades raras con alteraciones descritas en los me‐

canismos de procesado alternativo como la distrofia

muscular de Duchenne o la progeria

Referencia Garciacutea‐Alcover I et al Development of a

Drosophila melanogaster spliceosensor system for in

vivo high‐throughput screening in myotonic dystrophy

type 1 Dis Model Mech 2014 Sep 19 pii

dmm016592

Bioluminiscencia en Drosophila melanogaster como sensor de procesado alternati‐

vo Imagen Valentia Biopharma

Plataforma de rastreo de alto rendimiento desarrollada en el proyecto para identificar faacutermacos para el tratamiento de la distrofia miotoacutenica de tipo 1

Imagen Dis Model Mech September 19 2014 doi 101242dmm016592

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 15

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La enzima Tyrosil‐ARNt sintetasa (TyrRS) pertenece

a la familia proteica de las aminoacil ARNt sinteta‐

sas encargadas de reconocer los trinucleoacutetidos del

coacutedigo geneacutetico en el ARN de transferencia y unir el

correspondiente aminoaacutecido tirosina en el caso de

TryRS para su utilizacioacuten durante el proceso de tra‐

duccioacuten y siacutentesis proteica que tiene lugar en los ri‐

bosomas en citoplasma de la ceacutelula

Estudios previos habiacutean mostrado que en determi‐

nadas ocasiones TyrRS se localiza en el nuacutecleo y que

la secuencia de sentildealizacioacuten que contiene la proteiacutena

que hace esto posible estaacute bloqueada cuando TyrRS

estaacute unida al tRNA El mecanismo apuntaba a que el

transporte hacia el nuacutecleo estaba coordinado con la

demanda de siacutentesis proteica Sin embargo la fun‐

cioacuten de la proteiacutena en el nuacutecleo continuaba siendo

un misterio

Un reciente estudio del The Scripps Research Institu‐

te EEUU revela que es el estreacutes oxidativo de la ceacutelu‐

la el que induce la transicioacuten de TyrRS al nuacutecleo y

establece que la funcioacuten de la proteiacutena en el nuacutecleo

es proteger al ADN de los posibles dantildeos causados

por dicho estreacutes

Los investigadores llevaron a cabo estudios protei‐

cos donde analizaron la incorporacioacuten de TyrRS al

nuacutecleo asiacute como anaacutelisis de expresioacuten para determi‐

nar los cambios de expresioacuten causados por el cam‐

bio de localizacioacuten de la proteiacutena y observaron en

diferentes liacuteneas celulares que el exceso de especies

reactivas del oxiacutegeno una de las principales causas

metaboacutelicas de los dantildeos en el ADN promueve el

transporte de TyrRS al nuacutecleo Una vez alliacute la enzi‐

ma activa la transcripcioacuten del factor E2F1 para in‐

crementar la expresioacuten de genes implicados en la

reparacioacuten del ADN como BRCA o RAD51 Concre‐

tamente TyrRS promueve la reparacioacuten de ADN por

reparacioacuten homoacuteloga mecanismo de reparacioacuten

conservativo y con tasa de error muy pequentildea

Con la intencioacuten de confirmar in vivo el papel protec‐

tor de TyrRS el equipo inyectoacute el gen correspon‐

diente a TyrRS en embriones de un modelo animal

el pez cebra La inyeccioacuten de TyrRS proporcionoacute una

fuerte proteccioacuten al ADN frente al dantildeo ocasionado

por la exposicioacuten a luz UV a diferencia de embriones

inyectados con ADN control o con mutaciones en la

secuencia de sentildealizacioacuten hacia el nuacutecleo

Los resultados obtenidos tienen un gran potencial

para el desarrollo de aplicaciones meacutedicas Xiang‐Lei

Yang directora del proyecto indica que una terapia

que fuera capaz de incorporar mayor cantidad de

TyrRS en el nuacutecleo celular o de mimetizar su activi‐

dad en esa localizacioacuten podriacutea proteger el ADN en

personas expuestas a radiacioacuten o toxinas o a pa‐

cientes con alteraciones hereditarias en los mecanis‐

mos de reparacioacuten del ADN

Referencia Wei N et al Oxidative Stress Diverts

tRNA Synthetase to Nucleus for Protection against

DNA Damage Mol Cell 2014 Oct 1 pii S1097‐2765

(14)00713‐8 doi 101016jmolcel201409006

Fuente httpwwwscrippsedunewsandviews

e_20141006yanghtml

TyrRS un nuevo protector del genoma

Geneacutetica Meacutedica News

16 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

El cafeacute una de las bebidas maacutes conocidas en todo el

mundo constituye la principal fuente de cafeiacutena en

muchas poblaciones Diferentes estudios asocian el

consumo de cafeacute con un menor riesgo a padecer Paacuter‐

kinson enfermedades del hiacutegado o diabetes de tipo

2 Sin embargo sus efectos en otros aspectos rela‐

cionados con la salud humana siguen sin esclarecerse

completamente

En este sentido la identificacioacuten de factores geneacuteti‐

cos relacionados con el consumo de cafeacute o con sus

efectos sobre la fisiologiacutea humana podriacutea arrojar un

poco de luz sobre los muacuteltiples estudios cliacutenicos y

resultados contradictorios del efecto del cafeacute en la

salud humana Bajo esta premisa un extenso meta‐

anaacutelisis el mayor efectuado hasta la fecha liderado

por el Consorcio de Geneacutetica del Cafeacute y la Cafeiacutena

revela 6 nuevos loci geacutenicos y confirma 2 previamen‐

te identificados asociados al consumo y metabolis‐

mo del cafeacute los cuales podriacutean contribuir a la variabi‐

lidad de los efectos farmacoloacutegicos y metaboacutelicos de

esta bebida ancestral

En el meta‐anaacutelisis los investigadores analizaron

variantes geneacuteticas distribuidas por todo el genoma

en maacutes de 120000 participantes todos ellos consu‐

midores habituales de cafeacute El anaacutelisis de los datos

reveloacute 8 loci cercanos o dentro de genes implicados

en el metabolismo del cafeacute (ABCG2 POR AHR y CY‐

P1A1CYP1A2 estos dos uacuteltimos ya identificados en

estudios previos) la farmacodinaacutemica de la cafeiacutena o

el efecto de recompensa tras su consumo (BDNF y

SLC6A4) o de conocido papel metaboacutelico aunque sin

relacioacuten con el consumo de cafeacute (GCKR y MLXIPL)

Ademaacutes los polimorfismos asociados a un mayor

consumo del cafeacute localizados cerca de los genes

MLXIPL BDNF y CYP1A2 se habiacutean relacionado en

estudios anteriores con una mayor adiposidad edad

de inicio del uso de tabaco o los niveles de insulina y

glucosa en ayudas asiacute como menor presioacuten sanguiacute‐

nea o perfiles favorables de enzimas hepaacuteticas o in‐

flamatorias

Los autores concluyen que los resultados obtenidos

apoyan la hipoacutetesis de que diferentes mecanismos

neuroloacutegicos y metaboacutelicos de la cafeiacutena contribuyen

sobre los haacutebitos de consumo del cafeacute y que las per‐

sonas adaptan dicho consumo para equilibrar los siacuten‐

tomas negativos o positivos que presentan seguacuten la

variabilidad geneacutetica Por uacuteltimo los resultados

apuntan a la existencia de mecanismos moleculares

responsables de la variabilidad interindividual en la

respuesta a nivel farmacoloacutegico y de salud al cafeacute

ldquoEl cafeacute y la cafeiacutena se han asociado a efectos adver‐

sos y beneficiosos sobre la salud Nuestro descubri‐

miento podriacutea permitirnos identificar los subgrupos

de personas cuya salud se beneficiariacutea con mayor

probabilidad al aumentar o disminuir el consumo de

cafeacuterdquo indica Marilyn Cornelis investigadora del De‐

partamento de Nutricioacuten en la Universidad de Har‐

vard y primera autora del trabajo

Referencia The Coffee and Caffeine Genetics Con‐

sortium et al Genome‐wide meta‐analysis identifies

six novel loci associated with habitual coffee consum‐

ption Mol Psychiatry 2014 Oct 7 doi 101038

mp2014107

Fuente httpwwwhsphharvardedunewspress‐

releasesgenetic‐variants‐linked‐with‐coffee‐

drinking

Mecanismos geneacuteticos asociados al consumo de cafeacute

Imagen Ian Ransley (CC BY 20)

Geneacutetica Meacutedica News

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 17

revistageneticamedicacom

Debido a las oscilaciones circadianas de diversas

moleacuteculas de sentildealizacioacuten la actividad de los recep‐

tores de estas sentildeales de comunicacioacuten celular pue‐

de verse modificada y aumentar o disminuir duran‐

te las horas de suentildeo

Este efecto podriacutea afectar tanto al crecimiento y

avance de algunos tipos de caacutencer como al trata‐

miento farmacoloacutegico utilizado para hacerle frente

seguacuten indica un estudio del Weizmann Institute of

Science en Israel

Los investigadores analizaron en un modelo de ra‐

toacuten dos receptores EGFR receptor del factor de

crecimiento epideacutermico que promueve el creci‐

miento y migracioacuten celular y un receptor de gluco‐

corticoides moleacuteculas esteroideas encargadas de

mantener los niveles de energiacutea durante el diacutea Los

niveles de esteroides fluctuacutean a lo largo del diacutea al‐

canzando un maacuteximo durante la fase activa y dismi‐

nuyendo durante el suentildeo o fase de descanso

El equipo de investigadores liderado por Yosef Yar‐

den observoacute que la actividad del receptor EGFR es

suprimida por los glucocorticoides durante la fase

activa del diacutea (la noche en el caso de los ratones) y

aumenta durante la fase de descanso

Con el objetivo de determinar la trascendencia de

las fluctuaciones de la actividad del receptor EGFR

en el desarrollo y avance del caacutencer o en la respuesta

al tratamiento los investigadores trataron a ratones

modelo con tumores dependientes de EGFR con

Lapatinib un inhibidor de EGFR utilizado en el trata‐

miento contra el caacutencer de pecho Cuando el faacuterma‐

co era administrado durante la fase de descanso del

diacutea (cuando los niveles de glucocorticoides son bajos

y la actividad de EGFR alcanza su maacuteximo) aumen‐

taba su capacidad para frenar el tumor

Estos datos apuntariacutean a que en humanos la progre‐

sioacuten y avance de los tumores causados por alteracio‐

nes en los receptores del tipo tirosina‐quinasa como

EGFR estaacute frenada durante el diacutea o fase activa y

que durante la noche o periodo de descanso dicho

avance es reactivado

Las conclusiones del trabajo indican que para obte‐

ner una mejor efectividad en el tratamiento contra

algunos tipos de caacutencer especialmente el de aque‐

llos dirigidos o dependientes de actividad hormonal

habriacutea que adecuar y disentildear cuaacutel es el momento del

diacutea maacutes adecuado para tratar al paciente

ldquoParece ser un problema de coordinacioacuten del tiem‐

pordquo indica Yosef Yarden director del trabajo ldquoLos

tratamientos para el caacutencer son administrados a me‐

nudo durante el diacutea justo cuando el cuerpo del pa‐

ciente estaacute suprimiendo la propagacioacuten del caacutencer

por siacute mismo Lo que proponemos no es un nuevo

tratamiento sino una nueva programacioacuten para al‐

gunos de los faacutermacos actualesrdquo

Referencia Lauriola M et al Diurnal suppression of

EGFR signalling by glucocorticoids and implications

for tumour progression and treatment Nat Commun

2014 Oct 355073 doi 101038ncomms6073

Fuente httpwis‐wanderweizmannaciltumors‐

might‐grow‐faster‐at‐nightVDOl9Gd

Ritmos circadianos y tratamiento contra el caacutencer

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18 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

Desde su descubrimiento las ceacutelulas madre embrio‐

narias han sido consideradas como una potencial so‐

lucioacuten terapeacuteutica para aquellas enfermedades cau‐

sadas por la peacuterdida numeacuterica o funcional de pobla‐

ciones celulares o tejidos concretos Las ceacutelulas ma‐

dre embrionarias mantienen la capacidad de conver‐

tirse en cualquier tipo celular del organismo sin em‐

bargo para su utilizacioacuten en trasplantes los investi‐

gadores se enfrentan a algunas limitaciones como el

posible rechazo por parte del sistema inmunoloacutegico

la aparicioacuten de teratomas debido a la proliferacioacuten

descontrolada de las ceacutelulas trasplantadas o su dife‐

renciacioacuten en tipos celulares no deseados

Un estudio publicado esta semana en la revista The

Lancet aporta las primeras evidencias de la seguri‐

dad y tolerabilidad de los trasplantes de ceacutelulas ma‐

dre embrionarias humanas a medio y largo plazo al

documentar los trasplantes de 18 pacientes con dife‐

rentes formas de ceguera y su seguimiento durante

tres antildeos

Los investigadores aprovecharon las caracteriacutesticas

inmunoloacutegicas especiales del ojo consistentes en la

capacidad de tolerar agentes extrantildeos o ceacutelulas no

histocompatibles sin provocar una respuesta inmune

por parte del organismo y trasplantaron ceacutelulas ma‐

dre embrionarias diferenciadas en epitelio pigmenta‐

rio retinal en 9 pacientes con distrofia macular de

Stargardt y 9 pacientes con degeneracioacuten macular

atroacutefica asociada a la edad ambas enfermedades sin

tratamiento efectivo y con pronoacutestico de peacuterdida de

visioacuten completa

Los resultados del trabajo muestran que las ceacutelulas

trasplantadas fueron bien toleradas por los pacientes

hasta 37 meses despueacutes del trasplante y que con ex‐

cepcioacuten de algunos efectos adversos asociados a la

cirugiacutea y los inmunosupresores utilizados no se pro‐

dujo ninguacuten efecto secundario negativo (como la for‐

macioacuten de tumores o rechazo) asociado a la seguri‐

dad del meacutetodo

Ademaacutes los investigadores observaron mejoras en la

capacidad de visioacuten de 10 de los 18 ojos tratados lo

que indica la efectividad de la terapia ldquoNuestros re‐

sultados sugieren seguridad y promesas de las ceacutelu‐

las madre embrionarias humanas para alterar la peacuter‐

dida progresiva de visioacuten en personas con enferme‐

dades degenerativas y marcan un emocionante paso

hacia la utilizacioacuten de ceacutelulas madre derivadas de

ceacutelulas madre embrionarias humanas para el trata‐

miento de varios desoacuterdenes meacutedicos que requieren

reparacioacuten o reemplazo de tejidosldquo indica Steven

Schwartz uno de los autores principales y profesor

en el Jules Stein Eye Institute de Los Angeles EEUU

El objetivo final de los investigadores seriacutea tratar a

los pacientes de forma maacutes temprana para poder

aumentar la probabilidad de mantener o rescatar a

las ceacutelulas fotorreceptoras perdidas asiacute como la vi‐

sioacuten central en los desoacuterdenes de la retina

Referencia Schwartz SD et al Human embryonic

stem cell‐derived retinal pigment epithelium in pa‐

tients with age‐related macular degeneration and

Stargardtrsquos macular dystrophy follow‐up of two open‐

label phase 12 studies The Lancet 2014 doi http

dxdoiorg101016S0140‐6736(14)61376‐3

Fuente httpwwwalphagalileoorgViewItemaspx

ItemId=146164ampCultureCode=en

Primeras evidencias de eacutexito en la terapia celular para el tratamiento de enfermedades oculares degenerativas

Capas de ceacutelulas nerviosas en la retina Imagen Wei Li National Eye Institute

National Institutes of Health EEUU

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 19

revistageneticamedicacom

Las ceacutelulas tienen una serie de mecanismos y puntos

de control para vigilar y detectar la presencia de da‐

ntildeos en su material hereditario En el caso de encon‐

trar alteraciones en el ADN el avance del ciclo celu‐

lar se detiene proporcionando tiempo para que la

ceacutelula repare los dantildeos y estos no sean transmitidos

a las ceacutelulas hijas Una alternativa a este proceso es

el fenoacutemeno denominado adaptacioacuten por el cual en

ocasiones a pesar de existir dantildeos irreparables en el

ADN o en la funcioacuten de los teloacutemeros en lugar de

parar el ciclo celular la ceacutelula inactiva uno de los

puntos de control y prosigue con la mitosis Este

proceso puede resultar ventajoso para la ceacutelula indi‐

vidual puesto que evita la muerte celular derivada

de la acumulacioacuten de dantildeos irreparables en su mate‐

rial geneacutetico pero a nivel del organismo completo

el mantenimiento de ceacutelulas con semejante dantildeo en

el ADN puede llevar a caacutencer u otras enfermedades

Utilizando un modelo en levadura un estudio de la

Universidad de Heidelberg revela que la cantidad de

nutrientes disponibles para la ceacutelula es un factor criacute‐

tico en el proceso de adaptacioacuten afectando a los

mecanismos de vigilancia y control de la calidad del

ADN

Los investigadores observaron que la sentildealizacioacuten

nutricional mediada por TORC1 (target of rapamy‐

cing complex 1) influye en la decisioacuten de progresar o

no en el ciclo celular La inhibicioacuten de TORC1 previe‐

ne la adaptacioacuten de los puntos de control mediante

regulacioacuten viacutea Cdc5 e induccioacuten de autofagia y las

ceacutelulas permanecen viables al tener tiempo de arre‐

glar su ADN reteniendo tambieacuten su potencial proli‐

ferativo

Los autores indican que en condiciones de elevada

disponibilidad de nutrientes con TORC1 activada y

dantildeos irreparables en el ADN es maacutes beneficioso

para una ceacutelula adaptarse al dantildeo y maximizar su

propagacioacuten en condiciones ricas de nutrientes que

arriesgarse a un arresto permanente del ciclo celular

que las llevariacutea a la senescencia Sin embargo cuan‐

do los nutrientes son limitados puede resultar maacutes

ventajoso permanecer en arresto con dantildeos en el

ADN que arriesgarse a continuar con una divisioacuten

celular con material hereditario alterado en un am‐

biente pobre

ldquoCreemos que una cantidad elevada de nutrientes

empuja a las ceacutelulas a crecer y proliferar incluso en

condiciones en las que no deberiacutean hacerlo como

por ejemplo cuando su ADN estaacute dantildeadordquo indica

Brian Luke director del trabajo ldquoLas condiciones

con niveles bajos de nutrientes probablemente ase‐

guran que las ceacutelulas uacutenicamente se arriesgaraacuten a

dividirse cuando el ADN esteacute completamente repa‐

radordquo

El investigador antildeade que se ha demostrado recien‐

temente que la reduccioacuten de nutrientes o el trata‐

miento con rapamicina (que inactiva TORC1) puede

extender la esperanza de vida celular ademaacutes de

mejorar la eficacia de algunos tipos de quimiotera‐

pia por lo que los resultados obtenidos en el trabajo

podriacutean tener importantes aplicaciones cliacutenicas

Referencia Klermund J et al High Nutrient Levels

and TORC1 Activity Reduce Cell Viability following

Prolonged Telomere Dysfunction and Cell Cycle

Arrest Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐1247(14)

00729‐3 doi 101016jcelrep201408053

Fuente httpwwwuni‐heidelbergdepresse

news2014pm20141007_a‐diet‐for‐the‐cell‐keeping‐

the‐dna‐fit‐with‐ewer‐calorieshtml

La cantidad de nutrientes disponibles puede influir en la calidad del ADN

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20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

El objetivo de una vacuna es proporcionar un frag‐

mento de proteiacutena o epiacutetopo al sistema inmune pa‐

ra que este desarrolle anticuerpos frente al mismo y

asiacute cuando organismo se vea expuesto al patoacutegeno

portador del epiacutetopo sea capaz de desarrollar una

respuesta inmune activa e inmediata contra eacutel Por lo

tanto que la vacuna funcione la seleccioacuten del deter‐

minante antigeacutenico es crucial ya que el sistema in‐

mune debe identificar al agente patoacutegeno de forma

especiacutefica

En el caso de un caacutencer se considera que la amplia

gama de mutaciones que se producen durante su

evolucioacuten y progresioacuten dan lugar a nuevos epiacutetopos

que convierten a las ceacutelulas canceriacutegenas en entida‐

des inmunogeacutenicas es decir susceptibles de ser ata‐

cadas por el sistema inmune Sin embargo para ser

atacadas estas ceacutelulas deben de ser en primer lugar

reconocidas lo que se ve dificultado debido a que el

organismo las reconoce como ceacutelulas propias Otra

de las limitaciones para el desarrollo de una vacuna

contra el caacutencer es la necesidad de identificar entre

los cientos de neoepiacutetopos generados en un tumor

cuaacuteles de ellos podriacutean utilizarse para crear una res‐

puesta protectora

Un equipo de la Universidad Connecticut EEUU ha

disentildeado un meacutetodo para identificar aquellas muta‐

ciones en las proteiacutenas de las ceacutelulas cancerosas que

podriacutean ser utilizadas en la creacioacuten de vacunas per‐

sonalizadas para pacientes con caacutencer de ovario

dando un paso importante hacia el desarrollo de va‐

cunas contra el caacutencer

Para poder completar el proyecto los investigadores

hicieron uso de las uacuteltimas tecnologiacuteas de secuencia‐

cioacuten en combinacioacuten con diferentes aproximaciones

bioinformaacuteticas y llevaron a cabo el anaacutelisis sistemaacute‐

tico de los transcriptomas (conjunto de genes del

genoma expresados) y los inmunomas (conjunto de

antiacutegenos capaces de inducir una respuesta inmune)

de ratones con caacutencer de piel y ratones sanos El

equipo evaluoacute las diferencias entre ambos tipos de

tejido tumoral o sano y aplicoacute dos herramientas el

Vacunas personalizadas para el caacutencer de ovario

Tejido afectado en caacutencer de ovario Imagen Ed Uthman (flickr CC‐BY‐20)

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 21

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potencial para generar determinados epiacutetopos re‐

conocidos por el complejo mayor de histocompatibi‐

lidad implicado en la presentacioacuten de los antiacutegenos

a los linfocitos T del sistema inmune y la estimacioacuten

de la interaccioacuten del determinante antigeacutenico identi‐

ficado con dicho complejo

Al inocular ratones con vacunas obtenidas a partir

de los epiacutetopos del caacutencer que diferiacutean de los propios

de los ratones normales el equipo observoacute que los

ratones aumentaban su resistencia al caacutencer Los

investigadores afirman que en teoriacutea la misma apro‐

ximacioacuten podriacutea ser utilizada en humanos asiacute como

en otros tipos de caacutencer

ldquoEste meacutetodo tiene el potencial de cambiar de for‐

ma dramaacutetica la forma en la que tratamos el caacuten‐

cerrdquo indica Pramod Srivastava uno de los directores

del trabajo ldquoEsta investigacioacuten serviraacute como base

para el primer ensayo cliacutenico de medicina personali‐

zada basada en genoacutemica sobre inmunoterapia pa‐

ra el caacutencer de ovario que comenzaraacute el proacuteximo

otontildeo en la Universidad de Connecticutrdquo

En general los pacientes con caacutencer de ovario res‐

ponden bien a corto plazo a la cirugiacutea y al tratamien‐

to farmacoloacutegico aunque a menudo experimentan

una recaiacuteda en un plazo de uno o dos antildeos Este pe‐

riodo podriacutea ser utilizado por los investigadores para

preparar y administrar las nuevas vacunas terapeacuteuti‐

cas De este modo los resultados del ensayo cliacutenico

podriacutean estar disponibles en dos antildeos Si las vacunas

demuestran ser seguras el siguiente paso seraacute el

disentildeo de un ensayo cliacutenico de fase 2 para evaluar su

efectividad para prolongar las vidas de los pacientes

Referencia Duan F et al Genomic and bioinformatic

profiling of mutational neoepitopes reveals new rules

to predict anticancer immunogenicity J Exp Med

2014 Sep 22 pii jem20141308

Fuente httptodayuconnedublog201410uconn

‐researchers‐develop‐personalized‐ovarian‐cancer‐

vaccines

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22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

Durante la formacioacuten de los gametos femeninos se

produce un cuello de botella en la distribucioacuten y

transmisioacuten de las mitocondrias desde las ceacutelulas

maternas hacia los futuros oacutevulos Esta caracteriacutesti‐

ca unida al fenoacutemeno de heteroplasmia o presencia

de maacutes de una variante del ADN mitocondrial en una

ceacutelula o tejido lleva a que la composicioacuten del ADN

mitocondrial de la descendencia pueda ser muy dife‐

rente de la de la madre Este hecho puede tener con‐

secuencias importantes sobre la salud ya que alelos

que no presentan capacidad patogeacutenica en la madre

debido a presentarse en nuacutemeros muy bajos pueden

ver incrementada su frecuencia en la descendencia

hasta el punto de manifestar una enfermedad

Un equipo de investigadores de la Universidad de

Pensilvania ha analizado el tamantildeo de este cuello de

botella y descubierto que es maacutes pequentildeo de lo espe‐

rado lo que puede llevar a diferencias extremas en la

composicioacuten del ADN mitocondrial entre una madre

y su descendencia Ademaacutes el estudio publicado en

Proceedings of the National Academy of Science reve‐

la tambieacuten un efecto de la edad materna sobre la

acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial

Ambos datos podriacutean ser utilizados por los conseje‐

ros geneacuteticos para estimar la probabilidad de algunas

parejas de transmitir ciertas enfermedades mitocon‐

driales a la siguiente generacioacuten

Los investigadores secuenciaron el ADN mitocon‐

drial de 39 madres y sus respectivos bebeacutes y encon‐

traron en primer lugar que en teacutermino medio cada

persona es portadora de una variante heteroplaacutesmica

de ADN mitocondrial con una frecuencia aleacutelica de

maacutes del 1 en el ADN mitocondrial total Respecto a

las diferencias del ADN mitocondrial entre la madre y

la descendencia los investigadores estimaron el cue‐

llo de botella producido en la liacutenea germinal de un

tamantildeo efectivo de 30‐35 frente a las maacutes de

100000 moleacuteculas de ADN mitocondrial presentes

en un ovocito maduro humano El porcentaje de mo‐

leacuteculas de ADN mitocondrial que contienen la varian‐

te molecular patogeacutenica necesario para la manifesta‐

cioacuten de una enfermedad variacutea entre las diferentes

patologiacuteas desde un 70‐80 en la mayoriacutea de los

casos a uacutenicamente un 10 en otros Los cientiacuteficos

confiacutean en poder estimar las probabilidades de trans‐

mitir la enfermedad tras conocer el tamantildeo del cuello

de botella producido en la formacioacuten de los gametos

Por uacuteltimo el equipo detectoacute una asociacioacuten positiva

entre la edad materna en el momento de la concep‐

cioacuten y el nuacutemero de heteroplasmias en sus descen‐

dientes El nuacutemero de ovocitos que contienen mito‐

condrias defectuosas es reducido durante la ovogeacute‐

nesis No obstante los resultados del estudio sugie‐

ren que algunos ovocitos con mitocondrias que no

estaacuten en perfecto estado y que se producen con ma‐

yor probabilidad en mujeres de edad maacutes avanzada

prosiguen hacia la fertilizacioacuten Los autores indican

que esta informacioacuten predice un aumento de enfer‐

medades mitocondriales de las que hay descritas

maacutes de 200 en nintildeos nacidos de madres de mayor

edad lo que podriacutea tambieacuten ser una de las razones

por las que la reproduccioacuten asistida tiene menor eacutexito

en estas mujeres

ldquoTodo el mundo se preocupa por el siacutendrome de

Down porque es un problema geneacutetico comuacuten No‐

sotros hemos antildeadido otra serie de desoacuterdenes ge‐

neacuteticos que podriacutean estar influidos por la edad de la

madre Es bueno para las parejas tener este conoci‐

miento a la hora de llevar a cabo decisiones relacio‐

nadas con los planes familiaresrdquo indica Kateryna Ma‐

kova una de los directores del trabajo

Referencia Rebolledo‐Jaramillo B et al Maternal

age effect and severe germ‐line bottleneck in the inhe‐

ritance of human mitochondrial DNA Proc Natl Acad

Sci U S A 2014 Oct 13 pii201409328

Fuentehttpsciencepsuedunews‐and‐

events2014‐newsMakova10‐2014

Posible efecto de la edad materna en la acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 23

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Noticias Breves

Investigadores de la Universidad de Stanford ana‐

lizan el efecto de una mutacioacuten concreta en el gen

ALDH2 que aumenta el riesgo de enfermedad car‐

diacuteaca y la evolucioacuten tras un ataque al corazoacuten

Ebert AD et al Characterization of the molecular

mechanisms underlying increased ischemic damage in

the aldehyde dehydrogenase 2 genetic polymorphism

using a human induced pluripotent stem cell model

system Sci Transl Med 2014 Sep 246

(255)255ra130 doi 101126scitranslmed3009027

Mutaciones en el gen SGOL1 causan una nueva

enfermedad rara caracterizada por la alteracioacuten

de los movimientos de contraccioacuten del corazoacuten y

los intestinos

Chetaille P et al Mutations in SGOL1 cause a novel

cohesinopathy affecting heart and gut rhythm Nat

Genet 2014 Oct 5 doi 101038ng3113

El mayor estudio de asociacioacuten del genoma com‐

plete hasta la fecha identifica nuevos genes aso‐

ciados a la altura humana El conjunto de genes

relacionados con este rasgo aumenta asiacute hasta

poder explicar alrededor de un 20 de su heren‐

cia

Wood AR et al Defining the role of common varia‐

tion in the genomic and biological architecture of

adult human height Nat Genet 2014 Oct 5 doi

101038ng3097

Primeras imaacutegenes de coacutemo la proteiacutena BRCA2

cuyas mutaciones aumentan el riesgo al caacutencer de

pecho interviene en la reparacioacuten del ADN lo que

podriacutea abrir el paso al desarrollo de terapias con‐

tra el caacutencer

Shahid T et al Structure and mechanism of action of

the BRCA2 breast cancer tumor suppressor Nat

Struct Mol Biol 2014 Oct 5 doi 101038nsmb2899

La caracterizacioacuten del epigenoma del perro y el

traslado de los resultados al caacutencer humano per‐

miten profundizar en las causas del caacutencer y plan‐

tear tratamientos farmacoloacutegicos para frenar la

progresioacuten de la enfermedad

Carmona FJ et al A Comprehensive DNA Methyla‐

tion Profile of Epithelial‐to‐Mesenchymal Transition

Cancer Res 2014 Oct 174(19)5608‐19 doi

1011580008‐5472CAN‐13‐3659

Un estudio del Kingrsquos College of London revela que

la elevada heredabilidad encontrada para la ob‐

tencioacuten de elevadas marcas en los exaacutemenes refle‐

ja la influencia no soacutelo de rasgos relacionados con

la inteligencia sino de muacuteltiples rasgos asociados

a la personalidad y el comportamiento

Krapohl E et al The high heritability of educational

achievement reflects many genetically influenced

traits not just intelligence Proc Natl Acad Sci U S A

2014 Oct 6 pii 201408777

iquestCoacutemo actuacutea el virus de la rabia en las neuronas

Un estudio rastrea el camino del virus de la rabia y

analiza coacutemo manipula la maquinaria celular de

las ceacutelulas nerviosas

Gluska S et al Rabies Virus Hijacks and Accelerates

the p75NTR Retrograde Axonal Transport Machinery

PLoS Pathog 2014 Aug 2810(8)e1004348 doi

101371journalppat1004348

Geneacutetica Meacutedica News Los neoplasmas mieloproliferativos pueden ser

originados a partir de una uacutenica ceacutelula madre he‐

matopoyeacutetica con la mutacioacuten JAK2‐V617F

Lundberg P et al Myeloproliferative neoplasms can

be initiated from a single hematopoietic stem cell ex‐

pressing JAK2‐V617F J Exp Med 2014 Oct 6 pii

jem20131371

Un estudio indica que la alopecia areata peacuterdida

capilar que afecta a un 01‐02 de la poblacioacuten

podriacutea ser tratada con inhibidores de la sentildealiza‐

cioacuten mediada por la enzima quinasa Janus

Xing L et al Alopecia areata is driven by cytotoxic T

lymphocytes and is reversed by JAK inhibition Nat

Med 2014 Sep20(9)1043‐9 doi 101038nm3645

La comparacioacuten entre pares de gemelos ideacutenticos

en los que uno de los gemelos tiene diabetes de

tipo 2 identifica genes relacionados con el meta‐

bolismo y la inflamacioacuten que se expresan de forma

diferencial en el tejido adiposo de los pacientes

Nilsson E et al Altered DNA methylation and diffe‐

rential expression of genes influencing metabolism and

inflammation in adipose tissue from subjects with type

2 diabetes Diabetes 2014 Sep63(9)2962‐76 doi

102337db13‐1459

Proteoacutemica para el Parkinson Un estudio de la

Universidad de Harvard describe el funcionamien‐

to de PINK1 y PARKIN genes cuyas mutaciones

producen Parkinson y su importancia en el meta‐

bolismo de las mitocondrias

Ordureau A et al Quantitative Proteomics Reveal a

Feedforward Mechanism for Mitochondrial PARKIN

Translocation and Ubiquitin Chain Synthesis Mol Cell

2014 Oct 1 pii S1097‐2765(14)00714‐X

Un equipo de investigacioacuten del INCLIVA de Valen‐

cia demuestra que en los pacientes con deacuteficit de

alfa‐1 antitripsina‐DAAT se encuentran aumenta‐

dos los niveles de biomarcadores de estreacutes oxidati‐

vo

Escribano A et al Decreased glutathione and low ca‐

talase activity contribute to oxidative stress in children

with α‐1 antitrypsin deficiency Thorax 2014 Jul 15

pii thoraxjnl‐2014‐205898 doi 101136thoraxjnl‐

2014‐205898

Investigadores de la Universidad de Utah EEUU

producen una moleacutecula que imita una regioacuten del

virus del eacutebola y podriacutea ser utilizada para el descu‐

brimiento de faacutermacos o agentes en la lucha contra

el Eacutebola

Harrison JS et al Designed protein mimics of the Ebo‐

la virus glycoprotein GP2 α‐helical bundle stability

and pH effects Protein Sci 2011 Sep20(9)1587‐96

doi 101002pro688

El factor nuclear kappa B (NF‐kB) ayuda a las ceacutelu‐

las cancerosas a inhibir la capacidad del sistema

inmune para detectarlas y destruirlas seguacuten un

estudio de la Universidad del Estado de Ohio

EEUU

Wang DJ et al NF‐κB Functions in Tumor Initiation by

Suppressing the Surveillance of Both Innate and Adap‐

tive Immune Cells Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐

1247(14)00725‐6 doi 101016jcelrep201408049

Mutaciones en el gen OTX2 provocan distrofia del

epitelio pigmentario de la retina con un patroacuten de

herencia autonoacutemico dominante seguacuten un estudio

del Hospital for Sick Children de Toronto Canadaacute

Vincent A et al OTX2 mutations cause autosomal

dominant pattern dystrophy of the retinal pigment

epithelium J Med Genet 2014 Oct 7 pii jmedgenet‐

2014‐102620 doi 101136jmedgenet‐2014‐102620

Lab‐on‐a‐chip Investigadores de la Universidad de

24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News Kansas inventan un dispositivo miniaturizado de

diagnoacutestico biomeacutedico denominado ldquolaboratorio

en un chiprdquo basado en el anaacutelisis de microfluidos

que podriacutea contribuir al diagnoacutestico temprano del

caacutencer

He M et al Integrated immunoisolation and protein

analysis of circulating exosomes using microfluidic

technology Lab Chip 2014 Aug 2614(19)3773‐80

doi 101039c4lc00662c

La composicioacuten geneacutetica ancestral influye en la

susceptibilidad al asma y la funcioacuten pulmonar en

la poblacioacuten latina seguacuten un estudio de la Univer‐

sidad de California San Francisco EEUU

Pino‐Yanes M et al Genetic ancestry influences ast‐

hma susceptibility and lung function among Lati‐

nos Journal of Allergy and Clinical Immunology

2014 DOI 101016jjaci201407053

Un estudio del CNIO desvela el mecanismo mole‐

cular por el que las proteiacutenas Cdk4 y Cdk6 colabo‐

ran en el desarrollo de los tumores

Rodriacuteguez‐Diacuteez E et al Cdk4 and Cdk6 cooperate in

counteracting the INK4 family of inhibitors during mu‐

rine leukemogenesis Blood 2014 Oct 9124(15)2380

‐90 doi 101182blood‐2014‐02‐555292 Epub 2014

Aug 25 PubMed PMID 25157181

La ingesta de muacuteltiples bebidas alcohoacutelicas en un

periodo corto de tiempo provoca cambios epige‐

neacuteticos sobre el genoma que amplifican el dantildeo

del alcohol hacia el hiacutegado seguacuten un estudio de la

Universidad de Missouri EEUU

Aroor AR et al Epigenetic histone modifications in a

clinically relevant rat model of chronic ethanol‐binge‐

mediated liver injury Hepatology International

2014Vol 8 Issue 2 doi 101007s12072‐014‐9546‐4

Un estudio identifica las marcas epigeneacuteticas que

son transferidas a la descendencia por parte del

padre y de la madre

Samson M et al The Specification and Global Repro‐

gramming of Histone Epigenetic Marks during Gamete

Formation and Early Embryo Development in C ele‐

gans PLoS Genet 2014 Oct 910(10)e1004588 doi

101371journalpgen1004588

Un estudio muestra que desoacuterdenes del neurode‐

sarrollo causados por mutaciones geneacuteticas dife‐

rentes tienen un efecto molecular similar lo que

apunta a aproximaciones terapeacuteuticas comunes

que pudieran ser efectivas en diferentes alteracio‐

nes del desarrollo

Chen ES et al Molecular Convergence of Neurodeve‐

lopmental Disorders Am J Hum Genet 2014 Oct 7

pii S0002‐9297(14)00396‐6 doi 101016

jajhg201409013

Investigadores del Instituto de Investigacioacuten Bio‐

meacutedica de Barcelona desarrollan un modelo en

Drosophila que reproduce el caacutencer de colon hu‐

mano

Martorell Ograve Conserved mechanisms of tumorigenesis

in the Drosophila adult midgut PLoS One 2014 Feb

69(2)e88413 doi 101371journalpone0088413

Un estudio revela que la proteiacutena Pcp4 actuacutea co‐

mo regulador del ritmo cardiaco y que su altera‐

cioacuten puede causar arritmia

Kim EE et al PCP4 regulates Purkinje cell excitability

and cardiac rhythmicity J Clin Invest 2014 Oct 8 pii

77495 doi 101172JCI77495

La secuenciacioacuten del ADN de ceacutelulas cancerosas

circulantes ofrece la posibilidad de obtener infor‐

macioacuten genoacutemica uacutetil para determinar el avance

del caacutencer de pecho y tomar decisiones terapeacuteuti‐

cas

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News

Fernandez SV et al TP53 mutations detected in circu‐

lating tumor cells present in the blood of metastatic

triple negative breast cancer patients Breast Cancer

Res 2014 Oct 916(5)445

Investigadores del Imperial College London Reino

Unido han desarrollado un faacutermaco contra el mie‐

loma que elimina las ceacutelulas cancerosas sin efec‐

tos toacutexicos secundarios y que entraraacute en la fase de

ensayos cliacutenicos a principios del 2015

Tornatore L et al Cancer‐Selective Targeting of the

NF‐κB Survival Pathway with GADD45βMKK7 Inhibi‐

tors Cancer Cell 2014 Oct 1326(4)495‐508 doi

101016jccr201407027

Mutaciones en el gen supresor de tumores ARMC5

promueven el crecimiento de tumores benignos en

las glaacutendulas adrenales y en las meninges en pa‐

cientes con Siacutendrome de Cushing seguacuten un estu‐

dio de la Universidad de Luxemburgo

Elbelt U et al Molecular and Clinical Evidence for an

ARMC5 Tumor Syndrome Concurrent Inactivating

Germline and Somatic Mutations are Associated with

both Primary Macronodular Adrenal Hyperplasia and

Meningioma J Clin Endocrinol Metab 2014 Oct

3jc20142648

Los niveles de proteiacutena Bre1 resultan criacuteticos para

que los factores epigeneacuteticos lleven a cabo su fun‐

cioacuten de forma adecuada seguacuten un estudio de la

Universidad de Carolina del Norte EEUU

Wozniak GG y Strahl BD Catalysis‐dependent stabili‐

zation of Bre1 fine‐tunes histone H2B ubiquitylation to

regulate gene transcription Genes Dev 2014 Aug 128

(15)1647‐52 doi 101101gad243121114

Investigadores del Massachusetts General Hospi‐

tal desarrollan un modelo tridimensional de culti‐

vo de ceacutelulas nerviosas que modela la enfermedad

de Alzheacuteimer y confirma la teoriacutea beta‐amiloide

Choi SH et al A three‐dimensional human neural cell

culture model of Alzheimers disease Nature 2014

Oct 12 doi 101038nature13800

Investigadores de la Universidad de California San

Diego EEUU revelan que el microARN let‐7 regu‐

la el proceso de autofagia mediante el que las ceacute‐

lulas degradan componentes no necesarios cuando

necesitan energiacutea promoviendo la supervivencia

de la ceacutelula

Dubinsky AN et al Let‐7 Coordinately Suppresses

Components of the Amino Acid Sensing Pathway to

Repress mTORC1 and Induce Autophagy Cell Metab

2014 Oct 720(4)626‐38 doi 101016

jcmet201409001

Un estudio revela que el siacutendrome Ellis van‐

Creveld un raro enanismo hereditario protege

frente al desorden bipolar

Ginns EI et al Disruption of sonic hedgehog signaling

in Ellis‐van Creveld dwarfism confers protection

against bipolar affective disorder Mol Psychiatry

2014 Oct 14 doi101038mp2014118

Un estudio revela que las proteiacutenas asociadas a

formas maacutes graves de esclerosis amiotroacutefica lateral

son menos estables estructuralmente y tienen ten‐

dencia a formar agregados

Pratt AJ et al Aggregation propensities of superoxide

dismutase G93 hotspot mutants mirror ALS clinical

phenotypes Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 14

pii 201308531

Nueva guiacutea de la Academia Americana de Neurolo‐

26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News

giacutea y la Asociacioacuten Americana de Medicina Neuro‐

muscular y Electrodiagnoacutestico sobre coacutemo eva‐

luar siacutentomas historia familiar etnia examen

fiacutesico y pruebas de laboratorio antes de decidir

queacute pruebas geneacuteticas son las adecuadas para un

paciente con distrofia muscular

Narayanaswami P et al Evidence‐based guideline

summary Diagnosis and treatment of limb‐girdle and

distal dystrophies Report of the Guideline Develop‐

ment Subcommittee of the American Academy of

Neurology and the Practice Issues Review Panel of the

American Association of Neuromuscular amp Electro‐

diagnostic Medicine Neurology 2014 Oct 1483

(16)1453‐63 doi 101212WNL0000000000000892

El bloqueo de la proteiacutena Erbin esencial para la

accioacuten del gen ErbB2 y su efecto en la progresioacuten y

proliferacioacuten del caacutencer inhibe el desarrollo de

caacutencer de pecho ofreciendo una nueva viacutea de tra‐

tamiento

Tao Y et al Role of Erbin in ErbB2‐dependent breast

tumor growth Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 6

pii 201407139

El gen SIRT6 previene el crecimiento del caacutencer de

colon y de hiacutegado sin embargo promueve el desa‐

rrollo de caacutencer de piel al activar un enzima que

aumenta la inflamacioacuten proliferacioacuten y supervi‐

vencia de ceacutelulas de la piel dantildeadas por la exposi‐

cioacuten al sol

Ming M et alSIRT6 Promotes COX‐2 Expression and

Acts as an Oncogene in Skin Cancer Cancer Re‐

search 2014 74 (20) 5925 DOI 1011580008‐

5472CAN‐14‐1308

Tras un infarto de miocardio la proteiacutena p53 co‐

nocida por su papel de supresora de tumores se

sobre‐expresa en los fibroblastos del corazoacuten y

regula su conversioacuten hacia ceacutelulas endoteliales

para crear vasos sanguiacuteneos que mejoren la circu‐

lacioacuten en el aacuterea dantildeada

Ubil E et al Mesenchymal‐endothelial transition con‐

tributes to cardiac neovascularization Nature 2014

Oct 15 doi 101038nature13839

Investigadores de la Universidad de Newcastle

identifican un nuevo mecanismo por el que las ceacute‐

lulas del caacutencer consiguen sobrevivir y crecer y

revelan que inactivando dos proteiacutenas reducen la

habilidad de las ceacutelulas para llevar a cabo este pro‐

ceso

Best A et al Human Tra2 proteins jointly control a

CHEK1 splicing switch among alternative and consti‐

tutive target exons Nat Commun 2014 Sep

1154760 doi 101038ncomms5760

Un estudio de la Universidad de Sheffield revela

que los defectos ocasionados por mutaciones en

el gen LRRK2 y asociados al aumento en el riesgo

a padecer Parkinson pueden ser revertidos

Godena VK et al Increasing microtubule acetylation

rescues axonal transport and locomotor deficits cau‐

sed by LRRK2 Roc‐COR domain mutations Nat Com‐

mun 2014 Oct 1555245 doi 101038

ncomms6245

Un repaso sobre la vida y el trabajo de los uacuteltimos

premios Nobel en Medicina Edgard y May‐Britt

Moser centrado en explorar coacutemo el cerebro sabe

doacutende estamos

Abbott A Neuroscience Brains of Norway Nature

2014 Oct 9514(7521)154‐7 doi 101038514154a

Nuevos loci de riesgo para nefropatiacuteas por IgA

asociados a genes genes implicados en la respues‐

ta inmune frente a patoacutegenos intestinales

Kiryluk K et al Discovery of new risk loci for IgA

nephropathy implicates genes involved in immunity

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News against intestinal pathogens Nat Genet 2014 Oct 12

doi 101038ng3118

Mutaciones en el gen PLK4 que codifica para un

regulador de la formacioacuten de centriolos causan

enanismo primordial

Shaheen R et al Mutation in PLK4 encoding a master

regulator of centriole formation defines a novel locus

for primordial dwarfism J Med Genet

2014 doi101136jmedgenet‐2014‐102790

Un estudio de la Universidad de Pittsburg revela la

existencia de ceacutelulas madre en el esoacutefago lo que

podriacutea tener aplicaciones cliacutenicas en el tratamiento

del caacutencer de esoacutefago y condiciones precancero‐

sas

DeWard AD et al Cellular Heterogeneity in the Mouse

Esophagus Implicates the Presence of a Nonquiescent

Epithelial Stem Cell Population Cell Reports 2014

DOI 101016jcelrep201409027

Guiacutea de la Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacuteni‐

ca en relacioacuten a las pruebas geneacuteticas para selec‐

cionar los pacientes con caacutencer de pulmoacuten para el

tratamiento con inhibidores de EGFR y ALK

Stenger M ASCO Endorses Guideline for Molecular

Testing to Select Lung Cancer Patients for EGFR and

ALK Inhibitor Treatment ASCO Post 2014

Diversidad genoacutemica del caacutencer de pulmoacuten Un

estudio identifica alteraciones genoacutemicas en regio‐

nes espaciales diferentes de tumores de pulmoacuten

individuales con el objetivo de inferir la historia del

tumor

Zhang Jet al Intratumor heterogeneity in localized

lung adenocarcinomas delineated by multiregion se‐

quencing Science 2014 Oct 10346(6206)256‐9 doi

101126science1256930

Un estudio utilizando como modelo un alga iden‐

tifica a la proteiacutena CHT7 como represora de la

quiescencia celular lo que podria tener repercusio‐

nes en el control del crecimiento tumoral en huma‐

nos

Tsai CH et al The protein Compromised Hydrolysis of

Triacylglycerols 7 (CHT7) acts as a repressor of cellular

quiescence in Chlamydomonas Proc Natl Acad Sci U S

A 2014 Oct 13 pii 201414567

28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

Page 5: Genética Médica News - Genotipia€¦ · Plaza Virgen de la Paz, 3 46001 Valencia Teléfono: 963 262 600 Fax: 963 262 700 ww.adeit.uv.es/postgrado 2a EDICIÓN ONLINE ...

Autores David Pla‐Martiacuten Eduardo Calpena Vin‐

cenzo Lupo Celedonio Maacuterquez Eloy Rivas Rafael

Sivera Teresa Sevilla Francesc Palausect Carmen Espi‐

noacutessect

sectEstos autores han contribuido por igual al manuscrito

La neuropatiacutea de Charcot‐Marie‐Tooth (CMT) es una

enfermedad rara y sin embargo se trata de una de

las enfermedades neuroloacutegicas hereditarias maacutes fre‐

cuentes Bajo el nombre de CMT se engloba a un

conjunto cliacutenico y geneacuteticamente heterogeacuteneo de

neuropatiacuteas con varios tipos y subtipos que se ca‐

racterizan por afectar al sistema nervioso perifeacuterico

Cliacutenicamente la enfermedad de CMT cursa con debi‐

lidad progresiva y atrofia en los muacutesculos distales

principalmente de las extremidades inferiores que se

presenta con deacuteficit motor y en menor grado deacuteficit

sensitivo Debido a la gran heterogeneidad cliacutenico‐

geneacutetica se pueden establecer clasificaciones de dife‐

rentes formas de CMT atendiendo a criterios electro‐

fisioloacutegicos e histopatoloacutegicos (formas desmielini‐

zantes o CMT1 formas axonales o CMT2 y formas

intermedias o I‐CMT) o considerando el patroacuten de

herencia y en funcioacuten de los genes causantes de la

enfermedad ya que hasta la fecha se han descrito

maacutes de 50 genesloci implicados en CMT

Algunas formas CMT se caracterizan por presentar

penetrancia incompleta y expresividad variable Este

es el caso de la forma autosoacutemica dominante CMT2K

causada por mutaciones en el gen GDAP1 que cursa

con una gran variabilidad intrafamiliar es posible

encontrar desde portadores asintomaacuteticos hasta en‐

fermos con un cuadro cliacutenico grave en una misma

familia siendo todos ellos portadores de la misma

mutacioacuten en GDAP1 Es en este contexto donde se

pone de manifiesto la existencia de modificadores

geneacuteticos que pueden contribuir a las consecuencias

fenotiacutepicas de las mutaciones causales y justificar en

mayor o menor grado la variabilidad cliacutenica observa‐

da

En un estudio colaborativo entre varios grupos espa‐

ntildeoles se ha identificado el gen juntofilina‐1 (JPH1)

como modificador de la expresioacuten cliacutenica de CMT

causada por mutaciones en el gen GDAP1

El deacuteficit de GDAP1 en ceacutelulas provoca un defecto en

un mecanismo conocido como SOCE (store‐operated

calcium entry) que es fundamental para una correcta

homeoacutestasis del calcio celular Tomando este hecho

como punto de partida para la buacutesqueda de posibles

modificadores que pudieran modular este fenotipo

los investigadores centraron su atencioacuten en el gen

JPH1 por ser un candidato idoacuteneo (a) por un lado se

trata de un gen que en vertebrados mantiene una

estrecha relacioacuten genoacutemica con el gen GDAP1 ya

que en un estudio de genoacutemica comparativa se de‐

muestra que estos genes en vertebrados se han con‐

servado juntos vecinos en el genoma y (b) por otro

lado al igual que ocurre con GDAP1 JPH1 estaacute impli‐

cado en el SOCE Estos datos sugeriacutean que ambos

constituyen un cluacutester conservado de genes funcio‐

nalmente relacionados

Usando como modelo las ceacutelulas deficientes de

GDAP1 los investigadores han sido capaces de resca‐

tar el defecto en el SOCE que presentaban estas ceacute‐

lulas mediante la sobreexpresioacuten de JPH1 Habiendo

demostrado que JPH1 es un modificador funcional de

GDAP1 la siguiente cuestioacuten a contestar era si es

posible que mutacionespolimorfismos en JPH1 pu‐

Juntofilina 1 es un modificador geneacutetico en la neuropatiacutea debida a mutaciones en GDAP1

Geneacutetica Meacutedica News

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 5

revistageneticamedicacom

(A) Estudio comparativo de la relacioacuten genoacutemica de GDAP1‐JPH1 en vertebrados

Geneacutetica Meacutedica News

6 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

dieran explicar casos de variabilidad intrafamiliar de

CMT2K

Para responder a esta cuestioacuten se realizoacute un cribado

mutacional del gen JPH1 en una serie de pacientes

con CMT2K portadores de la mutacioacuten GDAP1

pR120W que es la maacutes prevalente asociada a esta

forma cliacutenica En este estudio identificaron un pa‐

ciente portador del cambio JPH1 pR213P que pre‐

senta un cuadro cliacutenico maacutes grave en comparacioacuten

con otro miembros afectados en su familia cuando

todos ellos son portadores de la mutacioacuten GDAP1

pR120W

Para tratar de demostrar que esta variante de JPH1

pudiera contribuir a la expresividad cliacutenica del pacien‐

te se llevaron a cabo estudios celulares De entre los

hallazgos obtenidos destaca que la variante JPH1

pR213P es incapaz de recuperar el defecto en el SO‐

CE de las ceacutelulas deficientes de GDAP1 pero ademaacutes

cuando en ceacutelulas control se combinan las mutacio‐

nes GDAP1 pR120W y JPH1 pR213P se produce una

reduccioacuten draacutestica del SOCE Estos resultados apo‐

yan al posible efecto de la mutacioacuten de JPH1 como

modulador negativo y que tendriacutea consecuencias en

presencia de defectos en GDAP1

Los datos obtenidos en este trabajo en su conjunto

han permitido establecer una relacioacuten funcional en‐

tre JPH1 y GDAP1 y maacutes en concreto que JPH1 ac‐

tuariacutea como modificador negativo de GDAP1 agra‐

vando la cliacutenica que estos pacientes manifiestan

Referencia

Pla‐Martiacuten D Calpena E et al Junctophilin‐1 is a mo‐

difier gene of GDAP1‐related Charcot‐Marie‐Tooth

disease Hum Mol Genet 2014 Aug 28 pii ddu440

Afiliaciones

Programa cientiacutefico de Enfermedades Raras y Geneacute‐

ticas Centro de Investigacioacuten Priacutencipe Felipe (CIPF)

Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en Red de Enfer‐

medades Raras (CIBERER) David Pla‐Martiacuten Eduar‐

do Calpena Vincenzo Lupo Francesc Palau Carmen

Espinoacutes

Departamento de Neurologiacutea y departamento de

Patologiacutea Hospital Universitario Virgen del Rociacuteo

Celedonio Maacuterquez Eloy Rivas

Departamento de Neurologiacutea Hospital Universitari

i Politegravecnic La Fe Instituto de investigacioacuten Sanitario

(IIS)‐ La Feacute Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en

Red de Enfermedades Neurodegenerativas

(CIBERNED) Rafael Sivera Teresa Sevilla

Facultad de Medicina Universidad de Castilla la Man‐

cha Francesc Palau

Departamento de Geneacutetica Universitat de Valegravencia

Carmen Espinoacutes

(B) Aacuterbol genealoacutegico de la familia portadora de la mutacioacuten

pR120W en GDAP1 donde se ha identificado la variante

pR213P en JPH1 que actuacutea como modificador negativo (C)

Imagen de fluorescencia confocal que muestra la colocalizacioacuten

entre JPH1 (verde) y el activador del SOCE STIM1 (rojo) en ceacutelu‐

las SH‐SY5Y En azul se pueden observar las mitocondrias

Presencia de ldquobulbos de cebollardquo sin axoacuten (D) y de alteraciones

mitocondriales (E) en biopsias de nervio sural de pacientes de la

familia estudiada

Geneacutetica Meacutedica News

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 7

revistageneticamedicacom

Autores Juan Huertas‐Martiacutenez Santiago Rello‐

Varona David Herrero‐Martiacuten Ignasi Barrau Silvia

Garciacutea‐Moncluacutes Miguel Saacuteinz‐Jaspeado Laura Laga‐

res‐Tena Yaiza Nuacutentildeez‐Aacutelvarez Silvia Mateo‐Lozano

Jaume Mora Josep Roma Nuria Toran Sebastian

Moran Roser Loacutepez‐Alemany Soledad Gallego Ma‐

nel Esteller Miguel A Peinado Xavier Garciacutea del Mu‐

ro y Ogravescar Martiacutenez Tirado

El Rabdomiosarcoma (RMS) es un tipo de sarcoma

de partes blandas raro que afecta principalmente a

nintildeos Errores durante la diferenciacioacuten miogeacutenica

de las ceacutelulas madre mesenquimales estariacutean detraacutes

del origen del tumor Existen dos subtipos mayorita‐

rios RMS embrionario (ERMS) y alveolar (ARMS)

que se caracterizan por presentar diferentes carac‐

teriacutesticas morfoloacutegicas geneacuteticas y moleculares y

maacutes importante auacuten diferentes pronoacutesticos cliacutenicos

El subtipo ERMS se caracteriza por la peacuterdida de he‐

terozigosidad en el cromosoma 11 y un mejor pro‐

noacutestico El ARMS estaacute caracterizado por la presencia

de una translocacioacuten cromosoacutemica especiacutefica t(213)

(q35q14) o t(113)(p36q14) que genera una proteiacutena

quimeacuterica resultado de una fusioacuten entre los factores

de transcripcioacuten PAX3 o PAX7 y FOXO1 Esta proteiacute‐

na PAX37‐FOXO1 actuacutea como oncoproteiacutena promo‐

viendo la transformacioacuten neoplaacutesica de las ceacutelulas

Caveolina‐1 (CAV1) es el principal componente es‐

tructural de las caveolas en la membrana celular

(invaginaciones que concentran distintos elementos

proteicos con funciones especiacuteficas y localizadas)

Esta proteiacutena participa en una gran variedad de pro‐

cesos transporte vesicular metabolismo del coles‐

terol migracioacuten celular entre otros Se ha descrito

que en diferentes tipos de caacutencer puede regular el

ciclo celular asiacute como la transduccioacuten de sentildeales in‐

tracelulares La direccionalidad de su actuacioacuten es

dependiente del contexto celular habiendo sido

identificada como oncoproteiacutena o coacutemo supresor de

tumores en distintos modelos celulares Hasta ahora

el papel de CAV1 habiacutea sido poco estudiado en el

RMS sabiendo que su expresioacuten se limitaba al subti‐

po ERMS aunque poco se sabiacutea sobre lo que sucediacutea

Los faacutermacos epigeneacuteticos podriacutean ser uacutetiles para el tratamiento de ciertos tumores

Inmunohistoquiacutemica de MyHC en tumores inducidos con ceacutelulas transfectadas con CAV1 Imagen Grupo de Investigacioacuten

de Sarcomas Laboratorio de Oncologiacutea Molecular Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bellvitge (IDIBELL) Barcelona

en el subtipo ARMS

El Grupo de Investigacioacuten en Sarcomas del Institut de

Investigaciograve Biomeacutedica de Bellvitge (IDIBELL) lidera‐

do por el Dr Ogravescar Martiacutenez Tirado analizoacute 70 mues‐

tras de pacientes y diferentes liacuteneas celulares que

incluiacutean diferentes tipos de RMS lo que permitioacute ob‐

servar que la expresioacuten de CAV1 en el subtipo ARMS

era nula o muy baja El estudio epigeneacutetico del pro‐

motor de CAV1 reveloacute que se encuentra hipermetila‐

do en liacuteneas celulares de ARMS aunque no se pudo

ver dicha hipermetilacioacuten en muestras tumorales de

pacientes Al tratar las ceacutelulas con el inhibidor de las

ADN metiltransferasas 5‐AZA‐2rsquo‐desoxicicitidina (5‐

aza‐dC) que cambia el patroacuten de metilacioacuten se ob‐

servoacute un incremento de la expresioacuten de CAV1 Los

resultados no descartan que la inhibicioacuten epigeneacutetica

en liacuteneas celulares sea un evento secundario a otros

procesos de inhibicioacuten que actuariacutean en los tumores

originales (como el control por microARN o la degra‐

dacioacuten proteasomal) pero vienen a confirmar el inte‐

reacutes de CAV1 coacutemo posible diana en ARMS

Para estudiar el papel de CAV1 en ARMS se transfec‐

taron diferentes liacuteneas celulares de ARMS Las liacuteneas

de ARMS transfectadas (RH4 RH41 y RH28) con CA‐

V1 presentan un fenotipo miogeacutenico maacutes diferencia‐

do y una capacidad clonogeacutenica reducida respecto a

las no transfectadas La reintroduccioacuten de CAV1

acentuacutea el fenotipo miogeacutenico e incrementa el nuacute‐

mero de ceacutelulas apoptoacuteticas en condiciones de dife‐

renciacioacuten (sin suero) ademaacutes de desplazar el ciclo

celular hacia la fase G2M

Se conoce que el principal papel supresor de tumores

de CAV1 estaacute relacionado con el bloqueo de la activi‐

dad de las protein‐quinasas activadas por mitoacutegenos

(MAPKs) La defosforilacioacuten de ERK una conocida

MAPK es fundamental durante el proceso de miogeacute‐

nesis El estado de fosforilacioacuten de dicha proteiacutena se

reduce en las ceacutelulas transfectadas con CAV1 tanto

en condiciones de crecimiento como de diferencia‐

cioacuten Al analizar otros marcadores de diferenciacioacuten

muscular se vio un incremento en los niveles de CAV3

en ambas condiciones de cultivo MyHC (Myosin

Heavy Chain) presenta en las liacuteneas celulares trans‐

fectadas una mayor expresioacuten a las 120 horas de cul‐

tivo en condiciones de diferenciacioacuten comparaacutendola

con los controles Por tanto la reintroduccioacuten de CA‐

V1 bloqueariacutea la fosforilacioacuten de ERK retrasando el

crecimiento celular y promoviendo un fenotipo mio‐

geacutenico maacutes diferenciado

Los resultados in vivo mediante el xenotransplante

de las liacuteneas celulares transfectadas en ratones inmu‐

nodeprimidos mostraron que las ceacutelulas que expresa‐

ban CAV1 originaban tumores de tamantildeo significati‐

vamente inferior a los que no la expresaban La ex‐

presioacuten de marcadores de proliferacioacuten en los tumo‐

res que expresaban CAV1 era inferior a la de aquellos

que no la expresaban Adicionalmente se comproboacute

que la expresioacuten de MyHC era superior en aquellos

tumores que expresaban CAV1 Nuestro estudio su‐

giere que CAV1 podriacutea funcionar como un supresor

de tumores en ARMS La reexpresioacuten de CAV1 me‐

diante faacutermacos epigeneacuteticos permitiriacutea impedir la

proliferacioacuten del tumor en los pacientes

Referencia Huertas‐Martiacutenez J et al Caveolin‐1 is

down‐regulated in alveolar rhabdomyosarcomas and

negatively regulates tumor growth Oncotarget 2014

5

Afiliaciones

Grupo de Investigacioacuten de Sarcomas Laboratorio de

Oncologiacutea Molecular Instituto de Investigacioacuten Bio‐

meacutedica de Bellvitge (IDIBELL) Barcelona Juan Huer‐

tas‐Martiacutenez Santiago Rello‐Varona David Herrero‐

Martiacuten Ignasi Barrau Silvia Garciacutea‐Moncluacutes Miguel

Saacuteinz‐Jaspeado Laura Lagares‐Tena Roser Loacutepez‐

Alemany Xavier Garciacutea del Muro Ogravescar Martiacutenez Tira‐

do

Laboratorio de Caacutencer del Desarrollo Hospital Sant

Joan de Deacuteu Barcelona Silvia Mateo‐Lozano Jaume

Mora

Unidad de Investigacioacuten Biomeacutedica Hospital Univer‐

sitari Vall drsquoHebron Barcelona Josep Roma Nuria

Toran

Programa de Biologiacutea y Epigeneacutetica del Caacutencer

(PEBC) Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de

Bellvitge (IDIBELL) Barcelona Sebastiaacuten Moran Ma‐

nel Esteller

Instituto de Medicina Predictiva y Personalizada del

Caacutencer Barcelona Miguel A Peinado

Geneacutetica Meacutedica News

8 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

Las paraplejias espaacutesticas hereditarias incluyen un

conjunto de trastornos neurodegenerativos caracte‐

rizados por la debilidad y contractura permanente

de los muacutesculos de las piernas que en los casos

complejos se ven acompantildeadas por otros siacutentomas

neuroloacutegicos como la discapacidad intelectual

La paraplejiacutea espaacutestica hereditaria compleja presen‐

ta heterogeneidad geneacutetica esto es mutaciones en

diferentes genes pueden causar la enfermedad Has‐

ta el momento se han identificado algunos de los

genes cuyas mutaciones son responsables de su

aparicioacuten entre los que se encuentra un conjunto de

genes que codifican para para enzimas serina‐

hidrolasas como DDHD2 fosfolipasa responsable

de formas complejas de paraplejia espaacutestica heredi‐

taria que incluyen tambieacuten discapacidad intelectual

Una vez se identifica un gen como responsable de

una enfermedad resulta crucial determinar su fun‐

cioacuten para entender los mecanismos por los que su

alteracioacuten provoca la aparicioacuten o desarrollo de la

enfermedad y para plantear posibles estrategias de

tratamiento

En el caso del gen DDHD2 un estudio del The

Scripps Research Institute EEUU revela que la pro‐

teiacutena que codifica funciona como una de las princi‐

pales hidrolasas de trigliceacuteridos en el cerebro lo que

apunta a que la alteracioacuten del metabolismo de los

trigliceacuteridos es uno de los principales factores que

contribuyen al desarrollo de paraplejia espaacutestica he‐

reditaria compleja

Los investigadores generaron ratones knockout para

el gen Ddhd2 es decir que carecen del mismo los

cuales mostraban alteraciones motoras y cognitivas

similares a los siacutentomas de los pacientes humanos

con mutaciones en el gen DDHD2 Ademaacutes a nivel

cerebral los ratones knockout presentaban un au‐

mento en los niveles de trigliceacuteridos en el cerebro

asiacute como una acumulacioacuten de gotas microscoacutepicas

de liacutepidos en las ceacutelulas nerviosas

Los resultados indican que el sistema nervioso cen‐

tra tiene una ruta especializada para el metabolismo

de los trigliceacuteridos y que cuando eacutesta se altera se

produce una acumulacioacuten de liacutepidos en las neuronas

que desemboca en la paraplejia espaacutestica heredita‐

ria compleja

Benjamiacuten F Cravatt director del trabajo afirma que

el descubrimiento proporciona una perspectiva de

las bases bioquiacutemicas de la paraplejia El investiga‐

dor indica que los proacuteximos proyectos incluyen un

estudio sobre coacutemo las gotas de trigliceacuteridos llevan a

la alteracioacuten del movimiento o cognicioacuten asiacute como

la buacutesqueda de nuevas terapias que contarresten el

efecto de la acumulacioacuten de trigliceacuteridos Ademaacutes

Cravatt sugiere que la aproximacioacuten llevada a cabo

por su equipo podriacutea aplicarse al caso de otras enzi‐

mas del tipo serina‐hidrolasa cuya disfuncioacuten causa

desoacuterdenes neuroloacutegicos humanos

Referencia Inloes JM et al The hereditary spastic

paraplegia‐related enzyme DDHD2 is a principal brain

triglyceride lipase Proc Natl Acad Sci U S A 2014

Sep 29 pii 201413706

Fuentehttpwwwscrippsedunews

press201420140929cravatthtml

Geneacutetica Meacutedica News

Paraplejia espaacutestica hereditaria importancia del metabolismo de los liacutepidos en el sistema nervioso

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 9

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News

10 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

El glaucoma constituye una de las principales causas

de ceguera en el mundo La peacuterdida de visioacuten desa‐

rrollada en los pacientes con glaucoma se produce

debido a la degeneracioacuten progresiva e irreversible de

las ceacutelulas ganglionares de la retina y los correspon‐

dientes axones del nervio oacuteptico Estas ceacutelulas tienen

un elevado requerimiento metaboacutelico por lo que de‐

penden en gran medida de las mitocondrias orgaacutenu‐

los productores de energiacutea en la ceacutelula para su co‐

rrecta funcioacuten y supervivencia En consecuencia

existen evidencias de que tanto las alteraciones en el

funcionamiento de las mitocondrias como mutacio‐

nes en su genoma estaacuten involucradas en el desarrollo

del glaucoma

Aprovechando las ventajas de las uacuteltimas tecnologiacuteas

de secuenciacioacuten un estudio internacional ha evalua‐

do la presencia de variantes geneacuteticas patogeacutenicas

en el genoma mitocondrial de pacientes con glauco‐

ma primario de aacutengulo abierto

La secuenciacioacuten de uacuteltima generacioacuten mediante Ion

Torrent Personal Genome Machinecopy sistema de se‐

cuenciacioacuten basado en la utilizacioacuten de chips semi‐

conductores que detectan cambios electroquiacutemicos

producidos por los diferentes nucleoacutetidos que com‐

ponen el ADN ofrece la posibilidad de detectar hete‐

roplasmia fenoacutemeno por el cual una misma ceacutelula

puede tener mitocondrias cuyo material hereditario

contenga mutaciones y mitocondrias que mantienen

su genoma intacto La heteroplasmia estaacute implicada

en diversas enfermedades humanas en las que para

que eacutestas se manifiesten se debe alcanzar un umbral

determinado de mitocondrias portadoras de muta‐

ciones patogeacutenicas

Los investigadores analizaron el ADN mitocontrial de

32 pacientes con glaucoma primario de aacutengulo abier‐

to para los que encontraron mutaciones patogeacutenica‐

sen el 50 de los pacientes Entre las mutaciones

identificadas aproximadamente un 30 se localiza‐

ban en componentes del complejo I de la cadena fos‐

forilativa oxidativa criacutetico para la cadena respiratoria

mitocondrial especialmente en el gen MT‐ND5

Los resultados del estudio apoyan la implicacioacuten de

la funcioacuten mitocondrial en el desarrollo del glauco‐

ma especialmente a traveacutes del complejo I y el gen

MT‐ND5 Los autores del trabajo dirigidos por Colin

E Willoughby plantean la necesidad de estudiar

muestras de mayor tamantildeo para evaluar la carga mu‐

tacional en el ADN mitocondrial en relacioacuten con el

glaucoma y ademaacutes sugieren la necesidad de hacer

estudios funcionales en las mutaciones identificadas

para correlacionarlas con alteraciones fisiopatoloacutegi‐

cas especiacuteficas de la patogeacutenesis del glaucoma

Referencia Sundaresan P et al Whole‐mitochondrial

genome sequencing in primary open‐angle glaucoma

using massively parallel sequencing identifies novel

and known pathogenic variants Genet Med 2014 Sep

18 doi 101038gim2014121

La secuenciacioacuten del genoma mitocondrial en pacientes con glaucoma identifica nuevas variantes patogeacutenicas

Mitocondria Ilustracioacuten cortesiacutea de Marta Yerca

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 11

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Los principales factores de riesgo para el desarrollo

de enfermedades cardiovasculares como la hiper‐

tensioacuten la obesidad las alteraciones en el metabo‐

lismo de los liacutepidos la resistencia a la insulina la dia‐

betes de tipo 2 o el sedentarismo estaacuten influencia‐

dos tanto por factores geneacuteticos como por la exposi‐

cioacuten al ambiente Ademaacutes la existencia de interac‐

ciones entre genes y ambiente mediante las cuales

un factor ambiental puede influir en la manifesta‐

cioacuten de un rasgo geneacutetico como la susceptibilidad a

una enfermedad o un factor geneacutetico concreto pue‐

de proteger frente al efecto patoloacutegico de ciertas

exposiciones ambientales impulsa cada vez maacutes a

los investigadores a utilizar nuevas aproximaciones

con el objetivo de identificar dichas interacciones

Un estudio liderado por la Universidad Duke EEUU

analiza la interaccioacuten de genes y ambiente en rela‐

cioacuten con las enfermedades cardiovasculares e identi‐

fica una variante geneacutetica que aumenta la suscepti‐

bilidad de las personas portadoras a padecer una

enfermedad cardiovascular diabetes y obesidad

Los investigadores llevaron a cabo un estudio de

asociacioacuten destinado a identificar interacciones gen‐

ambiente asociadas a factores de riesgo cardiome‐

taboacutelicos Para ello utilizaron datos obtenidos del

Estudio de Aterosclerosis Multieacutetnico (MESA en sus

siglas en ingleacutes) constituido por casi 6000 partici‐

pantes de diferentes etnias Asiacute los investigadores

identificaron varios polimorfismos en un uacutenico nu‐

cleoacutetido (SNPs) en el gen EBF1 (early B cell factor 1)

fuertemente asociados con la circunferencia de la

cadera (una medida indirecta de la obesidad cen‐

tral) niveles elevados de glucosa en sangre y otros

factores de riesgo para enfermedades cardiovascu‐

lares funcioacuten de los niveles de estreacutes Esto es que

en presencia de estreacutes las personas portadoras de

polimorfismos concretos en el gen EBF1 presentan

un mayor riesgo a desarrollar una enfermedad car‐

diovascular Los resultados replicados en muestras

del estudio Framingham uacutenicamente se obtuvieron

en la muestra correspondiente a los individuos euro‐

peos lo que apunta a diferencias poblacionales en la

respuesta al estreacutes No obstante los investigadores

indican que seraacuten necesarios estudios adicionales

para confirmarlo

EBF1 codifica para un factor de transcripcioacuten con un

El estreacutes puede influir en la susceptibilidad geneacutetica a enfermedades cardiovasculares

Factores ambientales como el estreacutes pueden modificar la susceptibilidad geneacutetica a padecer tiertas

enfermedades Imagen ATolosa

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12 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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conocido papel en el desarrollo del sistema inmune

Algunos de los polimorfismos identificados en el gen

ya habiacutean mostrado previamente asociacioacuten con la

enfermedad cardiovascular y ademaacutes ratones mutan‐

tes para el gen tienen un fenotipo metaboacutelico con

lipodistrofia niveles reducidos de trigliceacuteridos e hipo‐

glucemia ademaacutes de una tasa metaboacutelica acelerada

Los polimorfismos de EBF1 que muestran asociacioacuten

con las enfermedades vasculares en presencia del

estreacutes se encuentran en los intrones del gen esto es

en la parte que no codifica para proteiacutenas en una

regioacuten donde podriacutean afectar a la regulacioacuten de la

expresioacuten del gen

ldquoLa susceptibilidad geneacutetica el estreacutes psicosocial y

los factores metaboacutelicos actuacutean en combinacioacuten para

aumentar el riesgo a las enfermedades cardiovascu‐

laresrdquo indica Elisabeth Hauser directora del trabajo

ldquoTenemos que descubrir coacutemo estos factores geneacuteti‐

cos influyen en el aumento de grasa en la parte cen‐

tral del cuerpo y aumentan los niveles de glucosa en

sangre en las personas expuestas a un estreacutes elevado

y porqueacute hay diferencias seguacuten la etnia Esto podriacutea

ayudar a identificar dianas para tratamientos farma‐

coloacutegicos o de comportamiento que podriacutean reducir

el riesgo a la enfermedadrdquo

Los investigadores estiman que aproximadamente

un 13 de las personas de origen caucaacutesico podriacutean

ser portadores de la variante de susceptibilidad El

mecanismo por el cual el estreacutes influye en la suscepti‐

bilidad geneacutetica mediada por el gen EBF1 sigue sin

conocerse No obstante y afortunadamente los re‐

sultados indican que una intervencioacuten para reducir el

estreacutes y adecuar la dieta y el ejercicio podriacutea reducir

el riesgo a las enfermedades cardiovasculares espe‐

cialmente en las personas con ese genotipo en parti‐

cular

Referencia Singh A et al Gene by stress genome‐

wide interaction analysis and path analysis identify

EBF1 as a cardiovascular and metabolic risk gene Eur J

Hum Genet 2014 Oct 1 doi 101038ejhg2014189

Fuente httpcorporatedukemedicineorg

news_and_publicationsnews_officenewsgene‐

interacts‐with‐stress‐and‐leads‐to‐heart‐disease‐in‐

some‐people

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 13

revistageneticamedicacom

Autor Arturo Loacutepez Castel Valentia BioPharma

Un meacutetodo muy utilizado en la buacutesqueda de nuevos

medicamentos para el tratamiento de enfermeda‐

des humanas es la utilizacioacuten de sistemas celulares

para rastreos quiacutemicos de alto rendimiento (high

throughput screening) Sin embargo este tipo de

descubrimiento de faacutermacos maacutes tradicional presen‐

ta importantes limitaciones que han provocado en

los uacuteltimos antildeos una disminucioacuten paulatina del nuacute‐

mero de nuevos faacutermacos que llegan a los pacientes

El uso de pequentildeos organismos como Drosophila

melanogaster estaacute emergiendo como una alternativa

maacutes idoacutenea para la correcta evaluacioacuten de compues‐

tos en el contexto de sistemas bioloacutegicos complejos

conservados evolutivamente Este aspecto junto a

la reciente capacidad para miniaturizar un sistema

de screening in vivo y la enorme flexibilidad para la

modificacioacuten geneacutetica de la Drosophila estaacute posicio‐

nando a la mosca de la fruta como una potente he‐

rramienta para el descubrimiento de faacutermacos

Un proyecto desarrollado en la empresa Valentia

BioPharma spin‐off de la Universitat de Valegravencia y

recientemente publicado en la revista Disease Mo‐

dels amp Mechanisms utiliza este tipo de aproximacioacuten

para realizar por primera vez un rastreo masivo in

vivo en distrofia miotoacutenica de tipo 1 (DM1) una en‐

fermedad rara con importantes complicaciones

musculares y sin ninguacuten tratamiento vaacutelido todaviacutea

disponible para los pacientes El equipo investigador

de Valentia BioPharma ha desarrollado un innova‐

dor modelo de mosca transgeacutenica para esta enfer‐

medad rara Las moscas incorporan un pequentildeo

fragmento de ADN de un gen hu‐

mano (minigen) que se procesa erroacuteneamente en

los individuos con DM1 Este suceso de procesado

alternativo al expresarlo de manera especiacutefica en

tejido muscular de moscas DM1 tambieacuten se expresa

de manera inexacta imitando la situacioacuten caracteri‐

zada en pacientes El minigen se disentildeoacute acoplado a

la presenciaausencia de una proteiacutena bioluminis‐

cente (luciferasa) lo que constituyoacute un sistema re‐

portero muy sensible para medir la variacioacuten del su‐

ceso molecular relacionado con DM1 Este sistema

unido a la miniaturizacioacuten y automatizacioacuten del pro‐

ceso de crecimiento de las moscas y evaluacioacuten de

compuestos en placas de 96 pocillos permitioacute el

primer estudio masivo de este tipo (maacutes de 16000

moleacuteculas) utilizando Drosophila melanogaster

El eacutexito del uso de estas moscas sensores para el

procesado alternativo demostrado con la identifica‐

cioacuten de varios hits con actividad terapeacuteutica prome‐

tedora actualmente en desarrollo en el pipeline de

Valentia BioPharma abre la posibilidad de sin exce‐

Drosophila como herramienta para la buacutesqueda innovadora de medicamentos en enfermedades raras humanas

Drosophila melanogaster Imagen Valentia Biopharma

Placas de 96 pocillos en las que se realiza el rastreo de faacutermacos con Drosophila

melanogaster Imagen Valentia Biopharma

Geneacutetica Meacutedica News

14 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

sivo esfuerzo utilizar esta tecnologiacutea en varias enfer‐

medades raras con alteraciones descritas en los me‐

canismos de procesado alternativo como la distrofia

muscular de Duchenne o la progeria

Referencia Garciacutea‐Alcover I et al Development of a

Drosophila melanogaster spliceosensor system for in

vivo high‐throughput screening in myotonic dystrophy

type 1 Dis Model Mech 2014 Sep 19 pii

dmm016592

Bioluminiscencia en Drosophila melanogaster como sensor de procesado alternati‐

vo Imagen Valentia Biopharma

Plataforma de rastreo de alto rendimiento desarrollada en el proyecto para identificar faacutermacos para el tratamiento de la distrofia miotoacutenica de tipo 1

Imagen Dis Model Mech September 19 2014 doi 101242dmm016592

Geneacutetica Meacutedica News

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 15

revistageneticamedicacom

La enzima Tyrosil‐ARNt sintetasa (TyrRS) pertenece

a la familia proteica de las aminoacil ARNt sinteta‐

sas encargadas de reconocer los trinucleoacutetidos del

coacutedigo geneacutetico en el ARN de transferencia y unir el

correspondiente aminoaacutecido tirosina en el caso de

TryRS para su utilizacioacuten durante el proceso de tra‐

duccioacuten y siacutentesis proteica que tiene lugar en los ri‐

bosomas en citoplasma de la ceacutelula

Estudios previos habiacutean mostrado que en determi‐

nadas ocasiones TyrRS se localiza en el nuacutecleo y que

la secuencia de sentildealizacioacuten que contiene la proteiacutena

que hace esto posible estaacute bloqueada cuando TyrRS

estaacute unida al tRNA El mecanismo apuntaba a que el

transporte hacia el nuacutecleo estaba coordinado con la

demanda de siacutentesis proteica Sin embargo la fun‐

cioacuten de la proteiacutena en el nuacutecleo continuaba siendo

un misterio

Un reciente estudio del The Scripps Research Institu‐

te EEUU revela que es el estreacutes oxidativo de la ceacutelu‐

la el que induce la transicioacuten de TyrRS al nuacutecleo y

establece que la funcioacuten de la proteiacutena en el nuacutecleo

es proteger al ADN de los posibles dantildeos causados

por dicho estreacutes

Los investigadores llevaron a cabo estudios protei‐

cos donde analizaron la incorporacioacuten de TyrRS al

nuacutecleo asiacute como anaacutelisis de expresioacuten para determi‐

nar los cambios de expresioacuten causados por el cam‐

bio de localizacioacuten de la proteiacutena y observaron en

diferentes liacuteneas celulares que el exceso de especies

reactivas del oxiacutegeno una de las principales causas

metaboacutelicas de los dantildeos en el ADN promueve el

transporte de TyrRS al nuacutecleo Una vez alliacute la enzi‐

ma activa la transcripcioacuten del factor E2F1 para in‐

crementar la expresioacuten de genes implicados en la

reparacioacuten del ADN como BRCA o RAD51 Concre‐

tamente TyrRS promueve la reparacioacuten de ADN por

reparacioacuten homoacuteloga mecanismo de reparacioacuten

conservativo y con tasa de error muy pequentildea

Con la intencioacuten de confirmar in vivo el papel protec‐

tor de TyrRS el equipo inyectoacute el gen correspon‐

diente a TyrRS en embriones de un modelo animal

el pez cebra La inyeccioacuten de TyrRS proporcionoacute una

fuerte proteccioacuten al ADN frente al dantildeo ocasionado

por la exposicioacuten a luz UV a diferencia de embriones

inyectados con ADN control o con mutaciones en la

secuencia de sentildealizacioacuten hacia el nuacutecleo

Los resultados obtenidos tienen un gran potencial

para el desarrollo de aplicaciones meacutedicas Xiang‐Lei

Yang directora del proyecto indica que una terapia

que fuera capaz de incorporar mayor cantidad de

TyrRS en el nuacutecleo celular o de mimetizar su activi‐

dad en esa localizacioacuten podriacutea proteger el ADN en

personas expuestas a radiacioacuten o toxinas o a pa‐

cientes con alteraciones hereditarias en los mecanis‐

mos de reparacioacuten del ADN

Referencia Wei N et al Oxidative Stress Diverts

tRNA Synthetase to Nucleus for Protection against

DNA Damage Mol Cell 2014 Oct 1 pii S1097‐2765

(14)00713‐8 doi 101016jmolcel201409006

Fuente httpwwwscrippsedunewsandviews

e_20141006yanghtml

TyrRS un nuevo protector del genoma

Geneacutetica Meacutedica News

16 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

El cafeacute una de las bebidas maacutes conocidas en todo el

mundo constituye la principal fuente de cafeiacutena en

muchas poblaciones Diferentes estudios asocian el

consumo de cafeacute con un menor riesgo a padecer Paacuter‐

kinson enfermedades del hiacutegado o diabetes de tipo

2 Sin embargo sus efectos en otros aspectos rela‐

cionados con la salud humana siguen sin esclarecerse

completamente

En este sentido la identificacioacuten de factores geneacuteti‐

cos relacionados con el consumo de cafeacute o con sus

efectos sobre la fisiologiacutea humana podriacutea arrojar un

poco de luz sobre los muacuteltiples estudios cliacutenicos y

resultados contradictorios del efecto del cafeacute en la

salud humana Bajo esta premisa un extenso meta‐

anaacutelisis el mayor efectuado hasta la fecha liderado

por el Consorcio de Geneacutetica del Cafeacute y la Cafeiacutena

revela 6 nuevos loci geacutenicos y confirma 2 previamen‐

te identificados asociados al consumo y metabolis‐

mo del cafeacute los cuales podriacutean contribuir a la variabi‐

lidad de los efectos farmacoloacutegicos y metaboacutelicos de

esta bebida ancestral

En el meta‐anaacutelisis los investigadores analizaron

variantes geneacuteticas distribuidas por todo el genoma

en maacutes de 120000 participantes todos ellos consu‐

midores habituales de cafeacute El anaacutelisis de los datos

reveloacute 8 loci cercanos o dentro de genes implicados

en el metabolismo del cafeacute (ABCG2 POR AHR y CY‐

P1A1CYP1A2 estos dos uacuteltimos ya identificados en

estudios previos) la farmacodinaacutemica de la cafeiacutena o

el efecto de recompensa tras su consumo (BDNF y

SLC6A4) o de conocido papel metaboacutelico aunque sin

relacioacuten con el consumo de cafeacute (GCKR y MLXIPL)

Ademaacutes los polimorfismos asociados a un mayor

consumo del cafeacute localizados cerca de los genes

MLXIPL BDNF y CYP1A2 se habiacutean relacionado en

estudios anteriores con una mayor adiposidad edad

de inicio del uso de tabaco o los niveles de insulina y

glucosa en ayudas asiacute como menor presioacuten sanguiacute‐

nea o perfiles favorables de enzimas hepaacuteticas o in‐

flamatorias

Los autores concluyen que los resultados obtenidos

apoyan la hipoacutetesis de que diferentes mecanismos

neuroloacutegicos y metaboacutelicos de la cafeiacutena contribuyen

sobre los haacutebitos de consumo del cafeacute y que las per‐

sonas adaptan dicho consumo para equilibrar los siacuten‐

tomas negativos o positivos que presentan seguacuten la

variabilidad geneacutetica Por uacuteltimo los resultados

apuntan a la existencia de mecanismos moleculares

responsables de la variabilidad interindividual en la

respuesta a nivel farmacoloacutegico y de salud al cafeacute

ldquoEl cafeacute y la cafeiacutena se han asociado a efectos adver‐

sos y beneficiosos sobre la salud Nuestro descubri‐

miento podriacutea permitirnos identificar los subgrupos

de personas cuya salud se beneficiariacutea con mayor

probabilidad al aumentar o disminuir el consumo de

cafeacuterdquo indica Marilyn Cornelis investigadora del De‐

partamento de Nutricioacuten en la Universidad de Har‐

vard y primera autora del trabajo

Referencia The Coffee and Caffeine Genetics Con‐

sortium et al Genome‐wide meta‐analysis identifies

six novel loci associated with habitual coffee consum‐

ption Mol Psychiatry 2014 Oct 7 doi 101038

mp2014107

Fuente httpwwwhsphharvardedunewspress‐

releasesgenetic‐variants‐linked‐with‐coffee‐

drinking

Mecanismos geneacuteticos asociados al consumo de cafeacute

Imagen Ian Ransley (CC BY 20)

Geneacutetica Meacutedica News

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 17

revistageneticamedicacom

Debido a las oscilaciones circadianas de diversas

moleacuteculas de sentildealizacioacuten la actividad de los recep‐

tores de estas sentildeales de comunicacioacuten celular pue‐

de verse modificada y aumentar o disminuir duran‐

te las horas de suentildeo

Este efecto podriacutea afectar tanto al crecimiento y

avance de algunos tipos de caacutencer como al trata‐

miento farmacoloacutegico utilizado para hacerle frente

seguacuten indica un estudio del Weizmann Institute of

Science en Israel

Los investigadores analizaron en un modelo de ra‐

toacuten dos receptores EGFR receptor del factor de

crecimiento epideacutermico que promueve el creci‐

miento y migracioacuten celular y un receptor de gluco‐

corticoides moleacuteculas esteroideas encargadas de

mantener los niveles de energiacutea durante el diacutea Los

niveles de esteroides fluctuacutean a lo largo del diacutea al‐

canzando un maacuteximo durante la fase activa y dismi‐

nuyendo durante el suentildeo o fase de descanso

El equipo de investigadores liderado por Yosef Yar‐

den observoacute que la actividad del receptor EGFR es

suprimida por los glucocorticoides durante la fase

activa del diacutea (la noche en el caso de los ratones) y

aumenta durante la fase de descanso

Con el objetivo de determinar la trascendencia de

las fluctuaciones de la actividad del receptor EGFR

en el desarrollo y avance del caacutencer o en la respuesta

al tratamiento los investigadores trataron a ratones

modelo con tumores dependientes de EGFR con

Lapatinib un inhibidor de EGFR utilizado en el trata‐

miento contra el caacutencer de pecho Cuando el faacuterma‐

co era administrado durante la fase de descanso del

diacutea (cuando los niveles de glucocorticoides son bajos

y la actividad de EGFR alcanza su maacuteximo) aumen‐

taba su capacidad para frenar el tumor

Estos datos apuntariacutean a que en humanos la progre‐

sioacuten y avance de los tumores causados por alteracio‐

nes en los receptores del tipo tirosina‐quinasa como

EGFR estaacute frenada durante el diacutea o fase activa y

que durante la noche o periodo de descanso dicho

avance es reactivado

Las conclusiones del trabajo indican que para obte‐

ner una mejor efectividad en el tratamiento contra

algunos tipos de caacutencer especialmente el de aque‐

llos dirigidos o dependientes de actividad hormonal

habriacutea que adecuar y disentildear cuaacutel es el momento del

diacutea maacutes adecuado para tratar al paciente

ldquoParece ser un problema de coordinacioacuten del tiem‐

pordquo indica Yosef Yarden director del trabajo ldquoLos

tratamientos para el caacutencer son administrados a me‐

nudo durante el diacutea justo cuando el cuerpo del pa‐

ciente estaacute suprimiendo la propagacioacuten del caacutencer

por siacute mismo Lo que proponemos no es un nuevo

tratamiento sino una nueva programacioacuten para al‐

gunos de los faacutermacos actualesrdquo

Referencia Lauriola M et al Diurnal suppression of

EGFR signalling by glucocorticoids and implications

for tumour progression and treatment Nat Commun

2014 Oct 355073 doi 101038ncomms6073

Fuente httpwis‐wanderweizmannaciltumors‐

might‐grow‐faster‐at‐nightVDOl9Gd

Ritmos circadianos y tratamiento contra el caacutencer

Geneacutetica Meacutedica News

18 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

Desde su descubrimiento las ceacutelulas madre embrio‐

narias han sido consideradas como una potencial so‐

lucioacuten terapeacuteutica para aquellas enfermedades cau‐

sadas por la peacuterdida numeacuterica o funcional de pobla‐

ciones celulares o tejidos concretos Las ceacutelulas ma‐

dre embrionarias mantienen la capacidad de conver‐

tirse en cualquier tipo celular del organismo sin em‐

bargo para su utilizacioacuten en trasplantes los investi‐

gadores se enfrentan a algunas limitaciones como el

posible rechazo por parte del sistema inmunoloacutegico

la aparicioacuten de teratomas debido a la proliferacioacuten

descontrolada de las ceacutelulas trasplantadas o su dife‐

renciacioacuten en tipos celulares no deseados

Un estudio publicado esta semana en la revista The

Lancet aporta las primeras evidencias de la seguri‐

dad y tolerabilidad de los trasplantes de ceacutelulas ma‐

dre embrionarias humanas a medio y largo plazo al

documentar los trasplantes de 18 pacientes con dife‐

rentes formas de ceguera y su seguimiento durante

tres antildeos

Los investigadores aprovecharon las caracteriacutesticas

inmunoloacutegicas especiales del ojo consistentes en la

capacidad de tolerar agentes extrantildeos o ceacutelulas no

histocompatibles sin provocar una respuesta inmune

por parte del organismo y trasplantaron ceacutelulas ma‐

dre embrionarias diferenciadas en epitelio pigmenta‐

rio retinal en 9 pacientes con distrofia macular de

Stargardt y 9 pacientes con degeneracioacuten macular

atroacutefica asociada a la edad ambas enfermedades sin

tratamiento efectivo y con pronoacutestico de peacuterdida de

visioacuten completa

Los resultados del trabajo muestran que las ceacutelulas

trasplantadas fueron bien toleradas por los pacientes

hasta 37 meses despueacutes del trasplante y que con ex‐

cepcioacuten de algunos efectos adversos asociados a la

cirugiacutea y los inmunosupresores utilizados no se pro‐

dujo ninguacuten efecto secundario negativo (como la for‐

macioacuten de tumores o rechazo) asociado a la seguri‐

dad del meacutetodo

Ademaacutes los investigadores observaron mejoras en la

capacidad de visioacuten de 10 de los 18 ojos tratados lo

que indica la efectividad de la terapia ldquoNuestros re‐

sultados sugieren seguridad y promesas de las ceacutelu‐

las madre embrionarias humanas para alterar la peacuter‐

dida progresiva de visioacuten en personas con enferme‐

dades degenerativas y marcan un emocionante paso

hacia la utilizacioacuten de ceacutelulas madre derivadas de

ceacutelulas madre embrionarias humanas para el trata‐

miento de varios desoacuterdenes meacutedicos que requieren

reparacioacuten o reemplazo de tejidosldquo indica Steven

Schwartz uno de los autores principales y profesor

en el Jules Stein Eye Institute de Los Angeles EEUU

El objetivo final de los investigadores seriacutea tratar a

los pacientes de forma maacutes temprana para poder

aumentar la probabilidad de mantener o rescatar a

las ceacutelulas fotorreceptoras perdidas asiacute como la vi‐

sioacuten central en los desoacuterdenes de la retina

Referencia Schwartz SD et al Human embryonic

stem cell‐derived retinal pigment epithelium in pa‐

tients with age‐related macular degeneration and

Stargardtrsquos macular dystrophy follow‐up of two open‐

label phase 12 studies The Lancet 2014 doi http

dxdoiorg101016S0140‐6736(14)61376‐3

Fuente httpwwwalphagalileoorgViewItemaspx

ItemId=146164ampCultureCode=en

Primeras evidencias de eacutexito en la terapia celular para el tratamiento de enfermedades oculares degenerativas

Capas de ceacutelulas nerviosas en la retina Imagen Wei Li National Eye Institute

National Institutes of Health EEUU

Geneacutetica Meacutedica News

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 19

revistageneticamedicacom

Las ceacutelulas tienen una serie de mecanismos y puntos

de control para vigilar y detectar la presencia de da‐

ntildeos en su material hereditario En el caso de encon‐

trar alteraciones en el ADN el avance del ciclo celu‐

lar se detiene proporcionando tiempo para que la

ceacutelula repare los dantildeos y estos no sean transmitidos

a las ceacutelulas hijas Una alternativa a este proceso es

el fenoacutemeno denominado adaptacioacuten por el cual en

ocasiones a pesar de existir dantildeos irreparables en el

ADN o en la funcioacuten de los teloacutemeros en lugar de

parar el ciclo celular la ceacutelula inactiva uno de los

puntos de control y prosigue con la mitosis Este

proceso puede resultar ventajoso para la ceacutelula indi‐

vidual puesto que evita la muerte celular derivada

de la acumulacioacuten de dantildeos irreparables en su mate‐

rial geneacutetico pero a nivel del organismo completo

el mantenimiento de ceacutelulas con semejante dantildeo en

el ADN puede llevar a caacutencer u otras enfermedades

Utilizando un modelo en levadura un estudio de la

Universidad de Heidelberg revela que la cantidad de

nutrientes disponibles para la ceacutelula es un factor criacute‐

tico en el proceso de adaptacioacuten afectando a los

mecanismos de vigilancia y control de la calidad del

ADN

Los investigadores observaron que la sentildealizacioacuten

nutricional mediada por TORC1 (target of rapamy‐

cing complex 1) influye en la decisioacuten de progresar o

no en el ciclo celular La inhibicioacuten de TORC1 previe‐

ne la adaptacioacuten de los puntos de control mediante

regulacioacuten viacutea Cdc5 e induccioacuten de autofagia y las

ceacutelulas permanecen viables al tener tiempo de arre‐

glar su ADN reteniendo tambieacuten su potencial proli‐

ferativo

Los autores indican que en condiciones de elevada

disponibilidad de nutrientes con TORC1 activada y

dantildeos irreparables en el ADN es maacutes beneficioso

para una ceacutelula adaptarse al dantildeo y maximizar su

propagacioacuten en condiciones ricas de nutrientes que

arriesgarse a un arresto permanente del ciclo celular

que las llevariacutea a la senescencia Sin embargo cuan‐

do los nutrientes son limitados puede resultar maacutes

ventajoso permanecer en arresto con dantildeos en el

ADN que arriesgarse a continuar con una divisioacuten

celular con material hereditario alterado en un am‐

biente pobre

ldquoCreemos que una cantidad elevada de nutrientes

empuja a las ceacutelulas a crecer y proliferar incluso en

condiciones en las que no deberiacutean hacerlo como

por ejemplo cuando su ADN estaacute dantildeadordquo indica

Brian Luke director del trabajo ldquoLas condiciones

con niveles bajos de nutrientes probablemente ase‐

guran que las ceacutelulas uacutenicamente se arriesgaraacuten a

dividirse cuando el ADN esteacute completamente repa‐

radordquo

El investigador antildeade que se ha demostrado recien‐

temente que la reduccioacuten de nutrientes o el trata‐

miento con rapamicina (que inactiva TORC1) puede

extender la esperanza de vida celular ademaacutes de

mejorar la eficacia de algunos tipos de quimiotera‐

pia por lo que los resultados obtenidos en el trabajo

podriacutean tener importantes aplicaciones cliacutenicas

Referencia Klermund J et al High Nutrient Levels

and TORC1 Activity Reduce Cell Viability following

Prolonged Telomere Dysfunction and Cell Cycle

Arrest Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐1247(14)

00729‐3 doi 101016jcelrep201408053

Fuente httpwwwuni‐heidelbergdepresse

news2014pm20141007_a‐diet‐for‐the‐cell‐keeping‐

the‐dna‐fit‐with‐ewer‐calorieshtml

La cantidad de nutrientes disponibles puede influir en la calidad del ADN

Geneacutetica Meacutedica News

20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

El objetivo de una vacuna es proporcionar un frag‐

mento de proteiacutena o epiacutetopo al sistema inmune pa‐

ra que este desarrolle anticuerpos frente al mismo y

asiacute cuando organismo se vea expuesto al patoacutegeno

portador del epiacutetopo sea capaz de desarrollar una

respuesta inmune activa e inmediata contra eacutel Por lo

tanto que la vacuna funcione la seleccioacuten del deter‐

minante antigeacutenico es crucial ya que el sistema in‐

mune debe identificar al agente patoacutegeno de forma

especiacutefica

En el caso de un caacutencer se considera que la amplia

gama de mutaciones que se producen durante su

evolucioacuten y progresioacuten dan lugar a nuevos epiacutetopos

que convierten a las ceacutelulas canceriacutegenas en entida‐

des inmunogeacutenicas es decir susceptibles de ser ata‐

cadas por el sistema inmune Sin embargo para ser

atacadas estas ceacutelulas deben de ser en primer lugar

reconocidas lo que se ve dificultado debido a que el

organismo las reconoce como ceacutelulas propias Otra

de las limitaciones para el desarrollo de una vacuna

contra el caacutencer es la necesidad de identificar entre

los cientos de neoepiacutetopos generados en un tumor

cuaacuteles de ellos podriacutean utilizarse para crear una res‐

puesta protectora

Un equipo de la Universidad Connecticut EEUU ha

disentildeado un meacutetodo para identificar aquellas muta‐

ciones en las proteiacutenas de las ceacutelulas cancerosas que

podriacutean ser utilizadas en la creacioacuten de vacunas per‐

sonalizadas para pacientes con caacutencer de ovario

dando un paso importante hacia el desarrollo de va‐

cunas contra el caacutencer

Para poder completar el proyecto los investigadores

hicieron uso de las uacuteltimas tecnologiacuteas de secuencia‐

cioacuten en combinacioacuten con diferentes aproximaciones

bioinformaacuteticas y llevaron a cabo el anaacutelisis sistemaacute‐

tico de los transcriptomas (conjunto de genes del

genoma expresados) y los inmunomas (conjunto de

antiacutegenos capaces de inducir una respuesta inmune)

de ratones con caacutencer de piel y ratones sanos El

equipo evaluoacute las diferencias entre ambos tipos de

tejido tumoral o sano y aplicoacute dos herramientas el

Vacunas personalizadas para el caacutencer de ovario

Tejido afectado en caacutencer de ovario Imagen Ed Uthman (flickr CC‐BY‐20)

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 21

revistageneticamedicacom

potencial para generar determinados epiacutetopos re‐

conocidos por el complejo mayor de histocompatibi‐

lidad implicado en la presentacioacuten de los antiacutegenos

a los linfocitos T del sistema inmune y la estimacioacuten

de la interaccioacuten del determinante antigeacutenico identi‐

ficado con dicho complejo

Al inocular ratones con vacunas obtenidas a partir

de los epiacutetopos del caacutencer que diferiacutean de los propios

de los ratones normales el equipo observoacute que los

ratones aumentaban su resistencia al caacutencer Los

investigadores afirman que en teoriacutea la misma apro‐

ximacioacuten podriacutea ser utilizada en humanos asiacute como

en otros tipos de caacutencer

ldquoEste meacutetodo tiene el potencial de cambiar de for‐

ma dramaacutetica la forma en la que tratamos el caacuten‐

cerrdquo indica Pramod Srivastava uno de los directores

del trabajo ldquoEsta investigacioacuten serviraacute como base

para el primer ensayo cliacutenico de medicina personali‐

zada basada en genoacutemica sobre inmunoterapia pa‐

ra el caacutencer de ovario que comenzaraacute el proacuteximo

otontildeo en la Universidad de Connecticutrdquo

En general los pacientes con caacutencer de ovario res‐

ponden bien a corto plazo a la cirugiacutea y al tratamien‐

to farmacoloacutegico aunque a menudo experimentan

una recaiacuteda en un plazo de uno o dos antildeos Este pe‐

riodo podriacutea ser utilizado por los investigadores para

preparar y administrar las nuevas vacunas terapeacuteuti‐

cas De este modo los resultados del ensayo cliacutenico

podriacutean estar disponibles en dos antildeos Si las vacunas

demuestran ser seguras el siguiente paso seraacute el

disentildeo de un ensayo cliacutenico de fase 2 para evaluar su

efectividad para prolongar las vidas de los pacientes

Referencia Duan F et al Genomic and bioinformatic

profiling of mutational neoepitopes reveals new rules

to predict anticancer immunogenicity J Exp Med

2014 Sep 22 pii jem20141308

Fuente httptodayuconnedublog201410uconn

‐researchers‐develop‐personalized‐ovarian‐cancer‐

vaccines

Geneacutetica Meacutedica News

22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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Durante la formacioacuten de los gametos femeninos se

produce un cuello de botella en la distribucioacuten y

transmisioacuten de las mitocondrias desde las ceacutelulas

maternas hacia los futuros oacutevulos Esta caracteriacutesti‐

ca unida al fenoacutemeno de heteroplasmia o presencia

de maacutes de una variante del ADN mitocondrial en una

ceacutelula o tejido lleva a que la composicioacuten del ADN

mitocondrial de la descendencia pueda ser muy dife‐

rente de la de la madre Este hecho puede tener con‐

secuencias importantes sobre la salud ya que alelos

que no presentan capacidad patogeacutenica en la madre

debido a presentarse en nuacutemeros muy bajos pueden

ver incrementada su frecuencia en la descendencia

hasta el punto de manifestar una enfermedad

Un equipo de investigadores de la Universidad de

Pensilvania ha analizado el tamantildeo de este cuello de

botella y descubierto que es maacutes pequentildeo de lo espe‐

rado lo que puede llevar a diferencias extremas en la

composicioacuten del ADN mitocondrial entre una madre

y su descendencia Ademaacutes el estudio publicado en

Proceedings of the National Academy of Science reve‐

la tambieacuten un efecto de la edad materna sobre la

acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial

Ambos datos podriacutean ser utilizados por los conseje‐

ros geneacuteticos para estimar la probabilidad de algunas

parejas de transmitir ciertas enfermedades mitocon‐

driales a la siguiente generacioacuten

Los investigadores secuenciaron el ADN mitocon‐

drial de 39 madres y sus respectivos bebeacutes y encon‐

traron en primer lugar que en teacutermino medio cada

persona es portadora de una variante heteroplaacutesmica

de ADN mitocondrial con una frecuencia aleacutelica de

maacutes del 1 en el ADN mitocondrial total Respecto a

las diferencias del ADN mitocondrial entre la madre y

la descendencia los investigadores estimaron el cue‐

llo de botella producido en la liacutenea germinal de un

tamantildeo efectivo de 30‐35 frente a las maacutes de

100000 moleacuteculas de ADN mitocondrial presentes

en un ovocito maduro humano El porcentaje de mo‐

leacuteculas de ADN mitocondrial que contienen la varian‐

te molecular patogeacutenica necesario para la manifesta‐

cioacuten de una enfermedad variacutea entre las diferentes

patologiacuteas desde un 70‐80 en la mayoriacutea de los

casos a uacutenicamente un 10 en otros Los cientiacuteficos

confiacutean en poder estimar las probabilidades de trans‐

mitir la enfermedad tras conocer el tamantildeo del cuello

de botella producido en la formacioacuten de los gametos

Por uacuteltimo el equipo detectoacute una asociacioacuten positiva

entre la edad materna en el momento de la concep‐

cioacuten y el nuacutemero de heteroplasmias en sus descen‐

dientes El nuacutemero de ovocitos que contienen mito‐

condrias defectuosas es reducido durante la ovogeacute‐

nesis No obstante los resultados del estudio sugie‐

ren que algunos ovocitos con mitocondrias que no

estaacuten en perfecto estado y que se producen con ma‐

yor probabilidad en mujeres de edad maacutes avanzada

prosiguen hacia la fertilizacioacuten Los autores indican

que esta informacioacuten predice un aumento de enfer‐

medades mitocondriales de las que hay descritas

maacutes de 200 en nintildeos nacidos de madres de mayor

edad lo que podriacutea tambieacuten ser una de las razones

por las que la reproduccioacuten asistida tiene menor eacutexito

en estas mujeres

ldquoTodo el mundo se preocupa por el siacutendrome de

Down porque es un problema geneacutetico comuacuten No‐

sotros hemos antildeadido otra serie de desoacuterdenes ge‐

neacuteticos que podriacutean estar influidos por la edad de la

madre Es bueno para las parejas tener este conoci‐

miento a la hora de llevar a cabo decisiones relacio‐

nadas con los planes familiaresrdquo indica Kateryna Ma‐

kova una de los directores del trabajo

Referencia Rebolledo‐Jaramillo B et al Maternal

age effect and severe germ‐line bottleneck in the inhe‐

ritance of human mitochondrial DNA Proc Natl Acad

Sci U S A 2014 Oct 13 pii201409328

Fuentehttpsciencepsuedunews‐and‐

events2014‐newsMakova10‐2014

Posible efecto de la edad materna en la acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 23

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Noticias Breves

Investigadores de la Universidad de Stanford ana‐

lizan el efecto de una mutacioacuten concreta en el gen

ALDH2 que aumenta el riesgo de enfermedad car‐

diacuteaca y la evolucioacuten tras un ataque al corazoacuten

Ebert AD et al Characterization of the molecular

mechanisms underlying increased ischemic damage in

the aldehyde dehydrogenase 2 genetic polymorphism

using a human induced pluripotent stem cell model

system Sci Transl Med 2014 Sep 246

(255)255ra130 doi 101126scitranslmed3009027

Mutaciones en el gen SGOL1 causan una nueva

enfermedad rara caracterizada por la alteracioacuten

de los movimientos de contraccioacuten del corazoacuten y

los intestinos

Chetaille P et al Mutations in SGOL1 cause a novel

cohesinopathy affecting heart and gut rhythm Nat

Genet 2014 Oct 5 doi 101038ng3113

El mayor estudio de asociacioacuten del genoma com‐

plete hasta la fecha identifica nuevos genes aso‐

ciados a la altura humana El conjunto de genes

relacionados con este rasgo aumenta asiacute hasta

poder explicar alrededor de un 20 de su heren‐

cia

Wood AR et al Defining the role of common varia‐

tion in the genomic and biological architecture of

adult human height Nat Genet 2014 Oct 5 doi

101038ng3097

Primeras imaacutegenes de coacutemo la proteiacutena BRCA2

cuyas mutaciones aumentan el riesgo al caacutencer de

pecho interviene en la reparacioacuten del ADN lo que

podriacutea abrir el paso al desarrollo de terapias con‐

tra el caacutencer

Shahid T et al Structure and mechanism of action of

the BRCA2 breast cancer tumor suppressor Nat

Struct Mol Biol 2014 Oct 5 doi 101038nsmb2899

La caracterizacioacuten del epigenoma del perro y el

traslado de los resultados al caacutencer humano per‐

miten profundizar en las causas del caacutencer y plan‐

tear tratamientos farmacoloacutegicos para frenar la

progresioacuten de la enfermedad

Carmona FJ et al A Comprehensive DNA Methyla‐

tion Profile of Epithelial‐to‐Mesenchymal Transition

Cancer Res 2014 Oct 174(19)5608‐19 doi

1011580008‐5472CAN‐13‐3659

Un estudio del Kingrsquos College of London revela que

la elevada heredabilidad encontrada para la ob‐

tencioacuten de elevadas marcas en los exaacutemenes refle‐

ja la influencia no soacutelo de rasgos relacionados con

la inteligencia sino de muacuteltiples rasgos asociados

a la personalidad y el comportamiento

Krapohl E et al The high heritability of educational

achievement reflects many genetically influenced

traits not just intelligence Proc Natl Acad Sci U S A

2014 Oct 6 pii 201408777

iquestCoacutemo actuacutea el virus de la rabia en las neuronas

Un estudio rastrea el camino del virus de la rabia y

analiza coacutemo manipula la maquinaria celular de

las ceacutelulas nerviosas

Gluska S et al Rabies Virus Hijacks and Accelerates

the p75NTR Retrograde Axonal Transport Machinery

PLoS Pathog 2014 Aug 2810(8)e1004348 doi

101371journalppat1004348

Geneacutetica Meacutedica News Los neoplasmas mieloproliferativos pueden ser

originados a partir de una uacutenica ceacutelula madre he‐

matopoyeacutetica con la mutacioacuten JAK2‐V617F

Lundberg P et al Myeloproliferative neoplasms can

be initiated from a single hematopoietic stem cell ex‐

pressing JAK2‐V617F J Exp Med 2014 Oct 6 pii

jem20131371

Un estudio indica que la alopecia areata peacuterdida

capilar que afecta a un 01‐02 de la poblacioacuten

podriacutea ser tratada con inhibidores de la sentildealiza‐

cioacuten mediada por la enzima quinasa Janus

Xing L et al Alopecia areata is driven by cytotoxic T

lymphocytes and is reversed by JAK inhibition Nat

Med 2014 Sep20(9)1043‐9 doi 101038nm3645

La comparacioacuten entre pares de gemelos ideacutenticos

en los que uno de los gemelos tiene diabetes de

tipo 2 identifica genes relacionados con el meta‐

bolismo y la inflamacioacuten que se expresan de forma

diferencial en el tejido adiposo de los pacientes

Nilsson E et al Altered DNA methylation and diffe‐

rential expression of genes influencing metabolism and

inflammation in adipose tissue from subjects with type

2 diabetes Diabetes 2014 Sep63(9)2962‐76 doi

102337db13‐1459

Proteoacutemica para el Parkinson Un estudio de la

Universidad de Harvard describe el funcionamien‐

to de PINK1 y PARKIN genes cuyas mutaciones

producen Parkinson y su importancia en el meta‐

bolismo de las mitocondrias

Ordureau A et al Quantitative Proteomics Reveal a

Feedforward Mechanism for Mitochondrial PARKIN

Translocation and Ubiquitin Chain Synthesis Mol Cell

2014 Oct 1 pii S1097‐2765(14)00714‐X

Un equipo de investigacioacuten del INCLIVA de Valen‐

cia demuestra que en los pacientes con deacuteficit de

alfa‐1 antitripsina‐DAAT se encuentran aumenta‐

dos los niveles de biomarcadores de estreacutes oxidati‐

vo

Escribano A et al Decreased glutathione and low ca‐

talase activity contribute to oxidative stress in children

with α‐1 antitrypsin deficiency Thorax 2014 Jul 15

pii thoraxjnl‐2014‐205898 doi 101136thoraxjnl‐

2014‐205898

Investigadores de la Universidad de Utah EEUU

producen una moleacutecula que imita una regioacuten del

virus del eacutebola y podriacutea ser utilizada para el descu‐

brimiento de faacutermacos o agentes en la lucha contra

el Eacutebola

Harrison JS et al Designed protein mimics of the Ebo‐

la virus glycoprotein GP2 α‐helical bundle stability

and pH effects Protein Sci 2011 Sep20(9)1587‐96

doi 101002pro688

El factor nuclear kappa B (NF‐kB) ayuda a las ceacutelu‐

las cancerosas a inhibir la capacidad del sistema

inmune para detectarlas y destruirlas seguacuten un

estudio de la Universidad del Estado de Ohio

EEUU

Wang DJ et al NF‐κB Functions in Tumor Initiation by

Suppressing the Surveillance of Both Innate and Adap‐

tive Immune Cells Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐

1247(14)00725‐6 doi 101016jcelrep201408049

Mutaciones en el gen OTX2 provocan distrofia del

epitelio pigmentario de la retina con un patroacuten de

herencia autonoacutemico dominante seguacuten un estudio

del Hospital for Sick Children de Toronto Canadaacute

Vincent A et al OTX2 mutations cause autosomal

dominant pattern dystrophy of the retinal pigment

epithelium J Med Genet 2014 Oct 7 pii jmedgenet‐

2014‐102620 doi 101136jmedgenet‐2014‐102620

Lab‐on‐a‐chip Investigadores de la Universidad de

24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News Kansas inventan un dispositivo miniaturizado de

diagnoacutestico biomeacutedico denominado ldquolaboratorio

en un chiprdquo basado en el anaacutelisis de microfluidos

que podriacutea contribuir al diagnoacutestico temprano del

caacutencer

He M et al Integrated immunoisolation and protein

analysis of circulating exosomes using microfluidic

technology Lab Chip 2014 Aug 2614(19)3773‐80

doi 101039c4lc00662c

La composicioacuten geneacutetica ancestral influye en la

susceptibilidad al asma y la funcioacuten pulmonar en

la poblacioacuten latina seguacuten un estudio de la Univer‐

sidad de California San Francisco EEUU

Pino‐Yanes M et al Genetic ancestry influences ast‐

hma susceptibility and lung function among Lati‐

nos Journal of Allergy and Clinical Immunology

2014 DOI 101016jjaci201407053

Un estudio del CNIO desvela el mecanismo mole‐

cular por el que las proteiacutenas Cdk4 y Cdk6 colabo‐

ran en el desarrollo de los tumores

Rodriacuteguez‐Diacuteez E et al Cdk4 and Cdk6 cooperate in

counteracting the INK4 family of inhibitors during mu‐

rine leukemogenesis Blood 2014 Oct 9124(15)2380

‐90 doi 101182blood‐2014‐02‐555292 Epub 2014

Aug 25 PubMed PMID 25157181

La ingesta de muacuteltiples bebidas alcohoacutelicas en un

periodo corto de tiempo provoca cambios epige‐

neacuteticos sobre el genoma que amplifican el dantildeo

del alcohol hacia el hiacutegado seguacuten un estudio de la

Universidad de Missouri EEUU

Aroor AR et al Epigenetic histone modifications in a

clinically relevant rat model of chronic ethanol‐binge‐

mediated liver injury Hepatology International

2014Vol 8 Issue 2 doi 101007s12072‐014‐9546‐4

Un estudio identifica las marcas epigeneacuteticas que

son transferidas a la descendencia por parte del

padre y de la madre

Samson M et al The Specification and Global Repro‐

gramming of Histone Epigenetic Marks during Gamete

Formation and Early Embryo Development in C ele‐

gans PLoS Genet 2014 Oct 910(10)e1004588 doi

101371journalpgen1004588

Un estudio muestra que desoacuterdenes del neurode‐

sarrollo causados por mutaciones geneacuteticas dife‐

rentes tienen un efecto molecular similar lo que

apunta a aproximaciones terapeacuteuticas comunes

que pudieran ser efectivas en diferentes alteracio‐

nes del desarrollo

Chen ES et al Molecular Convergence of Neurodeve‐

lopmental Disorders Am J Hum Genet 2014 Oct 7

pii S0002‐9297(14)00396‐6 doi 101016

jajhg201409013

Investigadores del Instituto de Investigacioacuten Bio‐

meacutedica de Barcelona desarrollan un modelo en

Drosophila que reproduce el caacutencer de colon hu‐

mano

Martorell Ograve Conserved mechanisms of tumorigenesis

in the Drosophila adult midgut PLoS One 2014 Feb

69(2)e88413 doi 101371journalpone0088413

Un estudio revela que la proteiacutena Pcp4 actuacutea co‐

mo regulador del ritmo cardiaco y que su altera‐

cioacuten puede causar arritmia

Kim EE et al PCP4 regulates Purkinje cell excitability

and cardiac rhythmicity J Clin Invest 2014 Oct 8 pii

77495 doi 101172JCI77495

La secuenciacioacuten del ADN de ceacutelulas cancerosas

circulantes ofrece la posibilidad de obtener infor‐

macioacuten genoacutemica uacutetil para determinar el avance

del caacutencer de pecho y tomar decisiones terapeacuteuti‐

cas

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News

Fernandez SV et al TP53 mutations detected in circu‐

lating tumor cells present in the blood of metastatic

triple negative breast cancer patients Breast Cancer

Res 2014 Oct 916(5)445

Investigadores del Imperial College London Reino

Unido han desarrollado un faacutermaco contra el mie‐

loma que elimina las ceacutelulas cancerosas sin efec‐

tos toacutexicos secundarios y que entraraacute en la fase de

ensayos cliacutenicos a principios del 2015

Tornatore L et al Cancer‐Selective Targeting of the

NF‐κB Survival Pathway with GADD45βMKK7 Inhibi‐

tors Cancer Cell 2014 Oct 1326(4)495‐508 doi

101016jccr201407027

Mutaciones en el gen supresor de tumores ARMC5

promueven el crecimiento de tumores benignos en

las glaacutendulas adrenales y en las meninges en pa‐

cientes con Siacutendrome de Cushing seguacuten un estu‐

dio de la Universidad de Luxemburgo

Elbelt U et al Molecular and Clinical Evidence for an

ARMC5 Tumor Syndrome Concurrent Inactivating

Germline and Somatic Mutations are Associated with

both Primary Macronodular Adrenal Hyperplasia and

Meningioma J Clin Endocrinol Metab 2014 Oct

3jc20142648

Los niveles de proteiacutena Bre1 resultan criacuteticos para

que los factores epigeneacuteticos lleven a cabo su fun‐

cioacuten de forma adecuada seguacuten un estudio de la

Universidad de Carolina del Norte EEUU

Wozniak GG y Strahl BD Catalysis‐dependent stabili‐

zation of Bre1 fine‐tunes histone H2B ubiquitylation to

regulate gene transcription Genes Dev 2014 Aug 128

(15)1647‐52 doi 101101gad243121114

Investigadores del Massachusetts General Hospi‐

tal desarrollan un modelo tridimensional de culti‐

vo de ceacutelulas nerviosas que modela la enfermedad

de Alzheacuteimer y confirma la teoriacutea beta‐amiloide

Choi SH et al A three‐dimensional human neural cell

culture model of Alzheimers disease Nature 2014

Oct 12 doi 101038nature13800

Investigadores de la Universidad de California San

Diego EEUU revelan que el microARN let‐7 regu‐

la el proceso de autofagia mediante el que las ceacute‐

lulas degradan componentes no necesarios cuando

necesitan energiacutea promoviendo la supervivencia

de la ceacutelula

Dubinsky AN et al Let‐7 Coordinately Suppresses

Components of the Amino Acid Sensing Pathway to

Repress mTORC1 and Induce Autophagy Cell Metab

2014 Oct 720(4)626‐38 doi 101016

jcmet201409001

Un estudio revela que el siacutendrome Ellis van‐

Creveld un raro enanismo hereditario protege

frente al desorden bipolar

Ginns EI et al Disruption of sonic hedgehog signaling

in Ellis‐van Creveld dwarfism confers protection

against bipolar affective disorder Mol Psychiatry

2014 Oct 14 doi101038mp2014118

Un estudio revela que las proteiacutenas asociadas a

formas maacutes graves de esclerosis amiotroacutefica lateral

son menos estables estructuralmente y tienen ten‐

dencia a formar agregados

Pratt AJ et al Aggregation propensities of superoxide

dismutase G93 hotspot mutants mirror ALS clinical

phenotypes Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 14

pii 201308531

Nueva guiacutea de la Academia Americana de Neurolo‐

26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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Geneacutetica Meacutedica News

giacutea y la Asociacioacuten Americana de Medicina Neuro‐

muscular y Electrodiagnoacutestico sobre coacutemo eva‐

luar siacutentomas historia familiar etnia examen

fiacutesico y pruebas de laboratorio antes de decidir

queacute pruebas geneacuteticas son las adecuadas para un

paciente con distrofia muscular

Narayanaswami P et al Evidence‐based guideline

summary Diagnosis and treatment of limb‐girdle and

distal dystrophies Report of the Guideline Develop‐

ment Subcommittee of the American Academy of

Neurology and the Practice Issues Review Panel of the

American Association of Neuromuscular amp Electro‐

diagnostic Medicine Neurology 2014 Oct 1483

(16)1453‐63 doi 101212WNL0000000000000892

El bloqueo de la proteiacutena Erbin esencial para la

accioacuten del gen ErbB2 y su efecto en la progresioacuten y

proliferacioacuten del caacutencer inhibe el desarrollo de

caacutencer de pecho ofreciendo una nueva viacutea de tra‐

tamiento

Tao Y et al Role of Erbin in ErbB2‐dependent breast

tumor growth Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 6

pii 201407139

El gen SIRT6 previene el crecimiento del caacutencer de

colon y de hiacutegado sin embargo promueve el desa‐

rrollo de caacutencer de piel al activar un enzima que

aumenta la inflamacioacuten proliferacioacuten y supervi‐

vencia de ceacutelulas de la piel dantildeadas por la exposi‐

cioacuten al sol

Ming M et alSIRT6 Promotes COX‐2 Expression and

Acts as an Oncogene in Skin Cancer Cancer Re‐

search 2014 74 (20) 5925 DOI 1011580008‐

5472CAN‐14‐1308

Tras un infarto de miocardio la proteiacutena p53 co‐

nocida por su papel de supresora de tumores se

sobre‐expresa en los fibroblastos del corazoacuten y

regula su conversioacuten hacia ceacutelulas endoteliales

para crear vasos sanguiacuteneos que mejoren la circu‐

lacioacuten en el aacuterea dantildeada

Ubil E et al Mesenchymal‐endothelial transition con‐

tributes to cardiac neovascularization Nature 2014

Oct 15 doi 101038nature13839

Investigadores de la Universidad de Newcastle

identifican un nuevo mecanismo por el que las ceacute‐

lulas del caacutencer consiguen sobrevivir y crecer y

revelan que inactivando dos proteiacutenas reducen la

habilidad de las ceacutelulas para llevar a cabo este pro‐

ceso

Best A et al Human Tra2 proteins jointly control a

CHEK1 splicing switch among alternative and consti‐

tutive target exons Nat Commun 2014 Sep

1154760 doi 101038ncomms5760

Un estudio de la Universidad de Sheffield revela

que los defectos ocasionados por mutaciones en

el gen LRRK2 y asociados al aumento en el riesgo

a padecer Parkinson pueden ser revertidos

Godena VK et al Increasing microtubule acetylation

rescues axonal transport and locomotor deficits cau‐

sed by LRRK2 Roc‐COR domain mutations Nat Com‐

mun 2014 Oct 1555245 doi 101038

ncomms6245

Un repaso sobre la vida y el trabajo de los uacuteltimos

premios Nobel en Medicina Edgard y May‐Britt

Moser centrado en explorar coacutemo el cerebro sabe

doacutende estamos

Abbott A Neuroscience Brains of Norway Nature

2014 Oct 9514(7521)154‐7 doi 101038514154a

Nuevos loci de riesgo para nefropatiacuteas por IgA

asociados a genes genes implicados en la respues‐

ta inmune frente a patoacutegenos intestinales

Kiryluk K et al Discovery of new risk loci for IgA

nephropathy implicates genes involved in immunity

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27

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Geneacutetica Meacutedica News against intestinal pathogens Nat Genet 2014 Oct 12

doi 101038ng3118

Mutaciones en el gen PLK4 que codifica para un

regulador de la formacioacuten de centriolos causan

enanismo primordial

Shaheen R et al Mutation in PLK4 encoding a master

regulator of centriole formation defines a novel locus

for primordial dwarfism J Med Genet

2014 doi101136jmedgenet‐2014‐102790

Un estudio de la Universidad de Pittsburg revela la

existencia de ceacutelulas madre en el esoacutefago lo que

podriacutea tener aplicaciones cliacutenicas en el tratamiento

del caacutencer de esoacutefago y condiciones precancero‐

sas

DeWard AD et al Cellular Heterogeneity in the Mouse

Esophagus Implicates the Presence of a Nonquiescent

Epithelial Stem Cell Population Cell Reports 2014

DOI 101016jcelrep201409027

Guiacutea de la Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacuteni‐

ca en relacioacuten a las pruebas geneacuteticas para selec‐

cionar los pacientes con caacutencer de pulmoacuten para el

tratamiento con inhibidores de EGFR y ALK

Stenger M ASCO Endorses Guideline for Molecular

Testing to Select Lung Cancer Patients for EGFR and

ALK Inhibitor Treatment ASCO Post 2014

Diversidad genoacutemica del caacutencer de pulmoacuten Un

estudio identifica alteraciones genoacutemicas en regio‐

nes espaciales diferentes de tumores de pulmoacuten

individuales con el objetivo de inferir la historia del

tumor

Zhang Jet al Intratumor heterogeneity in localized

lung adenocarcinomas delineated by multiregion se‐

quencing Science 2014 Oct 10346(6206)256‐9 doi

101126science1256930

Un estudio utilizando como modelo un alga iden‐

tifica a la proteiacutena CHT7 como represora de la

quiescencia celular lo que podria tener repercusio‐

nes en el control del crecimiento tumoral en huma‐

nos

Tsai CH et al The protein Compromised Hydrolysis of

Triacylglycerols 7 (CHT7) acts as a repressor of cellular

quiescence in Chlamydomonas Proc Natl Acad Sci U S

A 2014 Oct 13 pii 201414567

28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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dieran explicar casos de variabilidad intrafamiliar de

CMT2K

Para responder a esta cuestioacuten se realizoacute un cribado

mutacional del gen JPH1 en una serie de pacientes

con CMT2K portadores de la mutacioacuten GDAP1

pR120W que es la maacutes prevalente asociada a esta

forma cliacutenica En este estudio identificaron un pa‐

ciente portador del cambio JPH1 pR213P que pre‐

senta un cuadro cliacutenico maacutes grave en comparacioacuten

con otro miembros afectados en su familia cuando

todos ellos son portadores de la mutacioacuten GDAP1

pR120W

Para tratar de demostrar que esta variante de JPH1

pudiera contribuir a la expresividad cliacutenica del pacien‐

te se llevaron a cabo estudios celulares De entre los

hallazgos obtenidos destaca que la variante JPH1

pR213P es incapaz de recuperar el defecto en el SO‐

CE de las ceacutelulas deficientes de GDAP1 pero ademaacutes

cuando en ceacutelulas control se combinan las mutacio‐

nes GDAP1 pR120W y JPH1 pR213P se produce una

reduccioacuten draacutestica del SOCE Estos resultados apo‐

yan al posible efecto de la mutacioacuten de JPH1 como

modulador negativo y que tendriacutea consecuencias en

presencia de defectos en GDAP1

Los datos obtenidos en este trabajo en su conjunto

han permitido establecer una relacioacuten funcional en‐

tre JPH1 y GDAP1 y maacutes en concreto que JPH1 ac‐

tuariacutea como modificador negativo de GDAP1 agra‐

vando la cliacutenica que estos pacientes manifiestan

Referencia

Pla‐Martiacuten D Calpena E et al Junctophilin‐1 is a mo‐

difier gene of GDAP1‐related Charcot‐Marie‐Tooth

disease Hum Mol Genet 2014 Aug 28 pii ddu440

Afiliaciones

Programa cientiacutefico de Enfermedades Raras y Geneacute‐

ticas Centro de Investigacioacuten Priacutencipe Felipe (CIPF)

Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en Red de Enfer‐

medades Raras (CIBERER) David Pla‐Martiacuten Eduar‐

do Calpena Vincenzo Lupo Francesc Palau Carmen

Espinoacutes

Departamento de Neurologiacutea y departamento de

Patologiacutea Hospital Universitario Virgen del Rociacuteo

Celedonio Maacuterquez Eloy Rivas

Departamento de Neurologiacutea Hospital Universitari

i Politegravecnic La Fe Instituto de investigacioacuten Sanitario

(IIS)‐ La Feacute Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en

Red de Enfermedades Neurodegenerativas

(CIBERNED) Rafael Sivera Teresa Sevilla

Facultad de Medicina Universidad de Castilla la Man‐

cha Francesc Palau

Departamento de Geneacutetica Universitat de Valegravencia

Carmen Espinoacutes

(B) Aacuterbol genealoacutegico de la familia portadora de la mutacioacuten

pR120W en GDAP1 donde se ha identificado la variante

pR213P en JPH1 que actuacutea como modificador negativo (C)

Imagen de fluorescencia confocal que muestra la colocalizacioacuten

entre JPH1 (verde) y el activador del SOCE STIM1 (rojo) en ceacutelu‐

las SH‐SY5Y En azul se pueden observar las mitocondrias

Presencia de ldquobulbos de cebollardquo sin axoacuten (D) y de alteraciones

mitocondriales (E) en biopsias de nervio sural de pacientes de la

familia estudiada

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 7

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Autores Juan Huertas‐Martiacutenez Santiago Rello‐

Varona David Herrero‐Martiacuten Ignasi Barrau Silvia

Garciacutea‐Moncluacutes Miguel Saacuteinz‐Jaspeado Laura Laga‐

res‐Tena Yaiza Nuacutentildeez‐Aacutelvarez Silvia Mateo‐Lozano

Jaume Mora Josep Roma Nuria Toran Sebastian

Moran Roser Loacutepez‐Alemany Soledad Gallego Ma‐

nel Esteller Miguel A Peinado Xavier Garciacutea del Mu‐

ro y Ogravescar Martiacutenez Tirado

El Rabdomiosarcoma (RMS) es un tipo de sarcoma

de partes blandas raro que afecta principalmente a

nintildeos Errores durante la diferenciacioacuten miogeacutenica

de las ceacutelulas madre mesenquimales estariacutean detraacutes

del origen del tumor Existen dos subtipos mayorita‐

rios RMS embrionario (ERMS) y alveolar (ARMS)

que se caracterizan por presentar diferentes carac‐

teriacutesticas morfoloacutegicas geneacuteticas y moleculares y

maacutes importante auacuten diferentes pronoacutesticos cliacutenicos

El subtipo ERMS se caracteriza por la peacuterdida de he‐

terozigosidad en el cromosoma 11 y un mejor pro‐

noacutestico El ARMS estaacute caracterizado por la presencia

de una translocacioacuten cromosoacutemica especiacutefica t(213)

(q35q14) o t(113)(p36q14) que genera una proteiacutena

quimeacuterica resultado de una fusioacuten entre los factores

de transcripcioacuten PAX3 o PAX7 y FOXO1 Esta proteiacute‐

na PAX37‐FOXO1 actuacutea como oncoproteiacutena promo‐

viendo la transformacioacuten neoplaacutesica de las ceacutelulas

Caveolina‐1 (CAV1) es el principal componente es‐

tructural de las caveolas en la membrana celular

(invaginaciones que concentran distintos elementos

proteicos con funciones especiacuteficas y localizadas)

Esta proteiacutena participa en una gran variedad de pro‐

cesos transporte vesicular metabolismo del coles‐

terol migracioacuten celular entre otros Se ha descrito

que en diferentes tipos de caacutencer puede regular el

ciclo celular asiacute como la transduccioacuten de sentildeales in‐

tracelulares La direccionalidad de su actuacioacuten es

dependiente del contexto celular habiendo sido

identificada como oncoproteiacutena o coacutemo supresor de

tumores en distintos modelos celulares Hasta ahora

el papel de CAV1 habiacutea sido poco estudiado en el

RMS sabiendo que su expresioacuten se limitaba al subti‐

po ERMS aunque poco se sabiacutea sobre lo que sucediacutea

Los faacutermacos epigeneacuteticos podriacutean ser uacutetiles para el tratamiento de ciertos tumores

Inmunohistoquiacutemica de MyHC en tumores inducidos con ceacutelulas transfectadas con CAV1 Imagen Grupo de Investigacioacuten

de Sarcomas Laboratorio de Oncologiacutea Molecular Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bellvitge (IDIBELL) Barcelona

en el subtipo ARMS

El Grupo de Investigacioacuten en Sarcomas del Institut de

Investigaciograve Biomeacutedica de Bellvitge (IDIBELL) lidera‐

do por el Dr Ogravescar Martiacutenez Tirado analizoacute 70 mues‐

tras de pacientes y diferentes liacuteneas celulares que

incluiacutean diferentes tipos de RMS lo que permitioacute ob‐

servar que la expresioacuten de CAV1 en el subtipo ARMS

era nula o muy baja El estudio epigeneacutetico del pro‐

motor de CAV1 reveloacute que se encuentra hipermetila‐

do en liacuteneas celulares de ARMS aunque no se pudo

ver dicha hipermetilacioacuten en muestras tumorales de

pacientes Al tratar las ceacutelulas con el inhibidor de las

ADN metiltransferasas 5‐AZA‐2rsquo‐desoxicicitidina (5‐

aza‐dC) que cambia el patroacuten de metilacioacuten se ob‐

servoacute un incremento de la expresioacuten de CAV1 Los

resultados no descartan que la inhibicioacuten epigeneacutetica

en liacuteneas celulares sea un evento secundario a otros

procesos de inhibicioacuten que actuariacutean en los tumores

originales (como el control por microARN o la degra‐

dacioacuten proteasomal) pero vienen a confirmar el inte‐

reacutes de CAV1 coacutemo posible diana en ARMS

Para estudiar el papel de CAV1 en ARMS se transfec‐

taron diferentes liacuteneas celulares de ARMS Las liacuteneas

de ARMS transfectadas (RH4 RH41 y RH28) con CA‐

V1 presentan un fenotipo miogeacutenico maacutes diferencia‐

do y una capacidad clonogeacutenica reducida respecto a

las no transfectadas La reintroduccioacuten de CAV1

acentuacutea el fenotipo miogeacutenico e incrementa el nuacute‐

mero de ceacutelulas apoptoacuteticas en condiciones de dife‐

renciacioacuten (sin suero) ademaacutes de desplazar el ciclo

celular hacia la fase G2M

Se conoce que el principal papel supresor de tumores

de CAV1 estaacute relacionado con el bloqueo de la activi‐

dad de las protein‐quinasas activadas por mitoacutegenos

(MAPKs) La defosforilacioacuten de ERK una conocida

MAPK es fundamental durante el proceso de miogeacute‐

nesis El estado de fosforilacioacuten de dicha proteiacutena se

reduce en las ceacutelulas transfectadas con CAV1 tanto

en condiciones de crecimiento como de diferencia‐

cioacuten Al analizar otros marcadores de diferenciacioacuten

muscular se vio un incremento en los niveles de CAV3

en ambas condiciones de cultivo MyHC (Myosin

Heavy Chain) presenta en las liacuteneas celulares trans‐

fectadas una mayor expresioacuten a las 120 horas de cul‐

tivo en condiciones de diferenciacioacuten comparaacutendola

con los controles Por tanto la reintroduccioacuten de CA‐

V1 bloqueariacutea la fosforilacioacuten de ERK retrasando el

crecimiento celular y promoviendo un fenotipo mio‐

geacutenico maacutes diferenciado

Los resultados in vivo mediante el xenotransplante

de las liacuteneas celulares transfectadas en ratones inmu‐

nodeprimidos mostraron que las ceacutelulas que expresa‐

ban CAV1 originaban tumores de tamantildeo significati‐

vamente inferior a los que no la expresaban La ex‐

presioacuten de marcadores de proliferacioacuten en los tumo‐

res que expresaban CAV1 era inferior a la de aquellos

que no la expresaban Adicionalmente se comproboacute

que la expresioacuten de MyHC era superior en aquellos

tumores que expresaban CAV1 Nuestro estudio su‐

giere que CAV1 podriacutea funcionar como un supresor

de tumores en ARMS La reexpresioacuten de CAV1 me‐

diante faacutermacos epigeneacuteticos permitiriacutea impedir la

proliferacioacuten del tumor en los pacientes

Referencia Huertas‐Martiacutenez J et al Caveolin‐1 is

down‐regulated in alveolar rhabdomyosarcomas and

negatively regulates tumor growth Oncotarget 2014

5

Afiliaciones

Grupo de Investigacioacuten de Sarcomas Laboratorio de

Oncologiacutea Molecular Instituto de Investigacioacuten Bio‐

meacutedica de Bellvitge (IDIBELL) Barcelona Juan Huer‐

tas‐Martiacutenez Santiago Rello‐Varona David Herrero‐

Martiacuten Ignasi Barrau Silvia Garciacutea‐Moncluacutes Miguel

Saacuteinz‐Jaspeado Laura Lagares‐Tena Roser Loacutepez‐

Alemany Xavier Garciacutea del Muro Ogravescar Martiacutenez Tira‐

do

Laboratorio de Caacutencer del Desarrollo Hospital Sant

Joan de Deacuteu Barcelona Silvia Mateo‐Lozano Jaume

Mora

Unidad de Investigacioacuten Biomeacutedica Hospital Univer‐

sitari Vall drsquoHebron Barcelona Josep Roma Nuria

Toran

Programa de Biologiacutea y Epigeneacutetica del Caacutencer

(PEBC) Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de

Bellvitge (IDIBELL) Barcelona Sebastiaacuten Moran Ma‐

nel Esteller

Instituto de Medicina Predictiva y Personalizada del

Caacutencer Barcelona Miguel A Peinado

Geneacutetica Meacutedica News

8 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

Las paraplejias espaacutesticas hereditarias incluyen un

conjunto de trastornos neurodegenerativos caracte‐

rizados por la debilidad y contractura permanente

de los muacutesculos de las piernas que en los casos

complejos se ven acompantildeadas por otros siacutentomas

neuroloacutegicos como la discapacidad intelectual

La paraplejiacutea espaacutestica hereditaria compleja presen‐

ta heterogeneidad geneacutetica esto es mutaciones en

diferentes genes pueden causar la enfermedad Has‐

ta el momento se han identificado algunos de los

genes cuyas mutaciones son responsables de su

aparicioacuten entre los que se encuentra un conjunto de

genes que codifican para para enzimas serina‐

hidrolasas como DDHD2 fosfolipasa responsable

de formas complejas de paraplejia espaacutestica heredi‐

taria que incluyen tambieacuten discapacidad intelectual

Una vez se identifica un gen como responsable de

una enfermedad resulta crucial determinar su fun‐

cioacuten para entender los mecanismos por los que su

alteracioacuten provoca la aparicioacuten o desarrollo de la

enfermedad y para plantear posibles estrategias de

tratamiento

En el caso del gen DDHD2 un estudio del The

Scripps Research Institute EEUU revela que la pro‐

teiacutena que codifica funciona como una de las princi‐

pales hidrolasas de trigliceacuteridos en el cerebro lo que

apunta a que la alteracioacuten del metabolismo de los

trigliceacuteridos es uno de los principales factores que

contribuyen al desarrollo de paraplejia espaacutestica he‐

reditaria compleja

Los investigadores generaron ratones knockout para

el gen Ddhd2 es decir que carecen del mismo los

cuales mostraban alteraciones motoras y cognitivas

similares a los siacutentomas de los pacientes humanos

con mutaciones en el gen DDHD2 Ademaacutes a nivel

cerebral los ratones knockout presentaban un au‐

mento en los niveles de trigliceacuteridos en el cerebro

asiacute como una acumulacioacuten de gotas microscoacutepicas

de liacutepidos en las ceacutelulas nerviosas

Los resultados indican que el sistema nervioso cen‐

tra tiene una ruta especializada para el metabolismo

de los trigliceacuteridos y que cuando eacutesta se altera se

produce una acumulacioacuten de liacutepidos en las neuronas

que desemboca en la paraplejia espaacutestica heredita‐

ria compleja

Benjamiacuten F Cravatt director del trabajo afirma que

el descubrimiento proporciona una perspectiva de

las bases bioquiacutemicas de la paraplejia El investiga‐

dor indica que los proacuteximos proyectos incluyen un

estudio sobre coacutemo las gotas de trigliceacuteridos llevan a

la alteracioacuten del movimiento o cognicioacuten asiacute como

la buacutesqueda de nuevas terapias que contarresten el

efecto de la acumulacioacuten de trigliceacuteridos Ademaacutes

Cravatt sugiere que la aproximacioacuten llevada a cabo

por su equipo podriacutea aplicarse al caso de otras enzi‐

mas del tipo serina‐hidrolasa cuya disfuncioacuten causa

desoacuterdenes neuroloacutegicos humanos

Referencia Inloes JM et al The hereditary spastic

paraplegia‐related enzyme DDHD2 is a principal brain

triglyceride lipase Proc Natl Acad Sci U S A 2014

Sep 29 pii 201413706

Fuentehttpwwwscrippsedunews

press201420140929cravatthtml

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Paraplejia espaacutestica hereditaria importancia del metabolismo de los liacutepidos en el sistema nervioso

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 9

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Geneacutetica Meacutedica News

10 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

El glaucoma constituye una de las principales causas

de ceguera en el mundo La peacuterdida de visioacuten desa‐

rrollada en los pacientes con glaucoma se produce

debido a la degeneracioacuten progresiva e irreversible de

las ceacutelulas ganglionares de la retina y los correspon‐

dientes axones del nervio oacuteptico Estas ceacutelulas tienen

un elevado requerimiento metaboacutelico por lo que de‐

penden en gran medida de las mitocondrias orgaacutenu‐

los productores de energiacutea en la ceacutelula para su co‐

rrecta funcioacuten y supervivencia En consecuencia

existen evidencias de que tanto las alteraciones en el

funcionamiento de las mitocondrias como mutacio‐

nes en su genoma estaacuten involucradas en el desarrollo

del glaucoma

Aprovechando las ventajas de las uacuteltimas tecnologiacuteas

de secuenciacioacuten un estudio internacional ha evalua‐

do la presencia de variantes geneacuteticas patogeacutenicas

en el genoma mitocondrial de pacientes con glauco‐

ma primario de aacutengulo abierto

La secuenciacioacuten de uacuteltima generacioacuten mediante Ion

Torrent Personal Genome Machinecopy sistema de se‐

cuenciacioacuten basado en la utilizacioacuten de chips semi‐

conductores que detectan cambios electroquiacutemicos

producidos por los diferentes nucleoacutetidos que com‐

ponen el ADN ofrece la posibilidad de detectar hete‐

roplasmia fenoacutemeno por el cual una misma ceacutelula

puede tener mitocondrias cuyo material hereditario

contenga mutaciones y mitocondrias que mantienen

su genoma intacto La heteroplasmia estaacute implicada

en diversas enfermedades humanas en las que para

que eacutestas se manifiesten se debe alcanzar un umbral

determinado de mitocondrias portadoras de muta‐

ciones patogeacutenicas

Los investigadores analizaron el ADN mitocontrial de

32 pacientes con glaucoma primario de aacutengulo abier‐

to para los que encontraron mutaciones patogeacutenica‐

sen el 50 de los pacientes Entre las mutaciones

identificadas aproximadamente un 30 se localiza‐

ban en componentes del complejo I de la cadena fos‐

forilativa oxidativa criacutetico para la cadena respiratoria

mitocondrial especialmente en el gen MT‐ND5

Los resultados del estudio apoyan la implicacioacuten de

la funcioacuten mitocondrial en el desarrollo del glauco‐

ma especialmente a traveacutes del complejo I y el gen

MT‐ND5 Los autores del trabajo dirigidos por Colin

E Willoughby plantean la necesidad de estudiar

muestras de mayor tamantildeo para evaluar la carga mu‐

tacional en el ADN mitocondrial en relacioacuten con el

glaucoma y ademaacutes sugieren la necesidad de hacer

estudios funcionales en las mutaciones identificadas

para correlacionarlas con alteraciones fisiopatoloacutegi‐

cas especiacuteficas de la patogeacutenesis del glaucoma

Referencia Sundaresan P et al Whole‐mitochondrial

genome sequencing in primary open‐angle glaucoma

using massively parallel sequencing identifies novel

and known pathogenic variants Genet Med 2014 Sep

18 doi 101038gim2014121

La secuenciacioacuten del genoma mitocondrial en pacientes con glaucoma identifica nuevas variantes patogeacutenicas

Mitocondria Ilustracioacuten cortesiacutea de Marta Yerca

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 11

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Los principales factores de riesgo para el desarrollo

de enfermedades cardiovasculares como la hiper‐

tensioacuten la obesidad las alteraciones en el metabo‐

lismo de los liacutepidos la resistencia a la insulina la dia‐

betes de tipo 2 o el sedentarismo estaacuten influencia‐

dos tanto por factores geneacuteticos como por la exposi‐

cioacuten al ambiente Ademaacutes la existencia de interac‐

ciones entre genes y ambiente mediante las cuales

un factor ambiental puede influir en la manifesta‐

cioacuten de un rasgo geneacutetico como la susceptibilidad a

una enfermedad o un factor geneacutetico concreto pue‐

de proteger frente al efecto patoloacutegico de ciertas

exposiciones ambientales impulsa cada vez maacutes a

los investigadores a utilizar nuevas aproximaciones

con el objetivo de identificar dichas interacciones

Un estudio liderado por la Universidad Duke EEUU

analiza la interaccioacuten de genes y ambiente en rela‐

cioacuten con las enfermedades cardiovasculares e identi‐

fica una variante geneacutetica que aumenta la suscepti‐

bilidad de las personas portadoras a padecer una

enfermedad cardiovascular diabetes y obesidad

Los investigadores llevaron a cabo un estudio de

asociacioacuten destinado a identificar interacciones gen‐

ambiente asociadas a factores de riesgo cardiome‐

taboacutelicos Para ello utilizaron datos obtenidos del

Estudio de Aterosclerosis Multieacutetnico (MESA en sus

siglas en ingleacutes) constituido por casi 6000 partici‐

pantes de diferentes etnias Asiacute los investigadores

identificaron varios polimorfismos en un uacutenico nu‐

cleoacutetido (SNPs) en el gen EBF1 (early B cell factor 1)

fuertemente asociados con la circunferencia de la

cadera (una medida indirecta de la obesidad cen‐

tral) niveles elevados de glucosa en sangre y otros

factores de riesgo para enfermedades cardiovascu‐

lares funcioacuten de los niveles de estreacutes Esto es que

en presencia de estreacutes las personas portadoras de

polimorfismos concretos en el gen EBF1 presentan

un mayor riesgo a desarrollar una enfermedad car‐

diovascular Los resultados replicados en muestras

del estudio Framingham uacutenicamente se obtuvieron

en la muestra correspondiente a los individuos euro‐

peos lo que apunta a diferencias poblacionales en la

respuesta al estreacutes No obstante los investigadores

indican que seraacuten necesarios estudios adicionales

para confirmarlo

EBF1 codifica para un factor de transcripcioacuten con un

El estreacutes puede influir en la susceptibilidad geneacutetica a enfermedades cardiovasculares

Factores ambientales como el estreacutes pueden modificar la susceptibilidad geneacutetica a padecer tiertas

enfermedades Imagen ATolosa

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12 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

conocido papel en el desarrollo del sistema inmune

Algunos de los polimorfismos identificados en el gen

ya habiacutean mostrado previamente asociacioacuten con la

enfermedad cardiovascular y ademaacutes ratones mutan‐

tes para el gen tienen un fenotipo metaboacutelico con

lipodistrofia niveles reducidos de trigliceacuteridos e hipo‐

glucemia ademaacutes de una tasa metaboacutelica acelerada

Los polimorfismos de EBF1 que muestran asociacioacuten

con las enfermedades vasculares en presencia del

estreacutes se encuentran en los intrones del gen esto es

en la parte que no codifica para proteiacutenas en una

regioacuten donde podriacutean afectar a la regulacioacuten de la

expresioacuten del gen

ldquoLa susceptibilidad geneacutetica el estreacutes psicosocial y

los factores metaboacutelicos actuacutean en combinacioacuten para

aumentar el riesgo a las enfermedades cardiovascu‐

laresrdquo indica Elisabeth Hauser directora del trabajo

ldquoTenemos que descubrir coacutemo estos factores geneacuteti‐

cos influyen en el aumento de grasa en la parte cen‐

tral del cuerpo y aumentan los niveles de glucosa en

sangre en las personas expuestas a un estreacutes elevado

y porqueacute hay diferencias seguacuten la etnia Esto podriacutea

ayudar a identificar dianas para tratamientos farma‐

coloacutegicos o de comportamiento que podriacutean reducir

el riesgo a la enfermedadrdquo

Los investigadores estiman que aproximadamente

un 13 de las personas de origen caucaacutesico podriacutean

ser portadores de la variante de susceptibilidad El

mecanismo por el cual el estreacutes influye en la suscepti‐

bilidad geneacutetica mediada por el gen EBF1 sigue sin

conocerse No obstante y afortunadamente los re‐

sultados indican que una intervencioacuten para reducir el

estreacutes y adecuar la dieta y el ejercicio podriacutea reducir

el riesgo a las enfermedades cardiovasculares espe‐

cialmente en las personas con ese genotipo en parti‐

cular

Referencia Singh A et al Gene by stress genome‐

wide interaction analysis and path analysis identify

EBF1 as a cardiovascular and metabolic risk gene Eur J

Hum Genet 2014 Oct 1 doi 101038ejhg2014189

Fuente httpcorporatedukemedicineorg

news_and_publicationsnews_officenewsgene‐

interacts‐with‐stress‐and‐leads‐to‐heart‐disease‐in‐

some‐people

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 13

revistageneticamedicacom

Autor Arturo Loacutepez Castel Valentia BioPharma

Un meacutetodo muy utilizado en la buacutesqueda de nuevos

medicamentos para el tratamiento de enfermeda‐

des humanas es la utilizacioacuten de sistemas celulares

para rastreos quiacutemicos de alto rendimiento (high

throughput screening) Sin embargo este tipo de

descubrimiento de faacutermacos maacutes tradicional presen‐

ta importantes limitaciones que han provocado en

los uacuteltimos antildeos una disminucioacuten paulatina del nuacute‐

mero de nuevos faacutermacos que llegan a los pacientes

El uso de pequentildeos organismos como Drosophila

melanogaster estaacute emergiendo como una alternativa

maacutes idoacutenea para la correcta evaluacioacuten de compues‐

tos en el contexto de sistemas bioloacutegicos complejos

conservados evolutivamente Este aspecto junto a

la reciente capacidad para miniaturizar un sistema

de screening in vivo y la enorme flexibilidad para la

modificacioacuten geneacutetica de la Drosophila estaacute posicio‐

nando a la mosca de la fruta como una potente he‐

rramienta para el descubrimiento de faacutermacos

Un proyecto desarrollado en la empresa Valentia

BioPharma spin‐off de la Universitat de Valegravencia y

recientemente publicado en la revista Disease Mo‐

dels amp Mechanisms utiliza este tipo de aproximacioacuten

para realizar por primera vez un rastreo masivo in

vivo en distrofia miotoacutenica de tipo 1 (DM1) una en‐

fermedad rara con importantes complicaciones

musculares y sin ninguacuten tratamiento vaacutelido todaviacutea

disponible para los pacientes El equipo investigador

de Valentia BioPharma ha desarrollado un innova‐

dor modelo de mosca transgeacutenica para esta enfer‐

medad rara Las moscas incorporan un pequentildeo

fragmento de ADN de un gen hu‐

mano (minigen) que se procesa erroacuteneamente en

los individuos con DM1 Este suceso de procesado

alternativo al expresarlo de manera especiacutefica en

tejido muscular de moscas DM1 tambieacuten se expresa

de manera inexacta imitando la situacioacuten caracteri‐

zada en pacientes El minigen se disentildeoacute acoplado a

la presenciaausencia de una proteiacutena bioluminis‐

cente (luciferasa) lo que constituyoacute un sistema re‐

portero muy sensible para medir la variacioacuten del su‐

ceso molecular relacionado con DM1 Este sistema

unido a la miniaturizacioacuten y automatizacioacuten del pro‐

ceso de crecimiento de las moscas y evaluacioacuten de

compuestos en placas de 96 pocillos permitioacute el

primer estudio masivo de este tipo (maacutes de 16000

moleacuteculas) utilizando Drosophila melanogaster

El eacutexito del uso de estas moscas sensores para el

procesado alternativo demostrado con la identifica‐

cioacuten de varios hits con actividad terapeacuteutica prome‐

tedora actualmente en desarrollo en el pipeline de

Valentia BioPharma abre la posibilidad de sin exce‐

Drosophila como herramienta para la buacutesqueda innovadora de medicamentos en enfermedades raras humanas

Drosophila melanogaster Imagen Valentia Biopharma

Placas de 96 pocillos en las que se realiza el rastreo de faacutermacos con Drosophila

melanogaster Imagen Valentia Biopharma

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14 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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sivo esfuerzo utilizar esta tecnologiacutea en varias enfer‐

medades raras con alteraciones descritas en los me‐

canismos de procesado alternativo como la distrofia

muscular de Duchenne o la progeria

Referencia Garciacutea‐Alcover I et al Development of a

Drosophila melanogaster spliceosensor system for in

vivo high‐throughput screening in myotonic dystrophy

type 1 Dis Model Mech 2014 Sep 19 pii

dmm016592

Bioluminiscencia en Drosophila melanogaster como sensor de procesado alternati‐

vo Imagen Valentia Biopharma

Plataforma de rastreo de alto rendimiento desarrollada en el proyecto para identificar faacutermacos para el tratamiento de la distrofia miotoacutenica de tipo 1

Imagen Dis Model Mech September 19 2014 doi 101242dmm016592

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 15

revistageneticamedicacom

La enzima Tyrosil‐ARNt sintetasa (TyrRS) pertenece

a la familia proteica de las aminoacil ARNt sinteta‐

sas encargadas de reconocer los trinucleoacutetidos del

coacutedigo geneacutetico en el ARN de transferencia y unir el

correspondiente aminoaacutecido tirosina en el caso de

TryRS para su utilizacioacuten durante el proceso de tra‐

duccioacuten y siacutentesis proteica que tiene lugar en los ri‐

bosomas en citoplasma de la ceacutelula

Estudios previos habiacutean mostrado que en determi‐

nadas ocasiones TyrRS se localiza en el nuacutecleo y que

la secuencia de sentildealizacioacuten que contiene la proteiacutena

que hace esto posible estaacute bloqueada cuando TyrRS

estaacute unida al tRNA El mecanismo apuntaba a que el

transporte hacia el nuacutecleo estaba coordinado con la

demanda de siacutentesis proteica Sin embargo la fun‐

cioacuten de la proteiacutena en el nuacutecleo continuaba siendo

un misterio

Un reciente estudio del The Scripps Research Institu‐

te EEUU revela que es el estreacutes oxidativo de la ceacutelu‐

la el que induce la transicioacuten de TyrRS al nuacutecleo y

establece que la funcioacuten de la proteiacutena en el nuacutecleo

es proteger al ADN de los posibles dantildeos causados

por dicho estreacutes

Los investigadores llevaron a cabo estudios protei‐

cos donde analizaron la incorporacioacuten de TyrRS al

nuacutecleo asiacute como anaacutelisis de expresioacuten para determi‐

nar los cambios de expresioacuten causados por el cam‐

bio de localizacioacuten de la proteiacutena y observaron en

diferentes liacuteneas celulares que el exceso de especies

reactivas del oxiacutegeno una de las principales causas

metaboacutelicas de los dantildeos en el ADN promueve el

transporte de TyrRS al nuacutecleo Una vez alliacute la enzi‐

ma activa la transcripcioacuten del factor E2F1 para in‐

crementar la expresioacuten de genes implicados en la

reparacioacuten del ADN como BRCA o RAD51 Concre‐

tamente TyrRS promueve la reparacioacuten de ADN por

reparacioacuten homoacuteloga mecanismo de reparacioacuten

conservativo y con tasa de error muy pequentildea

Con la intencioacuten de confirmar in vivo el papel protec‐

tor de TyrRS el equipo inyectoacute el gen correspon‐

diente a TyrRS en embriones de un modelo animal

el pez cebra La inyeccioacuten de TyrRS proporcionoacute una

fuerte proteccioacuten al ADN frente al dantildeo ocasionado

por la exposicioacuten a luz UV a diferencia de embriones

inyectados con ADN control o con mutaciones en la

secuencia de sentildealizacioacuten hacia el nuacutecleo

Los resultados obtenidos tienen un gran potencial

para el desarrollo de aplicaciones meacutedicas Xiang‐Lei

Yang directora del proyecto indica que una terapia

que fuera capaz de incorporar mayor cantidad de

TyrRS en el nuacutecleo celular o de mimetizar su activi‐

dad en esa localizacioacuten podriacutea proteger el ADN en

personas expuestas a radiacioacuten o toxinas o a pa‐

cientes con alteraciones hereditarias en los mecanis‐

mos de reparacioacuten del ADN

Referencia Wei N et al Oxidative Stress Diverts

tRNA Synthetase to Nucleus for Protection against

DNA Damage Mol Cell 2014 Oct 1 pii S1097‐2765

(14)00713‐8 doi 101016jmolcel201409006

Fuente httpwwwscrippsedunewsandviews

e_20141006yanghtml

TyrRS un nuevo protector del genoma

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16 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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El cafeacute una de las bebidas maacutes conocidas en todo el

mundo constituye la principal fuente de cafeiacutena en

muchas poblaciones Diferentes estudios asocian el

consumo de cafeacute con un menor riesgo a padecer Paacuter‐

kinson enfermedades del hiacutegado o diabetes de tipo

2 Sin embargo sus efectos en otros aspectos rela‐

cionados con la salud humana siguen sin esclarecerse

completamente

En este sentido la identificacioacuten de factores geneacuteti‐

cos relacionados con el consumo de cafeacute o con sus

efectos sobre la fisiologiacutea humana podriacutea arrojar un

poco de luz sobre los muacuteltiples estudios cliacutenicos y

resultados contradictorios del efecto del cafeacute en la

salud humana Bajo esta premisa un extenso meta‐

anaacutelisis el mayor efectuado hasta la fecha liderado

por el Consorcio de Geneacutetica del Cafeacute y la Cafeiacutena

revela 6 nuevos loci geacutenicos y confirma 2 previamen‐

te identificados asociados al consumo y metabolis‐

mo del cafeacute los cuales podriacutean contribuir a la variabi‐

lidad de los efectos farmacoloacutegicos y metaboacutelicos de

esta bebida ancestral

En el meta‐anaacutelisis los investigadores analizaron

variantes geneacuteticas distribuidas por todo el genoma

en maacutes de 120000 participantes todos ellos consu‐

midores habituales de cafeacute El anaacutelisis de los datos

reveloacute 8 loci cercanos o dentro de genes implicados

en el metabolismo del cafeacute (ABCG2 POR AHR y CY‐

P1A1CYP1A2 estos dos uacuteltimos ya identificados en

estudios previos) la farmacodinaacutemica de la cafeiacutena o

el efecto de recompensa tras su consumo (BDNF y

SLC6A4) o de conocido papel metaboacutelico aunque sin

relacioacuten con el consumo de cafeacute (GCKR y MLXIPL)

Ademaacutes los polimorfismos asociados a un mayor

consumo del cafeacute localizados cerca de los genes

MLXIPL BDNF y CYP1A2 se habiacutean relacionado en

estudios anteriores con una mayor adiposidad edad

de inicio del uso de tabaco o los niveles de insulina y

glucosa en ayudas asiacute como menor presioacuten sanguiacute‐

nea o perfiles favorables de enzimas hepaacuteticas o in‐

flamatorias

Los autores concluyen que los resultados obtenidos

apoyan la hipoacutetesis de que diferentes mecanismos

neuroloacutegicos y metaboacutelicos de la cafeiacutena contribuyen

sobre los haacutebitos de consumo del cafeacute y que las per‐

sonas adaptan dicho consumo para equilibrar los siacuten‐

tomas negativos o positivos que presentan seguacuten la

variabilidad geneacutetica Por uacuteltimo los resultados

apuntan a la existencia de mecanismos moleculares

responsables de la variabilidad interindividual en la

respuesta a nivel farmacoloacutegico y de salud al cafeacute

ldquoEl cafeacute y la cafeiacutena se han asociado a efectos adver‐

sos y beneficiosos sobre la salud Nuestro descubri‐

miento podriacutea permitirnos identificar los subgrupos

de personas cuya salud se beneficiariacutea con mayor

probabilidad al aumentar o disminuir el consumo de

cafeacuterdquo indica Marilyn Cornelis investigadora del De‐

partamento de Nutricioacuten en la Universidad de Har‐

vard y primera autora del trabajo

Referencia The Coffee and Caffeine Genetics Con‐

sortium et al Genome‐wide meta‐analysis identifies

six novel loci associated with habitual coffee consum‐

ption Mol Psychiatry 2014 Oct 7 doi 101038

mp2014107

Fuente httpwwwhsphharvardedunewspress‐

releasesgenetic‐variants‐linked‐with‐coffee‐

drinking

Mecanismos geneacuteticos asociados al consumo de cafeacute

Imagen Ian Ransley (CC BY 20)

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 17

revistageneticamedicacom

Debido a las oscilaciones circadianas de diversas

moleacuteculas de sentildealizacioacuten la actividad de los recep‐

tores de estas sentildeales de comunicacioacuten celular pue‐

de verse modificada y aumentar o disminuir duran‐

te las horas de suentildeo

Este efecto podriacutea afectar tanto al crecimiento y

avance de algunos tipos de caacutencer como al trata‐

miento farmacoloacutegico utilizado para hacerle frente

seguacuten indica un estudio del Weizmann Institute of

Science en Israel

Los investigadores analizaron en un modelo de ra‐

toacuten dos receptores EGFR receptor del factor de

crecimiento epideacutermico que promueve el creci‐

miento y migracioacuten celular y un receptor de gluco‐

corticoides moleacuteculas esteroideas encargadas de

mantener los niveles de energiacutea durante el diacutea Los

niveles de esteroides fluctuacutean a lo largo del diacutea al‐

canzando un maacuteximo durante la fase activa y dismi‐

nuyendo durante el suentildeo o fase de descanso

El equipo de investigadores liderado por Yosef Yar‐

den observoacute que la actividad del receptor EGFR es

suprimida por los glucocorticoides durante la fase

activa del diacutea (la noche en el caso de los ratones) y

aumenta durante la fase de descanso

Con el objetivo de determinar la trascendencia de

las fluctuaciones de la actividad del receptor EGFR

en el desarrollo y avance del caacutencer o en la respuesta

al tratamiento los investigadores trataron a ratones

modelo con tumores dependientes de EGFR con

Lapatinib un inhibidor de EGFR utilizado en el trata‐

miento contra el caacutencer de pecho Cuando el faacuterma‐

co era administrado durante la fase de descanso del

diacutea (cuando los niveles de glucocorticoides son bajos

y la actividad de EGFR alcanza su maacuteximo) aumen‐

taba su capacidad para frenar el tumor

Estos datos apuntariacutean a que en humanos la progre‐

sioacuten y avance de los tumores causados por alteracio‐

nes en los receptores del tipo tirosina‐quinasa como

EGFR estaacute frenada durante el diacutea o fase activa y

que durante la noche o periodo de descanso dicho

avance es reactivado

Las conclusiones del trabajo indican que para obte‐

ner una mejor efectividad en el tratamiento contra

algunos tipos de caacutencer especialmente el de aque‐

llos dirigidos o dependientes de actividad hormonal

habriacutea que adecuar y disentildear cuaacutel es el momento del

diacutea maacutes adecuado para tratar al paciente

ldquoParece ser un problema de coordinacioacuten del tiem‐

pordquo indica Yosef Yarden director del trabajo ldquoLos

tratamientos para el caacutencer son administrados a me‐

nudo durante el diacutea justo cuando el cuerpo del pa‐

ciente estaacute suprimiendo la propagacioacuten del caacutencer

por siacute mismo Lo que proponemos no es un nuevo

tratamiento sino una nueva programacioacuten para al‐

gunos de los faacutermacos actualesrdquo

Referencia Lauriola M et al Diurnal suppression of

EGFR signalling by glucocorticoids and implications

for tumour progression and treatment Nat Commun

2014 Oct 355073 doi 101038ncomms6073

Fuente httpwis‐wanderweizmannaciltumors‐

might‐grow‐faster‐at‐nightVDOl9Gd

Ritmos circadianos y tratamiento contra el caacutencer

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18 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

Desde su descubrimiento las ceacutelulas madre embrio‐

narias han sido consideradas como una potencial so‐

lucioacuten terapeacuteutica para aquellas enfermedades cau‐

sadas por la peacuterdida numeacuterica o funcional de pobla‐

ciones celulares o tejidos concretos Las ceacutelulas ma‐

dre embrionarias mantienen la capacidad de conver‐

tirse en cualquier tipo celular del organismo sin em‐

bargo para su utilizacioacuten en trasplantes los investi‐

gadores se enfrentan a algunas limitaciones como el

posible rechazo por parte del sistema inmunoloacutegico

la aparicioacuten de teratomas debido a la proliferacioacuten

descontrolada de las ceacutelulas trasplantadas o su dife‐

renciacioacuten en tipos celulares no deseados

Un estudio publicado esta semana en la revista The

Lancet aporta las primeras evidencias de la seguri‐

dad y tolerabilidad de los trasplantes de ceacutelulas ma‐

dre embrionarias humanas a medio y largo plazo al

documentar los trasplantes de 18 pacientes con dife‐

rentes formas de ceguera y su seguimiento durante

tres antildeos

Los investigadores aprovecharon las caracteriacutesticas

inmunoloacutegicas especiales del ojo consistentes en la

capacidad de tolerar agentes extrantildeos o ceacutelulas no

histocompatibles sin provocar una respuesta inmune

por parte del organismo y trasplantaron ceacutelulas ma‐

dre embrionarias diferenciadas en epitelio pigmenta‐

rio retinal en 9 pacientes con distrofia macular de

Stargardt y 9 pacientes con degeneracioacuten macular

atroacutefica asociada a la edad ambas enfermedades sin

tratamiento efectivo y con pronoacutestico de peacuterdida de

visioacuten completa

Los resultados del trabajo muestran que las ceacutelulas

trasplantadas fueron bien toleradas por los pacientes

hasta 37 meses despueacutes del trasplante y que con ex‐

cepcioacuten de algunos efectos adversos asociados a la

cirugiacutea y los inmunosupresores utilizados no se pro‐

dujo ninguacuten efecto secundario negativo (como la for‐

macioacuten de tumores o rechazo) asociado a la seguri‐

dad del meacutetodo

Ademaacutes los investigadores observaron mejoras en la

capacidad de visioacuten de 10 de los 18 ojos tratados lo

que indica la efectividad de la terapia ldquoNuestros re‐

sultados sugieren seguridad y promesas de las ceacutelu‐

las madre embrionarias humanas para alterar la peacuter‐

dida progresiva de visioacuten en personas con enferme‐

dades degenerativas y marcan un emocionante paso

hacia la utilizacioacuten de ceacutelulas madre derivadas de

ceacutelulas madre embrionarias humanas para el trata‐

miento de varios desoacuterdenes meacutedicos que requieren

reparacioacuten o reemplazo de tejidosldquo indica Steven

Schwartz uno de los autores principales y profesor

en el Jules Stein Eye Institute de Los Angeles EEUU

El objetivo final de los investigadores seriacutea tratar a

los pacientes de forma maacutes temprana para poder

aumentar la probabilidad de mantener o rescatar a

las ceacutelulas fotorreceptoras perdidas asiacute como la vi‐

sioacuten central en los desoacuterdenes de la retina

Referencia Schwartz SD et al Human embryonic

stem cell‐derived retinal pigment epithelium in pa‐

tients with age‐related macular degeneration and

Stargardtrsquos macular dystrophy follow‐up of two open‐

label phase 12 studies The Lancet 2014 doi http

dxdoiorg101016S0140‐6736(14)61376‐3

Fuente httpwwwalphagalileoorgViewItemaspx

ItemId=146164ampCultureCode=en

Primeras evidencias de eacutexito en la terapia celular para el tratamiento de enfermedades oculares degenerativas

Capas de ceacutelulas nerviosas en la retina Imagen Wei Li National Eye Institute

National Institutes of Health EEUU

Geneacutetica Meacutedica News

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 19

revistageneticamedicacom

Las ceacutelulas tienen una serie de mecanismos y puntos

de control para vigilar y detectar la presencia de da‐

ntildeos en su material hereditario En el caso de encon‐

trar alteraciones en el ADN el avance del ciclo celu‐

lar se detiene proporcionando tiempo para que la

ceacutelula repare los dantildeos y estos no sean transmitidos

a las ceacutelulas hijas Una alternativa a este proceso es

el fenoacutemeno denominado adaptacioacuten por el cual en

ocasiones a pesar de existir dantildeos irreparables en el

ADN o en la funcioacuten de los teloacutemeros en lugar de

parar el ciclo celular la ceacutelula inactiva uno de los

puntos de control y prosigue con la mitosis Este

proceso puede resultar ventajoso para la ceacutelula indi‐

vidual puesto que evita la muerte celular derivada

de la acumulacioacuten de dantildeos irreparables en su mate‐

rial geneacutetico pero a nivel del organismo completo

el mantenimiento de ceacutelulas con semejante dantildeo en

el ADN puede llevar a caacutencer u otras enfermedades

Utilizando un modelo en levadura un estudio de la

Universidad de Heidelberg revela que la cantidad de

nutrientes disponibles para la ceacutelula es un factor criacute‐

tico en el proceso de adaptacioacuten afectando a los

mecanismos de vigilancia y control de la calidad del

ADN

Los investigadores observaron que la sentildealizacioacuten

nutricional mediada por TORC1 (target of rapamy‐

cing complex 1) influye en la decisioacuten de progresar o

no en el ciclo celular La inhibicioacuten de TORC1 previe‐

ne la adaptacioacuten de los puntos de control mediante

regulacioacuten viacutea Cdc5 e induccioacuten de autofagia y las

ceacutelulas permanecen viables al tener tiempo de arre‐

glar su ADN reteniendo tambieacuten su potencial proli‐

ferativo

Los autores indican que en condiciones de elevada

disponibilidad de nutrientes con TORC1 activada y

dantildeos irreparables en el ADN es maacutes beneficioso

para una ceacutelula adaptarse al dantildeo y maximizar su

propagacioacuten en condiciones ricas de nutrientes que

arriesgarse a un arresto permanente del ciclo celular

que las llevariacutea a la senescencia Sin embargo cuan‐

do los nutrientes son limitados puede resultar maacutes

ventajoso permanecer en arresto con dantildeos en el

ADN que arriesgarse a continuar con una divisioacuten

celular con material hereditario alterado en un am‐

biente pobre

ldquoCreemos que una cantidad elevada de nutrientes

empuja a las ceacutelulas a crecer y proliferar incluso en

condiciones en las que no deberiacutean hacerlo como

por ejemplo cuando su ADN estaacute dantildeadordquo indica

Brian Luke director del trabajo ldquoLas condiciones

con niveles bajos de nutrientes probablemente ase‐

guran que las ceacutelulas uacutenicamente se arriesgaraacuten a

dividirse cuando el ADN esteacute completamente repa‐

radordquo

El investigador antildeade que se ha demostrado recien‐

temente que la reduccioacuten de nutrientes o el trata‐

miento con rapamicina (que inactiva TORC1) puede

extender la esperanza de vida celular ademaacutes de

mejorar la eficacia de algunos tipos de quimiotera‐

pia por lo que los resultados obtenidos en el trabajo

podriacutean tener importantes aplicaciones cliacutenicas

Referencia Klermund J et al High Nutrient Levels

and TORC1 Activity Reduce Cell Viability following

Prolonged Telomere Dysfunction and Cell Cycle

Arrest Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐1247(14)

00729‐3 doi 101016jcelrep201408053

Fuente httpwwwuni‐heidelbergdepresse

news2014pm20141007_a‐diet‐for‐the‐cell‐keeping‐

the‐dna‐fit‐with‐ewer‐calorieshtml

La cantidad de nutrientes disponibles puede influir en la calidad del ADN

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20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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El objetivo de una vacuna es proporcionar un frag‐

mento de proteiacutena o epiacutetopo al sistema inmune pa‐

ra que este desarrolle anticuerpos frente al mismo y

asiacute cuando organismo se vea expuesto al patoacutegeno

portador del epiacutetopo sea capaz de desarrollar una

respuesta inmune activa e inmediata contra eacutel Por lo

tanto que la vacuna funcione la seleccioacuten del deter‐

minante antigeacutenico es crucial ya que el sistema in‐

mune debe identificar al agente patoacutegeno de forma

especiacutefica

En el caso de un caacutencer se considera que la amplia

gama de mutaciones que se producen durante su

evolucioacuten y progresioacuten dan lugar a nuevos epiacutetopos

que convierten a las ceacutelulas canceriacutegenas en entida‐

des inmunogeacutenicas es decir susceptibles de ser ata‐

cadas por el sistema inmune Sin embargo para ser

atacadas estas ceacutelulas deben de ser en primer lugar

reconocidas lo que se ve dificultado debido a que el

organismo las reconoce como ceacutelulas propias Otra

de las limitaciones para el desarrollo de una vacuna

contra el caacutencer es la necesidad de identificar entre

los cientos de neoepiacutetopos generados en un tumor

cuaacuteles de ellos podriacutean utilizarse para crear una res‐

puesta protectora

Un equipo de la Universidad Connecticut EEUU ha

disentildeado un meacutetodo para identificar aquellas muta‐

ciones en las proteiacutenas de las ceacutelulas cancerosas que

podriacutean ser utilizadas en la creacioacuten de vacunas per‐

sonalizadas para pacientes con caacutencer de ovario

dando un paso importante hacia el desarrollo de va‐

cunas contra el caacutencer

Para poder completar el proyecto los investigadores

hicieron uso de las uacuteltimas tecnologiacuteas de secuencia‐

cioacuten en combinacioacuten con diferentes aproximaciones

bioinformaacuteticas y llevaron a cabo el anaacutelisis sistemaacute‐

tico de los transcriptomas (conjunto de genes del

genoma expresados) y los inmunomas (conjunto de

antiacutegenos capaces de inducir una respuesta inmune)

de ratones con caacutencer de piel y ratones sanos El

equipo evaluoacute las diferencias entre ambos tipos de

tejido tumoral o sano y aplicoacute dos herramientas el

Vacunas personalizadas para el caacutencer de ovario

Tejido afectado en caacutencer de ovario Imagen Ed Uthman (flickr CC‐BY‐20)

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 21

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potencial para generar determinados epiacutetopos re‐

conocidos por el complejo mayor de histocompatibi‐

lidad implicado en la presentacioacuten de los antiacutegenos

a los linfocitos T del sistema inmune y la estimacioacuten

de la interaccioacuten del determinante antigeacutenico identi‐

ficado con dicho complejo

Al inocular ratones con vacunas obtenidas a partir

de los epiacutetopos del caacutencer que diferiacutean de los propios

de los ratones normales el equipo observoacute que los

ratones aumentaban su resistencia al caacutencer Los

investigadores afirman que en teoriacutea la misma apro‐

ximacioacuten podriacutea ser utilizada en humanos asiacute como

en otros tipos de caacutencer

ldquoEste meacutetodo tiene el potencial de cambiar de for‐

ma dramaacutetica la forma en la que tratamos el caacuten‐

cerrdquo indica Pramod Srivastava uno de los directores

del trabajo ldquoEsta investigacioacuten serviraacute como base

para el primer ensayo cliacutenico de medicina personali‐

zada basada en genoacutemica sobre inmunoterapia pa‐

ra el caacutencer de ovario que comenzaraacute el proacuteximo

otontildeo en la Universidad de Connecticutrdquo

En general los pacientes con caacutencer de ovario res‐

ponden bien a corto plazo a la cirugiacutea y al tratamien‐

to farmacoloacutegico aunque a menudo experimentan

una recaiacuteda en un plazo de uno o dos antildeos Este pe‐

riodo podriacutea ser utilizado por los investigadores para

preparar y administrar las nuevas vacunas terapeacuteuti‐

cas De este modo los resultados del ensayo cliacutenico

podriacutean estar disponibles en dos antildeos Si las vacunas

demuestran ser seguras el siguiente paso seraacute el

disentildeo de un ensayo cliacutenico de fase 2 para evaluar su

efectividad para prolongar las vidas de los pacientes

Referencia Duan F et al Genomic and bioinformatic

profiling of mutational neoepitopes reveals new rules

to predict anticancer immunogenicity J Exp Med

2014 Sep 22 pii jem20141308

Fuente httptodayuconnedublog201410uconn

‐researchers‐develop‐personalized‐ovarian‐cancer‐

vaccines

Geneacutetica Meacutedica News

22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

Durante la formacioacuten de los gametos femeninos se

produce un cuello de botella en la distribucioacuten y

transmisioacuten de las mitocondrias desde las ceacutelulas

maternas hacia los futuros oacutevulos Esta caracteriacutesti‐

ca unida al fenoacutemeno de heteroplasmia o presencia

de maacutes de una variante del ADN mitocondrial en una

ceacutelula o tejido lleva a que la composicioacuten del ADN

mitocondrial de la descendencia pueda ser muy dife‐

rente de la de la madre Este hecho puede tener con‐

secuencias importantes sobre la salud ya que alelos

que no presentan capacidad patogeacutenica en la madre

debido a presentarse en nuacutemeros muy bajos pueden

ver incrementada su frecuencia en la descendencia

hasta el punto de manifestar una enfermedad

Un equipo de investigadores de la Universidad de

Pensilvania ha analizado el tamantildeo de este cuello de

botella y descubierto que es maacutes pequentildeo de lo espe‐

rado lo que puede llevar a diferencias extremas en la

composicioacuten del ADN mitocondrial entre una madre

y su descendencia Ademaacutes el estudio publicado en

Proceedings of the National Academy of Science reve‐

la tambieacuten un efecto de la edad materna sobre la

acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial

Ambos datos podriacutean ser utilizados por los conseje‐

ros geneacuteticos para estimar la probabilidad de algunas

parejas de transmitir ciertas enfermedades mitocon‐

driales a la siguiente generacioacuten

Los investigadores secuenciaron el ADN mitocon‐

drial de 39 madres y sus respectivos bebeacutes y encon‐

traron en primer lugar que en teacutermino medio cada

persona es portadora de una variante heteroplaacutesmica

de ADN mitocondrial con una frecuencia aleacutelica de

maacutes del 1 en el ADN mitocondrial total Respecto a

las diferencias del ADN mitocondrial entre la madre y

la descendencia los investigadores estimaron el cue‐

llo de botella producido en la liacutenea germinal de un

tamantildeo efectivo de 30‐35 frente a las maacutes de

100000 moleacuteculas de ADN mitocondrial presentes

en un ovocito maduro humano El porcentaje de mo‐

leacuteculas de ADN mitocondrial que contienen la varian‐

te molecular patogeacutenica necesario para la manifesta‐

cioacuten de una enfermedad variacutea entre las diferentes

patologiacuteas desde un 70‐80 en la mayoriacutea de los

casos a uacutenicamente un 10 en otros Los cientiacuteficos

confiacutean en poder estimar las probabilidades de trans‐

mitir la enfermedad tras conocer el tamantildeo del cuello

de botella producido en la formacioacuten de los gametos

Por uacuteltimo el equipo detectoacute una asociacioacuten positiva

entre la edad materna en el momento de la concep‐

cioacuten y el nuacutemero de heteroplasmias en sus descen‐

dientes El nuacutemero de ovocitos que contienen mito‐

condrias defectuosas es reducido durante la ovogeacute‐

nesis No obstante los resultados del estudio sugie‐

ren que algunos ovocitos con mitocondrias que no

estaacuten en perfecto estado y que se producen con ma‐

yor probabilidad en mujeres de edad maacutes avanzada

prosiguen hacia la fertilizacioacuten Los autores indican

que esta informacioacuten predice un aumento de enfer‐

medades mitocondriales de las que hay descritas

maacutes de 200 en nintildeos nacidos de madres de mayor

edad lo que podriacutea tambieacuten ser una de las razones

por las que la reproduccioacuten asistida tiene menor eacutexito

en estas mujeres

ldquoTodo el mundo se preocupa por el siacutendrome de

Down porque es un problema geneacutetico comuacuten No‐

sotros hemos antildeadido otra serie de desoacuterdenes ge‐

neacuteticos que podriacutean estar influidos por la edad de la

madre Es bueno para las parejas tener este conoci‐

miento a la hora de llevar a cabo decisiones relacio‐

nadas con los planes familiaresrdquo indica Kateryna Ma‐

kova una de los directores del trabajo

Referencia Rebolledo‐Jaramillo B et al Maternal

age effect and severe germ‐line bottleneck in the inhe‐

ritance of human mitochondrial DNA Proc Natl Acad

Sci U S A 2014 Oct 13 pii201409328

Fuentehttpsciencepsuedunews‐and‐

events2014‐newsMakova10‐2014

Posible efecto de la edad materna en la acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial

Geneacutetica Meacutedica News

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 23

revistageneticamedicacom

Noticias Breves

Investigadores de la Universidad de Stanford ana‐

lizan el efecto de una mutacioacuten concreta en el gen

ALDH2 que aumenta el riesgo de enfermedad car‐

diacuteaca y la evolucioacuten tras un ataque al corazoacuten

Ebert AD et al Characterization of the molecular

mechanisms underlying increased ischemic damage in

the aldehyde dehydrogenase 2 genetic polymorphism

using a human induced pluripotent stem cell model

system Sci Transl Med 2014 Sep 246

(255)255ra130 doi 101126scitranslmed3009027

Mutaciones en el gen SGOL1 causan una nueva

enfermedad rara caracterizada por la alteracioacuten

de los movimientos de contraccioacuten del corazoacuten y

los intestinos

Chetaille P et al Mutations in SGOL1 cause a novel

cohesinopathy affecting heart and gut rhythm Nat

Genet 2014 Oct 5 doi 101038ng3113

El mayor estudio de asociacioacuten del genoma com‐

plete hasta la fecha identifica nuevos genes aso‐

ciados a la altura humana El conjunto de genes

relacionados con este rasgo aumenta asiacute hasta

poder explicar alrededor de un 20 de su heren‐

cia

Wood AR et al Defining the role of common varia‐

tion in the genomic and biological architecture of

adult human height Nat Genet 2014 Oct 5 doi

101038ng3097

Primeras imaacutegenes de coacutemo la proteiacutena BRCA2

cuyas mutaciones aumentan el riesgo al caacutencer de

pecho interviene en la reparacioacuten del ADN lo que

podriacutea abrir el paso al desarrollo de terapias con‐

tra el caacutencer

Shahid T et al Structure and mechanism of action of

the BRCA2 breast cancer tumor suppressor Nat

Struct Mol Biol 2014 Oct 5 doi 101038nsmb2899

La caracterizacioacuten del epigenoma del perro y el

traslado de los resultados al caacutencer humano per‐

miten profundizar en las causas del caacutencer y plan‐

tear tratamientos farmacoloacutegicos para frenar la

progresioacuten de la enfermedad

Carmona FJ et al A Comprehensive DNA Methyla‐

tion Profile of Epithelial‐to‐Mesenchymal Transition

Cancer Res 2014 Oct 174(19)5608‐19 doi

1011580008‐5472CAN‐13‐3659

Un estudio del Kingrsquos College of London revela que

la elevada heredabilidad encontrada para la ob‐

tencioacuten de elevadas marcas en los exaacutemenes refle‐

ja la influencia no soacutelo de rasgos relacionados con

la inteligencia sino de muacuteltiples rasgos asociados

a la personalidad y el comportamiento

Krapohl E et al The high heritability of educational

achievement reflects many genetically influenced

traits not just intelligence Proc Natl Acad Sci U S A

2014 Oct 6 pii 201408777

iquestCoacutemo actuacutea el virus de la rabia en las neuronas

Un estudio rastrea el camino del virus de la rabia y

analiza coacutemo manipula la maquinaria celular de

las ceacutelulas nerviosas

Gluska S et al Rabies Virus Hijacks and Accelerates

the p75NTR Retrograde Axonal Transport Machinery

PLoS Pathog 2014 Aug 2810(8)e1004348 doi

101371journalppat1004348

Geneacutetica Meacutedica News Los neoplasmas mieloproliferativos pueden ser

originados a partir de una uacutenica ceacutelula madre he‐

matopoyeacutetica con la mutacioacuten JAK2‐V617F

Lundberg P et al Myeloproliferative neoplasms can

be initiated from a single hematopoietic stem cell ex‐

pressing JAK2‐V617F J Exp Med 2014 Oct 6 pii

jem20131371

Un estudio indica que la alopecia areata peacuterdida

capilar que afecta a un 01‐02 de la poblacioacuten

podriacutea ser tratada con inhibidores de la sentildealiza‐

cioacuten mediada por la enzima quinasa Janus

Xing L et al Alopecia areata is driven by cytotoxic T

lymphocytes and is reversed by JAK inhibition Nat

Med 2014 Sep20(9)1043‐9 doi 101038nm3645

La comparacioacuten entre pares de gemelos ideacutenticos

en los que uno de los gemelos tiene diabetes de

tipo 2 identifica genes relacionados con el meta‐

bolismo y la inflamacioacuten que se expresan de forma

diferencial en el tejido adiposo de los pacientes

Nilsson E et al Altered DNA methylation and diffe‐

rential expression of genes influencing metabolism and

inflammation in adipose tissue from subjects with type

2 diabetes Diabetes 2014 Sep63(9)2962‐76 doi

102337db13‐1459

Proteoacutemica para el Parkinson Un estudio de la

Universidad de Harvard describe el funcionamien‐

to de PINK1 y PARKIN genes cuyas mutaciones

producen Parkinson y su importancia en el meta‐

bolismo de las mitocondrias

Ordureau A et al Quantitative Proteomics Reveal a

Feedforward Mechanism for Mitochondrial PARKIN

Translocation and Ubiquitin Chain Synthesis Mol Cell

2014 Oct 1 pii S1097‐2765(14)00714‐X

Un equipo de investigacioacuten del INCLIVA de Valen‐

cia demuestra que en los pacientes con deacuteficit de

alfa‐1 antitripsina‐DAAT se encuentran aumenta‐

dos los niveles de biomarcadores de estreacutes oxidati‐

vo

Escribano A et al Decreased glutathione and low ca‐

talase activity contribute to oxidative stress in children

with α‐1 antitrypsin deficiency Thorax 2014 Jul 15

pii thoraxjnl‐2014‐205898 doi 101136thoraxjnl‐

2014‐205898

Investigadores de la Universidad de Utah EEUU

producen una moleacutecula que imita una regioacuten del

virus del eacutebola y podriacutea ser utilizada para el descu‐

brimiento de faacutermacos o agentes en la lucha contra

el Eacutebola

Harrison JS et al Designed protein mimics of the Ebo‐

la virus glycoprotein GP2 α‐helical bundle stability

and pH effects Protein Sci 2011 Sep20(9)1587‐96

doi 101002pro688

El factor nuclear kappa B (NF‐kB) ayuda a las ceacutelu‐

las cancerosas a inhibir la capacidad del sistema

inmune para detectarlas y destruirlas seguacuten un

estudio de la Universidad del Estado de Ohio

EEUU

Wang DJ et al NF‐κB Functions in Tumor Initiation by

Suppressing the Surveillance of Both Innate and Adap‐

tive Immune Cells Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐

1247(14)00725‐6 doi 101016jcelrep201408049

Mutaciones en el gen OTX2 provocan distrofia del

epitelio pigmentario de la retina con un patroacuten de

herencia autonoacutemico dominante seguacuten un estudio

del Hospital for Sick Children de Toronto Canadaacute

Vincent A et al OTX2 mutations cause autosomal

dominant pattern dystrophy of the retinal pigment

epithelium J Med Genet 2014 Oct 7 pii jmedgenet‐

2014‐102620 doi 101136jmedgenet‐2014‐102620

Lab‐on‐a‐chip Investigadores de la Universidad de

24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News Kansas inventan un dispositivo miniaturizado de

diagnoacutestico biomeacutedico denominado ldquolaboratorio

en un chiprdquo basado en el anaacutelisis de microfluidos

que podriacutea contribuir al diagnoacutestico temprano del

caacutencer

He M et al Integrated immunoisolation and protein

analysis of circulating exosomes using microfluidic

technology Lab Chip 2014 Aug 2614(19)3773‐80

doi 101039c4lc00662c

La composicioacuten geneacutetica ancestral influye en la

susceptibilidad al asma y la funcioacuten pulmonar en

la poblacioacuten latina seguacuten un estudio de la Univer‐

sidad de California San Francisco EEUU

Pino‐Yanes M et al Genetic ancestry influences ast‐

hma susceptibility and lung function among Lati‐

nos Journal of Allergy and Clinical Immunology

2014 DOI 101016jjaci201407053

Un estudio del CNIO desvela el mecanismo mole‐

cular por el que las proteiacutenas Cdk4 y Cdk6 colabo‐

ran en el desarrollo de los tumores

Rodriacuteguez‐Diacuteez E et al Cdk4 and Cdk6 cooperate in

counteracting the INK4 family of inhibitors during mu‐

rine leukemogenesis Blood 2014 Oct 9124(15)2380

‐90 doi 101182blood‐2014‐02‐555292 Epub 2014

Aug 25 PubMed PMID 25157181

La ingesta de muacuteltiples bebidas alcohoacutelicas en un

periodo corto de tiempo provoca cambios epige‐

neacuteticos sobre el genoma que amplifican el dantildeo

del alcohol hacia el hiacutegado seguacuten un estudio de la

Universidad de Missouri EEUU

Aroor AR et al Epigenetic histone modifications in a

clinically relevant rat model of chronic ethanol‐binge‐

mediated liver injury Hepatology International

2014Vol 8 Issue 2 doi 101007s12072‐014‐9546‐4

Un estudio identifica las marcas epigeneacuteticas que

son transferidas a la descendencia por parte del

padre y de la madre

Samson M et al The Specification and Global Repro‐

gramming of Histone Epigenetic Marks during Gamete

Formation and Early Embryo Development in C ele‐

gans PLoS Genet 2014 Oct 910(10)e1004588 doi

101371journalpgen1004588

Un estudio muestra que desoacuterdenes del neurode‐

sarrollo causados por mutaciones geneacuteticas dife‐

rentes tienen un efecto molecular similar lo que

apunta a aproximaciones terapeacuteuticas comunes

que pudieran ser efectivas en diferentes alteracio‐

nes del desarrollo

Chen ES et al Molecular Convergence of Neurodeve‐

lopmental Disorders Am J Hum Genet 2014 Oct 7

pii S0002‐9297(14)00396‐6 doi 101016

jajhg201409013

Investigadores del Instituto de Investigacioacuten Bio‐

meacutedica de Barcelona desarrollan un modelo en

Drosophila que reproduce el caacutencer de colon hu‐

mano

Martorell Ograve Conserved mechanisms of tumorigenesis

in the Drosophila adult midgut PLoS One 2014 Feb

69(2)e88413 doi 101371journalpone0088413

Un estudio revela que la proteiacutena Pcp4 actuacutea co‐

mo regulador del ritmo cardiaco y que su altera‐

cioacuten puede causar arritmia

Kim EE et al PCP4 regulates Purkinje cell excitability

and cardiac rhythmicity J Clin Invest 2014 Oct 8 pii

77495 doi 101172JCI77495

La secuenciacioacuten del ADN de ceacutelulas cancerosas

circulantes ofrece la posibilidad de obtener infor‐

macioacuten genoacutemica uacutetil para determinar el avance

del caacutencer de pecho y tomar decisiones terapeacuteuti‐

cas

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News

Fernandez SV et al TP53 mutations detected in circu‐

lating tumor cells present in the blood of metastatic

triple negative breast cancer patients Breast Cancer

Res 2014 Oct 916(5)445

Investigadores del Imperial College London Reino

Unido han desarrollado un faacutermaco contra el mie‐

loma que elimina las ceacutelulas cancerosas sin efec‐

tos toacutexicos secundarios y que entraraacute en la fase de

ensayos cliacutenicos a principios del 2015

Tornatore L et al Cancer‐Selective Targeting of the

NF‐κB Survival Pathway with GADD45βMKK7 Inhibi‐

tors Cancer Cell 2014 Oct 1326(4)495‐508 doi

101016jccr201407027

Mutaciones en el gen supresor de tumores ARMC5

promueven el crecimiento de tumores benignos en

las glaacutendulas adrenales y en las meninges en pa‐

cientes con Siacutendrome de Cushing seguacuten un estu‐

dio de la Universidad de Luxemburgo

Elbelt U et al Molecular and Clinical Evidence for an

ARMC5 Tumor Syndrome Concurrent Inactivating

Germline and Somatic Mutations are Associated with

both Primary Macronodular Adrenal Hyperplasia and

Meningioma J Clin Endocrinol Metab 2014 Oct

3jc20142648

Los niveles de proteiacutena Bre1 resultan criacuteticos para

que los factores epigeneacuteticos lleven a cabo su fun‐

cioacuten de forma adecuada seguacuten un estudio de la

Universidad de Carolina del Norte EEUU

Wozniak GG y Strahl BD Catalysis‐dependent stabili‐

zation of Bre1 fine‐tunes histone H2B ubiquitylation to

regulate gene transcription Genes Dev 2014 Aug 128

(15)1647‐52 doi 101101gad243121114

Investigadores del Massachusetts General Hospi‐

tal desarrollan un modelo tridimensional de culti‐

vo de ceacutelulas nerviosas que modela la enfermedad

de Alzheacuteimer y confirma la teoriacutea beta‐amiloide

Choi SH et al A three‐dimensional human neural cell

culture model of Alzheimers disease Nature 2014

Oct 12 doi 101038nature13800

Investigadores de la Universidad de California San

Diego EEUU revelan que el microARN let‐7 regu‐

la el proceso de autofagia mediante el que las ceacute‐

lulas degradan componentes no necesarios cuando

necesitan energiacutea promoviendo la supervivencia

de la ceacutelula

Dubinsky AN et al Let‐7 Coordinately Suppresses

Components of the Amino Acid Sensing Pathway to

Repress mTORC1 and Induce Autophagy Cell Metab

2014 Oct 720(4)626‐38 doi 101016

jcmet201409001

Un estudio revela que el siacutendrome Ellis van‐

Creveld un raro enanismo hereditario protege

frente al desorden bipolar

Ginns EI et al Disruption of sonic hedgehog signaling

in Ellis‐van Creveld dwarfism confers protection

against bipolar affective disorder Mol Psychiatry

2014 Oct 14 doi101038mp2014118

Un estudio revela que las proteiacutenas asociadas a

formas maacutes graves de esclerosis amiotroacutefica lateral

son menos estables estructuralmente y tienen ten‐

dencia a formar agregados

Pratt AJ et al Aggregation propensities of superoxide

dismutase G93 hotspot mutants mirror ALS clinical

phenotypes Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 14

pii 201308531

Nueva guiacutea de la Academia Americana de Neurolo‐

26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News

giacutea y la Asociacioacuten Americana de Medicina Neuro‐

muscular y Electrodiagnoacutestico sobre coacutemo eva‐

luar siacutentomas historia familiar etnia examen

fiacutesico y pruebas de laboratorio antes de decidir

queacute pruebas geneacuteticas son las adecuadas para un

paciente con distrofia muscular

Narayanaswami P et al Evidence‐based guideline

summary Diagnosis and treatment of limb‐girdle and

distal dystrophies Report of the Guideline Develop‐

ment Subcommittee of the American Academy of

Neurology and the Practice Issues Review Panel of the

American Association of Neuromuscular amp Electro‐

diagnostic Medicine Neurology 2014 Oct 1483

(16)1453‐63 doi 101212WNL0000000000000892

El bloqueo de la proteiacutena Erbin esencial para la

accioacuten del gen ErbB2 y su efecto en la progresioacuten y

proliferacioacuten del caacutencer inhibe el desarrollo de

caacutencer de pecho ofreciendo una nueva viacutea de tra‐

tamiento

Tao Y et al Role of Erbin in ErbB2‐dependent breast

tumor growth Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 6

pii 201407139

El gen SIRT6 previene el crecimiento del caacutencer de

colon y de hiacutegado sin embargo promueve el desa‐

rrollo de caacutencer de piel al activar un enzima que

aumenta la inflamacioacuten proliferacioacuten y supervi‐

vencia de ceacutelulas de la piel dantildeadas por la exposi‐

cioacuten al sol

Ming M et alSIRT6 Promotes COX‐2 Expression and

Acts as an Oncogene in Skin Cancer Cancer Re‐

search 2014 74 (20) 5925 DOI 1011580008‐

5472CAN‐14‐1308

Tras un infarto de miocardio la proteiacutena p53 co‐

nocida por su papel de supresora de tumores se

sobre‐expresa en los fibroblastos del corazoacuten y

regula su conversioacuten hacia ceacutelulas endoteliales

para crear vasos sanguiacuteneos que mejoren la circu‐

lacioacuten en el aacuterea dantildeada

Ubil E et al Mesenchymal‐endothelial transition con‐

tributes to cardiac neovascularization Nature 2014

Oct 15 doi 101038nature13839

Investigadores de la Universidad de Newcastle

identifican un nuevo mecanismo por el que las ceacute‐

lulas del caacutencer consiguen sobrevivir y crecer y

revelan que inactivando dos proteiacutenas reducen la

habilidad de las ceacutelulas para llevar a cabo este pro‐

ceso

Best A et al Human Tra2 proteins jointly control a

CHEK1 splicing switch among alternative and consti‐

tutive target exons Nat Commun 2014 Sep

1154760 doi 101038ncomms5760

Un estudio de la Universidad de Sheffield revela

que los defectos ocasionados por mutaciones en

el gen LRRK2 y asociados al aumento en el riesgo

a padecer Parkinson pueden ser revertidos

Godena VK et al Increasing microtubule acetylation

rescues axonal transport and locomotor deficits cau‐

sed by LRRK2 Roc‐COR domain mutations Nat Com‐

mun 2014 Oct 1555245 doi 101038

ncomms6245

Un repaso sobre la vida y el trabajo de los uacuteltimos

premios Nobel en Medicina Edgard y May‐Britt

Moser centrado en explorar coacutemo el cerebro sabe

doacutende estamos

Abbott A Neuroscience Brains of Norway Nature

2014 Oct 9514(7521)154‐7 doi 101038514154a

Nuevos loci de riesgo para nefropatiacuteas por IgA

asociados a genes genes implicados en la respues‐

ta inmune frente a patoacutegenos intestinales

Kiryluk K et al Discovery of new risk loci for IgA

nephropathy implicates genes involved in immunity

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News against intestinal pathogens Nat Genet 2014 Oct 12

doi 101038ng3118

Mutaciones en el gen PLK4 que codifica para un

regulador de la formacioacuten de centriolos causan

enanismo primordial

Shaheen R et al Mutation in PLK4 encoding a master

regulator of centriole formation defines a novel locus

for primordial dwarfism J Med Genet

2014 doi101136jmedgenet‐2014‐102790

Un estudio de la Universidad de Pittsburg revela la

existencia de ceacutelulas madre en el esoacutefago lo que

podriacutea tener aplicaciones cliacutenicas en el tratamiento

del caacutencer de esoacutefago y condiciones precancero‐

sas

DeWard AD et al Cellular Heterogeneity in the Mouse

Esophagus Implicates the Presence of a Nonquiescent

Epithelial Stem Cell Population Cell Reports 2014

DOI 101016jcelrep201409027

Guiacutea de la Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacuteni‐

ca en relacioacuten a las pruebas geneacuteticas para selec‐

cionar los pacientes con caacutencer de pulmoacuten para el

tratamiento con inhibidores de EGFR y ALK

Stenger M ASCO Endorses Guideline for Molecular

Testing to Select Lung Cancer Patients for EGFR and

ALK Inhibitor Treatment ASCO Post 2014

Diversidad genoacutemica del caacutencer de pulmoacuten Un

estudio identifica alteraciones genoacutemicas en regio‐

nes espaciales diferentes de tumores de pulmoacuten

individuales con el objetivo de inferir la historia del

tumor

Zhang Jet al Intratumor heterogeneity in localized

lung adenocarcinomas delineated by multiregion se‐

quencing Science 2014 Oct 10346(6206)256‐9 doi

101126science1256930

Un estudio utilizando como modelo un alga iden‐

tifica a la proteiacutena CHT7 como represora de la

quiescencia celular lo que podria tener repercusio‐

nes en el control del crecimiento tumoral en huma‐

nos

Tsai CH et al The protein Compromised Hydrolysis of

Triacylglycerols 7 (CHT7) acts as a repressor of cellular

quiescence in Chlamydomonas Proc Natl Acad Sci U S

A 2014 Oct 13 pii 201414567

28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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Geneacutetica Meacutedica News

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 7

revistageneticamedicacom

Autores Juan Huertas‐Martiacutenez Santiago Rello‐

Varona David Herrero‐Martiacuten Ignasi Barrau Silvia

Garciacutea‐Moncluacutes Miguel Saacuteinz‐Jaspeado Laura Laga‐

res‐Tena Yaiza Nuacutentildeez‐Aacutelvarez Silvia Mateo‐Lozano

Jaume Mora Josep Roma Nuria Toran Sebastian

Moran Roser Loacutepez‐Alemany Soledad Gallego Ma‐

nel Esteller Miguel A Peinado Xavier Garciacutea del Mu‐

ro y Ogravescar Martiacutenez Tirado

El Rabdomiosarcoma (RMS) es un tipo de sarcoma

de partes blandas raro que afecta principalmente a

nintildeos Errores durante la diferenciacioacuten miogeacutenica

de las ceacutelulas madre mesenquimales estariacutean detraacutes

del origen del tumor Existen dos subtipos mayorita‐

rios RMS embrionario (ERMS) y alveolar (ARMS)

que se caracterizan por presentar diferentes carac‐

teriacutesticas morfoloacutegicas geneacuteticas y moleculares y

maacutes importante auacuten diferentes pronoacutesticos cliacutenicos

El subtipo ERMS se caracteriza por la peacuterdida de he‐

terozigosidad en el cromosoma 11 y un mejor pro‐

noacutestico El ARMS estaacute caracterizado por la presencia

de una translocacioacuten cromosoacutemica especiacutefica t(213)

(q35q14) o t(113)(p36q14) que genera una proteiacutena

quimeacuterica resultado de una fusioacuten entre los factores

de transcripcioacuten PAX3 o PAX7 y FOXO1 Esta proteiacute‐

na PAX37‐FOXO1 actuacutea como oncoproteiacutena promo‐

viendo la transformacioacuten neoplaacutesica de las ceacutelulas

Caveolina‐1 (CAV1) es el principal componente es‐

tructural de las caveolas en la membrana celular

(invaginaciones que concentran distintos elementos

proteicos con funciones especiacuteficas y localizadas)

Esta proteiacutena participa en una gran variedad de pro‐

cesos transporte vesicular metabolismo del coles‐

terol migracioacuten celular entre otros Se ha descrito

que en diferentes tipos de caacutencer puede regular el

ciclo celular asiacute como la transduccioacuten de sentildeales in‐

tracelulares La direccionalidad de su actuacioacuten es

dependiente del contexto celular habiendo sido

identificada como oncoproteiacutena o coacutemo supresor de

tumores en distintos modelos celulares Hasta ahora

el papel de CAV1 habiacutea sido poco estudiado en el

RMS sabiendo que su expresioacuten se limitaba al subti‐

po ERMS aunque poco se sabiacutea sobre lo que sucediacutea

Los faacutermacos epigeneacuteticos podriacutean ser uacutetiles para el tratamiento de ciertos tumores

Inmunohistoquiacutemica de MyHC en tumores inducidos con ceacutelulas transfectadas con CAV1 Imagen Grupo de Investigacioacuten

de Sarcomas Laboratorio de Oncologiacutea Molecular Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bellvitge (IDIBELL) Barcelona

en el subtipo ARMS

El Grupo de Investigacioacuten en Sarcomas del Institut de

Investigaciograve Biomeacutedica de Bellvitge (IDIBELL) lidera‐

do por el Dr Ogravescar Martiacutenez Tirado analizoacute 70 mues‐

tras de pacientes y diferentes liacuteneas celulares que

incluiacutean diferentes tipos de RMS lo que permitioacute ob‐

servar que la expresioacuten de CAV1 en el subtipo ARMS

era nula o muy baja El estudio epigeneacutetico del pro‐

motor de CAV1 reveloacute que se encuentra hipermetila‐

do en liacuteneas celulares de ARMS aunque no se pudo

ver dicha hipermetilacioacuten en muestras tumorales de

pacientes Al tratar las ceacutelulas con el inhibidor de las

ADN metiltransferasas 5‐AZA‐2rsquo‐desoxicicitidina (5‐

aza‐dC) que cambia el patroacuten de metilacioacuten se ob‐

servoacute un incremento de la expresioacuten de CAV1 Los

resultados no descartan que la inhibicioacuten epigeneacutetica

en liacuteneas celulares sea un evento secundario a otros

procesos de inhibicioacuten que actuariacutean en los tumores

originales (como el control por microARN o la degra‐

dacioacuten proteasomal) pero vienen a confirmar el inte‐

reacutes de CAV1 coacutemo posible diana en ARMS

Para estudiar el papel de CAV1 en ARMS se transfec‐

taron diferentes liacuteneas celulares de ARMS Las liacuteneas

de ARMS transfectadas (RH4 RH41 y RH28) con CA‐

V1 presentan un fenotipo miogeacutenico maacutes diferencia‐

do y una capacidad clonogeacutenica reducida respecto a

las no transfectadas La reintroduccioacuten de CAV1

acentuacutea el fenotipo miogeacutenico e incrementa el nuacute‐

mero de ceacutelulas apoptoacuteticas en condiciones de dife‐

renciacioacuten (sin suero) ademaacutes de desplazar el ciclo

celular hacia la fase G2M

Se conoce que el principal papel supresor de tumores

de CAV1 estaacute relacionado con el bloqueo de la activi‐

dad de las protein‐quinasas activadas por mitoacutegenos

(MAPKs) La defosforilacioacuten de ERK una conocida

MAPK es fundamental durante el proceso de miogeacute‐

nesis El estado de fosforilacioacuten de dicha proteiacutena se

reduce en las ceacutelulas transfectadas con CAV1 tanto

en condiciones de crecimiento como de diferencia‐

cioacuten Al analizar otros marcadores de diferenciacioacuten

muscular se vio un incremento en los niveles de CAV3

en ambas condiciones de cultivo MyHC (Myosin

Heavy Chain) presenta en las liacuteneas celulares trans‐

fectadas una mayor expresioacuten a las 120 horas de cul‐

tivo en condiciones de diferenciacioacuten comparaacutendola

con los controles Por tanto la reintroduccioacuten de CA‐

V1 bloqueariacutea la fosforilacioacuten de ERK retrasando el

crecimiento celular y promoviendo un fenotipo mio‐

geacutenico maacutes diferenciado

Los resultados in vivo mediante el xenotransplante

de las liacuteneas celulares transfectadas en ratones inmu‐

nodeprimidos mostraron que las ceacutelulas que expresa‐

ban CAV1 originaban tumores de tamantildeo significati‐

vamente inferior a los que no la expresaban La ex‐

presioacuten de marcadores de proliferacioacuten en los tumo‐

res que expresaban CAV1 era inferior a la de aquellos

que no la expresaban Adicionalmente se comproboacute

que la expresioacuten de MyHC era superior en aquellos

tumores que expresaban CAV1 Nuestro estudio su‐

giere que CAV1 podriacutea funcionar como un supresor

de tumores en ARMS La reexpresioacuten de CAV1 me‐

diante faacutermacos epigeneacuteticos permitiriacutea impedir la

proliferacioacuten del tumor en los pacientes

Referencia Huertas‐Martiacutenez J et al Caveolin‐1 is

down‐regulated in alveolar rhabdomyosarcomas and

negatively regulates tumor growth Oncotarget 2014

5

Afiliaciones

Grupo de Investigacioacuten de Sarcomas Laboratorio de

Oncologiacutea Molecular Instituto de Investigacioacuten Bio‐

meacutedica de Bellvitge (IDIBELL) Barcelona Juan Huer‐

tas‐Martiacutenez Santiago Rello‐Varona David Herrero‐

Martiacuten Ignasi Barrau Silvia Garciacutea‐Moncluacutes Miguel

Saacuteinz‐Jaspeado Laura Lagares‐Tena Roser Loacutepez‐

Alemany Xavier Garciacutea del Muro Ogravescar Martiacutenez Tira‐

do

Laboratorio de Caacutencer del Desarrollo Hospital Sant

Joan de Deacuteu Barcelona Silvia Mateo‐Lozano Jaume

Mora

Unidad de Investigacioacuten Biomeacutedica Hospital Univer‐

sitari Vall drsquoHebron Barcelona Josep Roma Nuria

Toran

Programa de Biologiacutea y Epigeneacutetica del Caacutencer

(PEBC) Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de

Bellvitge (IDIBELL) Barcelona Sebastiaacuten Moran Ma‐

nel Esteller

Instituto de Medicina Predictiva y Personalizada del

Caacutencer Barcelona Miguel A Peinado

Geneacutetica Meacutedica News

8 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

Las paraplejias espaacutesticas hereditarias incluyen un

conjunto de trastornos neurodegenerativos caracte‐

rizados por la debilidad y contractura permanente

de los muacutesculos de las piernas que en los casos

complejos se ven acompantildeadas por otros siacutentomas

neuroloacutegicos como la discapacidad intelectual

La paraplejiacutea espaacutestica hereditaria compleja presen‐

ta heterogeneidad geneacutetica esto es mutaciones en

diferentes genes pueden causar la enfermedad Has‐

ta el momento se han identificado algunos de los

genes cuyas mutaciones son responsables de su

aparicioacuten entre los que se encuentra un conjunto de

genes que codifican para para enzimas serina‐

hidrolasas como DDHD2 fosfolipasa responsable

de formas complejas de paraplejia espaacutestica heredi‐

taria que incluyen tambieacuten discapacidad intelectual

Una vez se identifica un gen como responsable de

una enfermedad resulta crucial determinar su fun‐

cioacuten para entender los mecanismos por los que su

alteracioacuten provoca la aparicioacuten o desarrollo de la

enfermedad y para plantear posibles estrategias de

tratamiento

En el caso del gen DDHD2 un estudio del The

Scripps Research Institute EEUU revela que la pro‐

teiacutena que codifica funciona como una de las princi‐

pales hidrolasas de trigliceacuteridos en el cerebro lo que

apunta a que la alteracioacuten del metabolismo de los

trigliceacuteridos es uno de los principales factores que

contribuyen al desarrollo de paraplejia espaacutestica he‐

reditaria compleja

Los investigadores generaron ratones knockout para

el gen Ddhd2 es decir que carecen del mismo los

cuales mostraban alteraciones motoras y cognitivas

similares a los siacutentomas de los pacientes humanos

con mutaciones en el gen DDHD2 Ademaacutes a nivel

cerebral los ratones knockout presentaban un au‐

mento en los niveles de trigliceacuteridos en el cerebro

asiacute como una acumulacioacuten de gotas microscoacutepicas

de liacutepidos en las ceacutelulas nerviosas

Los resultados indican que el sistema nervioso cen‐

tra tiene una ruta especializada para el metabolismo

de los trigliceacuteridos y que cuando eacutesta se altera se

produce una acumulacioacuten de liacutepidos en las neuronas

que desemboca en la paraplejia espaacutestica heredita‐

ria compleja

Benjamiacuten F Cravatt director del trabajo afirma que

el descubrimiento proporciona una perspectiva de

las bases bioquiacutemicas de la paraplejia El investiga‐

dor indica que los proacuteximos proyectos incluyen un

estudio sobre coacutemo las gotas de trigliceacuteridos llevan a

la alteracioacuten del movimiento o cognicioacuten asiacute como

la buacutesqueda de nuevas terapias que contarresten el

efecto de la acumulacioacuten de trigliceacuteridos Ademaacutes

Cravatt sugiere que la aproximacioacuten llevada a cabo

por su equipo podriacutea aplicarse al caso de otras enzi‐

mas del tipo serina‐hidrolasa cuya disfuncioacuten causa

desoacuterdenes neuroloacutegicos humanos

Referencia Inloes JM et al The hereditary spastic

paraplegia‐related enzyme DDHD2 is a principal brain

triglyceride lipase Proc Natl Acad Sci U S A 2014

Sep 29 pii 201413706

Fuentehttpwwwscrippsedunews

press201420140929cravatthtml

Geneacutetica Meacutedica News

Paraplejia espaacutestica hereditaria importancia del metabolismo de los liacutepidos en el sistema nervioso

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 9

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News

10 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

El glaucoma constituye una de las principales causas

de ceguera en el mundo La peacuterdida de visioacuten desa‐

rrollada en los pacientes con glaucoma se produce

debido a la degeneracioacuten progresiva e irreversible de

las ceacutelulas ganglionares de la retina y los correspon‐

dientes axones del nervio oacuteptico Estas ceacutelulas tienen

un elevado requerimiento metaboacutelico por lo que de‐

penden en gran medida de las mitocondrias orgaacutenu‐

los productores de energiacutea en la ceacutelula para su co‐

rrecta funcioacuten y supervivencia En consecuencia

existen evidencias de que tanto las alteraciones en el

funcionamiento de las mitocondrias como mutacio‐

nes en su genoma estaacuten involucradas en el desarrollo

del glaucoma

Aprovechando las ventajas de las uacuteltimas tecnologiacuteas

de secuenciacioacuten un estudio internacional ha evalua‐

do la presencia de variantes geneacuteticas patogeacutenicas

en el genoma mitocondrial de pacientes con glauco‐

ma primario de aacutengulo abierto

La secuenciacioacuten de uacuteltima generacioacuten mediante Ion

Torrent Personal Genome Machinecopy sistema de se‐

cuenciacioacuten basado en la utilizacioacuten de chips semi‐

conductores que detectan cambios electroquiacutemicos

producidos por los diferentes nucleoacutetidos que com‐

ponen el ADN ofrece la posibilidad de detectar hete‐

roplasmia fenoacutemeno por el cual una misma ceacutelula

puede tener mitocondrias cuyo material hereditario

contenga mutaciones y mitocondrias que mantienen

su genoma intacto La heteroplasmia estaacute implicada

en diversas enfermedades humanas en las que para

que eacutestas se manifiesten se debe alcanzar un umbral

determinado de mitocondrias portadoras de muta‐

ciones patogeacutenicas

Los investigadores analizaron el ADN mitocontrial de

32 pacientes con glaucoma primario de aacutengulo abier‐

to para los que encontraron mutaciones patogeacutenica‐

sen el 50 de los pacientes Entre las mutaciones

identificadas aproximadamente un 30 se localiza‐

ban en componentes del complejo I de la cadena fos‐

forilativa oxidativa criacutetico para la cadena respiratoria

mitocondrial especialmente en el gen MT‐ND5

Los resultados del estudio apoyan la implicacioacuten de

la funcioacuten mitocondrial en el desarrollo del glauco‐

ma especialmente a traveacutes del complejo I y el gen

MT‐ND5 Los autores del trabajo dirigidos por Colin

E Willoughby plantean la necesidad de estudiar

muestras de mayor tamantildeo para evaluar la carga mu‐

tacional en el ADN mitocondrial en relacioacuten con el

glaucoma y ademaacutes sugieren la necesidad de hacer

estudios funcionales en las mutaciones identificadas

para correlacionarlas con alteraciones fisiopatoloacutegi‐

cas especiacuteficas de la patogeacutenesis del glaucoma

Referencia Sundaresan P et al Whole‐mitochondrial

genome sequencing in primary open‐angle glaucoma

using massively parallel sequencing identifies novel

and known pathogenic variants Genet Med 2014 Sep

18 doi 101038gim2014121

La secuenciacioacuten del genoma mitocondrial en pacientes con glaucoma identifica nuevas variantes patogeacutenicas

Mitocondria Ilustracioacuten cortesiacutea de Marta Yerca

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 11

revistageneticamedicacom

Los principales factores de riesgo para el desarrollo

de enfermedades cardiovasculares como la hiper‐

tensioacuten la obesidad las alteraciones en el metabo‐

lismo de los liacutepidos la resistencia a la insulina la dia‐

betes de tipo 2 o el sedentarismo estaacuten influencia‐

dos tanto por factores geneacuteticos como por la exposi‐

cioacuten al ambiente Ademaacutes la existencia de interac‐

ciones entre genes y ambiente mediante las cuales

un factor ambiental puede influir en la manifesta‐

cioacuten de un rasgo geneacutetico como la susceptibilidad a

una enfermedad o un factor geneacutetico concreto pue‐

de proteger frente al efecto patoloacutegico de ciertas

exposiciones ambientales impulsa cada vez maacutes a

los investigadores a utilizar nuevas aproximaciones

con el objetivo de identificar dichas interacciones

Un estudio liderado por la Universidad Duke EEUU

analiza la interaccioacuten de genes y ambiente en rela‐

cioacuten con las enfermedades cardiovasculares e identi‐

fica una variante geneacutetica que aumenta la suscepti‐

bilidad de las personas portadoras a padecer una

enfermedad cardiovascular diabetes y obesidad

Los investigadores llevaron a cabo un estudio de

asociacioacuten destinado a identificar interacciones gen‐

ambiente asociadas a factores de riesgo cardiome‐

taboacutelicos Para ello utilizaron datos obtenidos del

Estudio de Aterosclerosis Multieacutetnico (MESA en sus

siglas en ingleacutes) constituido por casi 6000 partici‐

pantes de diferentes etnias Asiacute los investigadores

identificaron varios polimorfismos en un uacutenico nu‐

cleoacutetido (SNPs) en el gen EBF1 (early B cell factor 1)

fuertemente asociados con la circunferencia de la

cadera (una medida indirecta de la obesidad cen‐

tral) niveles elevados de glucosa en sangre y otros

factores de riesgo para enfermedades cardiovascu‐

lares funcioacuten de los niveles de estreacutes Esto es que

en presencia de estreacutes las personas portadoras de

polimorfismos concretos en el gen EBF1 presentan

un mayor riesgo a desarrollar una enfermedad car‐

diovascular Los resultados replicados en muestras

del estudio Framingham uacutenicamente se obtuvieron

en la muestra correspondiente a los individuos euro‐

peos lo que apunta a diferencias poblacionales en la

respuesta al estreacutes No obstante los investigadores

indican que seraacuten necesarios estudios adicionales

para confirmarlo

EBF1 codifica para un factor de transcripcioacuten con un

El estreacutes puede influir en la susceptibilidad geneacutetica a enfermedades cardiovasculares

Factores ambientales como el estreacutes pueden modificar la susceptibilidad geneacutetica a padecer tiertas

enfermedades Imagen ATolosa

Geneacutetica Meacutedica News

12 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

conocido papel en el desarrollo del sistema inmune

Algunos de los polimorfismos identificados en el gen

ya habiacutean mostrado previamente asociacioacuten con la

enfermedad cardiovascular y ademaacutes ratones mutan‐

tes para el gen tienen un fenotipo metaboacutelico con

lipodistrofia niveles reducidos de trigliceacuteridos e hipo‐

glucemia ademaacutes de una tasa metaboacutelica acelerada

Los polimorfismos de EBF1 que muestran asociacioacuten

con las enfermedades vasculares en presencia del

estreacutes se encuentran en los intrones del gen esto es

en la parte que no codifica para proteiacutenas en una

regioacuten donde podriacutean afectar a la regulacioacuten de la

expresioacuten del gen

ldquoLa susceptibilidad geneacutetica el estreacutes psicosocial y

los factores metaboacutelicos actuacutean en combinacioacuten para

aumentar el riesgo a las enfermedades cardiovascu‐

laresrdquo indica Elisabeth Hauser directora del trabajo

ldquoTenemos que descubrir coacutemo estos factores geneacuteti‐

cos influyen en el aumento de grasa en la parte cen‐

tral del cuerpo y aumentan los niveles de glucosa en

sangre en las personas expuestas a un estreacutes elevado

y porqueacute hay diferencias seguacuten la etnia Esto podriacutea

ayudar a identificar dianas para tratamientos farma‐

coloacutegicos o de comportamiento que podriacutean reducir

el riesgo a la enfermedadrdquo

Los investigadores estiman que aproximadamente

un 13 de las personas de origen caucaacutesico podriacutean

ser portadores de la variante de susceptibilidad El

mecanismo por el cual el estreacutes influye en la suscepti‐

bilidad geneacutetica mediada por el gen EBF1 sigue sin

conocerse No obstante y afortunadamente los re‐

sultados indican que una intervencioacuten para reducir el

estreacutes y adecuar la dieta y el ejercicio podriacutea reducir

el riesgo a las enfermedades cardiovasculares espe‐

cialmente en las personas con ese genotipo en parti‐

cular

Referencia Singh A et al Gene by stress genome‐

wide interaction analysis and path analysis identify

EBF1 as a cardiovascular and metabolic risk gene Eur J

Hum Genet 2014 Oct 1 doi 101038ejhg2014189

Fuente httpcorporatedukemedicineorg

news_and_publicationsnews_officenewsgene‐

interacts‐with‐stress‐and‐leads‐to‐heart‐disease‐in‐

some‐people

Geneacutetica Meacutedica News

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 13

revistageneticamedicacom

Autor Arturo Loacutepez Castel Valentia BioPharma

Un meacutetodo muy utilizado en la buacutesqueda de nuevos

medicamentos para el tratamiento de enfermeda‐

des humanas es la utilizacioacuten de sistemas celulares

para rastreos quiacutemicos de alto rendimiento (high

throughput screening) Sin embargo este tipo de

descubrimiento de faacutermacos maacutes tradicional presen‐

ta importantes limitaciones que han provocado en

los uacuteltimos antildeos una disminucioacuten paulatina del nuacute‐

mero de nuevos faacutermacos que llegan a los pacientes

El uso de pequentildeos organismos como Drosophila

melanogaster estaacute emergiendo como una alternativa

maacutes idoacutenea para la correcta evaluacioacuten de compues‐

tos en el contexto de sistemas bioloacutegicos complejos

conservados evolutivamente Este aspecto junto a

la reciente capacidad para miniaturizar un sistema

de screening in vivo y la enorme flexibilidad para la

modificacioacuten geneacutetica de la Drosophila estaacute posicio‐

nando a la mosca de la fruta como una potente he‐

rramienta para el descubrimiento de faacutermacos

Un proyecto desarrollado en la empresa Valentia

BioPharma spin‐off de la Universitat de Valegravencia y

recientemente publicado en la revista Disease Mo‐

dels amp Mechanisms utiliza este tipo de aproximacioacuten

para realizar por primera vez un rastreo masivo in

vivo en distrofia miotoacutenica de tipo 1 (DM1) una en‐

fermedad rara con importantes complicaciones

musculares y sin ninguacuten tratamiento vaacutelido todaviacutea

disponible para los pacientes El equipo investigador

de Valentia BioPharma ha desarrollado un innova‐

dor modelo de mosca transgeacutenica para esta enfer‐

medad rara Las moscas incorporan un pequentildeo

fragmento de ADN de un gen hu‐

mano (minigen) que se procesa erroacuteneamente en

los individuos con DM1 Este suceso de procesado

alternativo al expresarlo de manera especiacutefica en

tejido muscular de moscas DM1 tambieacuten se expresa

de manera inexacta imitando la situacioacuten caracteri‐

zada en pacientes El minigen se disentildeoacute acoplado a

la presenciaausencia de una proteiacutena bioluminis‐

cente (luciferasa) lo que constituyoacute un sistema re‐

portero muy sensible para medir la variacioacuten del su‐

ceso molecular relacionado con DM1 Este sistema

unido a la miniaturizacioacuten y automatizacioacuten del pro‐

ceso de crecimiento de las moscas y evaluacioacuten de

compuestos en placas de 96 pocillos permitioacute el

primer estudio masivo de este tipo (maacutes de 16000

moleacuteculas) utilizando Drosophila melanogaster

El eacutexito del uso de estas moscas sensores para el

procesado alternativo demostrado con la identifica‐

cioacuten de varios hits con actividad terapeacuteutica prome‐

tedora actualmente en desarrollo en el pipeline de

Valentia BioPharma abre la posibilidad de sin exce‐

Drosophila como herramienta para la buacutesqueda innovadora de medicamentos en enfermedades raras humanas

Drosophila melanogaster Imagen Valentia Biopharma

Placas de 96 pocillos en las que se realiza el rastreo de faacutermacos con Drosophila

melanogaster Imagen Valentia Biopharma

Geneacutetica Meacutedica News

14 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

sivo esfuerzo utilizar esta tecnologiacutea en varias enfer‐

medades raras con alteraciones descritas en los me‐

canismos de procesado alternativo como la distrofia

muscular de Duchenne o la progeria

Referencia Garciacutea‐Alcover I et al Development of a

Drosophila melanogaster spliceosensor system for in

vivo high‐throughput screening in myotonic dystrophy

type 1 Dis Model Mech 2014 Sep 19 pii

dmm016592

Bioluminiscencia en Drosophila melanogaster como sensor de procesado alternati‐

vo Imagen Valentia Biopharma

Plataforma de rastreo de alto rendimiento desarrollada en el proyecto para identificar faacutermacos para el tratamiento de la distrofia miotoacutenica de tipo 1

Imagen Dis Model Mech September 19 2014 doi 101242dmm016592

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 15

revistageneticamedicacom

La enzima Tyrosil‐ARNt sintetasa (TyrRS) pertenece

a la familia proteica de las aminoacil ARNt sinteta‐

sas encargadas de reconocer los trinucleoacutetidos del

coacutedigo geneacutetico en el ARN de transferencia y unir el

correspondiente aminoaacutecido tirosina en el caso de

TryRS para su utilizacioacuten durante el proceso de tra‐

duccioacuten y siacutentesis proteica que tiene lugar en los ri‐

bosomas en citoplasma de la ceacutelula

Estudios previos habiacutean mostrado que en determi‐

nadas ocasiones TyrRS se localiza en el nuacutecleo y que

la secuencia de sentildealizacioacuten que contiene la proteiacutena

que hace esto posible estaacute bloqueada cuando TyrRS

estaacute unida al tRNA El mecanismo apuntaba a que el

transporte hacia el nuacutecleo estaba coordinado con la

demanda de siacutentesis proteica Sin embargo la fun‐

cioacuten de la proteiacutena en el nuacutecleo continuaba siendo

un misterio

Un reciente estudio del The Scripps Research Institu‐

te EEUU revela que es el estreacutes oxidativo de la ceacutelu‐

la el que induce la transicioacuten de TyrRS al nuacutecleo y

establece que la funcioacuten de la proteiacutena en el nuacutecleo

es proteger al ADN de los posibles dantildeos causados

por dicho estreacutes

Los investigadores llevaron a cabo estudios protei‐

cos donde analizaron la incorporacioacuten de TyrRS al

nuacutecleo asiacute como anaacutelisis de expresioacuten para determi‐

nar los cambios de expresioacuten causados por el cam‐

bio de localizacioacuten de la proteiacutena y observaron en

diferentes liacuteneas celulares que el exceso de especies

reactivas del oxiacutegeno una de las principales causas

metaboacutelicas de los dantildeos en el ADN promueve el

transporte de TyrRS al nuacutecleo Una vez alliacute la enzi‐

ma activa la transcripcioacuten del factor E2F1 para in‐

crementar la expresioacuten de genes implicados en la

reparacioacuten del ADN como BRCA o RAD51 Concre‐

tamente TyrRS promueve la reparacioacuten de ADN por

reparacioacuten homoacuteloga mecanismo de reparacioacuten

conservativo y con tasa de error muy pequentildea

Con la intencioacuten de confirmar in vivo el papel protec‐

tor de TyrRS el equipo inyectoacute el gen correspon‐

diente a TyrRS en embriones de un modelo animal

el pez cebra La inyeccioacuten de TyrRS proporcionoacute una

fuerte proteccioacuten al ADN frente al dantildeo ocasionado

por la exposicioacuten a luz UV a diferencia de embriones

inyectados con ADN control o con mutaciones en la

secuencia de sentildealizacioacuten hacia el nuacutecleo

Los resultados obtenidos tienen un gran potencial

para el desarrollo de aplicaciones meacutedicas Xiang‐Lei

Yang directora del proyecto indica que una terapia

que fuera capaz de incorporar mayor cantidad de

TyrRS en el nuacutecleo celular o de mimetizar su activi‐

dad en esa localizacioacuten podriacutea proteger el ADN en

personas expuestas a radiacioacuten o toxinas o a pa‐

cientes con alteraciones hereditarias en los mecanis‐

mos de reparacioacuten del ADN

Referencia Wei N et al Oxidative Stress Diverts

tRNA Synthetase to Nucleus for Protection against

DNA Damage Mol Cell 2014 Oct 1 pii S1097‐2765

(14)00713‐8 doi 101016jmolcel201409006

Fuente httpwwwscrippsedunewsandviews

e_20141006yanghtml

TyrRS un nuevo protector del genoma

Geneacutetica Meacutedica News

16 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

El cafeacute una de las bebidas maacutes conocidas en todo el

mundo constituye la principal fuente de cafeiacutena en

muchas poblaciones Diferentes estudios asocian el

consumo de cafeacute con un menor riesgo a padecer Paacuter‐

kinson enfermedades del hiacutegado o diabetes de tipo

2 Sin embargo sus efectos en otros aspectos rela‐

cionados con la salud humana siguen sin esclarecerse

completamente

En este sentido la identificacioacuten de factores geneacuteti‐

cos relacionados con el consumo de cafeacute o con sus

efectos sobre la fisiologiacutea humana podriacutea arrojar un

poco de luz sobre los muacuteltiples estudios cliacutenicos y

resultados contradictorios del efecto del cafeacute en la

salud humana Bajo esta premisa un extenso meta‐

anaacutelisis el mayor efectuado hasta la fecha liderado

por el Consorcio de Geneacutetica del Cafeacute y la Cafeiacutena

revela 6 nuevos loci geacutenicos y confirma 2 previamen‐

te identificados asociados al consumo y metabolis‐

mo del cafeacute los cuales podriacutean contribuir a la variabi‐

lidad de los efectos farmacoloacutegicos y metaboacutelicos de

esta bebida ancestral

En el meta‐anaacutelisis los investigadores analizaron

variantes geneacuteticas distribuidas por todo el genoma

en maacutes de 120000 participantes todos ellos consu‐

midores habituales de cafeacute El anaacutelisis de los datos

reveloacute 8 loci cercanos o dentro de genes implicados

en el metabolismo del cafeacute (ABCG2 POR AHR y CY‐

P1A1CYP1A2 estos dos uacuteltimos ya identificados en

estudios previos) la farmacodinaacutemica de la cafeiacutena o

el efecto de recompensa tras su consumo (BDNF y

SLC6A4) o de conocido papel metaboacutelico aunque sin

relacioacuten con el consumo de cafeacute (GCKR y MLXIPL)

Ademaacutes los polimorfismos asociados a un mayor

consumo del cafeacute localizados cerca de los genes

MLXIPL BDNF y CYP1A2 se habiacutean relacionado en

estudios anteriores con una mayor adiposidad edad

de inicio del uso de tabaco o los niveles de insulina y

glucosa en ayudas asiacute como menor presioacuten sanguiacute‐

nea o perfiles favorables de enzimas hepaacuteticas o in‐

flamatorias

Los autores concluyen que los resultados obtenidos

apoyan la hipoacutetesis de que diferentes mecanismos

neuroloacutegicos y metaboacutelicos de la cafeiacutena contribuyen

sobre los haacutebitos de consumo del cafeacute y que las per‐

sonas adaptan dicho consumo para equilibrar los siacuten‐

tomas negativos o positivos que presentan seguacuten la

variabilidad geneacutetica Por uacuteltimo los resultados

apuntan a la existencia de mecanismos moleculares

responsables de la variabilidad interindividual en la

respuesta a nivel farmacoloacutegico y de salud al cafeacute

ldquoEl cafeacute y la cafeiacutena se han asociado a efectos adver‐

sos y beneficiosos sobre la salud Nuestro descubri‐

miento podriacutea permitirnos identificar los subgrupos

de personas cuya salud se beneficiariacutea con mayor

probabilidad al aumentar o disminuir el consumo de

cafeacuterdquo indica Marilyn Cornelis investigadora del De‐

partamento de Nutricioacuten en la Universidad de Har‐

vard y primera autora del trabajo

Referencia The Coffee and Caffeine Genetics Con‐

sortium et al Genome‐wide meta‐analysis identifies

six novel loci associated with habitual coffee consum‐

ption Mol Psychiatry 2014 Oct 7 doi 101038

mp2014107

Fuente httpwwwhsphharvardedunewspress‐

releasesgenetic‐variants‐linked‐with‐coffee‐

drinking

Mecanismos geneacuteticos asociados al consumo de cafeacute

Imagen Ian Ransley (CC BY 20)

Geneacutetica Meacutedica News

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 17

revistageneticamedicacom

Debido a las oscilaciones circadianas de diversas

moleacuteculas de sentildealizacioacuten la actividad de los recep‐

tores de estas sentildeales de comunicacioacuten celular pue‐

de verse modificada y aumentar o disminuir duran‐

te las horas de suentildeo

Este efecto podriacutea afectar tanto al crecimiento y

avance de algunos tipos de caacutencer como al trata‐

miento farmacoloacutegico utilizado para hacerle frente

seguacuten indica un estudio del Weizmann Institute of

Science en Israel

Los investigadores analizaron en un modelo de ra‐

toacuten dos receptores EGFR receptor del factor de

crecimiento epideacutermico que promueve el creci‐

miento y migracioacuten celular y un receptor de gluco‐

corticoides moleacuteculas esteroideas encargadas de

mantener los niveles de energiacutea durante el diacutea Los

niveles de esteroides fluctuacutean a lo largo del diacutea al‐

canzando un maacuteximo durante la fase activa y dismi‐

nuyendo durante el suentildeo o fase de descanso

El equipo de investigadores liderado por Yosef Yar‐

den observoacute que la actividad del receptor EGFR es

suprimida por los glucocorticoides durante la fase

activa del diacutea (la noche en el caso de los ratones) y

aumenta durante la fase de descanso

Con el objetivo de determinar la trascendencia de

las fluctuaciones de la actividad del receptor EGFR

en el desarrollo y avance del caacutencer o en la respuesta

al tratamiento los investigadores trataron a ratones

modelo con tumores dependientes de EGFR con

Lapatinib un inhibidor de EGFR utilizado en el trata‐

miento contra el caacutencer de pecho Cuando el faacuterma‐

co era administrado durante la fase de descanso del

diacutea (cuando los niveles de glucocorticoides son bajos

y la actividad de EGFR alcanza su maacuteximo) aumen‐

taba su capacidad para frenar el tumor

Estos datos apuntariacutean a que en humanos la progre‐

sioacuten y avance de los tumores causados por alteracio‐

nes en los receptores del tipo tirosina‐quinasa como

EGFR estaacute frenada durante el diacutea o fase activa y

que durante la noche o periodo de descanso dicho

avance es reactivado

Las conclusiones del trabajo indican que para obte‐

ner una mejor efectividad en el tratamiento contra

algunos tipos de caacutencer especialmente el de aque‐

llos dirigidos o dependientes de actividad hormonal

habriacutea que adecuar y disentildear cuaacutel es el momento del

diacutea maacutes adecuado para tratar al paciente

ldquoParece ser un problema de coordinacioacuten del tiem‐

pordquo indica Yosef Yarden director del trabajo ldquoLos

tratamientos para el caacutencer son administrados a me‐

nudo durante el diacutea justo cuando el cuerpo del pa‐

ciente estaacute suprimiendo la propagacioacuten del caacutencer

por siacute mismo Lo que proponemos no es un nuevo

tratamiento sino una nueva programacioacuten para al‐

gunos de los faacutermacos actualesrdquo

Referencia Lauriola M et al Diurnal suppression of

EGFR signalling by glucocorticoids and implications

for tumour progression and treatment Nat Commun

2014 Oct 355073 doi 101038ncomms6073

Fuente httpwis‐wanderweizmannaciltumors‐

might‐grow‐faster‐at‐nightVDOl9Gd

Ritmos circadianos y tratamiento contra el caacutencer

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18 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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Desde su descubrimiento las ceacutelulas madre embrio‐

narias han sido consideradas como una potencial so‐

lucioacuten terapeacuteutica para aquellas enfermedades cau‐

sadas por la peacuterdida numeacuterica o funcional de pobla‐

ciones celulares o tejidos concretos Las ceacutelulas ma‐

dre embrionarias mantienen la capacidad de conver‐

tirse en cualquier tipo celular del organismo sin em‐

bargo para su utilizacioacuten en trasplantes los investi‐

gadores se enfrentan a algunas limitaciones como el

posible rechazo por parte del sistema inmunoloacutegico

la aparicioacuten de teratomas debido a la proliferacioacuten

descontrolada de las ceacutelulas trasplantadas o su dife‐

renciacioacuten en tipos celulares no deseados

Un estudio publicado esta semana en la revista The

Lancet aporta las primeras evidencias de la seguri‐

dad y tolerabilidad de los trasplantes de ceacutelulas ma‐

dre embrionarias humanas a medio y largo plazo al

documentar los trasplantes de 18 pacientes con dife‐

rentes formas de ceguera y su seguimiento durante

tres antildeos

Los investigadores aprovecharon las caracteriacutesticas

inmunoloacutegicas especiales del ojo consistentes en la

capacidad de tolerar agentes extrantildeos o ceacutelulas no

histocompatibles sin provocar una respuesta inmune

por parte del organismo y trasplantaron ceacutelulas ma‐

dre embrionarias diferenciadas en epitelio pigmenta‐

rio retinal en 9 pacientes con distrofia macular de

Stargardt y 9 pacientes con degeneracioacuten macular

atroacutefica asociada a la edad ambas enfermedades sin

tratamiento efectivo y con pronoacutestico de peacuterdida de

visioacuten completa

Los resultados del trabajo muestran que las ceacutelulas

trasplantadas fueron bien toleradas por los pacientes

hasta 37 meses despueacutes del trasplante y que con ex‐

cepcioacuten de algunos efectos adversos asociados a la

cirugiacutea y los inmunosupresores utilizados no se pro‐

dujo ninguacuten efecto secundario negativo (como la for‐

macioacuten de tumores o rechazo) asociado a la seguri‐

dad del meacutetodo

Ademaacutes los investigadores observaron mejoras en la

capacidad de visioacuten de 10 de los 18 ojos tratados lo

que indica la efectividad de la terapia ldquoNuestros re‐

sultados sugieren seguridad y promesas de las ceacutelu‐

las madre embrionarias humanas para alterar la peacuter‐

dida progresiva de visioacuten en personas con enferme‐

dades degenerativas y marcan un emocionante paso

hacia la utilizacioacuten de ceacutelulas madre derivadas de

ceacutelulas madre embrionarias humanas para el trata‐

miento de varios desoacuterdenes meacutedicos que requieren

reparacioacuten o reemplazo de tejidosldquo indica Steven

Schwartz uno de los autores principales y profesor

en el Jules Stein Eye Institute de Los Angeles EEUU

El objetivo final de los investigadores seriacutea tratar a

los pacientes de forma maacutes temprana para poder

aumentar la probabilidad de mantener o rescatar a

las ceacutelulas fotorreceptoras perdidas asiacute como la vi‐

sioacuten central en los desoacuterdenes de la retina

Referencia Schwartz SD et al Human embryonic

stem cell‐derived retinal pigment epithelium in pa‐

tients with age‐related macular degeneration and

Stargardtrsquos macular dystrophy follow‐up of two open‐

label phase 12 studies The Lancet 2014 doi http

dxdoiorg101016S0140‐6736(14)61376‐3

Fuente httpwwwalphagalileoorgViewItemaspx

ItemId=146164ampCultureCode=en

Primeras evidencias de eacutexito en la terapia celular para el tratamiento de enfermedades oculares degenerativas

Capas de ceacutelulas nerviosas en la retina Imagen Wei Li National Eye Institute

National Institutes of Health EEUU

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 19

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Las ceacutelulas tienen una serie de mecanismos y puntos

de control para vigilar y detectar la presencia de da‐

ntildeos en su material hereditario En el caso de encon‐

trar alteraciones en el ADN el avance del ciclo celu‐

lar se detiene proporcionando tiempo para que la

ceacutelula repare los dantildeos y estos no sean transmitidos

a las ceacutelulas hijas Una alternativa a este proceso es

el fenoacutemeno denominado adaptacioacuten por el cual en

ocasiones a pesar de existir dantildeos irreparables en el

ADN o en la funcioacuten de los teloacutemeros en lugar de

parar el ciclo celular la ceacutelula inactiva uno de los

puntos de control y prosigue con la mitosis Este

proceso puede resultar ventajoso para la ceacutelula indi‐

vidual puesto que evita la muerte celular derivada

de la acumulacioacuten de dantildeos irreparables en su mate‐

rial geneacutetico pero a nivel del organismo completo

el mantenimiento de ceacutelulas con semejante dantildeo en

el ADN puede llevar a caacutencer u otras enfermedades

Utilizando un modelo en levadura un estudio de la

Universidad de Heidelberg revela que la cantidad de

nutrientes disponibles para la ceacutelula es un factor criacute‐

tico en el proceso de adaptacioacuten afectando a los

mecanismos de vigilancia y control de la calidad del

ADN

Los investigadores observaron que la sentildealizacioacuten

nutricional mediada por TORC1 (target of rapamy‐

cing complex 1) influye en la decisioacuten de progresar o

no en el ciclo celular La inhibicioacuten de TORC1 previe‐

ne la adaptacioacuten de los puntos de control mediante

regulacioacuten viacutea Cdc5 e induccioacuten de autofagia y las

ceacutelulas permanecen viables al tener tiempo de arre‐

glar su ADN reteniendo tambieacuten su potencial proli‐

ferativo

Los autores indican que en condiciones de elevada

disponibilidad de nutrientes con TORC1 activada y

dantildeos irreparables en el ADN es maacutes beneficioso

para una ceacutelula adaptarse al dantildeo y maximizar su

propagacioacuten en condiciones ricas de nutrientes que

arriesgarse a un arresto permanente del ciclo celular

que las llevariacutea a la senescencia Sin embargo cuan‐

do los nutrientes son limitados puede resultar maacutes

ventajoso permanecer en arresto con dantildeos en el

ADN que arriesgarse a continuar con una divisioacuten

celular con material hereditario alterado en un am‐

biente pobre

ldquoCreemos que una cantidad elevada de nutrientes

empuja a las ceacutelulas a crecer y proliferar incluso en

condiciones en las que no deberiacutean hacerlo como

por ejemplo cuando su ADN estaacute dantildeadordquo indica

Brian Luke director del trabajo ldquoLas condiciones

con niveles bajos de nutrientes probablemente ase‐

guran que las ceacutelulas uacutenicamente se arriesgaraacuten a

dividirse cuando el ADN esteacute completamente repa‐

radordquo

El investigador antildeade que se ha demostrado recien‐

temente que la reduccioacuten de nutrientes o el trata‐

miento con rapamicina (que inactiva TORC1) puede

extender la esperanza de vida celular ademaacutes de

mejorar la eficacia de algunos tipos de quimiotera‐

pia por lo que los resultados obtenidos en el trabajo

podriacutean tener importantes aplicaciones cliacutenicas

Referencia Klermund J et al High Nutrient Levels

and TORC1 Activity Reduce Cell Viability following

Prolonged Telomere Dysfunction and Cell Cycle

Arrest Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐1247(14)

00729‐3 doi 101016jcelrep201408053

Fuente httpwwwuni‐heidelbergdepresse

news2014pm20141007_a‐diet‐for‐the‐cell‐keeping‐

the‐dna‐fit‐with‐ewer‐calorieshtml

La cantidad de nutrientes disponibles puede influir en la calidad del ADN

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20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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El objetivo de una vacuna es proporcionar un frag‐

mento de proteiacutena o epiacutetopo al sistema inmune pa‐

ra que este desarrolle anticuerpos frente al mismo y

asiacute cuando organismo se vea expuesto al patoacutegeno

portador del epiacutetopo sea capaz de desarrollar una

respuesta inmune activa e inmediata contra eacutel Por lo

tanto que la vacuna funcione la seleccioacuten del deter‐

minante antigeacutenico es crucial ya que el sistema in‐

mune debe identificar al agente patoacutegeno de forma

especiacutefica

En el caso de un caacutencer se considera que la amplia

gama de mutaciones que se producen durante su

evolucioacuten y progresioacuten dan lugar a nuevos epiacutetopos

que convierten a las ceacutelulas canceriacutegenas en entida‐

des inmunogeacutenicas es decir susceptibles de ser ata‐

cadas por el sistema inmune Sin embargo para ser

atacadas estas ceacutelulas deben de ser en primer lugar

reconocidas lo que se ve dificultado debido a que el

organismo las reconoce como ceacutelulas propias Otra

de las limitaciones para el desarrollo de una vacuna

contra el caacutencer es la necesidad de identificar entre

los cientos de neoepiacutetopos generados en un tumor

cuaacuteles de ellos podriacutean utilizarse para crear una res‐

puesta protectora

Un equipo de la Universidad Connecticut EEUU ha

disentildeado un meacutetodo para identificar aquellas muta‐

ciones en las proteiacutenas de las ceacutelulas cancerosas que

podriacutean ser utilizadas en la creacioacuten de vacunas per‐

sonalizadas para pacientes con caacutencer de ovario

dando un paso importante hacia el desarrollo de va‐

cunas contra el caacutencer

Para poder completar el proyecto los investigadores

hicieron uso de las uacuteltimas tecnologiacuteas de secuencia‐

cioacuten en combinacioacuten con diferentes aproximaciones

bioinformaacuteticas y llevaron a cabo el anaacutelisis sistemaacute‐

tico de los transcriptomas (conjunto de genes del

genoma expresados) y los inmunomas (conjunto de

antiacutegenos capaces de inducir una respuesta inmune)

de ratones con caacutencer de piel y ratones sanos El

equipo evaluoacute las diferencias entre ambos tipos de

tejido tumoral o sano y aplicoacute dos herramientas el

Vacunas personalizadas para el caacutencer de ovario

Tejido afectado en caacutencer de ovario Imagen Ed Uthman (flickr CC‐BY‐20)

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 21

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potencial para generar determinados epiacutetopos re‐

conocidos por el complejo mayor de histocompatibi‐

lidad implicado en la presentacioacuten de los antiacutegenos

a los linfocitos T del sistema inmune y la estimacioacuten

de la interaccioacuten del determinante antigeacutenico identi‐

ficado con dicho complejo

Al inocular ratones con vacunas obtenidas a partir

de los epiacutetopos del caacutencer que diferiacutean de los propios

de los ratones normales el equipo observoacute que los

ratones aumentaban su resistencia al caacutencer Los

investigadores afirman que en teoriacutea la misma apro‐

ximacioacuten podriacutea ser utilizada en humanos asiacute como

en otros tipos de caacutencer

ldquoEste meacutetodo tiene el potencial de cambiar de for‐

ma dramaacutetica la forma en la que tratamos el caacuten‐

cerrdquo indica Pramod Srivastava uno de los directores

del trabajo ldquoEsta investigacioacuten serviraacute como base

para el primer ensayo cliacutenico de medicina personali‐

zada basada en genoacutemica sobre inmunoterapia pa‐

ra el caacutencer de ovario que comenzaraacute el proacuteximo

otontildeo en la Universidad de Connecticutrdquo

En general los pacientes con caacutencer de ovario res‐

ponden bien a corto plazo a la cirugiacutea y al tratamien‐

to farmacoloacutegico aunque a menudo experimentan

una recaiacuteda en un plazo de uno o dos antildeos Este pe‐

riodo podriacutea ser utilizado por los investigadores para

preparar y administrar las nuevas vacunas terapeacuteuti‐

cas De este modo los resultados del ensayo cliacutenico

podriacutean estar disponibles en dos antildeos Si las vacunas

demuestran ser seguras el siguiente paso seraacute el

disentildeo de un ensayo cliacutenico de fase 2 para evaluar su

efectividad para prolongar las vidas de los pacientes

Referencia Duan F et al Genomic and bioinformatic

profiling of mutational neoepitopes reveals new rules

to predict anticancer immunogenicity J Exp Med

2014 Sep 22 pii jem20141308

Fuente httptodayuconnedublog201410uconn

‐researchers‐develop‐personalized‐ovarian‐cancer‐

vaccines

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22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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Durante la formacioacuten de los gametos femeninos se

produce un cuello de botella en la distribucioacuten y

transmisioacuten de las mitocondrias desde las ceacutelulas

maternas hacia los futuros oacutevulos Esta caracteriacutesti‐

ca unida al fenoacutemeno de heteroplasmia o presencia

de maacutes de una variante del ADN mitocondrial en una

ceacutelula o tejido lleva a que la composicioacuten del ADN

mitocondrial de la descendencia pueda ser muy dife‐

rente de la de la madre Este hecho puede tener con‐

secuencias importantes sobre la salud ya que alelos

que no presentan capacidad patogeacutenica en la madre

debido a presentarse en nuacutemeros muy bajos pueden

ver incrementada su frecuencia en la descendencia

hasta el punto de manifestar una enfermedad

Un equipo de investigadores de la Universidad de

Pensilvania ha analizado el tamantildeo de este cuello de

botella y descubierto que es maacutes pequentildeo de lo espe‐

rado lo que puede llevar a diferencias extremas en la

composicioacuten del ADN mitocondrial entre una madre

y su descendencia Ademaacutes el estudio publicado en

Proceedings of the National Academy of Science reve‐

la tambieacuten un efecto de la edad materna sobre la

acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial

Ambos datos podriacutean ser utilizados por los conseje‐

ros geneacuteticos para estimar la probabilidad de algunas

parejas de transmitir ciertas enfermedades mitocon‐

driales a la siguiente generacioacuten

Los investigadores secuenciaron el ADN mitocon‐

drial de 39 madres y sus respectivos bebeacutes y encon‐

traron en primer lugar que en teacutermino medio cada

persona es portadora de una variante heteroplaacutesmica

de ADN mitocondrial con una frecuencia aleacutelica de

maacutes del 1 en el ADN mitocondrial total Respecto a

las diferencias del ADN mitocondrial entre la madre y

la descendencia los investigadores estimaron el cue‐

llo de botella producido en la liacutenea germinal de un

tamantildeo efectivo de 30‐35 frente a las maacutes de

100000 moleacuteculas de ADN mitocondrial presentes

en un ovocito maduro humano El porcentaje de mo‐

leacuteculas de ADN mitocondrial que contienen la varian‐

te molecular patogeacutenica necesario para la manifesta‐

cioacuten de una enfermedad variacutea entre las diferentes

patologiacuteas desde un 70‐80 en la mayoriacutea de los

casos a uacutenicamente un 10 en otros Los cientiacuteficos

confiacutean en poder estimar las probabilidades de trans‐

mitir la enfermedad tras conocer el tamantildeo del cuello

de botella producido en la formacioacuten de los gametos

Por uacuteltimo el equipo detectoacute una asociacioacuten positiva

entre la edad materna en el momento de la concep‐

cioacuten y el nuacutemero de heteroplasmias en sus descen‐

dientes El nuacutemero de ovocitos que contienen mito‐

condrias defectuosas es reducido durante la ovogeacute‐

nesis No obstante los resultados del estudio sugie‐

ren que algunos ovocitos con mitocondrias que no

estaacuten en perfecto estado y que se producen con ma‐

yor probabilidad en mujeres de edad maacutes avanzada

prosiguen hacia la fertilizacioacuten Los autores indican

que esta informacioacuten predice un aumento de enfer‐

medades mitocondriales de las que hay descritas

maacutes de 200 en nintildeos nacidos de madres de mayor

edad lo que podriacutea tambieacuten ser una de las razones

por las que la reproduccioacuten asistida tiene menor eacutexito

en estas mujeres

ldquoTodo el mundo se preocupa por el siacutendrome de

Down porque es un problema geneacutetico comuacuten No‐

sotros hemos antildeadido otra serie de desoacuterdenes ge‐

neacuteticos que podriacutean estar influidos por la edad de la

madre Es bueno para las parejas tener este conoci‐

miento a la hora de llevar a cabo decisiones relacio‐

nadas con los planes familiaresrdquo indica Kateryna Ma‐

kova una de los directores del trabajo

Referencia Rebolledo‐Jaramillo B et al Maternal

age effect and severe germ‐line bottleneck in the inhe‐

ritance of human mitochondrial DNA Proc Natl Acad

Sci U S A 2014 Oct 13 pii201409328

Fuentehttpsciencepsuedunews‐and‐

events2014‐newsMakova10‐2014

Posible efecto de la edad materna en la acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 23

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Noticias Breves

Investigadores de la Universidad de Stanford ana‐

lizan el efecto de una mutacioacuten concreta en el gen

ALDH2 que aumenta el riesgo de enfermedad car‐

diacuteaca y la evolucioacuten tras un ataque al corazoacuten

Ebert AD et al Characterization of the molecular

mechanisms underlying increased ischemic damage in

the aldehyde dehydrogenase 2 genetic polymorphism

using a human induced pluripotent stem cell model

system Sci Transl Med 2014 Sep 246

(255)255ra130 doi 101126scitranslmed3009027

Mutaciones en el gen SGOL1 causan una nueva

enfermedad rara caracterizada por la alteracioacuten

de los movimientos de contraccioacuten del corazoacuten y

los intestinos

Chetaille P et al Mutations in SGOL1 cause a novel

cohesinopathy affecting heart and gut rhythm Nat

Genet 2014 Oct 5 doi 101038ng3113

El mayor estudio de asociacioacuten del genoma com‐

plete hasta la fecha identifica nuevos genes aso‐

ciados a la altura humana El conjunto de genes

relacionados con este rasgo aumenta asiacute hasta

poder explicar alrededor de un 20 de su heren‐

cia

Wood AR et al Defining the role of common varia‐

tion in the genomic and biological architecture of

adult human height Nat Genet 2014 Oct 5 doi

101038ng3097

Primeras imaacutegenes de coacutemo la proteiacutena BRCA2

cuyas mutaciones aumentan el riesgo al caacutencer de

pecho interviene en la reparacioacuten del ADN lo que

podriacutea abrir el paso al desarrollo de terapias con‐

tra el caacutencer

Shahid T et al Structure and mechanism of action of

the BRCA2 breast cancer tumor suppressor Nat

Struct Mol Biol 2014 Oct 5 doi 101038nsmb2899

La caracterizacioacuten del epigenoma del perro y el

traslado de los resultados al caacutencer humano per‐

miten profundizar en las causas del caacutencer y plan‐

tear tratamientos farmacoloacutegicos para frenar la

progresioacuten de la enfermedad

Carmona FJ et al A Comprehensive DNA Methyla‐

tion Profile of Epithelial‐to‐Mesenchymal Transition

Cancer Res 2014 Oct 174(19)5608‐19 doi

1011580008‐5472CAN‐13‐3659

Un estudio del Kingrsquos College of London revela que

la elevada heredabilidad encontrada para la ob‐

tencioacuten de elevadas marcas en los exaacutemenes refle‐

ja la influencia no soacutelo de rasgos relacionados con

la inteligencia sino de muacuteltiples rasgos asociados

a la personalidad y el comportamiento

Krapohl E et al The high heritability of educational

achievement reflects many genetically influenced

traits not just intelligence Proc Natl Acad Sci U S A

2014 Oct 6 pii 201408777

iquestCoacutemo actuacutea el virus de la rabia en las neuronas

Un estudio rastrea el camino del virus de la rabia y

analiza coacutemo manipula la maquinaria celular de

las ceacutelulas nerviosas

Gluska S et al Rabies Virus Hijacks and Accelerates

the p75NTR Retrograde Axonal Transport Machinery

PLoS Pathog 2014 Aug 2810(8)e1004348 doi

101371journalppat1004348

Geneacutetica Meacutedica News Los neoplasmas mieloproliferativos pueden ser

originados a partir de una uacutenica ceacutelula madre he‐

matopoyeacutetica con la mutacioacuten JAK2‐V617F

Lundberg P et al Myeloproliferative neoplasms can

be initiated from a single hematopoietic stem cell ex‐

pressing JAK2‐V617F J Exp Med 2014 Oct 6 pii

jem20131371

Un estudio indica que la alopecia areata peacuterdida

capilar que afecta a un 01‐02 de la poblacioacuten

podriacutea ser tratada con inhibidores de la sentildealiza‐

cioacuten mediada por la enzima quinasa Janus

Xing L et al Alopecia areata is driven by cytotoxic T

lymphocytes and is reversed by JAK inhibition Nat

Med 2014 Sep20(9)1043‐9 doi 101038nm3645

La comparacioacuten entre pares de gemelos ideacutenticos

en los que uno de los gemelos tiene diabetes de

tipo 2 identifica genes relacionados con el meta‐

bolismo y la inflamacioacuten que se expresan de forma

diferencial en el tejido adiposo de los pacientes

Nilsson E et al Altered DNA methylation and diffe‐

rential expression of genes influencing metabolism and

inflammation in adipose tissue from subjects with type

2 diabetes Diabetes 2014 Sep63(9)2962‐76 doi

102337db13‐1459

Proteoacutemica para el Parkinson Un estudio de la

Universidad de Harvard describe el funcionamien‐

to de PINK1 y PARKIN genes cuyas mutaciones

producen Parkinson y su importancia en el meta‐

bolismo de las mitocondrias

Ordureau A et al Quantitative Proteomics Reveal a

Feedforward Mechanism for Mitochondrial PARKIN

Translocation and Ubiquitin Chain Synthesis Mol Cell

2014 Oct 1 pii S1097‐2765(14)00714‐X

Un equipo de investigacioacuten del INCLIVA de Valen‐

cia demuestra que en los pacientes con deacuteficit de

alfa‐1 antitripsina‐DAAT se encuentran aumenta‐

dos los niveles de biomarcadores de estreacutes oxidati‐

vo

Escribano A et al Decreased glutathione and low ca‐

talase activity contribute to oxidative stress in children

with α‐1 antitrypsin deficiency Thorax 2014 Jul 15

pii thoraxjnl‐2014‐205898 doi 101136thoraxjnl‐

2014‐205898

Investigadores de la Universidad de Utah EEUU

producen una moleacutecula que imita una regioacuten del

virus del eacutebola y podriacutea ser utilizada para el descu‐

brimiento de faacutermacos o agentes en la lucha contra

el Eacutebola

Harrison JS et al Designed protein mimics of the Ebo‐

la virus glycoprotein GP2 α‐helical bundle stability

and pH effects Protein Sci 2011 Sep20(9)1587‐96

doi 101002pro688

El factor nuclear kappa B (NF‐kB) ayuda a las ceacutelu‐

las cancerosas a inhibir la capacidad del sistema

inmune para detectarlas y destruirlas seguacuten un

estudio de la Universidad del Estado de Ohio

EEUU

Wang DJ et al NF‐κB Functions in Tumor Initiation by

Suppressing the Surveillance of Both Innate and Adap‐

tive Immune Cells Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐

1247(14)00725‐6 doi 101016jcelrep201408049

Mutaciones en el gen OTX2 provocan distrofia del

epitelio pigmentario de la retina con un patroacuten de

herencia autonoacutemico dominante seguacuten un estudio

del Hospital for Sick Children de Toronto Canadaacute

Vincent A et al OTX2 mutations cause autosomal

dominant pattern dystrophy of the retinal pigment

epithelium J Med Genet 2014 Oct 7 pii jmedgenet‐

2014‐102620 doi 101136jmedgenet‐2014‐102620

Lab‐on‐a‐chip Investigadores de la Universidad de

24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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Geneacutetica Meacutedica News Kansas inventan un dispositivo miniaturizado de

diagnoacutestico biomeacutedico denominado ldquolaboratorio

en un chiprdquo basado en el anaacutelisis de microfluidos

que podriacutea contribuir al diagnoacutestico temprano del

caacutencer

He M et al Integrated immunoisolation and protein

analysis of circulating exosomes using microfluidic

technology Lab Chip 2014 Aug 2614(19)3773‐80

doi 101039c4lc00662c

La composicioacuten geneacutetica ancestral influye en la

susceptibilidad al asma y la funcioacuten pulmonar en

la poblacioacuten latina seguacuten un estudio de la Univer‐

sidad de California San Francisco EEUU

Pino‐Yanes M et al Genetic ancestry influences ast‐

hma susceptibility and lung function among Lati‐

nos Journal of Allergy and Clinical Immunology

2014 DOI 101016jjaci201407053

Un estudio del CNIO desvela el mecanismo mole‐

cular por el que las proteiacutenas Cdk4 y Cdk6 colabo‐

ran en el desarrollo de los tumores

Rodriacuteguez‐Diacuteez E et al Cdk4 and Cdk6 cooperate in

counteracting the INK4 family of inhibitors during mu‐

rine leukemogenesis Blood 2014 Oct 9124(15)2380

‐90 doi 101182blood‐2014‐02‐555292 Epub 2014

Aug 25 PubMed PMID 25157181

La ingesta de muacuteltiples bebidas alcohoacutelicas en un

periodo corto de tiempo provoca cambios epige‐

neacuteticos sobre el genoma que amplifican el dantildeo

del alcohol hacia el hiacutegado seguacuten un estudio de la

Universidad de Missouri EEUU

Aroor AR et al Epigenetic histone modifications in a

clinically relevant rat model of chronic ethanol‐binge‐

mediated liver injury Hepatology International

2014Vol 8 Issue 2 doi 101007s12072‐014‐9546‐4

Un estudio identifica las marcas epigeneacuteticas que

son transferidas a la descendencia por parte del

padre y de la madre

Samson M et al The Specification and Global Repro‐

gramming of Histone Epigenetic Marks during Gamete

Formation and Early Embryo Development in C ele‐

gans PLoS Genet 2014 Oct 910(10)e1004588 doi

101371journalpgen1004588

Un estudio muestra que desoacuterdenes del neurode‐

sarrollo causados por mutaciones geneacuteticas dife‐

rentes tienen un efecto molecular similar lo que

apunta a aproximaciones terapeacuteuticas comunes

que pudieran ser efectivas en diferentes alteracio‐

nes del desarrollo

Chen ES et al Molecular Convergence of Neurodeve‐

lopmental Disorders Am J Hum Genet 2014 Oct 7

pii S0002‐9297(14)00396‐6 doi 101016

jajhg201409013

Investigadores del Instituto de Investigacioacuten Bio‐

meacutedica de Barcelona desarrollan un modelo en

Drosophila que reproduce el caacutencer de colon hu‐

mano

Martorell Ograve Conserved mechanisms of tumorigenesis

in the Drosophila adult midgut PLoS One 2014 Feb

69(2)e88413 doi 101371journalpone0088413

Un estudio revela que la proteiacutena Pcp4 actuacutea co‐

mo regulador del ritmo cardiaco y que su altera‐

cioacuten puede causar arritmia

Kim EE et al PCP4 regulates Purkinje cell excitability

and cardiac rhythmicity J Clin Invest 2014 Oct 8 pii

77495 doi 101172JCI77495

La secuenciacioacuten del ADN de ceacutelulas cancerosas

circulantes ofrece la posibilidad de obtener infor‐

macioacuten genoacutemica uacutetil para determinar el avance

del caacutencer de pecho y tomar decisiones terapeacuteuti‐

cas

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News

Fernandez SV et al TP53 mutations detected in circu‐

lating tumor cells present in the blood of metastatic

triple negative breast cancer patients Breast Cancer

Res 2014 Oct 916(5)445

Investigadores del Imperial College London Reino

Unido han desarrollado un faacutermaco contra el mie‐

loma que elimina las ceacutelulas cancerosas sin efec‐

tos toacutexicos secundarios y que entraraacute en la fase de

ensayos cliacutenicos a principios del 2015

Tornatore L et al Cancer‐Selective Targeting of the

NF‐κB Survival Pathway with GADD45βMKK7 Inhibi‐

tors Cancer Cell 2014 Oct 1326(4)495‐508 doi

101016jccr201407027

Mutaciones en el gen supresor de tumores ARMC5

promueven el crecimiento de tumores benignos en

las glaacutendulas adrenales y en las meninges en pa‐

cientes con Siacutendrome de Cushing seguacuten un estu‐

dio de la Universidad de Luxemburgo

Elbelt U et al Molecular and Clinical Evidence for an

ARMC5 Tumor Syndrome Concurrent Inactivating

Germline and Somatic Mutations are Associated with

both Primary Macronodular Adrenal Hyperplasia and

Meningioma J Clin Endocrinol Metab 2014 Oct

3jc20142648

Los niveles de proteiacutena Bre1 resultan criacuteticos para

que los factores epigeneacuteticos lleven a cabo su fun‐

cioacuten de forma adecuada seguacuten un estudio de la

Universidad de Carolina del Norte EEUU

Wozniak GG y Strahl BD Catalysis‐dependent stabili‐

zation of Bre1 fine‐tunes histone H2B ubiquitylation to

regulate gene transcription Genes Dev 2014 Aug 128

(15)1647‐52 doi 101101gad243121114

Investigadores del Massachusetts General Hospi‐

tal desarrollan un modelo tridimensional de culti‐

vo de ceacutelulas nerviosas que modela la enfermedad

de Alzheacuteimer y confirma la teoriacutea beta‐amiloide

Choi SH et al A three‐dimensional human neural cell

culture model of Alzheimers disease Nature 2014

Oct 12 doi 101038nature13800

Investigadores de la Universidad de California San

Diego EEUU revelan que el microARN let‐7 regu‐

la el proceso de autofagia mediante el que las ceacute‐

lulas degradan componentes no necesarios cuando

necesitan energiacutea promoviendo la supervivencia

de la ceacutelula

Dubinsky AN et al Let‐7 Coordinately Suppresses

Components of the Amino Acid Sensing Pathway to

Repress mTORC1 and Induce Autophagy Cell Metab

2014 Oct 720(4)626‐38 doi 101016

jcmet201409001

Un estudio revela que el siacutendrome Ellis van‐

Creveld un raro enanismo hereditario protege

frente al desorden bipolar

Ginns EI et al Disruption of sonic hedgehog signaling

in Ellis‐van Creveld dwarfism confers protection

against bipolar affective disorder Mol Psychiatry

2014 Oct 14 doi101038mp2014118

Un estudio revela que las proteiacutenas asociadas a

formas maacutes graves de esclerosis amiotroacutefica lateral

son menos estables estructuralmente y tienen ten‐

dencia a formar agregados

Pratt AJ et al Aggregation propensities of superoxide

dismutase G93 hotspot mutants mirror ALS clinical

phenotypes Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 14

pii 201308531

Nueva guiacutea de la Academia Americana de Neurolo‐

26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News

giacutea y la Asociacioacuten Americana de Medicina Neuro‐

muscular y Electrodiagnoacutestico sobre coacutemo eva‐

luar siacutentomas historia familiar etnia examen

fiacutesico y pruebas de laboratorio antes de decidir

queacute pruebas geneacuteticas son las adecuadas para un

paciente con distrofia muscular

Narayanaswami P et al Evidence‐based guideline

summary Diagnosis and treatment of limb‐girdle and

distal dystrophies Report of the Guideline Develop‐

ment Subcommittee of the American Academy of

Neurology and the Practice Issues Review Panel of the

American Association of Neuromuscular amp Electro‐

diagnostic Medicine Neurology 2014 Oct 1483

(16)1453‐63 doi 101212WNL0000000000000892

El bloqueo de la proteiacutena Erbin esencial para la

accioacuten del gen ErbB2 y su efecto en la progresioacuten y

proliferacioacuten del caacutencer inhibe el desarrollo de

caacutencer de pecho ofreciendo una nueva viacutea de tra‐

tamiento

Tao Y et al Role of Erbin in ErbB2‐dependent breast

tumor growth Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 6

pii 201407139

El gen SIRT6 previene el crecimiento del caacutencer de

colon y de hiacutegado sin embargo promueve el desa‐

rrollo de caacutencer de piel al activar un enzima que

aumenta la inflamacioacuten proliferacioacuten y supervi‐

vencia de ceacutelulas de la piel dantildeadas por la exposi‐

cioacuten al sol

Ming M et alSIRT6 Promotes COX‐2 Expression and

Acts as an Oncogene in Skin Cancer Cancer Re‐

search 2014 74 (20) 5925 DOI 1011580008‐

5472CAN‐14‐1308

Tras un infarto de miocardio la proteiacutena p53 co‐

nocida por su papel de supresora de tumores se

sobre‐expresa en los fibroblastos del corazoacuten y

regula su conversioacuten hacia ceacutelulas endoteliales

para crear vasos sanguiacuteneos que mejoren la circu‐

lacioacuten en el aacuterea dantildeada

Ubil E et al Mesenchymal‐endothelial transition con‐

tributes to cardiac neovascularization Nature 2014

Oct 15 doi 101038nature13839

Investigadores de la Universidad de Newcastle

identifican un nuevo mecanismo por el que las ceacute‐

lulas del caacutencer consiguen sobrevivir y crecer y

revelan que inactivando dos proteiacutenas reducen la

habilidad de las ceacutelulas para llevar a cabo este pro‐

ceso

Best A et al Human Tra2 proteins jointly control a

CHEK1 splicing switch among alternative and consti‐

tutive target exons Nat Commun 2014 Sep

1154760 doi 101038ncomms5760

Un estudio de la Universidad de Sheffield revela

que los defectos ocasionados por mutaciones en

el gen LRRK2 y asociados al aumento en el riesgo

a padecer Parkinson pueden ser revertidos

Godena VK et al Increasing microtubule acetylation

rescues axonal transport and locomotor deficits cau‐

sed by LRRK2 Roc‐COR domain mutations Nat Com‐

mun 2014 Oct 1555245 doi 101038

ncomms6245

Un repaso sobre la vida y el trabajo de los uacuteltimos

premios Nobel en Medicina Edgard y May‐Britt

Moser centrado en explorar coacutemo el cerebro sabe

doacutende estamos

Abbott A Neuroscience Brains of Norway Nature

2014 Oct 9514(7521)154‐7 doi 101038514154a

Nuevos loci de riesgo para nefropatiacuteas por IgA

asociados a genes genes implicados en la respues‐

ta inmune frente a patoacutegenos intestinales

Kiryluk K et al Discovery of new risk loci for IgA

nephropathy implicates genes involved in immunity

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News against intestinal pathogens Nat Genet 2014 Oct 12

doi 101038ng3118

Mutaciones en el gen PLK4 que codifica para un

regulador de la formacioacuten de centriolos causan

enanismo primordial

Shaheen R et al Mutation in PLK4 encoding a master

regulator of centriole formation defines a novel locus

for primordial dwarfism J Med Genet

2014 doi101136jmedgenet‐2014‐102790

Un estudio de la Universidad de Pittsburg revela la

existencia de ceacutelulas madre en el esoacutefago lo que

podriacutea tener aplicaciones cliacutenicas en el tratamiento

del caacutencer de esoacutefago y condiciones precancero‐

sas

DeWard AD et al Cellular Heterogeneity in the Mouse

Esophagus Implicates the Presence of a Nonquiescent

Epithelial Stem Cell Population Cell Reports 2014

DOI 101016jcelrep201409027

Guiacutea de la Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacuteni‐

ca en relacioacuten a las pruebas geneacuteticas para selec‐

cionar los pacientes con caacutencer de pulmoacuten para el

tratamiento con inhibidores de EGFR y ALK

Stenger M ASCO Endorses Guideline for Molecular

Testing to Select Lung Cancer Patients for EGFR and

ALK Inhibitor Treatment ASCO Post 2014

Diversidad genoacutemica del caacutencer de pulmoacuten Un

estudio identifica alteraciones genoacutemicas en regio‐

nes espaciales diferentes de tumores de pulmoacuten

individuales con el objetivo de inferir la historia del

tumor

Zhang Jet al Intratumor heterogeneity in localized

lung adenocarcinomas delineated by multiregion se‐

quencing Science 2014 Oct 10346(6206)256‐9 doi

101126science1256930

Un estudio utilizando como modelo un alga iden‐

tifica a la proteiacutena CHT7 como represora de la

quiescencia celular lo que podria tener repercusio‐

nes en el control del crecimiento tumoral en huma‐

nos

Tsai CH et al The protein Compromised Hydrolysis of

Triacylglycerols 7 (CHT7) acts as a repressor of cellular

quiescence in Chlamydomonas Proc Natl Acad Sci U S

A 2014 Oct 13 pii 201414567

28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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en el subtipo ARMS

El Grupo de Investigacioacuten en Sarcomas del Institut de

Investigaciograve Biomeacutedica de Bellvitge (IDIBELL) lidera‐

do por el Dr Ogravescar Martiacutenez Tirado analizoacute 70 mues‐

tras de pacientes y diferentes liacuteneas celulares que

incluiacutean diferentes tipos de RMS lo que permitioacute ob‐

servar que la expresioacuten de CAV1 en el subtipo ARMS

era nula o muy baja El estudio epigeneacutetico del pro‐

motor de CAV1 reveloacute que se encuentra hipermetila‐

do en liacuteneas celulares de ARMS aunque no se pudo

ver dicha hipermetilacioacuten en muestras tumorales de

pacientes Al tratar las ceacutelulas con el inhibidor de las

ADN metiltransferasas 5‐AZA‐2rsquo‐desoxicicitidina (5‐

aza‐dC) que cambia el patroacuten de metilacioacuten se ob‐

servoacute un incremento de la expresioacuten de CAV1 Los

resultados no descartan que la inhibicioacuten epigeneacutetica

en liacuteneas celulares sea un evento secundario a otros

procesos de inhibicioacuten que actuariacutean en los tumores

originales (como el control por microARN o la degra‐

dacioacuten proteasomal) pero vienen a confirmar el inte‐

reacutes de CAV1 coacutemo posible diana en ARMS

Para estudiar el papel de CAV1 en ARMS se transfec‐

taron diferentes liacuteneas celulares de ARMS Las liacuteneas

de ARMS transfectadas (RH4 RH41 y RH28) con CA‐

V1 presentan un fenotipo miogeacutenico maacutes diferencia‐

do y una capacidad clonogeacutenica reducida respecto a

las no transfectadas La reintroduccioacuten de CAV1

acentuacutea el fenotipo miogeacutenico e incrementa el nuacute‐

mero de ceacutelulas apoptoacuteticas en condiciones de dife‐

renciacioacuten (sin suero) ademaacutes de desplazar el ciclo

celular hacia la fase G2M

Se conoce que el principal papel supresor de tumores

de CAV1 estaacute relacionado con el bloqueo de la activi‐

dad de las protein‐quinasas activadas por mitoacutegenos

(MAPKs) La defosforilacioacuten de ERK una conocida

MAPK es fundamental durante el proceso de miogeacute‐

nesis El estado de fosforilacioacuten de dicha proteiacutena se

reduce en las ceacutelulas transfectadas con CAV1 tanto

en condiciones de crecimiento como de diferencia‐

cioacuten Al analizar otros marcadores de diferenciacioacuten

muscular se vio un incremento en los niveles de CAV3

en ambas condiciones de cultivo MyHC (Myosin

Heavy Chain) presenta en las liacuteneas celulares trans‐

fectadas una mayor expresioacuten a las 120 horas de cul‐

tivo en condiciones de diferenciacioacuten comparaacutendola

con los controles Por tanto la reintroduccioacuten de CA‐

V1 bloqueariacutea la fosforilacioacuten de ERK retrasando el

crecimiento celular y promoviendo un fenotipo mio‐

geacutenico maacutes diferenciado

Los resultados in vivo mediante el xenotransplante

de las liacuteneas celulares transfectadas en ratones inmu‐

nodeprimidos mostraron que las ceacutelulas que expresa‐

ban CAV1 originaban tumores de tamantildeo significati‐

vamente inferior a los que no la expresaban La ex‐

presioacuten de marcadores de proliferacioacuten en los tumo‐

res que expresaban CAV1 era inferior a la de aquellos

que no la expresaban Adicionalmente se comproboacute

que la expresioacuten de MyHC era superior en aquellos

tumores que expresaban CAV1 Nuestro estudio su‐

giere que CAV1 podriacutea funcionar como un supresor

de tumores en ARMS La reexpresioacuten de CAV1 me‐

diante faacutermacos epigeneacuteticos permitiriacutea impedir la

proliferacioacuten del tumor en los pacientes

Referencia Huertas‐Martiacutenez J et al Caveolin‐1 is

down‐regulated in alveolar rhabdomyosarcomas and

negatively regulates tumor growth Oncotarget 2014

5

Afiliaciones

Grupo de Investigacioacuten de Sarcomas Laboratorio de

Oncologiacutea Molecular Instituto de Investigacioacuten Bio‐

meacutedica de Bellvitge (IDIBELL) Barcelona Juan Huer‐

tas‐Martiacutenez Santiago Rello‐Varona David Herrero‐

Martiacuten Ignasi Barrau Silvia Garciacutea‐Moncluacutes Miguel

Saacuteinz‐Jaspeado Laura Lagares‐Tena Roser Loacutepez‐

Alemany Xavier Garciacutea del Muro Ogravescar Martiacutenez Tira‐

do

Laboratorio de Caacutencer del Desarrollo Hospital Sant

Joan de Deacuteu Barcelona Silvia Mateo‐Lozano Jaume

Mora

Unidad de Investigacioacuten Biomeacutedica Hospital Univer‐

sitari Vall drsquoHebron Barcelona Josep Roma Nuria

Toran

Programa de Biologiacutea y Epigeneacutetica del Caacutencer

(PEBC) Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de

Bellvitge (IDIBELL) Barcelona Sebastiaacuten Moran Ma‐

nel Esteller

Instituto de Medicina Predictiva y Personalizada del

Caacutencer Barcelona Miguel A Peinado

Geneacutetica Meacutedica News

8 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

Las paraplejias espaacutesticas hereditarias incluyen un

conjunto de trastornos neurodegenerativos caracte‐

rizados por la debilidad y contractura permanente

de los muacutesculos de las piernas que en los casos

complejos se ven acompantildeadas por otros siacutentomas

neuroloacutegicos como la discapacidad intelectual

La paraplejiacutea espaacutestica hereditaria compleja presen‐

ta heterogeneidad geneacutetica esto es mutaciones en

diferentes genes pueden causar la enfermedad Has‐

ta el momento se han identificado algunos de los

genes cuyas mutaciones son responsables de su

aparicioacuten entre los que se encuentra un conjunto de

genes que codifican para para enzimas serina‐

hidrolasas como DDHD2 fosfolipasa responsable

de formas complejas de paraplejia espaacutestica heredi‐

taria que incluyen tambieacuten discapacidad intelectual

Una vez se identifica un gen como responsable de

una enfermedad resulta crucial determinar su fun‐

cioacuten para entender los mecanismos por los que su

alteracioacuten provoca la aparicioacuten o desarrollo de la

enfermedad y para plantear posibles estrategias de

tratamiento

En el caso del gen DDHD2 un estudio del The

Scripps Research Institute EEUU revela que la pro‐

teiacutena que codifica funciona como una de las princi‐

pales hidrolasas de trigliceacuteridos en el cerebro lo que

apunta a que la alteracioacuten del metabolismo de los

trigliceacuteridos es uno de los principales factores que

contribuyen al desarrollo de paraplejia espaacutestica he‐

reditaria compleja

Los investigadores generaron ratones knockout para

el gen Ddhd2 es decir que carecen del mismo los

cuales mostraban alteraciones motoras y cognitivas

similares a los siacutentomas de los pacientes humanos

con mutaciones en el gen DDHD2 Ademaacutes a nivel

cerebral los ratones knockout presentaban un au‐

mento en los niveles de trigliceacuteridos en el cerebro

asiacute como una acumulacioacuten de gotas microscoacutepicas

de liacutepidos en las ceacutelulas nerviosas

Los resultados indican que el sistema nervioso cen‐

tra tiene una ruta especializada para el metabolismo

de los trigliceacuteridos y que cuando eacutesta se altera se

produce una acumulacioacuten de liacutepidos en las neuronas

que desemboca en la paraplejia espaacutestica heredita‐

ria compleja

Benjamiacuten F Cravatt director del trabajo afirma que

el descubrimiento proporciona una perspectiva de

las bases bioquiacutemicas de la paraplejia El investiga‐

dor indica que los proacuteximos proyectos incluyen un

estudio sobre coacutemo las gotas de trigliceacuteridos llevan a

la alteracioacuten del movimiento o cognicioacuten asiacute como

la buacutesqueda de nuevas terapias que contarresten el

efecto de la acumulacioacuten de trigliceacuteridos Ademaacutes

Cravatt sugiere que la aproximacioacuten llevada a cabo

por su equipo podriacutea aplicarse al caso de otras enzi‐

mas del tipo serina‐hidrolasa cuya disfuncioacuten causa

desoacuterdenes neuroloacutegicos humanos

Referencia Inloes JM et al The hereditary spastic

paraplegia‐related enzyme DDHD2 is a principal brain

triglyceride lipase Proc Natl Acad Sci U S A 2014

Sep 29 pii 201413706

Fuentehttpwwwscrippsedunews

press201420140929cravatthtml

Geneacutetica Meacutedica News

Paraplejia espaacutestica hereditaria importancia del metabolismo de los liacutepidos en el sistema nervioso

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 9

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News

10 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

El glaucoma constituye una de las principales causas

de ceguera en el mundo La peacuterdida de visioacuten desa‐

rrollada en los pacientes con glaucoma se produce

debido a la degeneracioacuten progresiva e irreversible de

las ceacutelulas ganglionares de la retina y los correspon‐

dientes axones del nervio oacuteptico Estas ceacutelulas tienen

un elevado requerimiento metaboacutelico por lo que de‐

penden en gran medida de las mitocondrias orgaacutenu‐

los productores de energiacutea en la ceacutelula para su co‐

rrecta funcioacuten y supervivencia En consecuencia

existen evidencias de que tanto las alteraciones en el

funcionamiento de las mitocondrias como mutacio‐

nes en su genoma estaacuten involucradas en el desarrollo

del glaucoma

Aprovechando las ventajas de las uacuteltimas tecnologiacuteas

de secuenciacioacuten un estudio internacional ha evalua‐

do la presencia de variantes geneacuteticas patogeacutenicas

en el genoma mitocondrial de pacientes con glauco‐

ma primario de aacutengulo abierto

La secuenciacioacuten de uacuteltima generacioacuten mediante Ion

Torrent Personal Genome Machinecopy sistema de se‐

cuenciacioacuten basado en la utilizacioacuten de chips semi‐

conductores que detectan cambios electroquiacutemicos

producidos por los diferentes nucleoacutetidos que com‐

ponen el ADN ofrece la posibilidad de detectar hete‐

roplasmia fenoacutemeno por el cual una misma ceacutelula

puede tener mitocondrias cuyo material hereditario

contenga mutaciones y mitocondrias que mantienen

su genoma intacto La heteroplasmia estaacute implicada

en diversas enfermedades humanas en las que para

que eacutestas se manifiesten se debe alcanzar un umbral

determinado de mitocondrias portadoras de muta‐

ciones patogeacutenicas

Los investigadores analizaron el ADN mitocontrial de

32 pacientes con glaucoma primario de aacutengulo abier‐

to para los que encontraron mutaciones patogeacutenica‐

sen el 50 de los pacientes Entre las mutaciones

identificadas aproximadamente un 30 se localiza‐

ban en componentes del complejo I de la cadena fos‐

forilativa oxidativa criacutetico para la cadena respiratoria

mitocondrial especialmente en el gen MT‐ND5

Los resultados del estudio apoyan la implicacioacuten de

la funcioacuten mitocondrial en el desarrollo del glauco‐

ma especialmente a traveacutes del complejo I y el gen

MT‐ND5 Los autores del trabajo dirigidos por Colin

E Willoughby plantean la necesidad de estudiar

muestras de mayor tamantildeo para evaluar la carga mu‐

tacional en el ADN mitocondrial en relacioacuten con el

glaucoma y ademaacutes sugieren la necesidad de hacer

estudios funcionales en las mutaciones identificadas

para correlacionarlas con alteraciones fisiopatoloacutegi‐

cas especiacuteficas de la patogeacutenesis del glaucoma

Referencia Sundaresan P et al Whole‐mitochondrial

genome sequencing in primary open‐angle glaucoma

using massively parallel sequencing identifies novel

and known pathogenic variants Genet Med 2014 Sep

18 doi 101038gim2014121

La secuenciacioacuten del genoma mitocondrial en pacientes con glaucoma identifica nuevas variantes patogeacutenicas

Mitocondria Ilustracioacuten cortesiacutea de Marta Yerca

Geneacutetica Meacutedica News

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 11

revistageneticamedicacom

Los principales factores de riesgo para el desarrollo

de enfermedades cardiovasculares como la hiper‐

tensioacuten la obesidad las alteraciones en el metabo‐

lismo de los liacutepidos la resistencia a la insulina la dia‐

betes de tipo 2 o el sedentarismo estaacuten influencia‐

dos tanto por factores geneacuteticos como por la exposi‐

cioacuten al ambiente Ademaacutes la existencia de interac‐

ciones entre genes y ambiente mediante las cuales

un factor ambiental puede influir en la manifesta‐

cioacuten de un rasgo geneacutetico como la susceptibilidad a

una enfermedad o un factor geneacutetico concreto pue‐

de proteger frente al efecto patoloacutegico de ciertas

exposiciones ambientales impulsa cada vez maacutes a

los investigadores a utilizar nuevas aproximaciones

con el objetivo de identificar dichas interacciones

Un estudio liderado por la Universidad Duke EEUU

analiza la interaccioacuten de genes y ambiente en rela‐

cioacuten con las enfermedades cardiovasculares e identi‐

fica una variante geneacutetica que aumenta la suscepti‐

bilidad de las personas portadoras a padecer una

enfermedad cardiovascular diabetes y obesidad

Los investigadores llevaron a cabo un estudio de

asociacioacuten destinado a identificar interacciones gen‐

ambiente asociadas a factores de riesgo cardiome‐

taboacutelicos Para ello utilizaron datos obtenidos del

Estudio de Aterosclerosis Multieacutetnico (MESA en sus

siglas en ingleacutes) constituido por casi 6000 partici‐

pantes de diferentes etnias Asiacute los investigadores

identificaron varios polimorfismos en un uacutenico nu‐

cleoacutetido (SNPs) en el gen EBF1 (early B cell factor 1)

fuertemente asociados con la circunferencia de la

cadera (una medida indirecta de la obesidad cen‐

tral) niveles elevados de glucosa en sangre y otros

factores de riesgo para enfermedades cardiovascu‐

lares funcioacuten de los niveles de estreacutes Esto es que

en presencia de estreacutes las personas portadoras de

polimorfismos concretos en el gen EBF1 presentan

un mayor riesgo a desarrollar una enfermedad car‐

diovascular Los resultados replicados en muestras

del estudio Framingham uacutenicamente se obtuvieron

en la muestra correspondiente a los individuos euro‐

peos lo que apunta a diferencias poblacionales en la

respuesta al estreacutes No obstante los investigadores

indican que seraacuten necesarios estudios adicionales

para confirmarlo

EBF1 codifica para un factor de transcripcioacuten con un

El estreacutes puede influir en la susceptibilidad geneacutetica a enfermedades cardiovasculares

Factores ambientales como el estreacutes pueden modificar la susceptibilidad geneacutetica a padecer tiertas

enfermedades Imagen ATolosa

Geneacutetica Meacutedica News

12 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

conocido papel en el desarrollo del sistema inmune

Algunos de los polimorfismos identificados en el gen

ya habiacutean mostrado previamente asociacioacuten con la

enfermedad cardiovascular y ademaacutes ratones mutan‐

tes para el gen tienen un fenotipo metaboacutelico con

lipodistrofia niveles reducidos de trigliceacuteridos e hipo‐

glucemia ademaacutes de una tasa metaboacutelica acelerada

Los polimorfismos de EBF1 que muestran asociacioacuten

con las enfermedades vasculares en presencia del

estreacutes se encuentran en los intrones del gen esto es

en la parte que no codifica para proteiacutenas en una

regioacuten donde podriacutean afectar a la regulacioacuten de la

expresioacuten del gen

ldquoLa susceptibilidad geneacutetica el estreacutes psicosocial y

los factores metaboacutelicos actuacutean en combinacioacuten para

aumentar el riesgo a las enfermedades cardiovascu‐

laresrdquo indica Elisabeth Hauser directora del trabajo

ldquoTenemos que descubrir coacutemo estos factores geneacuteti‐

cos influyen en el aumento de grasa en la parte cen‐

tral del cuerpo y aumentan los niveles de glucosa en

sangre en las personas expuestas a un estreacutes elevado

y porqueacute hay diferencias seguacuten la etnia Esto podriacutea

ayudar a identificar dianas para tratamientos farma‐

coloacutegicos o de comportamiento que podriacutean reducir

el riesgo a la enfermedadrdquo

Los investigadores estiman que aproximadamente

un 13 de las personas de origen caucaacutesico podriacutean

ser portadores de la variante de susceptibilidad El

mecanismo por el cual el estreacutes influye en la suscepti‐

bilidad geneacutetica mediada por el gen EBF1 sigue sin

conocerse No obstante y afortunadamente los re‐

sultados indican que una intervencioacuten para reducir el

estreacutes y adecuar la dieta y el ejercicio podriacutea reducir

el riesgo a las enfermedades cardiovasculares espe‐

cialmente en las personas con ese genotipo en parti‐

cular

Referencia Singh A et al Gene by stress genome‐

wide interaction analysis and path analysis identify

EBF1 as a cardiovascular and metabolic risk gene Eur J

Hum Genet 2014 Oct 1 doi 101038ejhg2014189

Fuente httpcorporatedukemedicineorg

news_and_publicationsnews_officenewsgene‐

interacts‐with‐stress‐and‐leads‐to‐heart‐disease‐in‐

some‐people

Geneacutetica Meacutedica News

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 13

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Autor Arturo Loacutepez Castel Valentia BioPharma

Un meacutetodo muy utilizado en la buacutesqueda de nuevos

medicamentos para el tratamiento de enfermeda‐

des humanas es la utilizacioacuten de sistemas celulares

para rastreos quiacutemicos de alto rendimiento (high

throughput screening) Sin embargo este tipo de

descubrimiento de faacutermacos maacutes tradicional presen‐

ta importantes limitaciones que han provocado en

los uacuteltimos antildeos una disminucioacuten paulatina del nuacute‐

mero de nuevos faacutermacos que llegan a los pacientes

El uso de pequentildeos organismos como Drosophila

melanogaster estaacute emergiendo como una alternativa

maacutes idoacutenea para la correcta evaluacioacuten de compues‐

tos en el contexto de sistemas bioloacutegicos complejos

conservados evolutivamente Este aspecto junto a

la reciente capacidad para miniaturizar un sistema

de screening in vivo y la enorme flexibilidad para la

modificacioacuten geneacutetica de la Drosophila estaacute posicio‐

nando a la mosca de la fruta como una potente he‐

rramienta para el descubrimiento de faacutermacos

Un proyecto desarrollado en la empresa Valentia

BioPharma spin‐off de la Universitat de Valegravencia y

recientemente publicado en la revista Disease Mo‐

dels amp Mechanisms utiliza este tipo de aproximacioacuten

para realizar por primera vez un rastreo masivo in

vivo en distrofia miotoacutenica de tipo 1 (DM1) una en‐

fermedad rara con importantes complicaciones

musculares y sin ninguacuten tratamiento vaacutelido todaviacutea

disponible para los pacientes El equipo investigador

de Valentia BioPharma ha desarrollado un innova‐

dor modelo de mosca transgeacutenica para esta enfer‐

medad rara Las moscas incorporan un pequentildeo

fragmento de ADN de un gen hu‐

mano (minigen) que se procesa erroacuteneamente en

los individuos con DM1 Este suceso de procesado

alternativo al expresarlo de manera especiacutefica en

tejido muscular de moscas DM1 tambieacuten se expresa

de manera inexacta imitando la situacioacuten caracteri‐

zada en pacientes El minigen se disentildeoacute acoplado a

la presenciaausencia de una proteiacutena bioluminis‐

cente (luciferasa) lo que constituyoacute un sistema re‐

portero muy sensible para medir la variacioacuten del su‐

ceso molecular relacionado con DM1 Este sistema

unido a la miniaturizacioacuten y automatizacioacuten del pro‐

ceso de crecimiento de las moscas y evaluacioacuten de

compuestos en placas de 96 pocillos permitioacute el

primer estudio masivo de este tipo (maacutes de 16000

moleacuteculas) utilizando Drosophila melanogaster

El eacutexito del uso de estas moscas sensores para el

procesado alternativo demostrado con la identifica‐

cioacuten de varios hits con actividad terapeacuteutica prome‐

tedora actualmente en desarrollo en el pipeline de

Valentia BioPharma abre la posibilidad de sin exce‐

Drosophila como herramienta para la buacutesqueda innovadora de medicamentos en enfermedades raras humanas

Drosophila melanogaster Imagen Valentia Biopharma

Placas de 96 pocillos en las que se realiza el rastreo de faacutermacos con Drosophila

melanogaster Imagen Valentia Biopharma

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14 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

sivo esfuerzo utilizar esta tecnologiacutea en varias enfer‐

medades raras con alteraciones descritas en los me‐

canismos de procesado alternativo como la distrofia

muscular de Duchenne o la progeria

Referencia Garciacutea‐Alcover I et al Development of a

Drosophila melanogaster spliceosensor system for in

vivo high‐throughput screening in myotonic dystrophy

type 1 Dis Model Mech 2014 Sep 19 pii

dmm016592

Bioluminiscencia en Drosophila melanogaster como sensor de procesado alternati‐

vo Imagen Valentia Biopharma

Plataforma de rastreo de alto rendimiento desarrollada en el proyecto para identificar faacutermacos para el tratamiento de la distrofia miotoacutenica de tipo 1

Imagen Dis Model Mech September 19 2014 doi 101242dmm016592

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 15

revistageneticamedicacom

La enzima Tyrosil‐ARNt sintetasa (TyrRS) pertenece

a la familia proteica de las aminoacil ARNt sinteta‐

sas encargadas de reconocer los trinucleoacutetidos del

coacutedigo geneacutetico en el ARN de transferencia y unir el

correspondiente aminoaacutecido tirosina en el caso de

TryRS para su utilizacioacuten durante el proceso de tra‐

duccioacuten y siacutentesis proteica que tiene lugar en los ri‐

bosomas en citoplasma de la ceacutelula

Estudios previos habiacutean mostrado que en determi‐

nadas ocasiones TyrRS se localiza en el nuacutecleo y que

la secuencia de sentildealizacioacuten que contiene la proteiacutena

que hace esto posible estaacute bloqueada cuando TyrRS

estaacute unida al tRNA El mecanismo apuntaba a que el

transporte hacia el nuacutecleo estaba coordinado con la

demanda de siacutentesis proteica Sin embargo la fun‐

cioacuten de la proteiacutena en el nuacutecleo continuaba siendo

un misterio

Un reciente estudio del The Scripps Research Institu‐

te EEUU revela que es el estreacutes oxidativo de la ceacutelu‐

la el que induce la transicioacuten de TyrRS al nuacutecleo y

establece que la funcioacuten de la proteiacutena en el nuacutecleo

es proteger al ADN de los posibles dantildeos causados

por dicho estreacutes

Los investigadores llevaron a cabo estudios protei‐

cos donde analizaron la incorporacioacuten de TyrRS al

nuacutecleo asiacute como anaacutelisis de expresioacuten para determi‐

nar los cambios de expresioacuten causados por el cam‐

bio de localizacioacuten de la proteiacutena y observaron en

diferentes liacuteneas celulares que el exceso de especies

reactivas del oxiacutegeno una de las principales causas

metaboacutelicas de los dantildeos en el ADN promueve el

transporte de TyrRS al nuacutecleo Una vez alliacute la enzi‐

ma activa la transcripcioacuten del factor E2F1 para in‐

crementar la expresioacuten de genes implicados en la

reparacioacuten del ADN como BRCA o RAD51 Concre‐

tamente TyrRS promueve la reparacioacuten de ADN por

reparacioacuten homoacuteloga mecanismo de reparacioacuten

conservativo y con tasa de error muy pequentildea

Con la intencioacuten de confirmar in vivo el papel protec‐

tor de TyrRS el equipo inyectoacute el gen correspon‐

diente a TyrRS en embriones de un modelo animal

el pez cebra La inyeccioacuten de TyrRS proporcionoacute una

fuerte proteccioacuten al ADN frente al dantildeo ocasionado

por la exposicioacuten a luz UV a diferencia de embriones

inyectados con ADN control o con mutaciones en la

secuencia de sentildealizacioacuten hacia el nuacutecleo

Los resultados obtenidos tienen un gran potencial

para el desarrollo de aplicaciones meacutedicas Xiang‐Lei

Yang directora del proyecto indica que una terapia

que fuera capaz de incorporar mayor cantidad de

TyrRS en el nuacutecleo celular o de mimetizar su activi‐

dad en esa localizacioacuten podriacutea proteger el ADN en

personas expuestas a radiacioacuten o toxinas o a pa‐

cientes con alteraciones hereditarias en los mecanis‐

mos de reparacioacuten del ADN

Referencia Wei N et al Oxidative Stress Diverts

tRNA Synthetase to Nucleus for Protection against

DNA Damage Mol Cell 2014 Oct 1 pii S1097‐2765

(14)00713‐8 doi 101016jmolcel201409006

Fuente httpwwwscrippsedunewsandviews

e_20141006yanghtml

TyrRS un nuevo protector del genoma

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16 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

El cafeacute una de las bebidas maacutes conocidas en todo el

mundo constituye la principal fuente de cafeiacutena en

muchas poblaciones Diferentes estudios asocian el

consumo de cafeacute con un menor riesgo a padecer Paacuter‐

kinson enfermedades del hiacutegado o diabetes de tipo

2 Sin embargo sus efectos en otros aspectos rela‐

cionados con la salud humana siguen sin esclarecerse

completamente

En este sentido la identificacioacuten de factores geneacuteti‐

cos relacionados con el consumo de cafeacute o con sus

efectos sobre la fisiologiacutea humana podriacutea arrojar un

poco de luz sobre los muacuteltiples estudios cliacutenicos y

resultados contradictorios del efecto del cafeacute en la

salud humana Bajo esta premisa un extenso meta‐

anaacutelisis el mayor efectuado hasta la fecha liderado

por el Consorcio de Geneacutetica del Cafeacute y la Cafeiacutena

revela 6 nuevos loci geacutenicos y confirma 2 previamen‐

te identificados asociados al consumo y metabolis‐

mo del cafeacute los cuales podriacutean contribuir a la variabi‐

lidad de los efectos farmacoloacutegicos y metaboacutelicos de

esta bebida ancestral

En el meta‐anaacutelisis los investigadores analizaron

variantes geneacuteticas distribuidas por todo el genoma

en maacutes de 120000 participantes todos ellos consu‐

midores habituales de cafeacute El anaacutelisis de los datos

reveloacute 8 loci cercanos o dentro de genes implicados

en el metabolismo del cafeacute (ABCG2 POR AHR y CY‐

P1A1CYP1A2 estos dos uacuteltimos ya identificados en

estudios previos) la farmacodinaacutemica de la cafeiacutena o

el efecto de recompensa tras su consumo (BDNF y

SLC6A4) o de conocido papel metaboacutelico aunque sin

relacioacuten con el consumo de cafeacute (GCKR y MLXIPL)

Ademaacutes los polimorfismos asociados a un mayor

consumo del cafeacute localizados cerca de los genes

MLXIPL BDNF y CYP1A2 se habiacutean relacionado en

estudios anteriores con una mayor adiposidad edad

de inicio del uso de tabaco o los niveles de insulina y

glucosa en ayudas asiacute como menor presioacuten sanguiacute‐

nea o perfiles favorables de enzimas hepaacuteticas o in‐

flamatorias

Los autores concluyen que los resultados obtenidos

apoyan la hipoacutetesis de que diferentes mecanismos

neuroloacutegicos y metaboacutelicos de la cafeiacutena contribuyen

sobre los haacutebitos de consumo del cafeacute y que las per‐

sonas adaptan dicho consumo para equilibrar los siacuten‐

tomas negativos o positivos que presentan seguacuten la

variabilidad geneacutetica Por uacuteltimo los resultados

apuntan a la existencia de mecanismos moleculares

responsables de la variabilidad interindividual en la

respuesta a nivel farmacoloacutegico y de salud al cafeacute

ldquoEl cafeacute y la cafeiacutena se han asociado a efectos adver‐

sos y beneficiosos sobre la salud Nuestro descubri‐

miento podriacutea permitirnos identificar los subgrupos

de personas cuya salud se beneficiariacutea con mayor

probabilidad al aumentar o disminuir el consumo de

cafeacuterdquo indica Marilyn Cornelis investigadora del De‐

partamento de Nutricioacuten en la Universidad de Har‐

vard y primera autora del trabajo

Referencia The Coffee and Caffeine Genetics Con‐

sortium et al Genome‐wide meta‐analysis identifies

six novel loci associated with habitual coffee consum‐

ption Mol Psychiatry 2014 Oct 7 doi 101038

mp2014107

Fuente httpwwwhsphharvardedunewspress‐

releasesgenetic‐variants‐linked‐with‐coffee‐

drinking

Mecanismos geneacuteticos asociados al consumo de cafeacute

Imagen Ian Ransley (CC BY 20)

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 17

revistageneticamedicacom

Debido a las oscilaciones circadianas de diversas

moleacuteculas de sentildealizacioacuten la actividad de los recep‐

tores de estas sentildeales de comunicacioacuten celular pue‐

de verse modificada y aumentar o disminuir duran‐

te las horas de suentildeo

Este efecto podriacutea afectar tanto al crecimiento y

avance de algunos tipos de caacutencer como al trata‐

miento farmacoloacutegico utilizado para hacerle frente

seguacuten indica un estudio del Weizmann Institute of

Science en Israel

Los investigadores analizaron en un modelo de ra‐

toacuten dos receptores EGFR receptor del factor de

crecimiento epideacutermico que promueve el creci‐

miento y migracioacuten celular y un receptor de gluco‐

corticoides moleacuteculas esteroideas encargadas de

mantener los niveles de energiacutea durante el diacutea Los

niveles de esteroides fluctuacutean a lo largo del diacutea al‐

canzando un maacuteximo durante la fase activa y dismi‐

nuyendo durante el suentildeo o fase de descanso

El equipo de investigadores liderado por Yosef Yar‐

den observoacute que la actividad del receptor EGFR es

suprimida por los glucocorticoides durante la fase

activa del diacutea (la noche en el caso de los ratones) y

aumenta durante la fase de descanso

Con el objetivo de determinar la trascendencia de

las fluctuaciones de la actividad del receptor EGFR

en el desarrollo y avance del caacutencer o en la respuesta

al tratamiento los investigadores trataron a ratones

modelo con tumores dependientes de EGFR con

Lapatinib un inhibidor de EGFR utilizado en el trata‐

miento contra el caacutencer de pecho Cuando el faacuterma‐

co era administrado durante la fase de descanso del

diacutea (cuando los niveles de glucocorticoides son bajos

y la actividad de EGFR alcanza su maacuteximo) aumen‐

taba su capacidad para frenar el tumor

Estos datos apuntariacutean a que en humanos la progre‐

sioacuten y avance de los tumores causados por alteracio‐

nes en los receptores del tipo tirosina‐quinasa como

EGFR estaacute frenada durante el diacutea o fase activa y

que durante la noche o periodo de descanso dicho

avance es reactivado

Las conclusiones del trabajo indican que para obte‐

ner una mejor efectividad en el tratamiento contra

algunos tipos de caacutencer especialmente el de aque‐

llos dirigidos o dependientes de actividad hormonal

habriacutea que adecuar y disentildear cuaacutel es el momento del

diacutea maacutes adecuado para tratar al paciente

ldquoParece ser un problema de coordinacioacuten del tiem‐

pordquo indica Yosef Yarden director del trabajo ldquoLos

tratamientos para el caacutencer son administrados a me‐

nudo durante el diacutea justo cuando el cuerpo del pa‐

ciente estaacute suprimiendo la propagacioacuten del caacutencer

por siacute mismo Lo que proponemos no es un nuevo

tratamiento sino una nueva programacioacuten para al‐

gunos de los faacutermacos actualesrdquo

Referencia Lauriola M et al Diurnal suppression of

EGFR signalling by glucocorticoids and implications

for tumour progression and treatment Nat Commun

2014 Oct 355073 doi 101038ncomms6073

Fuente httpwis‐wanderweizmannaciltumors‐

might‐grow‐faster‐at‐nightVDOl9Gd

Ritmos circadianos y tratamiento contra el caacutencer

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18 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

Desde su descubrimiento las ceacutelulas madre embrio‐

narias han sido consideradas como una potencial so‐

lucioacuten terapeacuteutica para aquellas enfermedades cau‐

sadas por la peacuterdida numeacuterica o funcional de pobla‐

ciones celulares o tejidos concretos Las ceacutelulas ma‐

dre embrionarias mantienen la capacidad de conver‐

tirse en cualquier tipo celular del organismo sin em‐

bargo para su utilizacioacuten en trasplantes los investi‐

gadores se enfrentan a algunas limitaciones como el

posible rechazo por parte del sistema inmunoloacutegico

la aparicioacuten de teratomas debido a la proliferacioacuten

descontrolada de las ceacutelulas trasplantadas o su dife‐

renciacioacuten en tipos celulares no deseados

Un estudio publicado esta semana en la revista The

Lancet aporta las primeras evidencias de la seguri‐

dad y tolerabilidad de los trasplantes de ceacutelulas ma‐

dre embrionarias humanas a medio y largo plazo al

documentar los trasplantes de 18 pacientes con dife‐

rentes formas de ceguera y su seguimiento durante

tres antildeos

Los investigadores aprovecharon las caracteriacutesticas

inmunoloacutegicas especiales del ojo consistentes en la

capacidad de tolerar agentes extrantildeos o ceacutelulas no

histocompatibles sin provocar una respuesta inmune

por parte del organismo y trasplantaron ceacutelulas ma‐

dre embrionarias diferenciadas en epitelio pigmenta‐

rio retinal en 9 pacientes con distrofia macular de

Stargardt y 9 pacientes con degeneracioacuten macular

atroacutefica asociada a la edad ambas enfermedades sin

tratamiento efectivo y con pronoacutestico de peacuterdida de

visioacuten completa

Los resultados del trabajo muestran que las ceacutelulas

trasplantadas fueron bien toleradas por los pacientes

hasta 37 meses despueacutes del trasplante y que con ex‐

cepcioacuten de algunos efectos adversos asociados a la

cirugiacutea y los inmunosupresores utilizados no se pro‐

dujo ninguacuten efecto secundario negativo (como la for‐

macioacuten de tumores o rechazo) asociado a la seguri‐

dad del meacutetodo

Ademaacutes los investigadores observaron mejoras en la

capacidad de visioacuten de 10 de los 18 ojos tratados lo

que indica la efectividad de la terapia ldquoNuestros re‐

sultados sugieren seguridad y promesas de las ceacutelu‐

las madre embrionarias humanas para alterar la peacuter‐

dida progresiva de visioacuten en personas con enferme‐

dades degenerativas y marcan un emocionante paso

hacia la utilizacioacuten de ceacutelulas madre derivadas de

ceacutelulas madre embrionarias humanas para el trata‐

miento de varios desoacuterdenes meacutedicos que requieren

reparacioacuten o reemplazo de tejidosldquo indica Steven

Schwartz uno de los autores principales y profesor

en el Jules Stein Eye Institute de Los Angeles EEUU

El objetivo final de los investigadores seriacutea tratar a

los pacientes de forma maacutes temprana para poder

aumentar la probabilidad de mantener o rescatar a

las ceacutelulas fotorreceptoras perdidas asiacute como la vi‐

sioacuten central en los desoacuterdenes de la retina

Referencia Schwartz SD et al Human embryonic

stem cell‐derived retinal pigment epithelium in pa‐

tients with age‐related macular degeneration and

Stargardtrsquos macular dystrophy follow‐up of two open‐

label phase 12 studies The Lancet 2014 doi http

dxdoiorg101016S0140‐6736(14)61376‐3

Fuente httpwwwalphagalileoorgViewItemaspx

ItemId=146164ampCultureCode=en

Primeras evidencias de eacutexito en la terapia celular para el tratamiento de enfermedades oculares degenerativas

Capas de ceacutelulas nerviosas en la retina Imagen Wei Li National Eye Institute

National Institutes of Health EEUU

Geneacutetica Meacutedica News

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 19

revistageneticamedicacom

Las ceacutelulas tienen una serie de mecanismos y puntos

de control para vigilar y detectar la presencia de da‐

ntildeos en su material hereditario En el caso de encon‐

trar alteraciones en el ADN el avance del ciclo celu‐

lar se detiene proporcionando tiempo para que la

ceacutelula repare los dantildeos y estos no sean transmitidos

a las ceacutelulas hijas Una alternativa a este proceso es

el fenoacutemeno denominado adaptacioacuten por el cual en

ocasiones a pesar de existir dantildeos irreparables en el

ADN o en la funcioacuten de los teloacutemeros en lugar de

parar el ciclo celular la ceacutelula inactiva uno de los

puntos de control y prosigue con la mitosis Este

proceso puede resultar ventajoso para la ceacutelula indi‐

vidual puesto que evita la muerte celular derivada

de la acumulacioacuten de dantildeos irreparables en su mate‐

rial geneacutetico pero a nivel del organismo completo

el mantenimiento de ceacutelulas con semejante dantildeo en

el ADN puede llevar a caacutencer u otras enfermedades

Utilizando un modelo en levadura un estudio de la

Universidad de Heidelberg revela que la cantidad de

nutrientes disponibles para la ceacutelula es un factor criacute‐

tico en el proceso de adaptacioacuten afectando a los

mecanismos de vigilancia y control de la calidad del

ADN

Los investigadores observaron que la sentildealizacioacuten

nutricional mediada por TORC1 (target of rapamy‐

cing complex 1) influye en la decisioacuten de progresar o

no en el ciclo celular La inhibicioacuten de TORC1 previe‐

ne la adaptacioacuten de los puntos de control mediante

regulacioacuten viacutea Cdc5 e induccioacuten de autofagia y las

ceacutelulas permanecen viables al tener tiempo de arre‐

glar su ADN reteniendo tambieacuten su potencial proli‐

ferativo

Los autores indican que en condiciones de elevada

disponibilidad de nutrientes con TORC1 activada y

dantildeos irreparables en el ADN es maacutes beneficioso

para una ceacutelula adaptarse al dantildeo y maximizar su

propagacioacuten en condiciones ricas de nutrientes que

arriesgarse a un arresto permanente del ciclo celular

que las llevariacutea a la senescencia Sin embargo cuan‐

do los nutrientes son limitados puede resultar maacutes

ventajoso permanecer en arresto con dantildeos en el

ADN que arriesgarse a continuar con una divisioacuten

celular con material hereditario alterado en un am‐

biente pobre

ldquoCreemos que una cantidad elevada de nutrientes

empuja a las ceacutelulas a crecer y proliferar incluso en

condiciones en las que no deberiacutean hacerlo como

por ejemplo cuando su ADN estaacute dantildeadordquo indica

Brian Luke director del trabajo ldquoLas condiciones

con niveles bajos de nutrientes probablemente ase‐

guran que las ceacutelulas uacutenicamente se arriesgaraacuten a

dividirse cuando el ADN esteacute completamente repa‐

radordquo

El investigador antildeade que se ha demostrado recien‐

temente que la reduccioacuten de nutrientes o el trata‐

miento con rapamicina (que inactiva TORC1) puede

extender la esperanza de vida celular ademaacutes de

mejorar la eficacia de algunos tipos de quimiotera‐

pia por lo que los resultados obtenidos en el trabajo

podriacutean tener importantes aplicaciones cliacutenicas

Referencia Klermund J et al High Nutrient Levels

and TORC1 Activity Reduce Cell Viability following

Prolonged Telomere Dysfunction and Cell Cycle

Arrest Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐1247(14)

00729‐3 doi 101016jcelrep201408053

Fuente httpwwwuni‐heidelbergdepresse

news2014pm20141007_a‐diet‐for‐the‐cell‐keeping‐

the‐dna‐fit‐with‐ewer‐calorieshtml

La cantidad de nutrientes disponibles puede influir en la calidad del ADN

Geneacutetica Meacutedica News

20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

El objetivo de una vacuna es proporcionar un frag‐

mento de proteiacutena o epiacutetopo al sistema inmune pa‐

ra que este desarrolle anticuerpos frente al mismo y

asiacute cuando organismo se vea expuesto al patoacutegeno

portador del epiacutetopo sea capaz de desarrollar una

respuesta inmune activa e inmediata contra eacutel Por lo

tanto que la vacuna funcione la seleccioacuten del deter‐

minante antigeacutenico es crucial ya que el sistema in‐

mune debe identificar al agente patoacutegeno de forma

especiacutefica

En el caso de un caacutencer se considera que la amplia

gama de mutaciones que se producen durante su

evolucioacuten y progresioacuten dan lugar a nuevos epiacutetopos

que convierten a las ceacutelulas canceriacutegenas en entida‐

des inmunogeacutenicas es decir susceptibles de ser ata‐

cadas por el sistema inmune Sin embargo para ser

atacadas estas ceacutelulas deben de ser en primer lugar

reconocidas lo que se ve dificultado debido a que el

organismo las reconoce como ceacutelulas propias Otra

de las limitaciones para el desarrollo de una vacuna

contra el caacutencer es la necesidad de identificar entre

los cientos de neoepiacutetopos generados en un tumor

cuaacuteles de ellos podriacutean utilizarse para crear una res‐

puesta protectora

Un equipo de la Universidad Connecticut EEUU ha

disentildeado un meacutetodo para identificar aquellas muta‐

ciones en las proteiacutenas de las ceacutelulas cancerosas que

podriacutean ser utilizadas en la creacioacuten de vacunas per‐

sonalizadas para pacientes con caacutencer de ovario

dando un paso importante hacia el desarrollo de va‐

cunas contra el caacutencer

Para poder completar el proyecto los investigadores

hicieron uso de las uacuteltimas tecnologiacuteas de secuencia‐

cioacuten en combinacioacuten con diferentes aproximaciones

bioinformaacuteticas y llevaron a cabo el anaacutelisis sistemaacute‐

tico de los transcriptomas (conjunto de genes del

genoma expresados) y los inmunomas (conjunto de

antiacutegenos capaces de inducir una respuesta inmune)

de ratones con caacutencer de piel y ratones sanos El

equipo evaluoacute las diferencias entre ambos tipos de

tejido tumoral o sano y aplicoacute dos herramientas el

Vacunas personalizadas para el caacutencer de ovario

Tejido afectado en caacutencer de ovario Imagen Ed Uthman (flickr CC‐BY‐20)

Geneacutetica Meacutedica News

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 21

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potencial para generar determinados epiacutetopos re‐

conocidos por el complejo mayor de histocompatibi‐

lidad implicado en la presentacioacuten de los antiacutegenos

a los linfocitos T del sistema inmune y la estimacioacuten

de la interaccioacuten del determinante antigeacutenico identi‐

ficado con dicho complejo

Al inocular ratones con vacunas obtenidas a partir

de los epiacutetopos del caacutencer que diferiacutean de los propios

de los ratones normales el equipo observoacute que los

ratones aumentaban su resistencia al caacutencer Los

investigadores afirman que en teoriacutea la misma apro‐

ximacioacuten podriacutea ser utilizada en humanos asiacute como

en otros tipos de caacutencer

ldquoEste meacutetodo tiene el potencial de cambiar de for‐

ma dramaacutetica la forma en la que tratamos el caacuten‐

cerrdquo indica Pramod Srivastava uno de los directores

del trabajo ldquoEsta investigacioacuten serviraacute como base

para el primer ensayo cliacutenico de medicina personali‐

zada basada en genoacutemica sobre inmunoterapia pa‐

ra el caacutencer de ovario que comenzaraacute el proacuteximo

otontildeo en la Universidad de Connecticutrdquo

En general los pacientes con caacutencer de ovario res‐

ponden bien a corto plazo a la cirugiacutea y al tratamien‐

to farmacoloacutegico aunque a menudo experimentan

una recaiacuteda en un plazo de uno o dos antildeos Este pe‐

riodo podriacutea ser utilizado por los investigadores para

preparar y administrar las nuevas vacunas terapeacuteuti‐

cas De este modo los resultados del ensayo cliacutenico

podriacutean estar disponibles en dos antildeos Si las vacunas

demuestran ser seguras el siguiente paso seraacute el

disentildeo de un ensayo cliacutenico de fase 2 para evaluar su

efectividad para prolongar las vidas de los pacientes

Referencia Duan F et al Genomic and bioinformatic

profiling of mutational neoepitopes reveals new rules

to predict anticancer immunogenicity J Exp Med

2014 Sep 22 pii jem20141308

Fuente httptodayuconnedublog201410uconn

‐researchers‐develop‐personalized‐ovarian‐cancer‐

vaccines

Geneacutetica Meacutedica News

22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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Durante la formacioacuten de los gametos femeninos se

produce un cuello de botella en la distribucioacuten y

transmisioacuten de las mitocondrias desde las ceacutelulas

maternas hacia los futuros oacutevulos Esta caracteriacutesti‐

ca unida al fenoacutemeno de heteroplasmia o presencia

de maacutes de una variante del ADN mitocondrial en una

ceacutelula o tejido lleva a que la composicioacuten del ADN

mitocondrial de la descendencia pueda ser muy dife‐

rente de la de la madre Este hecho puede tener con‐

secuencias importantes sobre la salud ya que alelos

que no presentan capacidad patogeacutenica en la madre

debido a presentarse en nuacutemeros muy bajos pueden

ver incrementada su frecuencia en la descendencia

hasta el punto de manifestar una enfermedad

Un equipo de investigadores de la Universidad de

Pensilvania ha analizado el tamantildeo de este cuello de

botella y descubierto que es maacutes pequentildeo de lo espe‐

rado lo que puede llevar a diferencias extremas en la

composicioacuten del ADN mitocondrial entre una madre

y su descendencia Ademaacutes el estudio publicado en

Proceedings of the National Academy of Science reve‐

la tambieacuten un efecto de la edad materna sobre la

acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial

Ambos datos podriacutean ser utilizados por los conseje‐

ros geneacuteticos para estimar la probabilidad de algunas

parejas de transmitir ciertas enfermedades mitocon‐

driales a la siguiente generacioacuten

Los investigadores secuenciaron el ADN mitocon‐

drial de 39 madres y sus respectivos bebeacutes y encon‐

traron en primer lugar que en teacutermino medio cada

persona es portadora de una variante heteroplaacutesmica

de ADN mitocondrial con una frecuencia aleacutelica de

maacutes del 1 en el ADN mitocondrial total Respecto a

las diferencias del ADN mitocondrial entre la madre y

la descendencia los investigadores estimaron el cue‐

llo de botella producido en la liacutenea germinal de un

tamantildeo efectivo de 30‐35 frente a las maacutes de

100000 moleacuteculas de ADN mitocondrial presentes

en un ovocito maduro humano El porcentaje de mo‐

leacuteculas de ADN mitocondrial que contienen la varian‐

te molecular patogeacutenica necesario para la manifesta‐

cioacuten de una enfermedad variacutea entre las diferentes

patologiacuteas desde un 70‐80 en la mayoriacutea de los

casos a uacutenicamente un 10 en otros Los cientiacuteficos

confiacutean en poder estimar las probabilidades de trans‐

mitir la enfermedad tras conocer el tamantildeo del cuello

de botella producido en la formacioacuten de los gametos

Por uacuteltimo el equipo detectoacute una asociacioacuten positiva

entre la edad materna en el momento de la concep‐

cioacuten y el nuacutemero de heteroplasmias en sus descen‐

dientes El nuacutemero de ovocitos que contienen mito‐

condrias defectuosas es reducido durante la ovogeacute‐

nesis No obstante los resultados del estudio sugie‐

ren que algunos ovocitos con mitocondrias que no

estaacuten en perfecto estado y que se producen con ma‐

yor probabilidad en mujeres de edad maacutes avanzada

prosiguen hacia la fertilizacioacuten Los autores indican

que esta informacioacuten predice un aumento de enfer‐

medades mitocondriales de las que hay descritas

maacutes de 200 en nintildeos nacidos de madres de mayor

edad lo que podriacutea tambieacuten ser una de las razones

por las que la reproduccioacuten asistida tiene menor eacutexito

en estas mujeres

ldquoTodo el mundo se preocupa por el siacutendrome de

Down porque es un problema geneacutetico comuacuten No‐

sotros hemos antildeadido otra serie de desoacuterdenes ge‐

neacuteticos que podriacutean estar influidos por la edad de la

madre Es bueno para las parejas tener este conoci‐

miento a la hora de llevar a cabo decisiones relacio‐

nadas con los planes familiaresrdquo indica Kateryna Ma‐

kova una de los directores del trabajo

Referencia Rebolledo‐Jaramillo B et al Maternal

age effect and severe germ‐line bottleneck in the inhe‐

ritance of human mitochondrial DNA Proc Natl Acad

Sci U S A 2014 Oct 13 pii201409328

Fuentehttpsciencepsuedunews‐and‐

events2014‐newsMakova10‐2014

Posible efecto de la edad materna en la acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial

Geneacutetica Meacutedica News

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 23

revistageneticamedicacom

Noticias Breves

Investigadores de la Universidad de Stanford ana‐

lizan el efecto de una mutacioacuten concreta en el gen

ALDH2 que aumenta el riesgo de enfermedad car‐

diacuteaca y la evolucioacuten tras un ataque al corazoacuten

Ebert AD et al Characterization of the molecular

mechanisms underlying increased ischemic damage in

the aldehyde dehydrogenase 2 genetic polymorphism

using a human induced pluripotent stem cell model

system Sci Transl Med 2014 Sep 246

(255)255ra130 doi 101126scitranslmed3009027

Mutaciones en el gen SGOL1 causan una nueva

enfermedad rara caracterizada por la alteracioacuten

de los movimientos de contraccioacuten del corazoacuten y

los intestinos

Chetaille P et al Mutations in SGOL1 cause a novel

cohesinopathy affecting heart and gut rhythm Nat

Genet 2014 Oct 5 doi 101038ng3113

El mayor estudio de asociacioacuten del genoma com‐

plete hasta la fecha identifica nuevos genes aso‐

ciados a la altura humana El conjunto de genes

relacionados con este rasgo aumenta asiacute hasta

poder explicar alrededor de un 20 de su heren‐

cia

Wood AR et al Defining the role of common varia‐

tion in the genomic and biological architecture of

adult human height Nat Genet 2014 Oct 5 doi

101038ng3097

Primeras imaacutegenes de coacutemo la proteiacutena BRCA2

cuyas mutaciones aumentan el riesgo al caacutencer de

pecho interviene en la reparacioacuten del ADN lo que

podriacutea abrir el paso al desarrollo de terapias con‐

tra el caacutencer

Shahid T et al Structure and mechanism of action of

the BRCA2 breast cancer tumor suppressor Nat

Struct Mol Biol 2014 Oct 5 doi 101038nsmb2899

La caracterizacioacuten del epigenoma del perro y el

traslado de los resultados al caacutencer humano per‐

miten profundizar en las causas del caacutencer y plan‐

tear tratamientos farmacoloacutegicos para frenar la

progresioacuten de la enfermedad

Carmona FJ et al A Comprehensive DNA Methyla‐

tion Profile of Epithelial‐to‐Mesenchymal Transition

Cancer Res 2014 Oct 174(19)5608‐19 doi

1011580008‐5472CAN‐13‐3659

Un estudio del Kingrsquos College of London revela que

la elevada heredabilidad encontrada para la ob‐

tencioacuten de elevadas marcas en los exaacutemenes refle‐

ja la influencia no soacutelo de rasgos relacionados con

la inteligencia sino de muacuteltiples rasgos asociados

a la personalidad y el comportamiento

Krapohl E et al The high heritability of educational

achievement reflects many genetically influenced

traits not just intelligence Proc Natl Acad Sci U S A

2014 Oct 6 pii 201408777

iquestCoacutemo actuacutea el virus de la rabia en las neuronas

Un estudio rastrea el camino del virus de la rabia y

analiza coacutemo manipula la maquinaria celular de

las ceacutelulas nerviosas

Gluska S et al Rabies Virus Hijacks and Accelerates

the p75NTR Retrograde Axonal Transport Machinery

PLoS Pathog 2014 Aug 2810(8)e1004348 doi

101371journalppat1004348

Geneacutetica Meacutedica News Los neoplasmas mieloproliferativos pueden ser

originados a partir de una uacutenica ceacutelula madre he‐

matopoyeacutetica con la mutacioacuten JAK2‐V617F

Lundberg P et al Myeloproliferative neoplasms can

be initiated from a single hematopoietic stem cell ex‐

pressing JAK2‐V617F J Exp Med 2014 Oct 6 pii

jem20131371

Un estudio indica que la alopecia areata peacuterdida

capilar que afecta a un 01‐02 de la poblacioacuten

podriacutea ser tratada con inhibidores de la sentildealiza‐

cioacuten mediada por la enzima quinasa Janus

Xing L et al Alopecia areata is driven by cytotoxic T

lymphocytes and is reversed by JAK inhibition Nat

Med 2014 Sep20(9)1043‐9 doi 101038nm3645

La comparacioacuten entre pares de gemelos ideacutenticos

en los que uno de los gemelos tiene diabetes de

tipo 2 identifica genes relacionados con el meta‐

bolismo y la inflamacioacuten que se expresan de forma

diferencial en el tejido adiposo de los pacientes

Nilsson E et al Altered DNA methylation and diffe‐

rential expression of genes influencing metabolism and

inflammation in adipose tissue from subjects with type

2 diabetes Diabetes 2014 Sep63(9)2962‐76 doi

102337db13‐1459

Proteoacutemica para el Parkinson Un estudio de la

Universidad de Harvard describe el funcionamien‐

to de PINK1 y PARKIN genes cuyas mutaciones

producen Parkinson y su importancia en el meta‐

bolismo de las mitocondrias

Ordureau A et al Quantitative Proteomics Reveal a

Feedforward Mechanism for Mitochondrial PARKIN

Translocation and Ubiquitin Chain Synthesis Mol Cell

2014 Oct 1 pii S1097‐2765(14)00714‐X

Un equipo de investigacioacuten del INCLIVA de Valen‐

cia demuestra que en los pacientes con deacuteficit de

alfa‐1 antitripsina‐DAAT se encuentran aumenta‐

dos los niveles de biomarcadores de estreacutes oxidati‐

vo

Escribano A et al Decreased glutathione and low ca‐

talase activity contribute to oxidative stress in children

with α‐1 antitrypsin deficiency Thorax 2014 Jul 15

pii thoraxjnl‐2014‐205898 doi 101136thoraxjnl‐

2014‐205898

Investigadores de la Universidad de Utah EEUU

producen una moleacutecula que imita una regioacuten del

virus del eacutebola y podriacutea ser utilizada para el descu‐

brimiento de faacutermacos o agentes en la lucha contra

el Eacutebola

Harrison JS et al Designed protein mimics of the Ebo‐

la virus glycoprotein GP2 α‐helical bundle stability

and pH effects Protein Sci 2011 Sep20(9)1587‐96

doi 101002pro688

El factor nuclear kappa B (NF‐kB) ayuda a las ceacutelu‐

las cancerosas a inhibir la capacidad del sistema

inmune para detectarlas y destruirlas seguacuten un

estudio de la Universidad del Estado de Ohio

EEUU

Wang DJ et al NF‐κB Functions in Tumor Initiation by

Suppressing the Surveillance of Both Innate and Adap‐

tive Immune Cells Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐

1247(14)00725‐6 doi 101016jcelrep201408049

Mutaciones en el gen OTX2 provocan distrofia del

epitelio pigmentario de la retina con un patroacuten de

herencia autonoacutemico dominante seguacuten un estudio

del Hospital for Sick Children de Toronto Canadaacute

Vincent A et al OTX2 mutations cause autosomal

dominant pattern dystrophy of the retinal pigment

epithelium J Med Genet 2014 Oct 7 pii jmedgenet‐

2014‐102620 doi 101136jmedgenet‐2014‐102620

Lab‐on‐a‐chip Investigadores de la Universidad de

24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News Kansas inventan un dispositivo miniaturizado de

diagnoacutestico biomeacutedico denominado ldquolaboratorio

en un chiprdquo basado en el anaacutelisis de microfluidos

que podriacutea contribuir al diagnoacutestico temprano del

caacutencer

He M et al Integrated immunoisolation and protein

analysis of circulating exosomes using microfluidic

technology Lab Chip 2014 Aug 2614(19)3773‐80

doi 101039c4lc00662c

La composicioacuten geneacutetica ancestral influye en la

susceptibilidad al asma y la funcioacuten pulmonar en

la poblacioacuten latina seguacuten un estudio de la Univer‐

sidad de California San Francisco EEUU

Pino‐Yanes M et al Genetic ancestry influences ast‐

hma susceptibility and lung function among Lati‐

nos Journal of Allergy and Clinical Immunology

2014 DOI 101016jjaci201407053

Un estudio del CNIO desvela el mecanismo mole‐

cular por el que las proteiacutenas Cdk4 y Cdk6 colabo‐

ran en el desarrollo de los tumores

Rodriacuteguez‐Diacuteez E et al Cdk4 and Cdk6 cooperate in

counteracting the INK4 family of inhibitors during mu‐

rine leukemogenesis Blood 2014 Oct 9124(15)2380

‐90 doi 101182blood‐2014‐02‐555292 Epub 2014

Aug 25 PubMed PMID 25157181

La ingesta de muacuteltiples bebidas alcohoacutelicas en un

periodo corto de tiempo provoca cambios epige‐

neacuteticos sobre el genoma que amplifican el dantildeo

del alcohol hacia el hiacutegado seguacuten un estudio de la

Universidad de Missouri EEUU

Aroor AR et al Epigenetic histone modifications in a

clinically relevant rat model of chronic ethanol‐binge‐

mediated liver injury Hepatology International

2014Vol 8 Issue 2 doi 101007s12072‐014‐9546‐4

Un estudio identifica las marcas epigeneacuteticas que

son transferidas a la descendencia por parte del

padre y de la madre

Samson M et al The Specification and Global Repro‐

gramming of Histone Epigenetic Marks during Gamete

Formation and Early Embryo Development in C ele‐

gans PLoS Genet 2014 Oct 910(10)e1004588 doi

101371journalpgen1004588

Un estudio muestra que desoacuterdenes del neurode‐

sarrollo causados por mutaciones geneacuteticas dife‐

rentes tienen un efecto molecular similar lo que

apunta a aproximaciones terapeacuteuticas comunes

que pudieran ser efectivas en diferentes alteracio‐

nes del desarrollo

Chen ES et al Molecular Convergence of Neurodeve‐

lopmental Disorders Am J Hum Genet 2014 Oct 7

pii S0002‐9297(14)00396‐6 doi 101016

jajhg201409013

Investigadores del Instituto de Investigacioacuten Bio‐

meacutedica de Barcelona desarrollan un modelo en

Drosophila que reproduce el caacutencer de colon hu‐

mano

Martorell Ograve Conserved mechanisms of tumorigenesis

in the Drosophila adult midgut PLoS One 2014 Feb

69(2)e88413 doi 101371journalpone0088413

Un estudio revela que la proteiacutena Pcp4 actuacutea co‐

mo regulador del ritmo cardiaco y que su altera‐

cioacuten puede causar arritmia

Kim EE et al PCP4 regulates Purkinje cell excitability

and cardiac rhythmicity J Clin Invest 2014 Oct 8 pii

77495 doi 101172JCI77495

La secuenciacioacuten del ADN de ceacutelulas cancerosas

circulantes ofrece la posibilidad de obtener infor‐

macioacuten genoacutemica uacutetil para determinar el avance

del caacutencer de pecho y tomar decisiones terapeacuteuti‐

cas

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News

Fernandez SV et al TP53 mutations detected in circu‐

lating tumor cells present in the blood of metastatic

triple negative breast cancer patients Breast Cancer

Res 2014 Oct 916(5)445

Investigadores del Imperial College London Reino

Unido han desarrollado un faacutermaco contra el mie‐

loma que elimina las ceacutelulas cancerosas sin efec‐

tos toacutexicos secundarios y que entraraacute en la fase de

ensayos cliacutenicos a principios del 2015

Tornatore L et al Cancer‐Selective Targeting of the

NF‐κB Survival Pathway with GADD45βMKK7 Inhibi‐

tors Cancer Cell 2014 Oct 1326(4)495‐508 doi

101016jccr201407027

Mutaciones en el gen supresor de tumores ARMC5

promueven el crecimiento de tumores benignos en

las glaacutendulas adrenales y en las meninges en pa‐

cientes con Siacutendrome de Cushing seguacuten un estu‐

dio de la Universidad de Luxemburgo

Elbelt U et al Molecular and Clinical Evidence for an

ARMC5 Tumor Syndrome Concurrent Inactivating

Germline and Somatic Mutations are Associated with

both Primary Macronodular Adrenal Hyperplasia and

Meningioma J Clin Endocrinol Metab 2014 Oct

3jc20142648

Los niveles de proteiacutena Bre1 resultan criacuteticos para

que los factores epigeneacuteticos lleven a cabo su fun‐

cioacuten de forma adecuada seguacuten un estudio de la

Universidad de Carolina del Norte EEUU

Wozniak GG y Strahl BD Catalysis‐dependent stabili‐

zation of Bre1 fine‐tunes histone H2B ubiquitylation to

regulate gene transcription Genes Dev 2014 Aug 128

(15)1647‐52 doi 101101gad243121114

Investigadores del Massachusetts General Hospi‐

tal desarrollan un modelo tridimensional de culti‐

vo de ceacutelulas nerviosas que modela la enfermedad

de Alzheacuteimer y confirma la teoriacutea beta‐amiloide

Choi SH et al A three‐dimensional human neural cell

culture model of Alzheimers disease Nature 2014

Oct 12 doi 101038nature13800

Investigadores de la Universidad de California San

Diego EEUU revelan que el microARN let‐7 regu‐

la el proceso de autofagia mediante el que las ceacute‐

lulas degradan componentes no necesarios cuando

necesitan energiacutea promoviendo la supervivencia

de la ceacutelula

Dubinsky AN et al Let‐7 Coordinately Suppresses

Components of the Amino Acid Sensing Pathway to

Repress mTORC1 and Induce Autophagy Cell Metab

2014 Oct 720(4)626‐38 doi 101016

jcmet201409001

Un estudio revela que el siacutendrome Ellis van‐

Creveld un raro enanismo hereditario protege

frente al desorden bipolar

Ginns EI et al Disruption of sonic hedgehog signaling

in Ellis‐van Creveld dwarfism confers protection

against bipolar affective disorder Mol Psychiatry

2014 Oct 14 doi101038mp2014118

Un estudio revela que las proteiacutenas asociadas a

formas maacutes graves de esclerosis amiotroacutefica lateral

son menos estables estructuralmente y tienen ten‐

dencia a formar agregados

Pratt AJ et al Aggregation propensities of superoxide

dismutase G93 hotspot mutants mirror ALS clinical

phenotypes Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 14

pii 201308531

Nueva guiacutea de la Academia Americana de Neurolo‐

26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News

giacutea y la Asociacioacuten Americana de Medicina Neuro‐

muscular y Electrodiagnoacutestico sobre coacutemo eva‐

luar siacutentomas historia familiar etnia examen

fiacutesico y pruebas de laboratorio antes de decidir

queacute pruebas geneacuteticas son las adecuadas para un

paciente con distrofia muscular

Narayanaswami P et al Evidence‐based guideline

summary Diagnosis and treatment of limb‐girdle and

distal dystrophies Report of the Guideline Develop‐

ment Subcommittee of the American Academy of

Neurology and the Practice Issues Review Panel of the

American Association of Neuromuscular amp Electro‐

diagnostic Medicine Neurology 2014 Oct 1483

(16)1453‐63 doi 101212WNL0000000000000892

El bloqueo de la proteiacutena Erbin esencial para la

accioacuten del gen ErbB2 y su efecto en la progresioacuten y

proliferacioacuten del caacutencer inhibe el desarrollo de

caacutencer de pecho ofreciendo una nueva viacutea de tra‐

tamiento

Tao Y et al Role of Erbin in ErbB2‐dependent breast

tumor growth Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 6

pii 201407139

El gen SIRT6 previene el crecimiento del caacutencer de

colon y de hiacutegado sin embargo promueve el desa‐

rrollo de caacutencer de piel al activar un enzima que

aumenta la inflamacioacuten proliferacioacuten y supervi‐

vencia de ceacutelulas de la piel dantildeadas por la exposi‐

cioacuten al sol

Ming M et alSIRT6 Promotes COX‐2 Expression and

Acts as an Oncogene in Skin Cancer Cancer Re‐

search 2014 74 (20) 5925 DOI 1011580008‐

5472CAN‐14‐1308

Tras un infarto de miocardio la proteiacutena p53 co‐

nocida por su papel de supresora de tumores se

sobre‐expresa en los fibroblastos del corazoacuten y

regula su conversioacuten hacia ceacutelulas endoteliales

para crear vasos sanguiacuteneos que mejoren la circu‐

lacioacuten en el aacuterea dantildeada

Ubil E et al Mesenchymal‐endothelial transition con‐

tributes to cardiac neovascularization Nature 2014

Oct 15 doi 101038nature13839

Investigadores de la Universidad de Newcastle

identifican un nuevo mecanismo por el que las ceacute‐

lulas del caacutencer consiguen sobrevivir y crecer y

revelan que inactivando dos proteiacutenas reducen la

habilidad de las ceacutelulas para llevar a cabo este pro‐

ceso

Best A et al Human Tra2 proteins jointly control a

CHEK1 splicing switch among alternative and consti‐

tutive target exons Nat Commun 2014 Sep

1154760 doi 101038ncomms5760

Un estudio de la Universidad de Sheffield revela

que los defectos ocasionados por mutaciones en

el gen LRRK2 y asociados al aumento en el riesgo

a padecer Parkinson pueden ser revertidos

Godena VK et al Increasing microtubule acetylation

rescues axonal transport and locomotor deficits cau‐

sed by LRRK2 Roc‐COR domain mutations Nat Com‐

mun 2014 Oct 1555245 doi 101038

ncomms6245

Un repaso sobre la vida y el trabajo de los uacuteltimos

premios Nobel en Medicina Edgard y May‐Britt

Moser centrado en explorar coacutemo el cerebro sabe

doacutende estamos

Abbott A Neuroscience Brains of Norway Nature

2014 Oct 9514(7521)154‐7 doi 101038514154a

Nuevos loci de riesgo para nefropatiacuteas por IgA

asociados a genes genes implicados en la respues‐

ta inmune frente a patoacutegenos intestinales

Kiryluk K et al Discovery of new risk loci for IgA

nephropathy implicates genes involved in immunity

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27

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Geneacutetica Meacutedica News against intestinal pathogens Nat Genet 2014 Oct 12

doi 101038ng3118

Mutaciones en el gen PLK4 que codifica para un

regulador de la formacioacuten de centriolos causan

enanismo primordial

Shaheen R et al Mutation in PLK4 encoding a master

regulator of centriole formation defines a novel locus

for primordial dwarfism J Med Genet

2014 doi101136jmedgenet‐2014‐102790

Un estudio de la Universidad de Pittsburg revela la

existencia de ceacutelulas madre en el esoacutefago lo que

podriacutea tener aplicaciones cliacutenicas en el tratamiento

del caacutencer de esoacutefago y condiciones precancero‐

sas

DeWard AD et al Cellular Heterogeneity in the Mouse

Esophagus Implicates the Presence of a Nonquiescent

Epithelial Stem Cell Population Cell Reports 2014

DOI 101016jcelrep201409027

Guiacutea de la Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacuteni‐

ca en relacioacuten a las pruebas geneacuteticas para selec‐

cionar los pacientes con caacutencer de pulmoacuten para el

tratamiento con inhibidores de EGFR y ALK

Stenger M ASCO Endorses Guideline for Molecular

Testing to Select Lung Cancer Patients for EGFR and

ALK Inhibitor Treatment ASCO Post 2014

Diversidad genoacutemica del caacutencer de pulmoacuten Un

estudio identifica alteraciones genoacutemicas en regio‐

nes espaciales diferentes de tumores de pulmoacuten

individuales con el objetivo de inferir la historia del

tumor

Zhang Jet al Intratumor heterogeneity in localized

lung adenocarcinomas delineated by multiregion se‐

quencing Science 2014 Oct 10346(6206)256‐9 doi

101126science1256930

Un estudio utilizando como modelo un alga iden‐

tifica a la proteiacutena CHT7 como represora de la

quiescencia celular lo que podria tener repercusio‐

nes en el control del crecimiento tumoral en huma‐

nos

Tsai CH et al The protein Compromised Hydrolysis of

Triacylglycerols 7 (CHT7) acts as a repressor of cellular

quiescence in Chlamydomonas Proc Natl Acad Sci U S

A 2014 Oct 13 pii 201414567

28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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Page 9: Genética Médica News - Genotipia€¦ · Plaza Virgen de la Paz, 3 46001 Valencia Teléfono: 963 262 600 Fax: 963 262 700 ww.adeit.uv.es/postgrado 2a EDICIÓN ONLINE ...

Las paraplejias espaacutesticas hereditarias incluyen un

conjunto de trastornos neurodegenerativos caracte‐

rizados por la debilidad y contractura permanente

de los muacutesculos de las piernas que en los casos

complejos se ven acompantildeadas por otros siacutentomas

neuroloacutegicos como la discapacidad intelectual

La paraplejiacutea espaacutestica hereditaria compleja presen‐

ta heterogeneidad geneacutetica esto es mutaciones en

diferentes genes pueden causar la enfermedad Has‐

ta el momento se han identificado algunos de los

genes cuyas mutaciones son responsables de su

aparicioacuten entre los que se encuentra un conjunto de

genes que codifican para para enzimas serina‐

hidrolasas como DDHD2 fosfolipasa responsable

de formas complejas de paraplejia espaacutestica heredi‐

taria que incluyen tambieacuten discapacidad intelectual

Una vez se identifica un gen como responsable de

una enfermedad resulta crucial determinar su fun‐

cioacuten para entender los mecanismos por los que su

alteracioacuten provoca la aparicioacuten o desarrollo de la

enfermedad y para plantear posibles estrategias de

tratamiento

En el caso del gen DDHD2 un estudio del The

Scripps Research Institute EEUU revela que la pro‐

teiacutena que codifica funciona como una de las princi‐

pales hidrolasas de trigliceacuteridos en el cerebro lo que

apunta a que la alteracioacuten del metabolismo de los

trigliceacuteridos es uno de los principales factores que

contribuyen al desarrollo de paraplejia espaacutestica he‐

reditaria compleja

Los investigadores generaron ratones knockout para

el gen Ddhd2 es decir que carecen del mismo los

cuales mostraban alteraciones motoras y cognitivas

similares a los siacutentomas de los pacientes humanos

con mutaciones en el gen DDHD2 Ademaacutes a nivel

cerebral los ratones knockout presentaban un au‐

mento en los niveles de trigliceacuteridos en el cerebro

asiacute como una acumulacioacuten de gotas microscoacutepicas

de liacutepidos en las ceacutelulas nerviosas

Los resultados indican que el sistema nervioso cen‐

tra tiene una ruta especializada para el metabolismo

de los trigliceacuteridos y que cuando eacutesta se altera se

produce una acumulacioacuten de liacutepidos en las neuronas

que desemboca en la paraplejia espaacutestica heredita‐

ria compleja

Benjamiacuten F Cravatt director del trabajo afirma que

el descubrimiento proporciona una perspectiva de

las bases bioquiacutemicas de la paraplejia El investiga‐

dor indica que los proacuteximos proyectos incluyen un

estudio sobre coacutemo las gotas de trigliceacuteridos llevan a

la alteracioacuten del movimiento o cognicioacuten asiacute como

la buacutesqueda de nuevas terapias que contarresten el

efecto de la acumulacioacuten de trigliceacuteridos Ademaacutes

Cravatt sugiere que la aproximacioacuten llevada a cabo

por su equipo podriacutea aplicarse al caso de otras enzi‐

mas del tipo serina‐hidrolasa cuya disfuncioacuten causa

desoacuterdenes neuroloacutegicos humanos

Referencia Inloes JM et al The hereditary spastic

paraplegia‐related enzyme DDHD2 is a principal brain

triglyceride lipase Proc Natl Acad Sci U S A 2014

Sep 29 pii 201413706

Fuentehttpwwwscrippsedunews

press201420140929cravatthtml

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Paraplejia espaacutestica hereditaria importancia del metabolismo de los liacutepidos en el sistema nervioso

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 9

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10 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

El glaucoma constituye una de las principales causas

de ceguera en el mundo La peacuterdida de visioacuten desa‐

rrollada en los pacientes con glaucoma se produce

debido a la degeneracioacuten progresiva e irreversible de

las ceacutelulas ganglionares de la retina y los correspon‐

dientes axones del nervio oacuteptico Estas ceacutelulas tienen

un elevado requerimiento metaboacutelico por lo que de‐

penden en gran medida de las mitocondrias orgaacutenu‐

los productores de energiacutea en la ceacutelula para su co‐

rrecta funcioacuten y supervivencia En consecuencia

existen evidencias de que tanto las alteraciones en el

funcionamiento de las mitocondrias como mutacio‐

nes en su genoma estaacuten involucradas en el desarrollo

del glaucoma

Aprovechando las ventajas de las uacuteltimas tecnologiacuteas

de secuenciacioacuten un estudio internacional ha evalua‐

do la presencia de variantes geneacuteticas patogeacutenicas

en el genoma mitocondrial de pacientes con glauco‐

ma primario de aacutengulo abierto

La secuenciacioacuten de uacuteltima generacioacuten mediante Ion

Torrent Personal Genome Machinecopy sistema de se‐

cuenciacioacuten basado en la utilizacioacuten de chips semi‐

conductores que detectan cambios electroquiacutemicos

producidos por los diferentes nucleoacutetidos que com‐

ponen el ADN ofrece la posibilidad de detectar hete‐

roplasmia fenoacutemeno por el cual una misma ceacutelula

puede tener mitocondrias cuyo material hereditario

contenga mutaciones y mitocondrias que mantienen

su genoma intacto La heteroplasmia estaacute implicada

en diversas enfermedades humanas en las que para

que eacutestas se manifiesten se debe alcanzar un umbral

determinado de mitocondrias portadoras de muta‐

ciones patogeacutenicas

Los investigadores analizaron el ADN mitocontrial de

32 pacientes con glaucoma primario de aacutengulo abier‐

to para los que encontraron mutaciones patogeacutenica‐

sen el 50 de los pacientes Entre las mutaciones

identificadas aproximadamente un 30 se localiza‐

ban en componentes del complejo I de la cadena fos‐

forilativa oxidativa criacutetico para la cadena respiratoria

mitocondrial especialmente en el gen MT‐ND5

Los resultados del estudio apoyan la implicacioacuten de

la funcioacuten mitocondrial en el desarrollo del glauco‐

ma especialmente a traveacutes del complejo I y el gen

MT‐ND5 Los autores del trabajo dirigidos por Colin

E Willoughby plantean la necesidad de estudiar

muestras de mayor tamantildeo para evaluar la carga mu‐

tacional en el ADN mitocondrial en relacioacuten con el

glaucoma y ademaacutes sugieren la necesidad de hacer

estudios funcionales en las mutaciones identificadas

para correlacionarlas con alteraciones fisiopatoloacutegi‐

cas especiacuteficas de la patogeacutenesis del glaucoma

Referencia Sundaresan P et al Whole‐mitochondrial

genome sequencing in primary open‐angle glaucoma

using massively parallel sequencing identifies novel

and known pathogenic variants Genet Med 2014 Sep

18 doi 101038gim2014121

La secuenciacioacuten del genoma mitocondrial en pacientes con glaucoma identifica nuevas variantes patogeacutenicas

Mitocondria Ilustracioacuten cortesiacutea de Marta Yerca

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 11

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Los principales factores de riesgo para el desarrollo

de enfermedades cardiovasculares como la hiper‐

tensioacuten la obesidad las alteraciones en el metabo‐

lismo de los liacutepidos la resistencia a la insulina la dia‐

betes de tipo 2 o el sedentarismo estaacuten influencia‐

dos tanto por factores geneacuteticos como por la exposi‐

cioacuten al ambiente Ademaacutes la existencia de interac‐

ciones entre genes y ambiente mediante las cuales

un factor ambiental puede influir en la manifesta‐

cioacuten de un rasgo geneacutetico como la susceptibilidad a

una enfermedad o un factor geneacutetico concreto pue‐

de proteger frente al efecto patoloacutegico de ciertas

exposiciones ambientales impulsa cada vez maacutes a

los investigadores a utilizar nuevas aproximaciones

con el objetivo de identificar dichas interacciones

Un estudio liderado por la Universidad Duke EEUU

analiza la interaccioacuten de genes y ambiente en rela‐

cioacuten con las enfermedades cardiovasculares e identi‐

fica una variante geneacutetica que aumenta la suscepti‐

bilidad de las personas portadoras a padecer una

enfermedad cardiovascular diabetes y obesidad

Los investigadores llevaron a cabo un estudio de

asociacioacuten destinado a identificar interacciones gen‐

ambiente asociadas a factores de riesgo cardiome‐

taboacutelicos Para ello utilizaron datos obtenidos del

Estudio de Aterosclerosis Multieacutetnico (MESA en sus

siglas en ingleacutes) constituido por casi 6000 partici‐

pantes de diferentes etnias Asiacute los investigadores

identificaron varios polimorfismos en un uacutenico nu‐

cleoacutetido (SNPs) en el gen EBF1 (early B cell factor 1)

fuertemente asociados con la circunferencia de la

cadera (una medida indirecta de la obesidad cen‐

tral) niveles elevados de glucosa en sangre y otros

factores de riesgo para enfermedades cardiovascu‐

lares funcioacuten de los niveles de estreacutes Esto es que

en presencia de estreacutes las personas portadoras de

polimorfismos concretos en el gen EBF1 presentan

un mayor riesgo a desarrollar una enfermedad car‐

diovascular Los resultados replicados en muestras

del estudio Framingham uacutenicamente se obtuvieron

en la muestra correspondiente a los individuos euro‐

peos lo que apunta a diferencias poblacionales en la

respuesta al estreacutes No obstante los investigadores

indican que seraacuten necesarios estudios adicionales

para confirmarlo

EBF1 codifica para un factor de transcripcioacuten con un

El estreacutes puede influir en la susceptibilidad geneacutetica a enfermedades cardiovasculares

Factores ambientales como el estreacutes pueden modificar la susceptibilidad geneacutetica a padecer tiertas

enfermedades Imagen ATolosa

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12 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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conocido papel en el desarrollo del sistema inmune

Algunos de los polimorfismos identificados en el gen

ya habiacutean mostrado previamente asociacioacuten con la

enfermedad cardiovascular y ademaacutes ratones mutan‐

tes para el gen tienen un fenotipo metaboacutelico con

lipodistrofia niveles reducidos de trigliceacuteridos e hipo‐

glucemia ademaacutes de una tasa metaboacutelica acelerada

Los polimorfismos de EBF1 que muestran asociacioacuten

con las enfermedades vasculares en presencia del

estreacutes se encuentran en los intrones del gen esto es

en la parte que no codifica para proteiacutenas en una

regioacuten donde podriacutean afectar a la regulacioacuten de la

expresioacuten del gen

ldquoLa susceptibilidad geneacutetica el estreacutes psicosocial y

los factores metaboacutelicos actuacutean en combinacioacuten para

aumentar el riesgo a las enfermedades cardiovascu‐

laresrdquo indica Elisabeth Hauser directora del trabajo

ldquoTenemos que descubrir coacutemo estos factores geneacuteti‐

cos influyen en el aumento de grasa en la parte cen‐

tral del cuerpo y aumentan los niveles de glucosa en

sangre en las personas expuestas a un estreacutes elevado

y porqueacute hay diferencias seguacuten la etnia Esto podriacutea

ayudar a identificar dianas para tratamientos farma‐

coloacutegicos o de comportamiento que podriacutean reducir

el riesgo a la enfermedadrdquo

Los investigadores estiman que aproximadamente

un 13 de las personas de origen caucaacutesico podriacutean

ser portadores de la variante de susceptibilidad El

mecanismo por el cual el estreacutes influye en la suscepti‐

bilidad geneacutetica mediada por el gen EBF1 sigue sin

conocerse No obstante y afortunadamente los re‐

sultados indican que una intervencioacuten para reducir el

estreacutes y adecuar la dieta y el ejercicio podriacutea reducir

el riesgo a las enfermedades cardiovasculares espe‐

cialmente en las personas con ese genotipo en parti‐

cular

Referencia Singh A et al Gene by stress genome‐

wide interaction analysis and path analysis identify

EBF1 as a cardiovascular and metabolic risk gene Eur J

Hum Genet 2014 Oct 1 doi 101038ejhg2014189

Fuente httpcorporatedukemedicineorg

news_and_publicationsnews_officenewsgene‐

interacts‐with‐stress‐and‐leads‐to‐heart‐disease‐in‐

some‐people

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 13

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Autor Arturo Loacutepez Castel Valentia BioPharma

Un meacutetodo muy utilizado en la buacutesqueda de nuevos

medicamentos para el tratamiento de enfermeda‐

des humanas es la utilizacioacuten de sistemas celulares

para rastreos quiacutemicos de alto rendimiento (high

throughput screening) Sin embargo este tipo de

descubrimiento de faacutermacos maacutes tradicional presen‐

ta importantes limitaciones que han provocado en

los uacuteltimos antildeos una disminucioacuten paulatina del nuacute‐

mero de nuevos faacutermacos que llegan a los pacientes

El uso de pequentildeos organismos como Drosophila

melanogaster estaacute emergiendo como una alternativa

maacutes idoacutenea para la correcta evaluacioacuten de compues‐

tos en el contexto de sistemas bioloacutegicos complejos

conservados evolutivamente Este aspecto junto a

la reciente capacidad para miniaturizar un sistema

de screening in vivo y la enorme flexibilidad para la

modificacioacuten geneacutetica de la Drosophila estaacute posicio‐

nando a la mosca de la fruta como una potente he‐

rramienta para el descubrimiento de faacutermacos

Un proyecto desarrollado en la empresa Valentia

BioPharma spin‐off de la Universitat de Valegravencia y

recientemente publicado en la revista Disease Mo‐

dels amp Mechanisms utiliza este tipo de aproximacioacuten

para realizar por primera vez un rastreo masivo in

vivo en distrofia miotoacutenica de tipo 1 (DM1) una en‐

fermedad rara con importantes complicaciones

musculares y sin ninguacuten tratamiento vaacutelido todaviacutea

disponible para los pacientes El equipo investigador

de Valentia BioPharma ha desarrollado un innova‐

dor modelo de mosca transgeacutenica para esta enfer‐

medad rara Las moscas incorporan un pequentildeo

fragmento de ADN de un gen hu‐

mano (minigen) que se procesa erroacuteneamente en

los individuos con DM1 Este suceso de procesado

alternativo al expresarlo de manera especiacutefica en

tejido muscular de moscas DM1 tambieacuten se expresa

de manera inexacta imitando la situacioacuten caracteri‐

zada en pacientes El minigen se disentildeoacute acoplado a

la presenciaausencia de una proteiacutena bioluminis‐

cente (luciferasa) lo que constituyoacute un sistema re‐

portero muy sensible para medir la variacioacuten del su‐

ceso molecular relacionado con DM1 Este sistema

unido a la miniaturizacioacuten y automatizacioacuten del pro‐

ceso de crecimiento de las moscas y evaluacioacuten de

compuestos en placas de 96 pocillos permitioacute el

primer estudio masivo de este tipo (maacutes de 16000

moleacuteculas) utilizando Drosophila melanogaster

El eacutexito del uso de estas moscas sensores para el

procesado alternativo demostrado con la identifica‐

cioacuten de varios hits con actividad terapeacuteutica prome‐

tedora actualmente en desarrollo en el pipeline de

Valentia BioPharma abre la posibilidad de sin exce‐

Drosophila como herramienta para la buacutesqueda innovadora de medicamentos en enfermedades raras humanas

Drosophila melanogaster Imagen Valentia Biopharma

Placas de 96 pocillos en las que se realiza el rastreo de faacutermacos con Drosophila

melanogaster Imagen Valentia Biopharma

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14 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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sivo esfuerzo utilizar esta tecnologiacutea en varias enfer‐

medades raras con alteraciones descritas en los me‐

canismos de procesado alternativo como la distrofia

muscular de Duchenne o la progeria

Referencia Garciacutea‐Alcover I et al Development of a

Drosophila melanogaster spliceosensor system for in

vivo high‐throughput screening in myotonic dystrophy

type 1 Dis Model Mech 2014 Sep 19 pii

dmm016592

Bioluminiscencia en Drosophila melanogaster como sensor de procesado alternati‐

vo Imagen Valentia Biopharma

Plataforma de rastreo de alto rendimiento desarrollada en el proyecto para identificar faacutermacos para el tratamiento de la distrofia miotoacutenica de tipo 1

Imagen Dis Model Mech September 19 2014 doi 101242dmm016592

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 15

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La enzima Tyrosil‐ARNt sintetasa (TyrRS) pertenece

a la familia proteica de las aminoacil ARNt sinteta‐

sas encargadas de reconocer los trinucleoacutetidos del

coacutedigo geneacutetico en el ARN de transferencia y unir el

correspondiente aminoaacutecido tirosina en el caso de

TryRS para su utilizacioacuten durante el proceso de tra‐

duccioacuten y siacutentesis proteica que tiene lugar en los ri‐

bosomas en citoplasma de la ceacutelula

Estudios previos habiacutean mostrado que en determi‐

nadas ocasiones TyrRS se localiza en el nuacutecleo y que

la secuencia de sentildealizacioacuten que contiene la proteiacutena

que hace esto posible estaacute bloqueada cuando TyrRS

estaacute unida al tRNA El mecanismo apuntaba a que el

transporte hacia el nuacutecleo estaba coordinado con la

demanda de siacutentesis proteica Sin embargo la fun‐

cioacuten de la proteiacutena en el nuacutecleo continuaba siendo

un misterio

Un reciente estudio del The Scripps Research Institu‐

te EEUU revela que es el estreacutes oxidativo de la ceacutelu‐

la el que induce la transicioacuten de TyrRS al nuacutecleo y

establece que la funcioacuten de la proteiacutena en el nuacutecleo

es proteger al ADN de los posibles dantildeos causados

por dicho estreacutes

Los investigadores llevaron a cabo estudios protei‐

cos donde analizaron la incorporacioacuten de TyrRS al

nuacutecleo asiacute como anaacutelisis de expresioacuten para determi‐

nar los cambios de expresioacuten causados por el cam‐

bio de localizacioacuten de la proteiacutena y observaron en

diferentes liacuteneas celulares que el exceso de especies

reactivas del oxiacutegeno una de las principales causas

metaboacutelicas de los dantildeos en el ADN promueve el

transporte de TyrRS al nuacutecleo Una vez alliacute la enzi‐

ma activa la transcripcioacuten del factor E2F1 para in‐

crementar la expresioacuten de genes implicados en la

reparacioacuten del ADN como BRCA o RAD51 Concre‐

tamente TyrRS promueve la reparacioacuten de ADN por

reparacioacuten homoacuteloga mecanismo de reparacioacuten

conservativo y con tasa de error muy pequentildea

Con la intencioacuten de confirmar in vivo el papel protec‐

tor de TyrRS el equipo inyectoacute el gen correspon‐

diente a TyrRS en embriones de un modelo animal

el pez cebra La inyeccioacuten de TyrRS proporcionoacute una

fuerte proteccioacuten al ADN frente al dantildeo ocasionado

por la exposicioacuten a luz UV a diferencia de embriones

inyectados con ADN control o con mutaciones en la

secuencia de sentildealizacioacuten hacia el nuacutecleo

Los resultados obtenidos tienen un gran potencial

para el desarrollo de aplicaciones meacutedicas Xiang‐Lei

Yang directora del proyecto indica que una terapia

que fuera capaz de incorporar mayor cantidad de

TyrRS en el nuacutecleo celular o de mimetizar su activi‐

dad en esa localizacioacuten podriacutea proteger el ADN en

personas expuestas a radiacioacuten o toxinas o a pa‐

cientes con alteraciones hereditarias en los mecanis‐

mos de reparacioacuten del ADN

Referencia Wei N et al Oxidative Stress Diverts

tRNA Synthetase to Nucleus for Protection against

DNA Damage Mol Cell 2014 Oct 1 pii S1097‐2765

(14)00713‐8 doi 101016jmolcel201409006

Fuente httpwwwscrippsedunewsandviews

e_20141006yanghtml

TyrRS un nuevo protector del genoma

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16 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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El cafeacute una de las bebidas maacutes conocidas en todo el

mundo constituye la principal fuente de cafeiacutena en

muchas poblaciones Diferentes estudios asocian el

consumo de cafeacute con un menor riesgo a padecer Paacuter‐

kinson enfermedades del hiacutegado o diabetes de tipo

2 Sin embargo sus efectos en otros aspectos rela‐

cionados con la salud humana siguen sin esclarecerse

completamente

En este sentido la identificacioacuten de factores geneacuteti‐

cos relacionados con el consumo de cafeacute o con sus

efectos sobre la fisiologiacutea humana podriacutea arrojar un

poco de luz sobre los muacuteltiples estudios cliacutenicos y

resultados contradictorios del efecto del cafeacute en la

salud humana Bajo esta premisa un extenso meta‐

anaacutelisis el mayor efectuado hasta la fecha liderado

por el Consorcio de Geneacutetica del Cafeacute y la Cafeiacutena

revela 6 nuevos loci geacutenicos y confirma 2 previamen‐

te identificados asociados al consumo y metabolis‐

mo del cafeacute los cuales podriacutean contribuir a la variabi‐

lidad de los efectos farmacoloacutegicos y metaboacutelicos de

esta bebida ancestral

En el meta‐anaacutelisis los investigadores analizaron

variantes geneacuteticas distribuidas por todo el genoma

en maacutes de 120000 participantes todos ellos consu‐

midores habituales de cafeacute El anaacutelisis de los datos

reveloacute 8 loci cercanos o dentro de genes implicados

en el metabolismo del cafeacute (ABCG2 POR AHR y CY‐

P1A1CYP1A2 estos dos uacuteltimos ya identificados en

estudios previos) la farmacodinaacutemica de la cafeiacutena o

el efecto de recompensa tras su consumo (BDNF y

SLC6A4) o de conocido papel metaboacutelico aunque sin

relacioacuten con el consumo de cafeacute (GCKR y MLXIPL)

Ademaacutes los polimorfismos asociados a un mayor

consumo del cafeacute localizados cerca de los genes

MLXIPL BDNF y CYP1A2 se habiacutean relacionado en

estudios anteriores con una mayor adiposidad edad

de inicio del uso de tabaco o los niveles de insulina y

glucosa en ayudas asiacute como menor presioacuten sanguiacute‐

nea o perfiles favorables de enzimas hepaacuteticas o in‐

flamatorias

Los autores concluyen que los resultados obtenidos

apoyan la hipoacutetesis de que diferentes mecanismos

neuroloacutegicos y metaboacutelicos de la cafeiacutena contribuyen

sobre los haacutebitos de consumo del cafeacute y que las per‐

sonas adaptan dicho consumo para equilibrar los siacuten‐

tomas negativos o positivos que presentan seguacuten la

variabilidad geneacutetica Por uacuteltimo los resultados

apuntan a la existencia de mecanismos moleculares

responsables de la variabilidad interindividual en la

respuesta a nivel farmacoloacutegico y de salud al cafeacute

ldquoEl cafeacute y la cafeiacutena se han asociado a efectos adver‐

sos y beneficiosos sobre la salud Nuestro descubri‐

miento podriacutea permitirnos identificar los subgrupos

de personas cuya salud se beneficiariacutea con mayor

probabilidad al aumentar o disminuir el consumo de

cafeacuterdquo indica Marilyn Cornelis investigadora del De‐

partamento de Nutricioacuten en la Universidad de Har‐

vard y primera autora del trabajo

Referencia The Coffee and Caffeine Genetics Con‐

sortium et al Genome‐wide meta‐analysis identifies

six novel loci associated with habitual coffee consum‐

ption Mol Psychiatry 2014 Oct 7 doi 101038

mp2014107

Fuente httpwwwhsphharvardedunewspress‐

releasesgenetic‐variants‐linked‐with‐coffee‐

drinking

Mecanismos geneacuteticos asociados al consumo de cafeacute

Imagen Ian Ransley (CC BY 20)

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 17

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Debido a las oscilaciones circadianas de diversas

moleacuteculas de sentildealizacioacuten la actividad de los recep‐

tores de estas sentildeales de comunicacioacuten celular pue‐

de verse modificada y aumentar o disminuir duran‐

te las horas de suentildeo

Este efecto podriacutea afectar tanto al crecimiento y

avance de algunos tipos de caacutencer como al trata‐

miento farmacoloacutegico utilizado para hacerle frente

seguacuten indica un estudio del Weizmann Institute of

Science en Israel

Los investigadores analizaron en un modelo de ra‐

toacuten dos receptores EGFR receptor del factor de

crecimiento epideacutermico que promueve el creci‐

miento y migracioacuten celular y un receptor de gluco‐

corticoides moleacuteculas esteroideas encargadas de

mantener los niveles de energiacutea durante el diacutea Los

niveles de esteroides fluctuacutean a lo largo del diacutea al‐

canzando un maacuteximo durante la fase activa y dismi‐

nuyendo durante el suentildeo o fase de descanso

El equipo de investigadores liderado por Yosef Yar‐

den observoacute que la actividad del receptor EGFR es

suprimida por los glucocorticoides durante la fase

activa del diacutea (la noche en el caso de los ratones) y

aumenta durante la fase de descanso

Con el objetivo de determinar la trascendencia de

las fluctuaciones de la actividad del receptor EGFR

en el desarrollo y avance del caacutencer o en la respuesta

al tratamiento los investigadores trataron a ratones

modelo con tumores dependientes de EGFR con

Lapatinib un inhibidor de EGFR utilizado en el trata‐

miento contra el caacutencer de pecho Cuando el faacuterma‐

co era administrado durante la fase de descanso del

diacutea (cuando los niveles de glucocorticoides son bajos

y la actividad de EGFR alcanza su maacuteximo) aumen‐

taba su capacidad para frenar el tumor

Estos datos apuntariacutean a que en humanos la progre‐

sioacuten y avance de los tumores causados por alteracio‐

nes en los receptores del tipo tirosina‐quinasa como

EGFR estaacute frenada durante el diacutea o fase activa y

que durante la noche o periodo de descanso dicho

avance es reactivado

Las conclusiones del trabajo indican que para obte‐

ner una mejor efectividad en el tratamiento contra

algunos tipos de caacutencer especialmente el de aque‐

llos dirigidos o dependientes de actividad hormonal

habriacutea que adecuar y disentildear cuaacutel es el momento del

diacutea maacutes adecuado para tratar al paciente

ldquoParece ser un problema de coordinacioacuten del tiem‐

pordquo indica Yosef Yarden director del trabajo ldquoLos

tratamientos para el caacutencer son administrados a me‐

nudo durante el diacutea justo cuando el cuerpo del pa‐

ciente estaacute suprimiendo la propagacioacuten del caacutencer

por siacute mismo Lo que proponemos no es un nuevo

tratamiento sino una nueva programacioacuten para al‐

gunos de los faacutermacos actualesrdquo

Referencia Lauriola M et al Diurnal suppression of

EGFR signalling by glucocorticoids and implications

for tumour progression and treatment Nat Commun

2014 Oct 355073 doi 101038ncomms6073

Fuente httpwis‐wanderweizmannaciltumors‐

might‐grow‐faster‐at‐nightVDOl9Gd

Ritmos circadianos y tratamiento contra el caacutencer

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18 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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Desde su descubrimiento las ceacutelulas madre embrio‐

narias han sido consideradas como una potencial so‐

lucioacuten terapeacuteutica para aquellas enfermedades cau‐

sadas por la peacuterdida numeacuterica o funcional de pobla‐

ciones celulares o tejidos concretos Las ceacutelulas ma‐

dre embrionarias mantienen la capacidad de conver‐

tirse en cualquier tipo celular del organismo sin em‐

bargo para su utilizacioacuten en trasplantes los investi‐

gadores se enfrentan a algunas limitaciones como el

posible rechazo por parte del sistema inmunoloacutegico

la aparicioacuten de teratomas debido a la proliferacioacuten

descontrolada de las ceacutelulas trasplantadas o su dife‐

renciacioacuten en tipos celulares no deseados

Un estudio publicado esta semana en la revista The

Lancet aporta las primeras evidencias de la seguri‐

dad y tolerabilidad de los trasplantes de ceacutelulas ma‐

dre embrionarias humanas a medio y largo plazo al

documentar los trasplantes de 18 pacientes con dife‐

rentes formas de ceguera y su seguimiento durante

tres antildeos

Los investigadores aprovecharon las caracteriacutesticas

inmunoloacutegicas especiales del ojo consistentes en la

capacidad de tolerar agentes extrantildeos o ceacutelulas no

histocompatibles sin provocar una respuesta inmune

por parte del organismo y trasplantaron ceacutelulas ma‐

dre embrionarias diferenciadas en epitelio pigmenta‐

rio retinal en 9 pacientes con distrofia macular de

Stargardt y 9 pacientes con degeneracioacuten macular

atroacutefica asociada a la edad ambas enfermedades sin

tratamiento efectivo y con pronoacutestico de peacuterdida de

visioacuten completa

Los resultados del trabajo muestran que las ceacutelulas

trasplantadas fueron bien toleradas por los pacientes

hasta 37 meses despueacutes del trasplante y que con ex‐

cepcioacuten de algunos efectos adversos asociados a la

cirugiacutea y los inmunosupresores utilizados no se pro‐

dujo ninguacuten efecto secundario negativo (como la for‐

macioacuten de tumores o rechazo) asociado a la seguri‐

dad del meacutetodo

Ademaacutes los investigadores observaron mejoras en la

capacidad de visioacuten de 10 de los 18 ojos tratados lo

que indica la efectividad de la terapia ldquoNuestros re‐

sultados sugieren seguridad y promesas de las ceacutelu‐

las madre embrionarias humanas para alterar la peacuter‐

dida progresiva de visioacuten en personas con enferme‐

dades degenerativas y marcan un emocionante paso

hacia la utilizacioacuten de ceacutelulas madre derivadas de

ceacutelulas madre embrionarias humanas para el trata‐

miento de varios desoacuterdenes meacutedicos que requieren

reparacioacuten o reemplazo de tejidosldquo indica Steven

Schwartz uno de los autores principales y profesor

en el Jules Stein Eye Institute de Los Angeles EEUU

El objetivo final de los investigadores seriacutea tratar a

los pacientes de forma maacutes temprana para poder

aumentar la probabilidad de mantener o rescatar a

las ceacutelulas fotorreceptoras perdidas asiacute como la vi‐

sioacuten central en los desoacuterdenes de la retina

Referencia Schwartz SD et al Human embryonic

stem cell‐derived retinal pigment epithelium in pa‐

tients with age‐related macular degeneration and

Stargardtrsquos macular dystrophy follow‐up of two open‐

label phase 12 studies The Lancet 2014 doi http

dxdoiorg101016S0140‐6736(14)61376‐3

Fuente httpwwwalphagalileoorgViewItemaspx

ItemId=146164ampCultureCode=en

Primeras evidencias de eacutexito en la terapia celular para el tratamiento de enfermedades oculares degenerativas

Capas de ceacutelulas nerviosas en la retina Imagen Wei Li National Eye Institute

National Institutes of Health EEUU

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 19

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Las ceacutelulas tienen una serie de mecanismos y puntos

de control para vigilar y detectar la presencia de da‐

ntildeos en su material hereditario En el caso de encon‐

trar alteraciones en el ADN el avance del ciclo celu‐

lar se detiene proporcionando tiempo para que la

ceacutelula repare los dantildeos y estos no sean transmitidos

a las ceacutelulas hijas Una alternativa a este proceso es

el fenoacutemeno denominado adaptacioacuten por el cual en

ocasiones a pesar de existir dantildeos irreparables en el

ADN o en la funcioacuten de los teloacutemeros en lugar de

parar el ciclo celular la ceacutelula inactiva uno de los

puntos de control y prosigue con la mitosis Este

proceso puede resultar ventajoso para la ceacutelula indi‐

vidual puesto que evita la muerte celular derivada

de la acumulacioacuten de dantildeos irreparables en su mate‐

rial geneacutetico pero a nivel del organismo completo

el mantenimiento de ceacutelulas con semejante dantildeo en

el ADN puede llevar a caacutencer u otras enfermedades

Utilizando un modelo en levadura un estudio de la

Universidad de Heidelberg revela que la cantidad de

nutrientes disponibles para la ceacutelula es un factor criacute‐

tico en el proceso de adaptacioacuten afectando a los

mecanismos de vigilancia y control de la calidad del

ADN

Los investigadores observaron que la sentildealizacioacuten

nutricional mediada por TORC1 (target of rapamy‐

cing complex 1) influye en la decisioacuten de progresar o

no en el ciclo celular La inhibicioacuten de TORC1 previe‐

ne la adaptacioacuten de los puntos de control mediante

regulacioacuten viacutea Cdc5 e induccioacuten de autofagia y las

ceacutelulas permanecen viables al tener tiempo de arre‐

glar su ADN reteniendo tambieacuten su potencial proli‐

ferativo

Los autores indican que en condiciones de elevada

disponibilidad de nutrientes con TORC1 activada y

dantildeos irreparables en el ADN es maacutes beneficioso

para una ceacutelula adaptarse al dantildeo y maximizar su

propagacioacuten en condiciones ricas de nutrientes que

arriesgarse a un arresto permanente del ciclo celular

que las llevariacutea a la senescencia Sin embargo cuan‐

do los nutrientes son limitados puede resultar maacutes

ventajoso permanecer en arresto con dantildeos en el

ADN que arriesgarse a continuar con una divisioacuten

celular con material hereditario alterado en un am‐

biente pobre

ldquoCreemos que una cantidad elevada de nutrientes

empuja a las ceacutelulas a crecer y proliferar incluso en

condiciones en las que no deberiacutean hacerlo como

por ejemplo cuando su ADN estaacute dantildeadordquo indica

Brian Luke director del trabajo ldquoLas condiciones

con niveles bajos de nutrientes probablemente ase‐

guran que las ceacutelulas uacutenicamente se arriesgaraacuten a

dividirse cuando el ADN esteacute completamente repa‐

radordquo

El investigador antildeade que se ha demostrado recien‐

temente que la reduccioacuten de nutrientes o el trata‐

miento con rapamicina (que inactiva TORC1) puede

extender la esperanza de vida celular ademaacutes de

mejorar la eficacia de algunos tipos de quimiotera‐

pia por lo que los resultados obtenidos en el trabajo

podriacutean tener importantes aplicaciones cliacutenicas

Referencia Klermund J et al High Nutrient Levels

and TORC1 Activity Reduce Cell Viability following

Prolonged Telomere Dysfunction and Cell Cycle

Arrest Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐1247(14)

00729‐3 doi 101016jcelrep201408053

Fuente httpwwwuni‐heidelbergdepresse

news2014pm20141007_a‐diet‐for‐the‐cell‐keeping‐

the‐dna‐fit‐with‐ewer‐calorieshtml

La cantidad de nutrientes disponibles puede influir en la calidad del ADN

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20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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El objetivo de una vacuna es proporcionar un frag‐

mento de proteiacutena o epiacutetopo al sistema inmune pa‐

ra que este desarrolle anticuerpos frente al mismo y

asiacute cuando organismo se vea expuesto al patoacutegeno

portador del epiacutetopo sea capaz de desarrollar una

respuesta inmune activa e inmediata contra eacutel Por lo

tanto que la vacuna funcione la seleccioacuten del deter‐

minante antigeacutenico es crucial ya que el sistema in‐

mune debe identificar al agente patoacutegeno de forma

especiacutefica

En el caso de un caacutencer se considera que la amplia

gama de mutaciones que se producen durante su

evolucioacuten y progresioacuten dan lugar a nuevos epiacutetopos

que convierten a las ceacutelulas canceriacutegenas en entida‐

des inmunogeacutenicas es decir susceptibles de ser ata‐

cadas por el sistema inmune Sin embargo para ser

atacadas estas ceacutelulas deben de ser en primer lugar

reconocidas lo que se ve dificultado debido a que el

organismo las reconoce como ceacutelulas propias Otra

de las limitaciones para el desarrollo de una vacuna

contra el caacutencer es la necesidad de identificar entre

los cientos de neoepiacutetopos generados en un tumor

cuaacuteles de ellos podriacutean utilizarse para crear una res‐

puesta protectora

Un equipo de la Universidad Connecticut EEUU ha

disentildeado un meacutetodo para identificar aquellas muta‐

ciones en las proteiacutenas de las ceacutelulas cancerosas que

podriacutean ser utilizadas en la creacioacuten de vacunas per‐

sonalizadas para pacientes con caacutencer de ovario

dando un paso importante hacia el desarrollo de va‐

cunas contra el caacutencer

Para poder completar el proyecto los investigadores

hicieron uso de las uacuteltimas tecnologiacuteas de secuencia‐

cioacuten en combinacioacuten con diferentes aproximaciones

bioinformaacuteticas y llevaron a cabo el anaacutelisis sistemaacute‐

tico de los transcriptomas (conjunto de genes del

genoma expresados) y los inmunomas (conjunto de

antiacutegenos capaces de inducir una respuesta inmune)

de ratones con caacutencer de piel y ratones sanos El

equipo evaluoacute las diferencias entre ambos tipos de

tejido tumoral o sano y aplicoacute dos herramientas el

Vacunas personalizadas para el caacutencer de ovario

Tejido afectado en caacutencer de ovario Imagen Ed Uthman (flickr CC‐BY‐20)

Geneacutetica Meacutedica News

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 21

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potencial para generar determinados epiacutetopos re‐

conocidos por el complejo mayor de histocompatibi‐

lidad implicado en la presentacioacuten de los antiacutegenos

a los linfocitos T del sistema inmune y la estimacioacuten

de la interaccioacuten del determinante antigeacutenico identi‐

ficado con dicho complejo

Al inocular ratones con vacunas obtenidas a partir

de los epiacutetopos del caacutencer que diferiacutean de los propios

de los ratones normales el equipo observoacute que los

ratones aumentaban su resistencia al caacutencer Los

investigadores afirman que en teoriacutea la misma apro‐

ximacioacuten podriacutea ser utilizada en humanos asiacute como

en otros tipos de caacutencer

ldquoEste meacutetodo tiene el potencial de cambiar de for‐

ma dramaacutetica la forma en la que tratamos el caacuten‐

cerrdquo indica Pramod Srivastava uno de los directores

del trabajo ldquoEsta investigacioacuten serviraacute como base

para el primer ensayo cliacutenico de medicina personali‐

zada basada en genoacutemica sobre inmunoterapia pa‐

ra el caacutencer de ovario que comenzaraacute el proacuteximo

otontildeo en la Universidad de Connecticutrdquo

En general los pacientes con caacutencer de ovario res‐

ponden bien a corto plazo a la cirugiacutea y al tratamien‐

to farmacoloacutegico aunque a menudo experimentan

una recaiacuteda en un plazo de uno o dos antildeos Este pe‐

riodo podriacutea ser utilizado por los investigadores para

preparar y administrar las nuevas vacunas terapeacuteuti‐

cas De este modo los resultados del ensayo cliacutenico

podriacutean estar disponibles en dos antildeos Si las vacunas

demuestran ser seguras el siguiente paso seraacute el

disentildeo de un ensayo cliacutenico de fase 2 para evaluar su

efectividad para prolongar las vidas de los pacientes

Referencia Duan F et al Genomic and bioinformatic

profiling of mutational neoepitopes reveals new rules

to predict anticancer immunogenicity J Exp Med

2014 Sep 22 pii jem20141308

Fuente httptodayuconnedublog201410uconn

‐researchers‐develop‐personalized‐ovarian‐cancer‐

vaccines

Geneacutetica Meacutedica News

22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

Durante la formacioacuten de los gametos femeninos se

produce un cuello de botella en la distribucioacuten y

transmisioacuten de las mitocondrias desde las ceacutelulas

maternas hacia los futuros oacutevulos Esta caracteriacutesti‐

ca unida al fenoacutemeno de heteroplasmia o presencia

de maacutes de una variante del ADN mitocondrial en una

ceacutelula o tejido lleva a que la composicioacuten del ADN

mitocondrial de la descendencia pueda ser muy dife‐

rente de la de la madre Este hecho puede tener con‐

secuencias importantes sobre la salud ya que alelos

que no presentan capacidad patogeacutenica en la madre

debido a presentarse en nuacutemeros muy bajos pueden

ver incrementada su frecuencia en la descendencia

hasta el punto de manifestar una enfermedad

Un equipo de investigadores de la Universidad de

Pensilvania ha analizado el tamantildeo de este cuello de

botella y descubierto que es maacutes pequentildeo de lo espe‐

rado lo que puede llevar a diferencias extremas en la

composicioacuten del ADN mitocondrial entre una madre

y su descendencia Ademaacutes el estudio publicado en

Proceedings of the National Academy of Science reve‐

la tambieacuten un efecto de la edad materna sobre la

acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial

Ambos datos podriacutean ser utilizados por los conseje‐

ros geneacuteticos para estimar la probabilidad de algunas

parejas de transmitir ciertas enfermedades mitocon‐

driales a la siguiente generacioacuten

Los investigadores secuenciaron el ADN mitocon‐

drial de 39 madres y sus respectivos bebeacutes y encon‐

traron en primer lugar que en teacutermino medio cada

persona es portadora de una variante heteroplaacutesmica

de ADN mitocondrial con una frecuencia aleacutelica de

maacutes del 1 en el ADN mitocondrial total Respecto a

las diferencias del ADN mitocondrial entre la madre y

la descendencia los investigadores estimaron el cue‐

llo de botella producido en la liacutenea germinal de un

tamantildeo efectivo de 30‐35 frente a las maacutes de

100000 moleacuteculas de ADN mitocondrial presentes

en un ovocito maduro humano El porcentaje de mo‐

leacuteculas de ADN mitocondrial que contienen la varian‐

te molecular patogeacutenica necesario para la manifesta‐

cioacuten de una enfermedad variacutea entre las diferentes

patologiacuteas desde un 70‐80 en la mayoriacutea de los

casos a uacutenicamente un 10 en otros Los cientiacuteficos

confiacutean en poder estimar las probabilidades de trans‐

mitir la enfermedad tras conocer el tamantildeo del cuello

de botella producido en la formacioacuten de los gametos

Por uacuteltimo el equipo detectoacute una asociacioacuten positiva

entre la edad materna en el momento de la concep‐

cioacuten y el nuacutemero de heteroplasmias en sus descen‐

dientes El nuacutemero de ovocitos que contienen mito‐

condrias defectuosas es reducido durante la ovogeacute‐

nesis No obstante los resultados del estudio sugie‐

ren que algunos ovocitos con mitocondrias que no

estaacuten en perfecto estado y que se producen con ma‐

yor probabilidad en mujeres de edad maacutes avanzada

prosiguen hacia la fertilizacioacuten Los autores indican

que esta informacioacuten predice un aumento de enfer‐

medades mitocondriales de las que hay descritas

maacutes de 200 en nintildeos nacidos de madres de mayor

edad lo que podriacutea tambieacuten ser una de las razones

por las que la reproduccioacuten asistida tiene menor eacutexito

en estas mujeres

ldquoTodo el mundo se preocupa por el siacutendrome de

Down porque es un problema geneacutetico comuacuten No‐

sotros hemos antildeadido otra serie de desoacuterdenes ge‐

neacuteticos que podriacutean estar influidos por la edad de la

madre Es bueno para las parejas tener este conoci‐

miento a la hora de llevar a cabo decisiones relacio‐

nadas con los planes familiaresrdquo indica Kateryna Ma‐

kova una de los directores del trabajo

Referencia Rebolledo‐Jaramillo B et al Maternal

age effect and severe germ‐line bottleneck in the inhe‐

ritance of human mitochondrial DNA Proc Natl Acad

Sci U S A 2014 Oct 13 pii201409328

Fuentehttpsciencepsuedunews‐and‐

events2014‐newsMakova10‐2014

Posible efecto de la edad materna en la acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 23

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Noticias Breves

Investigadores de la Universidad de Stanford ana‐

lizan el efecto de una mutacioacuten concreta en el gen

ALDH2 que aumenta el riesgo de enfermedad car‐

diacuteaca y la evolucioacuten tras un ataque al corazoacuten

Ebert AD et al Characterization of the molecular

mechanisms underlying increased ischemic damage in

the aldehyde dehydrogenase 2 genetic polymorphism

using a human induced pluripotent stem cell model

system Sci Transl Med 2014 Sep 246

(255)255ra130 doi 101126scitranslmed3009027

Mutaciones en el gen SGOL1 causan una nueva

enfermedad rara caracterizada por la alteracioacuten

de los movimientos de contraccioacuten del corazoacuten y

los intestinos

Chetaille P et al Mutations in SGOL1 cause a novel

cohesinopathy affecting heart and gut rhythm Nat

Genet 2014 Oct 5 doi 101038ng3113

El mayor estudio de asociacioacuten del genoma com‐

plete hasta la fecha identifica nuevos genes aso‐

ciados a la altura humana El conjunto de genes

relacionados con este rasgo aumenta asiacute hasta

poder explicar alrededor de un 20 de su heren‐

cia

Wood AR et al Defining the role of common varia‐

tion in the genomic and biological architecture of

adult human height Nat Genet 2014 Oct 5 doi

101038ng3097

Primeras imaacutegenes de coacutemo la proteiacutena BRCA2

cuyas mutaciones aumentan el riesgo al caacutencer de

pecho interviene en la reparacioacuten del ADN lo que

podriacutea abrir el paso al desarrollo de terapias con‐

tra el caacutencer

Shahid T et al Structure and mechanism of action of

the BRCA2 breast cancer tumor suppressor Nat

Struct Mol Biol 2014 Oct 5 doi 101038nsmb2899

La caracterizacioacuten del epigenoma del perro y el

traslado de los resultados al caacutencer humano per‐

miten profundizar en las causas del caacutencer y plan‐

tear tratamientos farmacoloacutegicos para frenar la

progresioacuten de la enfermedad

Carmona FJ et al A Comprehensive DNA Methyla‐

tion Profile of Epithelial‐to‐Mesenchymal Transition

Cancer Res 2014 Oct 174(19)5608‐19 doi

1011580008‐5472CAN‐13‐3659

Un estudio del Kingrsquos College of London revela que

la elevada heredabilidad encontrada para la ob‐

tencioacuten de elevadas marcas en los exaacutemenes refle‐

ja la influencia no soacutelo de rasgos relacionados con

la inteligencia sino de muacuteltiples rasgos asociados

a la personalidad y el comportamiento

Krapohl E et al The high heritability of educational

achievement reflects many genetically influenced

traits not just intelligence Proc Natl Acad Sci U S A

2014 Oct 6 pii 201408777

iquestCoacutemo actuacutea el virus de la rabia en las neuronas

Un estudio rastrea el camino del virus de la rabia y

analiza coacutemo manipula la maquinaria celular de

las ceacutelulas nerviosas

Gluska S et al Rabies Virus Hijacks and Accelerates

the p75NTR Retrograde Axonal Transport Machinery

PLoS Pathog 2014 Aug 2810(8)e1004348 doi

101371journalppat1004348

Geneacutetica Meacutedica News Los neoplasmas mieloproliferativos pueden ser

originados a partir de una uacutenica ceacutelula madre he‐

matopoyeacutetica con la mutacioacuten JAK2‐V617F

Lundberg P et al Myeloproliferative neoplasms can

be initiated from a single hematopoietic stem cell ex‐

pressing JAK2‐V617F J Exp Med 2014 Oct 6 pii

jem20131371

Un estudio indica que la alopecia areata peacuterdida

capilar que afecta a un 01‐02 de la poblacioacuten

podriacutea ser tratada con inhibidores de la sentildealiza‐

cioacuten mediada por la enzima quinasa Janus

Xing L et al Alopecia areata is driven by cytotoxic T

lymphocytes and is reversed by JAK inhibition Nat

Med 2014 Sep20(9)1043‐9 doi 101038nm3645

La comparacioacuten entre pares de gemelos ideacutenticos

en los que uno de los gemelos tiene diabetes de

tipo 2 identifica genes relacionados con el meta‐

bolismo y la inflamacioacuten que se expresan de forma

diferencial en el tejido adiposo de los pacientes

Nilsson E et al Altered DNA methylation and diffe‐

rential expression of genes influencing metabolism and

inflammation in adipose tissue from subjects with type

2 diabetes Diabetes 2014 Sep63(9)2962‐76 doi

102337db13‐1459

Proteoacutemica para el Parkinson Un estudio de la

Universidad de Harvard describe el funcionamien‐

to de PINK1 y PARKIN genes cuyas mutaciones

producen Parkinson y su importancia en el meta‐

bolismo de las mitocondrias

Ordureau A et al Quantitative Proteomics Reveal a

Feedforward Mechanism for Mitochondrial PARKIN

Translocation and Ubiquitin Chain Synthesis Mol Cell

2014 Oct 1 pii S1097‐2765(14)00714‐X

Un equipo de investigacioacuten del INCLIVA de Valen‐

cia demuestra que en los pacientes con deacuteficit de

alfa‐1 antitripsina‐DAAT se encuentran aumenta‐

dos los niveles de biomarcadores de estreacutes oxidati‐

vo

Escribano A et al Decreased glutathione and low ca‐

talase activity contribute to oxidative stress in children

with α‐1 antitrypsin deficiency Thorax 2014 Jul 15

pii thoraxjnl‐2014‐205898 doi 101136thoraxjnl‐

2014‐205898

Investigadores de la Universidad de Utah EEUU

producen una moleacutecula que imita una regioacuten del

virus del eacutebola y podriacutea ser utilizada para el descu‐

brimiento de faacutermacos o agentes en la lucha contra

el Eacutebola

Harrison JS et al Designed protein mimics of the Ebo‐

la virus glycoprotein GP2 α‐helical bundle stability

and pH effects Protein Sci 2011 Sep20(9)1587‐96

doi 101002pro688

El factor nuclear kappa B (NF‐kB) ayuda a las ceacutelu‐

las cancerosas a inhibir la capacidad del sistema

inmune para detectarlas y destruirlas seguacuten un

estudio de la Universidad del Estado de Ohio

EEUU

Wang DJ et al NF‐κB Functions in Tumor Initiation by

Suppressing the Surveillance of Both Innate and Adap‐

tive Immune Cells Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐

1247(14)00725‐6 doi 101016jcelrep201408049

Mutaciones en el gen OTX2 provocan distrofia del

epitelio pigmentario de la retina con un patroacuten de

herencia autonoacutemico dominante seguacuten un estudio

del Hospital for Sick Children de Toronto Canadaacute

Vincent A et al OTX2 mutations cause autosomal

dominant pattern dystrophy of the retinal pigment

epithelium J Med Genet 2014 Oct 7 pii jmedgenet‐

2014‐102620 doi 101136jmedgenet‐2014‐102620

Lab‐on‐a‐chip Investigadores de la Universidad de

24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News Kansas inventan un dispositivo miniaturizado de

diagnoacutestico biomeacutedico denominado ldquolaboratorio

en un chiprdquo basado en el anaacutelisis de microfluidos

que podriacutea contribuir al diagnoacutestico temprano del

caacutencer

He M et al Integrated immunoisolation and protein

analysis of circulating exosomes using microfluidic

technology Lab Chip 2014 Aug 2614(19)3773‐80

doi 101039c4lc00662c

La composicioacuten geneacutetica ancestral influye en la

susceptibilidad al asma y la funcioacuten pulmonar en

la poblacioacuten latina seguacuten un estudio de la Univer‐

sidad de California San Francisco EEUU

Pino‐Yanes M et al Genetic ancestry influences ast‐

hma susceptibility and lung function among Lati‐

nos Journal of Allergy and Clinical Immunology

2014 DOI 101016jjaci201407053

Un estudio del CNIO desvela el mecanismo mole‐

cular por el que las proteiacutenas Cdk4 y Cdk6 colabo‐

ran en el desarrollo de los tumores

Rodriacuteguez‐Diacuteez E et al Cdk4 and Cdk6 cooperate in

counteracting the INK4 family of inhibitors during mu‐

rine leukemogenesis Blood 2014 Oct 9124(15)2380

‐90 doi 101182blood‐2014‐02‐555292 Epub 2014

Aug 25 PubMed PMID 25157181

La ingesta de muacuteltiples bebidas alcohoacutelicas en un

periodo corto de tiempo provoca cambios epige‐

neacuteticos sobre el genoma que amplifican el dantildeo

del alcohol hacia el hiacutegado seguacuten un estudio de la

Universidad de Missouri EEUU

Aroor AR et al Epigenetic histone modifications in a

clinically relevant rat model of chronic ethanol‐binge‐

mediated liver injury Hepatology International

2014Vol 8 Issue 2 doi 101007s12072‐014‐9546‐4

Un estudio identifica las marcas epigeneacuteticas que

son transferidas a la descendencia por parte del

padre y de la madre

Samson M et al The Specification and Global Repro‐

gramming of Histone Epigenetic Marks during Gamete

Formation and Early Embryo Development in C ele‐

gans PLoS Genet 2014 Oct 910(10)e1004588 doi

101371journalpgen1004588

Un estudio muestra que desoacuterdenes del neurode‐

sarrollo causados por mutaciones geneacuteticas dife‐

rentes tienen un efecto molecular similar lo que

apunta a aproximaciones terapeacuteuticas comunes

que pudieran ser efectivas en diferentes alteracio‐

nes del desarrollo

Chen ES et al Molecular Convergence of Neurodeve‐

lopmental Disorders Am J Hum Genet 2014 Oct 7

pii S0002‐9297(14)00396‐6 doi 101016

jajhg201409013

Investigadores del Instituto de Investigacioacuten Bio‐

meacutedica de Barcelona desarrollan un modelo en

Drosophila que reproduce el caacutencer de colon hu‐

mano

Martorell Ograve Conserved mechanisms of tumorigenesis

in the Drosophila adult midgut PLoS One 2014 Feb

69(2)e88413 doi 101371journalpone0088413

Un estudio revela que la proteiacutena Pcp4 actuacutea co‐

mo regulador del ritmo cardiaco y que su altera‐

cioacuten puede causar arritmia

Kim EE et al PCP4 regulates Purkinje cell excitability

and cardiac rhythmicity J Clin Invest 2014 Oct 8 pii

77495 doi 101172JCI77495

La secuenciacioacuten del ADN de ceacutelulas cancerosas

circulantes ofrece la posibilidad de obtener infor‐

macioacuten genoacutemica uacutetil para determinar el avance

del caacutencer de pecho y tomar decisiones terapeacuteuti‐

cas

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25

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Geneacutetica Meacutedica News

Fernandez SV et al TP53 mutations detected in circu‐

lating tumor cells present in the blood of metastatic

triple negative breast cancer patients Breast Cancer

Res 2014 Oct 916(5)445

Investigadores del Imperial College London Reino

Unido han desarrollado un faacutermaco contra el mie‐

loma que elimina las ceacutelulas cancerosas sin efec‐

tos toacutexicos secundarios y que entraraacute en la fase de

ensayos cliacutenicos a principios del 2015

Tornatore L et al Cancer‐Selective Targeting of the

NF‐κB Survival Pathway with GADD45βMKK7 Inhibi‐

tors Cancer Cell 2014 Oct 1326(4)495‐508 doi

101016jccr201407027

Mutaciones en el gen supresor de tumores ARMC5

promueven el crecimiento de tumores benignos en

las glaacutendulas adrenales y en las meninges en pa‐

cientes con Siacutendrome de Cushing seguacuten un estu‐

dio de la Universidad de Luxemburgo

Elbelt U et al Molecular and Clinical Evidence for an

ARMC5 Tumor Syndrome Concurrent Inactivating

Germline and Somatic Mutations are Associated with

both Primary Macronodular Adrenal Hyperplasia and

Meningioma J Clin Endocrinol Metab 2014 Oct

3jc20142648

Los niveles de proteiacutena Bre1 resultan criacuteticos para

que los factores epigeneacuteticos lleven a cabo su fun‐

cioacuten de forma adecuada seguacuten un estudio de la

Universidad de Carolina del Norte EEUU

Wozniak GG y Strahl BD Catalysis‐dependent stabili‐

zation of Bre1 fine‐tunes histone H2B ubiquitylation to

regulate gene transcription Genes Dev 2014 Aug 128

(15)1647‐52 doi 101101gad243121114

Investigadores del Massachusetts General Hospi‐

tal desarrollan un modelo tridimensional de culti‐

vo de ceacutelulas nerviosas que modela la enfermedad

de Alzheacuteimer y confirma la teoriacutea beta‐amiloide

Choi SH et al A three‐dimensional human neural cell

culture model of Alzheimers disease Nature 2014

Oct 12 doi 101038nature13800

Investigadores de la Universidad de California San

Diego EEUU revelan que el microARN let‐7 regu‐

la el proceso de autofagia mediante el que las ceacute‐

lulas degradan componentes no necesarios cuando

necesitan energiacutea promoviendo la supervivencia

de la ceacutelula

Dubinsky AN et al Let‐7 Coordinately Suppresses

Components of the Amino Acid Sensing Pathway to

Repress mTORC1 and Induce Autophagy Cell Metab

2014 Oct 720(4)626‐38 doi 101016

jcmet201409001

Un estudio revela que el siacutendrome Ellis van‐

Creveld un raro enanismo hereditario protege

frente al desorden bipolar

Ginns EI et al Disruption of sonic hedgehog signaling

in Ellis‐van Creveld dwarfism confers protection

against bipolar affective disorder Mol Psychiatry

2014 Oct 14 doi101038mp2014118

Un estudio revela que las proteiacutenas asociadas a

formas maacutes graves de esclerosis amiotroacutefica lateral

son menos estables estructuralmente y tienen ten‐

dencia a formar agregados

Pratt AJ et al Aggregation propensities of superoxide

dismutase G93 hotspot mutants mirror ALS clinical

phenotypes Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 14

pii 201308531

Nueva guiacutea de la Academia Americana de Neurolo‐

26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News

giacutea y la Asociacioacuten Americana de Medicina Neuro‐

muscular y Electrodiagnoacutestico sobre coacutemo eva‐

luar siacutentomas historia familiar etnia examen

fiacutesico y pruebas de laboratorio antes de decidir

queacute pruebas geneacuteticas son las adecuadas para un

paciente con distrofia muscular

Narayanaswami P et al Evidence‐based guideline

summary Diagnosis and treatment of limb‐girdle and

distal dystrophies Report of the Guideline Develop‐

ment Subcommittee of the American Academy of

Neurology and the Practice Issues Review Panel of the

American Association of Neuromuscular amp Electro‐

diagnostic Medicine Neurology 2014 Oct 1483

(16)1453‐63 doi 101212WNL0000000000000892

El bloqueo de la proteiacutena Erbin esencial para la

accioacuten del gen ErbB2 y su efecto en la progresioacuten y

proliferacioacuten del caacutencer inhibe el desarrollo de

caacutencer de pecho ofreciendo una nueva viacutea de tra‐

tamiento

Tao Y et al Role of Erbin in ErbB2‐dependent breast

tumor growth Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 6

pii 201407139

El gen SIRT6 previene el crecimiento del caacutencer de

colon y de hiacutegado sin embargo promueve el desa‐

rrollo de caacutencer de piel al activar un enzima que

aumenta la inflamacioacuten proliferacioacuten y supervi‐

vencia de ceacutelulas de la piel dantildeadas por la exposi‐

cioacuten al sol

Ming M et alSIRT6 Promotes COX‐2 Expression and

Acts as an Oncogene in Skin Cancer Cancer Re‐

search 2014 74 (20) 5925 DOI 1011580008‐

5472CAN‐14‐1308

Tras un infarto de miocardio la proteiacutena p53 co‐

nocida por su papel de supresora de tumores se

sobre‐expresa en los fibroblastos del corazoacuten y

regula su conversioacuten hacia ceacutelulas endoteliales

para crear vasos sanguiacuteneos que mejoren la circu‐

lacioacuten en el aacuterea dantildeada

Ubil E et al Mesenchymal‐endothelial transition con‐

tributes to cardiac neovascularization Nature 2014

Oct 15 doi 101038nature13839

Investigadores de la Universidad de Newcastle

identifican un nuevo mecanismo por el que las ceacute‐

lulas del caacutencer consiguen sobrevivir y crecer y

revelan que inactivando dos proteiacutenas reducen la

habilidad de las ceacutelulas para llevar a cabo este pro‐

ceso

Best A et al Human Tra2 proteins jointly control a

CHEK1 splicing switch among alternative and consti‐

tutive target exons Nat Commun 2014 Sep

1154760 doi 101038ncomms5760

Un estudio de la Universidad de Sheffield revela

que los defectos ocasionados por mutaciones en

el gen LRRK2 y asociados al aumento en el riesgo

a padecer Parkinson pueden ser revertidos

Godena VK et al Increasing microtubule acetylation

rescues axonal transport and locomotor deficits cau‐

sed by LRRK2 Roc‐COR domain mutations Nat Com‐

mun 2014 Oct 1555245 doi 101038

ncomms6245

Un repaso sobre la vida y el trabajo de los uacuteltimos

premios Nobel en Medicina Edgard y May‐Britt

Moser centrado en explorar coacutemo el cerebro sabe

doacutende estamos

Abbott A Neuroscience Brains of Norway Nature

2014 Oct 9514(7521)154‐7 doi 101038514154a

Nuevos loci de riesgo para nefropatiacuteas por IgA

asociados a genes genes implicados en la respues‐

ta inmune frente a patoacutegenos intestinales

Kiryluk K et al Discovery of new risk loci for IgA

nephropathy implicates genes involved in immunity

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27

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Geneacutetica Meacutedica News against intestinal pathogens Nat Genet 2014 Oct 12

doi 101038ng3118

Mutaciones en el gen PLK4 que codifica para un

regulador de la formacioacuten de centriolos causan

enanismo primordial

Shaheen R et al Mutation in PLK4 encoding a master

regulator of centriole formation defines a novel locus

for primordial dwarfism J Med Genet

2014 doi101136jmedgenet‐2014‐102790

Un estudio de la Universidad de Pittsburg revela la

existencia de ceacutelulas madre en el esoacutefago lo que

podriacutea tener aplicaciones cliacutenicas en el tratamiento

del caacutencer de esoacutefago y condiciones precancero‐

sas

DeWard AD et al Cellular Heterogeneity in the Mouse

Esophagus Implicates the Presence of a Nonquiescent

Epithelial Stem Cell Population Cell Reports 2014

DOI 101016jcelrep201409027

Guiacutea de la Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacuteni‐

ca en relacioacuten a las pruebas geneacuteticas para selec‐

cionar los pacientes con caacutencer de pulmoacuten para el

tratamiento con inhibidores de EGFR y ALK

Stenger M ASCO Endorses Guideline for Molecular

Testing to Select Lung Cancer Patients for EGFR and

ALK Inhibitor Treatment ASCO Post 2014

Diversidad genoacutemica del caacutencer de pulmoacuten Un

estudio identifica alteraciones genoacutemicas en regio‐

nes espaciales diferentes de tumores de pulmoacuten

individuales con el objetivo de inferir la historia del

tumor

Zhang Jet al Intratumor heterogeneity in localized

lung adenocarcinomas delineated by multiregion se‐

quencing Science 2014 Oct 10346(6206)256‐9 doi

101126science1256930

Un estudio utilizando como modelo un alga iden‐

tifica a la proteiacutena CHT7 como represora de la

quiescencia celular lo que podria tener repercusio‐

nes en el control del crecimiento tumoral en huma‐

nos

Tsai CH et al The protein Compromised Hydrolysis of

Triacylglycerols 7 (CHT7) acts as a repressor of cellular

quiescence in Chlamydomonas Proc Natl Acad Sci U S

A 2014 Oct 13 pii 201414567

28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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10 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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El glaucoma constituye una de las principales causas

de ceguera en el mundo La peacuterdida de visioacuten desa‐

rrollada en los pacientes con glaucoma se produce

debido a la degeneracioacuten progresiva e irreversible de

las ceacutelulas ganglionares de la retina y los correspon‐

dientes axones del nervio oacuteptico Estas ceacutelulas tienen

un elevado requerimiento metaboacutelico por lo que de‐

penden en gran medida de las mitocondrias orgaacutenu‐

los productores de energiacutea en la ceacutelula para su co‐

rrecta funcioacuten y supervivencia En consecuencia

existen evidencias de que tanto las alteraciones en el

funcionamiento de las mitocondrias como mutacio‐

nes en su genoma estaacuten involucradas en el desarrollo

del glaucoma

Aprovechando las ventajas de las uacuteltimas tecnologiacuteas

de secuenciacioacuten un estudio internacional ha evalua‐

do la presencia de variantes geneacuteticas patogeacutenicas

en el genoma mitocondrial de pacientes con glauco‐

ma primario de aacutengulo abierto

La secuenciacioacuten de uacuteltima generacioacuten mediante Ion

Torrent Personal Genome Machinecopy sistema de se‐

cuenciacioacuten basado en la utilizacioacuten de chips semi‐

conductores que detectan cambios electroquiacutemicos

producidos por los diferentes nucleoacutetidos que com‐

ponen el ADN ofrece la posibilidad de detectar hete‐

roplasmia fenoacutemeno por el cual una misma ceacutelula

puede tener mitocondrias cuyo material hereditario

contenga mutaciones y mitocondrias que mantienen

su genoma intacto La heteroplasmia estaacute implicada

en diversas enfermedades humanas en las que para

que eacutestas se manifiesten se debe alcanzar un umbral

determinado de mitocondrias portadoras de muta‐

ciones patogeacutenicas

Los investigadores analizaron el ADN mitocontrial de

32 pacientes con glaucoma primario de aacutengulo abier‐

to para los que encontraron mutaciones patogeacutenica‐

sen el 50 de los pacientes Entre las mutaciones

identificadas aproximadamente un 30 se localiza‐

ban en componentes del complejo I de la cadena fos‐

forilativa oxidativa criacutetico para la cadena respiratoria

mitocondrial especialmente en el gen MT‐ND5

Los resultados del estudio apoyan la implicacioacuten de

la funcioacuten mitocondrial en el desarrollo del glauco‐

ma especialmente a traveacutes del complejo I y el gen

MT‐ND5 Los autores del trabajo dirigidos por Colin

E Willoughby plantean la necesidad de estudiar

muestras de mayor tamantildeo para evaluar la carga mu‐

tacional en el ADN mitocondrial en relacioacuten con el

glaucoma y ademaacutes sugieren la necesidad de hacer

estudios funcionales en las mutaciones identificadas

para correlacionarlas con alteraciones fisiopatoloacutegi‐

cas especiacuteficas de la patogeacutenesis del glaucoma

Referencia Sundaresan P et al Whole‐mitochondrial

genome sequencing in primary open‐angle glaucoma

using massively parallel sequencing identifies novel

and known pathogenic variants Genet Med 2014 Sep

18 doi 101038gim2014121

La secuenciacioacuten del genoma mitocondrial en pacientes con glaucoma identifica nuevas variantes patogeacutenicas

Mitocondria Ilustracioacuten cortesiacutea de Marta Yerca

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 11

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Los principales factores de riesgo para el desarrollo

de enfermedades cardiovasculares como la hiper‐

tensioacuten la obesidad las alteraciones en el metabo‐

lismo de los liacutepidos la resistencia a la insulina la dia‐

betes de tipo 2 o el sedentarismo estaacuten influencia‐

dos tanto por factores geneacuteticos como por la exposi‐

cioacuten al ambiente Ademaacutes la existencia de interac‐

ciones entre genes y ambiente mediante las cuales

un factor ambiental puede influir en la manifesta‐

cioacuten de un rasgo geneacutetico como la susceptibilidad a

una enfermedad o un factor geneacutetico concreto pue‐

de proteger frente al efecto patoloacutegico de ciertas

exposiciones ambientales impulsa cada vez maacutes a

los investigadores a utilizar nuevas aproximaciones

con el objetivo de identificar dichas interacciones

Un estudio liderado por la Universidad Duke EEUU

analiza la interaccioacuten de genes y ambiente en rela‐

cioacuten con las enfermedades cardiovasculares e identi‐

fica una variante geneacutetica que aumenta la suscepti‐

bilidad de las personas portadoras a padecer una

enfermedad cardiovascular diabetes y obesidad

Los investigadores llevaron a cabo un estudio de

asociacioacuten destinado a identificar interacciones gen‐

ambiente asociadas a factores de riesgo cardiome‐

taboacutelicos Para ello utilizaron datos obtenidos del

Estudio de Aterosclerosis Multieacutetnico (MESA en sus

siglas en ingleacutes) constituido por casi 6000 partici‐

pantes de diferentes etnias Asiacute los investigadores

identificaron varios polimorfismos en un uacutenico nu‐

cleoacutetido (SNPs) en el gen EBF1 (early B cell factor 1)

fuertemente asociados con la circunferencia de la

cadera (una medida indirecta de la obesidad cen‐

tral) niveles elevados de glucosa en sangre y otros

factores de riesgo para enfermedades cardiovascu‐

lares funcioacuten de los niveles de estreacutes Esto es que

en presencia de estreacutes las personas portadoras de

polimorfismos concretos en el gen EBF1 presentan

un mayor riesgo a desarrollar una enfermedad car‐

diovascular Los resultados replicados en muestras

del estudio Framingham uacutenicamente se obtuvieron

en la muestra correspondiente a los individuos euro‐

peos lo que apunta a diferencias poblacionales en la

respuesta al estreacutes No obstante los investigadores

indican que seraacuten necesarios estudios adicionales

para confirmarlo

EBF1 codifica para un factor de transcripcioacuten con un

El estreacutes puede influir en la susceptibilidad geneacutetica a enfermedades cardiovasculares

Factores ambientales como el estreacutes pueden modificar la susceptibilidad geneacutetica a padecer tiertas

enfermedades Imagen ATolosa

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12 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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conocido papel en el desarrollo del sistema inmune

Algunos de los polimorfismos identificados en el gen

ya habiacutean mostrado previamente asociacioacuten con la

enfermedad cardiovascular y ademaacutes ratones mutan‐

tes para el gen tienen un fenotipo metaboacutelico con

lipodistrofia niveles reducidos de trigliceacuteridos e hipo‐

glucemia ademaacutes de una tasa metaboacutelica acelerada

Los polimorfismos de EBF1 que muestran asociacioacuten

con las enfermedades vasculares en presencia del

estreacutes se encuentran en los intrones del gen esto es

en la parte que no codifica para proteiacutenas en una

regioacuten donde podriacutean afectar a la regulacioacuten de la

expresioacuten del gen

ldquoLa susceptibilidad geneacutetica el estreacutes psicosocial y

los factores metaboacutelicos actuacutean en combinacioacuten para

aumentar el riesgo a las enfermedades cardiovascu‐

laresrdquo indica Elisabeth Hauser directora del trabajo

ldquoTenemos que descubrir coacutemo estos factores geneacuteti‐

cos influyen en el aumento de grasa en la parte cen‐

tral del cuerpo y aumentan los niveles de glucosa en

sangre en las personas expuestas a un estreacutes elevado

y porqueacute hay diferencias seguacuten la etnia Esto podriacutea

ayudar a identificar dianas para tratamientos farma‐

coloacutegicos o de comportamiento que podriacutean reducir

el riesgo a la enfermedadrdquo

Los investigadores estiman que aproximadamente

un 13 de las personas de origen caucaacutesico podriacutean

ser portadores de la variante de susceptibilidad El

mecanismo por el cual el estreacutes influye en la suscepti‐

bilidad geneacutetica mediada por el gen EBF1 sigue sin

conocerse No obstante y afortunadamente los re‐

sultados indican que una intervencioacuten para reducir el

estreacutes y adecuar la dieta y el ejercicio podriacutea reducir

el riesgo a las enfermedades cardiovasculares espe‐

cialmente en las personas con ese genotipo en parti‐

cular

Referencia Singh A et al Gene by stress genome‐

wide interaction analysis and path analysis identify

EBF1 as a cardiovascular and metabolic risk gene Eur J

Hum Genet 2014 Oct 1 doi 101038ejhg2014189

Fuente httpcorporatedukemedicineorg

news_and_publicationsnews_officenewsgene‐

interacts‐with‐stress‐and‐leads‐to‐heart‐disease‐in‐

some‐people

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 13

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Autor Arturo Loacutepez Castel Valentia BioPharma

Un meacutetodo muy utilizado en la buacutesqueda de nuevos

medicamentos para el tratamiento de enfermeda‐

des humanas es la utilizacioacuten de sistemas celulares

para rastreos quiacutemicos de alto rendimiento (high

throughput screening) Sin embargo este tipo de

descubrimiento de faacutermacos maacutes tradicional presen‐

ta importantes limitaciones que han provocado en

los uacuteltimos antildeos una disminucioacuten paulatina del nuacute‐

mero de nuevos faacutermacos que llegan a los pacientes

El uso de pequentildeos organismos como Drosophila

melanogaster estaacute emergiendo como una alternativa

maacutes idoacutenea para la correcta evaluacioacuten de compues‐

tos en el contexto de sistemas bioloacutegicos complejos

conservados evolutivamente Este aspecto junto a

la reciente capacidad para miniaturizar un sistema

de screening in vivo y la enorme flexibilidad para la

modificacioacuten geneacutetica de la Drosophila estaacute posicio‐

nando a la mosca de la fruta como una potente he‐

rramienta para el descubrimiento de faacutermacos

Un proyecto desarrollado en la empresa Valentia

BioPharma spin‐off de la Universitat de Valegravencia y

recientemente publicado en la revista Disease Mo‐

dels amp Mechanisms utiliza este tipo de aproximacioacuten

para realizar por primera vez un rastreo masivo in

vivo en distrofia miotoacutenica de tipo 1 (DM1) una en‐

fermedad rara con importantes complicaciones

musculares y sin ninguacuten tratamiento vaacutelido todaviacutea

disponible para los pacientes El equipo investigador

de Valentia BioPharma ha desarrollado un innova‐

dor modelo de mosca transgeacutenica para esta enfer‐

medad rara Las moscas incorporan un pequentildeo

fragmento de ADN de un gen hu‐

mano (minigen) que se procesa erroacuteneamente en

los individuos con DM1 Este suceso de procesado

alternativo al expresarlo de manera especiacutefica en

tejido muscular de moscas DM1 tambieacuten se expresa

de manera inexacta imitando la situacioacuten caracteri‐

zada en pacientes El minigen se disentildeoacute acoplado a

la presenciaausencia de una proteiacutena bioluminis‐

cente (luciferasa) lo que constituyoacute un sistema re‐

portero muy sensible para medir la variacioacuten del su‐

ceso molecular relacionado con DM1 Este sistema

unido a la miniaturizacioacuten y automatizacioacuten del pro‐

ceso de crecimiento de las moscas y evaluacioacuten de

compuestos en placas de 96 pocillos permitioacute el

primer estudio masivo de este tipo (maacutes de 16000

moleacuteculas) utilizando Drosophila melanogaster

El eacutexito del uso de estas moscas sensores para el

procesado alternativo demostrado con la identifica‐

cioacuten de varios hits con actividad terapeacuteutica prome‐

tedora actualmente en desarrollo en el pipeline de

Valentia BioPharma abre la posibilidad de sin exce‐

Drosophila como herramienta para la buacutesqueda innovadora de medicamentos en enfermedades raras humanas

Drosophila melanogaster Imagen Valentia Biopharma

Placas de 96 pocillos en las que se realiza el rastreo de faacutermacos con Drosophila

melanogaster Imagen Valentia Biopharma

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14 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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sivo esfuerzo utilizar esta tecnologiacutea en varias enfer‐

medades raras con alteraciones descritas en los me‐

canismos de procesado alternativo como la distrofia

muscular de Duchenne o la progeria

Referencia Garciacutea‐Alcover I et al Development of a

Drosophila melanogaster spliceosensor system for in

vivo high‐throughput screening in myotonic dystrophy

type 1 Dis Model Mech 2014 Sep 19 pii

dmm016592

Bioluminiscencia en Drosophila melanogaster como sensor de procesado alternati‐

vo Imagen Valentia Biopharma

Plataforma de rastreo de alto rendimiento desarrollada en el proyecto para identificar faacutermacos para el tratamiento de la distrofia miotoacutenica de tipo 1

Imagen Dis Model Mech September 19 2014 doi 101242dmm016592

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 15

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La enzima Tyrosil‐ARNt sintetasa (TyrRS) pertenece

a la familia proteica de las aminoacil ARNt sinteta‐

sas encargadas de reconocer los trinucleoacutetidos del

coacutedigo geneacutetico en el ARN de transferencia y unir el

correspondiente aminoaacutecido tirosina en el caso de

TryRS para su utilizacioacuten durante el proceso de tra‐

duccioacuten y siacutentesis proteica que tiene lugar en los ri‐

bosomas en citoplasma de la ceacutelula

Estudios previos habiacutean mostrado que en determi‐

nadas ocasiones TyrRS se localiza en el nuacutecleo y que

la secuencia de sentildealizacioacuten que contiene la proteiacutena

que hace esto posible estaacute bloqueada cuando TyrRS

estaacute unida al tRNA El mecanismo apuntaba a que el

transporte hacia el nuacutecleo estaba coordinado con la

demanda de siacutentesis proteica Sin embargo la fun‐

cioacuten de la proteiacutena en el nuacutecleo continuaba siendo

un misterio

Un reciente estudio del The Scripps Research Institu‐

te EEUU revela que es el estreacutes oxidativo de la ceacutelu‐

la el que induce la transicioacuten de TyrRS al nuacutecleo y

establece que la funcioacuten de la proteiacutena en el nuacutecleo

es proteger al ADN de los posibles dantildeos causados

por dicho estreacutes

Los investigadores llevaron a cabo estudios protei‐

cos donde analizaron la incorporacioacuten de TyrRS al

nuacutecleo asiacute como anaacutelisis de expresioacuten para determi‐

nar los cambios de expresioacuten causados por el cam‐

bio de localizacioacuten de la proteiacutena y observaron en

diferentes liacuteneas celulares que el exceso de especies

reactivas del oxiacutegeno una de las principales causas

metaboacutelicas de los dantildeos en el ADN promueve el

transporte de TyrRS al nuacutecleo Una vez alliacute la enzi‐

ma activa la transcripcioacuten del factor E2F1 para in‐

crementar la expresioacuten de genes implicados en la

reparacioacuten del ADN como BRCA o RAD51 Concre‐

tamente TyrRS promueve la reparacioacuten de ADN por

reparacioacuten homoacuteloga mecanismo de reparacioacuten

conservativo y con tasa de error muy pequentildea

Con la intencioacuten de confirmar in vivo el papel protec‐

tor de TyrRS el equipo inyectoacute el gen correspon‐

diente a TyrRS en embriones de un modelo animal

el pez cebra La inyeccioacuten de TyrRS proporcionoacute una

fuerte proteccioacuten al ADN frente al dantildeo ocasionado

por la exposicioacuten a luz UV a diferencia de embriones

inyectados con ADN control o con mutaciones en la

secuencia de sentildealizacioacuten hacia el nuacutecleo

Los resultados obtenidos tienen un gran potencial

para el desarrollo de aplicaciones meacutedicas Xiang‐Lei

Yang directora del proyecto indica que una terapia

que fuera capaz de incorporar mayor cantidad de

TyrRS en el nuacutecleo celular o de mimetizar su activi‐

dad en esa localizacioacuten podriacutea proteger el ADN en

personas expuestas a radiacioacuten o toxinas o a pa‐

cientes con alteraciones hereditarias en los mecanis‐

mos de reparacioacuten del ADN

Referencia Wei N et al Oxidative Stress Diverts

tRNA Synthetase to Nucleus for Protection against

DNA Damage Mol Cell 2014 Oct 1 pii S1097‐2765

(14)00713‐8 doi 101016jmolcel201409006

Fuente httpwwwscrippsedunewsandviews

e_20141006yanghtml

TyrRS un nuevo protector del genoma

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16 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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El cafeacute una de las bebidas maacutes conocidas en todo el

mundo constituye la principal fuente de cafeiacutena en

muchas poblaciones Diferentes estudios asocian el

consumo de cafeacute con un menor riesgo a padecer Paacuter‐

kinson enfermedades del hiacutegado o diabetes de tipo

2 Sin embargo sus efectos en otros aspectos rela‐

cionados con la salud humana siguen sin esclarecerse

completamente

En este sentido la identificacioacuten de factores geneacuteti‐

cos relacionados con el consumo de cafeacute o con sus

efectos sobre la fisiologiacutea humana podriacutea arrojar un

poco de luz sobre los muacuteltiples estudios cliacutenicos y

resultados contradictorios del efecto del cafeacute en la

salud humana Bajo esta premisa un extenso meta‐

anaacutelisis el mayor efectuado hasta la fecha liderado

por el Consorcio de Geneacutetica del Cafeacute y la Cafeiacutena

revela 6 nuevos loci geacutenicos y confirma 2 previamen‐

te identificados asociados al consumo y metabolis‐

mo del cafeacute los cuales podriacutean contribuir a la variabi‐

lidad de los efectos farmacoloacutegicos y metaboacutelicos de

esta bebida ancestral

En el meta‐anaacutelisis los investigadores analizaron

variantes geneacuteticas distribuidas por todo el genoma

en maacutes de 120000 participantes todos ellos consu‐

midores habituales de cafeacute El anaacutelisis de los datos

reveloacute 8 loci cercanos o dentro de genes implicados

en el metabolismo del cafeacute (ABCG2 POR AHR y CY‐

P1A1CYP1A2 estos dos uacuteltimos ya identificados en

estudios previos) la farmacodinaacutemica de la cafeiacutena o

el efecto de recompensa tras su consumo (BDNF y

SLC6A4) o de conocido papel metaboacutelico aunque sin

relacioacuten con el consumo de cafeacute (GCKR y MLXIPL)

Ademaacutes los polimorfismos asociados a un mayor

consumo del cafeacute localizados cerca de los genes

MLXIPL BDNF y CYP1A2 se habiacutean relacionado en

estudios anteriores con una mayor adiposidad edad

de inicio del uso de tabaco o los niveles de insulina y

glucosa en ayudas asiacute como menor presioacuten sanguiacute‐

nea o perfiles favorables de enzimas hepaacuteticas o in‐

flamatorias

Los autores concluyen que los resultados obtenidos

apoyan la hipoacutetesis de que diferentes mecanismos

neuroloacutegicos y metaboacutelicos de la cafeiacutena contribuyen

sobre los haacutebitos de consumo del cafeacute y que las per‐

sonas adaptan dicho consumo para equilibrar los siacuten‐

tomas negativos o positivos que presentan seguacuten la

variabilidad geneacutetica Por uacuteltimo los resultados

apuntan a la existencia de mecanismos moleculares

responsables de la variabilidad interindividual en la

respuesta a nivel farmacoloacutegico y de salud al cafeacute

ldquoEl cafeacute y la cafeiacutena se han asociado a efectos adver‐

sos y beneficiosos sobre la salud Nuestro descubri‐

miento podriacutea permitirnos identificar los subgrupos

de personas cuya salud se beneficiariacutea con mayor

probabilidad al aumentar o disminuir el consumo de

cafeacuterdquo indica Marilyn Cornelis investigadora del De‐

partamento de Nutricioacuten en la Universidad de Har‐

vard y primera autora del trabajo

Referencia The Coffee and Caffeine Genetics Con‐

sortium et al Genome‐wide meta‐analysis identifies

six novel loci associated with habitual coffee consum‐

ption Mol Psychiatry 2014 Oct 7 doi 101038

mp2014107

Fuente httpwwwhsphharvardedunewspress‐

releasesgenetic‐variants‐linked‐with‐coffee‐

drinking

Mecanismos geneacuteticos asociados al consumo de cafeacute

Imagen Ian Ransley (CC BY 20)

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Debido a las oscilaciones circadianas de diversas

moleacuteculas de sentildealizacioacuten la actividad de los recep‐

tores de estas sentildeales de comunicacioacuten celular pue‐

de verse modificada y aumentar o disminuir duran‐

te las horas de suentildeo

Este efecto podriacutea afectar tanto al crecimiento y

avance de algunos tipos de caacutencer como al trata‐

miento farmacoloacutegico utilizado para hacerle frente

seguacuten indica un estudio del Weizmann Institute of

Science en Israel

Los investigadores analizaron en un modelo de ra‐

toacuten dos receptores EGFR receptor del factor de

crecimiento epideacutermico que promueve el creci‐

miento y migracioacuten celular y un receptor de gluco‐

corticoides moleacuteculas esteroideas encargadas de

mantener los niveles de energiacutea durante el diacutea Los

niveles de esteroides fluctuacutean a lo largo del diacutea al‐

canzando un maacuteximo durante la fase activa y dismi‐

nuyendo durante el suentildeo o fase de descanso

El equipo de investigadores liderado por Yosef Yar‐

den observoacute que la actividad del receptor EGFR es

suprimida por los glucocorticoides durante la fase

activa del diacutea (la noche en el caso de los ratones) y

aumenta durante la fase de descanso

Con el objetivo de determinar la trascendencia de

las fluctuaciones de la actividad del receptor EGFR

en el desarrollo y avance del caacutencer o en la respuesta

al tratamiento los investigadores trataron a ratones

modelo con tumores dependientes de EGFR con

Lapatinib un inhibidor de EGFR utilizado en el trata‐

miento contra el caacutencer de pecho Cuando el faacuterma‐

co era administrado durante la fase de descanso del

diacutea (cuando los niveles de glucocorticoides son bajos

y la actividad de EGFR alcanza su maacuteximo) aumen‐

taba su capacidad para frenar el tumor

Estos datos apuntariacutean a que en humanos la progre‐

sioacuten y avance de los tumores causados por alteracio‐

nes en los receptores del tipo tirosina‐quinasa como

EGFR estaacute frenada durante el diacutea o fase activa y

que durante la noche o periodo de descanso dicho

avance es reactivado

Las conclusiones del trabajo indican que para obte‐

ner una mejor efectividad en el tratamiento contra

algunos tipos de caacutencer especialmente el de aque‐

llos dirigidos o dependientes de actividad hormonal

habriacutea que adecuar y disentildear cuaacutel es el momento del

diacutea maacutes adecuado para tratar al paciente

ldquoParece ser un problema de coordinacioacuten del tiem‐

pordquo indica Yosef Yarden director del trabajo ldquoLos

tratamientos para el caacutencer son administrados a me‐

nudo durante el diacutea justo cuando el cuerpo del pa‐

ciente estaacute suprimiendo la propagacioacuten del caacutencer

por siacute mismo Lo que proponemos no es un nuevo

tratamiento sino una nueva programacioacuten para al‐

gunos de los faacutermacos actualesrdquo

Referencia Lauriola M et al Diurnal suppression of

EGFR signalling by glucocorticoids and implications

for tumour progression and treatment Nat Commun

2014 Oct 355073 doi 101038ncomms6073

Fuente httpwis‐wanderweizmannaciltumors‐

might‐grow‐faster‐at‐nightVDOl9Gd

Ritmos circadianos y tratamiento contra el caacutencer

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18 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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Desde su descubrimiento las ceacutelulas madre embrio‐

narias han sido consideradas como una potencial so‐

lucioacuten terapeacuteutica para aquellas enfermedades cau‐

sadas por la peacuterdida numeacuterica o funcional de pobla‐

ciones celulares o tejidos concretos Las ceacutelulas ma‐

dre embrionarias mantienen la capacidad de conver‐

tirse en cualquier tipo celular del organismo sin em‐

bargo para su utilizacioacuten en trasplantes los investi‐

gadores se enfrentan a algunas limitaciones como el

posible rechazo por parte del sistema inmunoloacutegico

la aparicioacuten de teratomas debido a la proliferacioacuten

descontrolada de las ceacutelulas trasplantadas o su dife‐

renciacioacuten en tipos celulares no deseados

Un estudio publicado esta semana en la revista The

Lancet aporta las primeras evidencias de la seguri‐

dad y tolerabilidad de los trasplantes de ceacutelulas ma‐

dre embrionarias humanas a medio y largo plazo al

documentar los trasplantes de 18 pacientes con dife‐

rentes formas de ceguera y su seguimiento durante

tres antildeos

Los investigadores aprovecharon las caracteriacutesticas

inmunoloacutegicas especiales del ojo consistentes en la

capacidad de tolerar agentes extrantildeos o ceacutelulas no

histocompatibles sin provocar una respuesta inmune

por parte del organismo y trasplantaron ceacutelulas ma‐

dre embrionarias diferenciadas en epitelio pigmenta‐

rio retinal en 9 pacientes con distrofia macular de

Stargardt y 9 pacientes con degeneracioacuten macular

atroacutefica asociada a la edad ambas enfermedades sin

tratamiento efectivo y con pronoacutestico de peacuterdida de

visioacuten completa

Los resultados del trabajo muestran que las ceacutelulas

trasplantadas fueron bien toleradas por los pacientes

hasta 37 meses despueacutes del trasplante y que con ex‐

cepcioacuten de algunos efectos adversos asociados a la

cirugiacutea y los inmunosupresores utilizados no se pro‐

dujo ninguacuten efecto secundario negativo (como la for‐

macioacuten de tumores o rechazo) asociado a la seguri‐

dad del meacutetodo

Ademaacutes los investigadores observaron mejoras en la

capacidad de visioacuten de 10 de los 18 ojos tratados lo

que indica la efectividad de la terapia ldquoNuestros re‐

sultados sugieren seguridad y promesas de las ceacutelu‐

las madre embrionarias humanas para alterar la peacuter‐

dida progresiva de visioacuten en personas con enferme‐

dades degenerativas y marcan un emocionante paso

hacia la utilizacioacuten de ceacutelulas madre derivadas de

ceacutelulas madre embrionarias humanas para el trata‐

miento de varios desoacuterdenes meacutedicos que requieren

reparacioacuten o reemplazo de tejidosldquo indica Steven

Schwartz uno de los autores principales y profesor

en el Jules Stein Eye Institute de Los Angeles EEUU

El objetivo final de los investigadores seriacutea tratar a

los pacientes de forma maacutes temprana para poder

aumentar la probabilidad de mantener o rescatar a

las ceacutelulas fotorreceptoras perdidas asiacute como la vi‐

sioacuten central en los desoacuterdenes de la retina

Referencia Schwartz SD et al Human embryonic

stem cell‐derived retinal pigment epithelium in pa‐

tients with age‐related macular degeneration and

Stargardtrsquos macular dystrophy follow‐up of two open‐

label phase 12 studies The Lancet 2014 doi http

dxdoiorg101016S0140‐6736(14)61376‐3

Fuente httpwwwalphagalileoorgViewItemaspx

ItemId=146164ampCultureCode=en

Primeras evidencias de eacutexito en la terapia celular para el tratamiento de enfermedades oculares degenerativas

Capas de ceacutelulas nerviosas en la retina Imagen Wei Li National Eye Institute

National Institutes of Health EEUU

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 19

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Las ceacutelulas tienen una serie de mecanismos y puntos

de control para vigilar y detectar la presencia de da‐

ntildeos en su material hereditario En el caso de encon‐

trar alteraciones en el ADN el avance del ciclo celu‐

lar se detiene proporcionando tiempo para que la

ceacutelula repare los dantildeos y estos no sean transmitidos

a las ceacutelulas hijas Una alternativa a este proceso es

el fenoacutemeno denominado adaptacioacuten por el cual en

ocasiones a pesar de existir dantildeos irreparables en el

ADN o en la funcioacuten de los teloacutemeros en lugar de

parar el ciclo celular la ceacutelula inactiva uno de los

puntos de control y prosigue con la mitosis Este

proceso puede resultar ventajoso para la ceacutelula indi‐

vidual puesto que evita la muerte celular derivada

de la acumulacioacuten de dantildeos irreparables en su mate‐

rial geneacutetico pero a nivel del organismo completo

el mantenimiento de ceacutelulas con semejante dantildeo en

el ADN puede llevar a caacutencer u otras enfermedades

Utilizando un modelo en levadura un estudio de la

Universidad de Heidelberg revela que la cantidad de

nutrientes disponibles para la ceacutelula es un factor criacute‐

tico en el proceso de adaptacioacuten afectando a los

mecanismos de vigilancia y control de la calidad del

ADN

Los investigadores observaron que la sentildealizacioacuten

nutricional mediada por TORC1 (target of rapamy‐

cing complex 1) influye en la decisioacuten de progresar o

no en el ciclo celular La inhibicioacuten de TORC1 previe‐

ne la adaptacioacuten de los puntos de control mediante

regulacioacuten viacutea Cdc5 e induccioacuten de autofagia y las

ceacutelulas permanecen viables al tener tiempo de arre‐

glar su ADN reteniendo tambieacuten su potencial proli‐

ferativo

Los autores indican que en condiciones de elevada

disponibilidad de nutrientes con TORC1 activada y

dantildeos irreparables en el ADN es maacutes beneficioso

para una ceacutelula adaptarse al dantildeo y maximizar su

propagacioacuten en condiciones ricas de nutrientes que

arriesgarse a un arresto permanente del ciclo celular

que las llevariacutea a la senescencia Sin embargo cuan‐

do los nutrientes son limitados puede resultar maacutes

ventajoso permanecer en arresto con dantildeos en el

ADN que arriesgarse a continuar con una divisioacuten

celular con material hereditario alterado en un am‐

biente pobre

ldquoCreemos que una cantidad elevada de nutrientes

empuja a las ceacutelulas a crecer y proliferar incluso en

condiciones en las que no deberiacutean hacerlo como

por ejemplo cuando su ADN estaacute dantildeadordquo indica

Brian Luke director del trabajo ldquoLas condiciones

con niveles bajos de nutrientes probablemente ase‐

guran que las ceacutelulas uacutenicamente se arriesgaraacuten a

dividirse cuando el ADN esteacute completamente repa‐

radordquo

El investigador antildeade que se ha demostrado recien‐

temente que la reduccioacuten de nutrientes o el trata‐

miento con rapamicina (que inactiva TORC1) puede

extender la esperanza de vida celular ademaacutes de

mejorar la eficacia de algunos tipos de quimiotera‐

pia por lo que los resultados obtenidos en el trabajo

podriacutean tener importantes aplicaciones cliacutenicas

Referencia Klermund J et al High Nutrient Levels

and TORC1 Activity Reduce Cell Viability following

Prolonged Telomere Dysfunction and Cell Cycle

Arrest Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐1247(14)

00729‐3 doi 101016jcelrep201408053

Fuente httpwwwuni‐heidelbergdepresse

news2014pm20141007_a‐diet‐for‐the‐cell‐keeping‐

the‐dna‐fit‐with‐ewer‐calorieshtml

La cantidad de nutrientes disponibles puede influir en la calidad del ADN

Geneacutetica Meacutedica News

20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

El objetivo de una vacuna es proporcionar un frag‐

mento de proteiacutena o epiacutetopo al sistema inmune pa‐

ra que este desarrolle anticuerpos frente al mismo y

asiacute cuando organismo se vea expuesto al patoacutegeno

portador del epiacutetopo sea capaz de desarrollar una

respuesta inmune activa e inmediata contra eacutel Por lo

tanto que la vacuna funcione la seleccioacuten del deter‐

minante antigeacutenico es crucial ya que el sistema in‐

mune debe identificar al agente patoacutegeno de forma

especiacutefica

En el caso de un caacutencer se considera que la amplia

gama de mutaciones que se producen durante su

evolucioacuten y progresioacuten dan lugar a nuevos epiacutetopos

que convierten a las ceacutelulas canceriacutegenas en entida‐

des inmunogeacutenicas es decir susceptibles de ser ata‐

cadas por el sistema inmune Sin embargo para ser

atacadas estas ceacutelulas deben de ser en primer lugar

reconocidas lo que se ve dificultado debido a que el

organismo las reconoce como ceacutelulas propias Otra

de las limitaciones para el desarrollo de una vacuna

contra el caacutencer es la necesidad de identificar entre

los cientos de neoepiacutetopos generados en un tumor

cuaacuteles de ellos podriacutean utilizarse para crear una res‐

puesta protectora

Un equipo de la Universidad Connecticut EEUU ha

disentildeado un meacutetodo para identificar aquellas muta‐

ciones en las proteiacutenas de las ceacutelulas cancerosas que

podriacutean ser utilizadas en la creacioacuten de vacunas per‐

sonalizadas para pacientes con caacutencer de ovario

dando un paso importante hacia el desarrollo de va‐

cunas contra el caacutencer

Para poder completar el proyecto los investigadores

hicieron uso de las uacuteltimas tecnologiacuteas de secuencia‐

cioacuten en combinacioacuten con diferentes aproximaciones

bioinformaacuteticas y llevaron a cabo el anaacutelisis sistemaacute‐

tico de los transcriptomas (conjunto de genes del

genoma expresados) y los inmunomas (conjunto de

antiacutegenos capaces de inducir una respuesta inmune)

de ratones con caacutencer de piel y ratones sanos El

equipo evaluoacute las diferencias entre ambos tipos de

tejido tumoral o sano y aplicoacute dos herramientas el

Vacunas personalizadas para el caacutencer de ovario

Tejido afectado en caacutencer de ovario Imagen Ed Uthman (flickr CC‐BY‐20)

Geneacutetica Meacutedica News

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 21

revistageneticamedicacom

potencial para generar determinados epiacutetopos re‐

conocidos por el complejo mayor de histocompatibi‐

lidad implicado en la presentacioacuten de los antiacutegenos

a los linfocitos T del sistema inmune y la estimacioacuten

de la interaccioacuten del determinante antigeacutenico identi‐

ficado con dicho complejo

Al inocular ratones con vacunas obtenidas a partir

de los epiacutetopos del caacutencer que diferiacutean de los propios

de los ratones normales el equipo observoacute que los

ratones aumentaban su resistencia al caacutencer Los

investigadores afirman que en teoriacutea la misma apro‐

ximacioacuten podriacutea ser utilizada en humanos asiacute como

en otros tipos de caacutencer

ldquoEste meacutetodo tiene el potencial de cambiar de for‐

ma dramaacutetica la forma en la que tratamos el caacuten‐

cerrdquo indica Pramod Srivastava uno de los directores

del trabajo ldquoEsta investigacioacuten serviraacute como base

para el primer ensayo cliacutenico de medicina personali‐

zada basada en genoacutemica sobre inmunoterapia pa‐

ra el caacutencer de ovario que comenzaraacute el proacuteximo

otontildeo en la Universidad de Connecticutrdquo

En general los pacientes con caacutencer de ovario res‐

ponden bien a corto plazo a la cirugiacutea y al tratamien‐

to farmacoloacutegico aunque a menudo experimentan

una recaiacuteda en un plazo de uno o dos antildeos Este pe‐

riodo podriacutea ser utilizado por los investigadores para

preparar y administrar las nuevas vacunas terapeacuteuti‐

cas De este modo los resultados del ensayo cliacutenico

podriacutean estar disponibles en dos antildeos Si las vacunas

demuestran ser seguras el siguiente paso seraacute el

disentildeo de un ensayo cliacutenico de fase 2 para evaluar su

efectividad para prolongar las vidas de los pacientes

Referencia Duan F et al Genomic and bioinformatic

profiling of mutational neoepitopes reveals new rules

to predict anticancer immunogenicity J Exp Med

2014 Sep 22 pii jem20141308

Fuente httptodayuconnedublog201410uconn

‐researchers‐develop‐personalized‐ovarian‐cancer‐

vaccines

Geneacutetica Meacutedica News

22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

Durante la formacioacuten de los gametos femeninos se

produce un cuello de botella en la distribucioacuten y

transmisioacuten de las mitocondrias desde las ceacutelulas

maternas hacia los futuros oacutevulos Esta caracteriacutesti‐

ca unida al fenoacutemeno de heteroplasmia o presencia

de maacutes de una variante del ADN mitocondrial en una

ceacutelula o tejido lleva a que la composicioacuten del ADN

mitocondrial de la descendencia pueda ser muy dife‐

rente de la de la madre Este hecho puede tener con‐

secuencias importantes sobre la salud ya que alelos

que no presentan capacidad patogeacutenica en la madre

debido a presentarse en nuacutemeros muy bajos pueden

ver incrementada su frecuencia en la descendencia

hasta el punto de manifestar una enfermedad

Un equipo de investigadores de la Universidad de

Pensilvania ha analizado el tamantildeo de este cuello de

botella y descubierto que es maacutes pequentildeo de lo espe‐

rado lo que puede llevar a diferencias extremas en la

composicioacuten del ADN mitocondrial entre una madre

y su descendencia Ademaacutes el estudio publicado en

Proceedings of the National Academy of Science reve‐

la tambieacuten un efecto de la edad materna sobre la

acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial

Ambos datos podriacutean ser utilizados por los conseje‐

ros geneacuteticos para estimar la probabilidad de algunas

parejas de transmitir ciertas enfermedades mitocon‐

driales a la siguiente generacioacuten

Los investigadores secuenciaron el ADN mitocon‐

drial de 39 madres y sus respectivos bebeacutes y encon‐

traron en primer lugar que en teacutermino medio cada

persona es portadora de una variante heteroplaacutesmica

de ADN mitocondrial con una frecuencia aleacutelica de

maacutes del 1 en el ADN mitocondrial total Respecto a

las diferencias del ADN mitocondrial entre la madre y

la descendencia los investigadores estimaron el cue‐

llo de botella producido en la liacutenea germinal de un

tamantildeo efectivo de 30‐35 frente a las maacutes de

100000 moleacuteculas de ADN mitocondrial presentes

en un ovocito maduro humano El porcentaje de mo‐

leacuteculas de ADN mitocondrial que contienen la varian‐

te molecular patogeacutenica necesario para la manifesta‐

cioacuten de una enfermedad variacutea entre las diferentes

patologiacuteas desde un 70‐80 en la mayoriacutea de los

casos a uacutenicamente un 10 en otros Los cientiacuteficos

confiacutean en poder estimar las probabilidades de trans‐

mitir la enfermedad tras conocer el tamantildeo del cuello

de botella producido en la formacioacuten de los gametos

Por uacuteltimo el equipo detectoacute una asociacioacuten positiva

entre la edad materna en el momento de la concep‐

cioacuten y el nuacutemero de heteroplasmias en sus descen‐

dientes El nuacutemero de ovocitos que contienen mito‐

condrias defectuosas es reducido durante la ovogeacute‐

nesis No obstante los resultados del estudio sugie‐

ren que algunos ovocitos con mitocondrias que no

estaacuten en perfecto estado y que se producen con ma‐

yor probabilidad en mujeres de edad maacutes avanzada

prosiguen hacia la fertilizacioacuten Los autores indican

que esta informacioacuten predice un aumento de enfer‐

medades mitocondriales de las que hay descritas

maacutes de 200 en nintildeos nacidos de madres de mayor

edad lo que podriacutea tambieacuten ser una de las razones

por las que la reproduccioacuten asistida tiene menor eacutexito

en estas mujeres

ldquoTodo el mundo se preocupa por el siacutendrome de

Down porque es un problema geneacutetico comuacuten No‐

sotros hemos antildeadido otra serie de desoacuterdenes ge‐

neacuteticos que podriacutean estar influidos por la edad de la

madre Es bueno para las parejas tener este conoci‐

miento a la hora de llevar a cabo decisiones relacio‐

nadas con los planes familiaresrdquo indica Kateryna Ma‐

kova una de los directores del trabajo

Referencia Rebolledo‐Jaramillo B et al Maternal

age effect and severe germ‐line bottleneck in the inhe‐

ritance of human mitochondrial DNA Proc Natl Acad

Sci U S A 2014 Oct 13 pii201409328

Fuentehttpsciencepsuedunews‐and‐

events2014‐newsMakova10‐2014

Posible efecto de la edad materna en la acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial

Geneacutetica Meacutedica News

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 23

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Noticias Breves

Investigadores de la Universidad de Stanford ana‐

lizan el efecto de una mutacioacuten concreta en el gen

ALDH2 que aumenta el riesgo de enfermedad car‐

diacuteaca y la evolucioacuten tras un ataque al corazoacuten

Ebert AD et al Characterization of the molecular

mechanisms underlying increased ischemic damage in

the aldehyde dehydrogenase 2 genetic polymorphism

using a human induced pluripotent stem cell model

system Sci Transl Med 2014 Sep 246

(255)255ra130 doi 101126scitranslmed3009027

Mutaciones en el gen SGOL1 causan una nueva

enfermedad rara caracterizada por la alteracioacuten

de los movimientos de contraccioacuten del corazoacuten y

los intestinos

Chetaille P et al Mutations in SGOL1 cause a novel

cohesinopathy affecting heart and gut rhythm Nat

Genet 2014 Oct 5 doi 101038ng3113

El mayor estudio de asociacioacuten del genoma com‐

plete hasta la fecha identifica nuevos genes aso‐

ciados a la altura humana El conjunto de genes

relacionados con este rasgo aumenta asiacute hasta

poder explicar alrededor de un 20 de su heren‐

cia

Wood AR et al Defining the role of common varia‐

tion in the genomic and biological architecture of

adult human height Nat Genet 2014 Oct 5 doi

101038ng3097

Primeras imaacutegenes de coacutemo la proteiacutena BRCA2

cuyas mutaciones aumentan el riesgo al caacutencer de

pecho interviene en la reparacioacuten del ADN lo que

podriacutea abrir el paso al desarrollo de terapias con‐

tra el caacutencer

Shahid T et al Structure and mechanism of action of

the BRCA2 breast cancer tumor suppressor Nat

Struct Mol Biol 2014 Oct 5 doi 101038nsmb2899

La caracterizacioacuten del epigenoma del perro y el

traslado de los resultados al caacutencer humano per‐

miten profundizar en las causas del caacutencer y plan‐

tear tratamientos farmacoloacutegicos para frenar la

progresioacuten de la enfermedad

Carmona FJ et al A Comprehensive DNA Methyla‐

tion Profile of Epithelial‐to‐Mesenchymal Transition

Cancer Res 2014 Oct 174(19)5608‐19 doi

1011580008‐5472CAN‐13‐3659

Un estudio del Kingrsquos College of London revela que

la elevada heredabilidad encontrada para la ob‐

tencioacuten de elevadas marcas en los exaacutemenes refle‐

ja la influencia no soacutelo de rasgos relacionados con

la inteligencia sino de muacuteltiples rasgos asociados

a la personalidad y el comportamiento

Krapohl E et al The high heritability of educational

achievement reflects many genetically influenced

traits not just intelligence Proc Natl Acad Sci U S A

2014 Oct 6 pii 201408777

iquestCoacutemo actuacutea el virus de la rabia en las neuronas

Un estudio rastrea el camino del virus de la rabia y

analiza coacutemo manipula la maquinaria celular de

las ceacutelulas nerviosas

Gluska S et al Rabies Virus Hijacks and Accelerates

the p75NTR Retrograde Axonal Transport Machinery

PLoS Pathog 2014 Aug 2810(8)e1004348 doi

101371journalppat1004348

Geneacutetica Meacutedica News Los neoplasmas mieloproliferativos pueden ser

originados a partir de una uacutenica ceacutelula madre he‐

matopoyeacutetica con la mutacioacuten JAK2‐V617F

Lundberg P et al Myeloproliferative neoplasms can

be initiated from a single hematopoietic stem cell ex‐

pressing JAK2‐V617F J Exp Med 2014 Oct 6 pii

jem20131371

Un estudio indica que la alopecia areata peacuterdida

capilar que afecta a un 01‐02 de la poblacioacuten

podriacutea ser tratada con inhibidores de la sentildealiza‐

cioacuten mediada por la enzima quinasa Janus

Xing L et al Alopecia areata is driven by cytotoxic T

lymphocytes and is reversed by JAK inhibition Nat

Med 2014 Sep20(9)1043‐9 doi 101038nm3645

La comparacioacuten entre pares de gemelos ideacutenticos

en los que uno de los gemelos tiene diabetes de

tipo 2 identifica genes relacionados con el meta‐

bolismo y la inflamacioacuten que se expresan de forma

diferencial en el tejido adiposo de los pacientes

Nilsson E et al Altered DNA methylation and diffe‐

rential expression of genes influencing metabolism and

inflammation in adipose tissue from subjects with type

2 diabetes Diabetes 2014 Sep63(9)2962‐76 doi

102337db13‐1459

Proteoacutemica para el Parkinson Un estudio de la

Universidad de Harvard describe el funcionamien‐

to de PINK1 y PARKIN genes cuyas mutaciones

producen Parkinson y su importancia en el meta‐

bolismo de las mitocondrias

Ordureau A et al Quantitative Proteomics Reveal a

Feedforward Mechanism for Mitochondrial PARKIN

Translocation and Ubiquitin Chain Synthesis Mol Cell

2014 Oct 1 pii S1097‐2765(14)00714‐X

Un equipo de investigacioacuten del INCLIVA de Valen‐

cia demuestra que en los pacientes con deacuteficit de

alfa‐1 antitripsina‐DAAT se encuentran aumenta‐

dos los niveles de biomarcadores de estreacutes oxidati‐

vo

Escribano A et al Decreased glutathione and low ca‐

talase activity contribute to oxidative stress in children

with α‐1 antitrypsin deficiency Thorax 2014 Jul 15

pii thoraxjnl‐2014‐205898 doi 101136thoraxjnl‐

2014‐205898

Investigadores de la Universidad de Utah EEUU

producen una moleacutecula que imita una regioacuten del

virus del eacutebola y podriacutea ser utilizada para el descu‐

brimiento de faacutermacos o agentes en la lucha contra

el Eacutebola

Harrison JS et al Designed protein mimics of the Ebo‐

la virus glycoprotein GP2 α‐helical bundle stability

and pH effects Protein Sci 2011 Sep20(9)1587‐96

doi 101002pro688

El factor nuclear kappa B (NF‐kB) ayuda a las ceacutelu‐

las cancerosas a inhibir la capacidad del sistema

inmune para detectarlas y destruirlas seguacuten un

estudio de la Universidad del Estado de Ohio

EEUU

Wang DJ et al NF‐κB Functions in Tumor Initiation by

Suppressing the Surveillance of Both Innate and Adap‐

tive Immune Cells Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐

1247(14)00725‐6 doi 101016jcelrep201408049

Mutaciones en el gen OTX2 provocan distrofia del

epitelio pigmentario de la retina con un patroacuten de

herencia autonoacutemico dominante seguacuten un estudio

del Hospital for Sick Children de Toronto Canadaacute

Vincent A et al OTX2 mutations cause autosomal

dominant pattern dystrophy of the retinal pigment

epithelium J Med Genet 2014 Oct 7 pii jmedgenet‐

2014‐102620 doi 101136jmedgenet‐2014‐102620

Lab‐on‐a‐chip Investigadores de la Universidad de

24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News Kansas inventan un dispositivo miniaturizado de

diagnoacutestico biomeacutedico denominado ldquolaboratorio

en un chiprdquo basado en el anaacutelisis de microfluidos

que podriacutea contribuir al diagnoacutestico temprano del

caacutencer

He M et al Integrated immunoisolation and protein

analysis of circulating exosomes using microfluidic

technology Lab Chip 2014 Aug 2614(19)3773‐80

doi 101039c4lc00662c

La composicioacuten geneacutetica ancestral influye en la

susceptibilidad al asma y la funcioacuten pulmonar en

la poblacioacuten latina seguacuten un estudio de la Univer‐

sidad de California San Francisco EEUU

Pino‐Yanes M et al Genetic ancestry influences ast‐

hma susceptibility and lung function among Lati‐

nos Journal of Allergy and Clinical Immunology

2014 DOI 101016jjaci201407053

Un estudio del CNIO desvela el mecanismo mole‐

cular por el que las proteiacutenas Cdk4 y Cdk6 colabo‐

ran en el desarrollo de los tumores

Rodriacuteguez‐Diacuteez E et al Cdk4 and Cdk6 cooperate in

counteracting the INK4 family of inhibitors during mu‐

rine leukemogenesis Blood 2014 Oct 9124(15)2380

‐90 doi 101182blood‐2014‐02‐555292 Epub 2014

Aug 25 PubMed PMID 25157181

La ingesta de muacuteltiples bebidas alcohoacutelicas en un

periodo corto de tiempo provoca cambios epige‐

neacuteticos sobre el genoma que amplifican el dantildeo

del alcohol hacia el hiacutegado seguacuten un estudio de la

Universidad de Missouri EEUU

Aroor AR et al Epigenetic histone modifications in a

clinically relevant rat model of chronic ethanol‐binge‐

mediated liver injury Hepatology International

2014Vol 8 Issue 2 doi 101007s12072‐014‐9546‐4

Un estudio identifica las marcas epigeneacuteticas que

son transferidas a la descendencia por parte del

padre y de la madre

Samson M et al The Specification and Global Repro‐

gramming of Histone Epigenetic Marks during Gamete

Formation and Early Embryo Development in C ele‐

gans PLoS Genet 2014 Oct 910(10)e1004588 doi

101371journalpgen1004588

Un estudio muestra que desoacuterdenes del neurode‐

sarrollo causados por mutaciones geneacuteticas dife‐

rentes tienen un efecto molecular similar lo que

apunta a aproximaciones terapeacuteuticas comunes

que pudieran ser efectivas en diferentes alteracio‐

nes del desarrollo

Chen ES et al Molecular Convergence of Neurodeve‐

lopmental Disorders Am J Hum Genet 2014 Oct 7

pii S0002‐9297(14)00396‐6 doi 101016

jajhg201409013

Investigadores del Instituto de Investigacioacuten Bio‐

meacutedica de Barcelona desarrollan un modelo en

Drosophila que reproduce el caacutencer de colon hu‐

mano

Martorell Ograve Conserved mechanisms of tumorigenesis

in the Drosophila adult midgut PLoS One 2014 Feb

69(2)e88413 doi 101371journalpone0088413

Un estudio revela que la proteiacutena Pcp4 actuacutea co‐

mo regulador del ritmo cardiaco y que su altera‐

cioacuten puede causar arritmia

Kim EE et al PCP4 regulates Purkinje cell excitability

and cardiac rhythmicity J Clin Invest 2014 Oct 8 pii

77495 doi 101172JCI77495

La secuenciacioacuten del ADN de ceacutelulas cancerosas

circulantes ofrece la posibilidad de obtener infor‐

macioacuten genoacutemica uacutetil para determinar el avance

del caacutencer de pecho y tomar decisiones terapeacuteuti‐

cas

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News

Fernandez SV et al TP53 mutations detected in circu‐

lating tumor cells present in the blood of metastatic

triple negative breast cancer patients Breast Cancer

Res 2014 Oct 916(5)445

Investigadores del Imperial College London Reino

Unido han desarrollado un faacutermaco contra el mie‐

loma que elimina las ceacutelulas cancerosas sin efec‐

tos toacutexicos secundarios y que entraraacute en la fase de

ensayos cliacutenicos a principios del 2015

Tornatore L et al Cancer‐Selective Targeting of the

NF‐κB Survival Pathway with GADD45βMKK7 Inhibi‐

tors Cancer Cell 2014 Oct 1326(4)495‐508 doi

101016jccr201407027

Mutaciones en el gen supresor de tumores ARMC5

promueven el crecimiento de tumores benignos en

las glaacutendulas adrenales y en las meninges en pa‐

cientes con Siacutendrome de Cushing seguacuten un estu‐

dio de la Universidad de Luxemburgo

Elbelt U et al Molecular and Clinical Evidence for an

ARMC5 Tumor Syndrome Concurrent Inactivating

Germline and Somatic Mutations are Associated with

both Primary Macronodular Adrenal Hyperplasia and

Meningioma J Clin Endocrinol Metab 2014 Oct

3jc20142648

Los niveles de proteiacutena Bre1 resultan criacuteticos para

que los factores epigeneacuteticos lleven a cabo su fun‐

cioacuten de forma adecuada seguacuten un estudio de la

Universidad de Carolina del Norte EEUU

Wozniak GG y Strahl BD Catalysis‐dependent stabili‐

zation of Bre1 fine‐tunes histone H2B ubiquitylation to

regulate gene transcription Genes Dev 2014 Aug 128

(15)1647‐52 doi 101101gad243121114

Investigadores del Massachusetts General Hospi‐

tal desarrollan un modelo tridimensional de culti‐

vo de ceacutelulas nerviosas que modela la enfermedad

de Alzheacuteimer y confirma la teoriacutea beta‐amiloide

Choi SH et al A three‐dimensional human neural cell

culture model of Alzheimers disease Nature 2014

Oct 12 doi 101038nature13800

Investigadores de la Universidad de California San

Diego EEUU revelan que el microARN let‐7 regu‐

la el proceso de autofagia mediante el que las ceacute‐

lulas degradan componentes no necesarios cuando

necesitan energiacutea promoviendo la supervivencia

de la ceacutelula

Dubinsky AN et al Let‐7 Coordinately Suppresses

Components of the Amino Acid Sensing Pathway to

Repress mTORC1 and Induce Autophagy Cell Metab

2014 Oct 720(4)626‐38 doi 101016

jcmet201409001

Un estudio revela que el siacutendrome Ellis van‐

Creveld un raro enanismo hereditario protege

frente al desorden bipolar

Ginns EI et al Disruption of sonic hedgehog signaling

in Ellis‐van Creveld dwarfism confers protection

against bipolar affective disorder Mol Psychiatry

2014 Oct 14 doi101038mp2014118

Un estudio revela que las proteiacutenas asociadas a

formas maacutes graves de esclerosis amiotroacutefica lateral

son menos estables estructuralmente y tienen ten‐

dencia a formar agregados

Pratt AJ et al Aggregation propensities of superoxide

dismutase G93 hotspot mutants mirror ALS clinical

phenotypes Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 14

pii 201308531

Nueva guiacutea de la Academia Americana de Neurolo‐

26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News

giacutea y la Asociacioacuten Americana de Medicina Neuro‐

muscular y Electrodiagnoacutestico sobre coacutemo eva‐

luar siacutentomas historia familiar etnia examen

fiacutesico y pruebas de laboratorio antes de decidir

queacute pruebas geneacuteticas son las adecuadas para un

paciente con distrofia muscular

Narayanaswami P et al Evidence‐based guideline

summary Diagnosis and treatment of limb‐girdle and

distal dystrophies Report of the Guideline Develop‐

ment Subcommittee of the American Academy of

Neurology and the Practice Issues Review Panel of the

American Association of Neuromuscular amp Electro‐

diagnostic Medicine Neurology 2014 Oct 1483

(16)1453‐63 doi 101212WNL0000000000000892

El bloqueo de la proteiacutena Erbin esencial para la

accioacuten del gen ErbB2 y su efecto en la progresioacuten y

proliferacioacuten del caacutencer inhibe el desarrollo de

caacutencer de pecho ofreciendo una nueva viacutea de tra‐

tamiento

Tao Y et al Role of Erbin in ErbB2‐dependent breast

tumor growth Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 6

pii 201407139

El gen SIRT6 previene el crecimiento del caacutencer de

colon y de hiacutegado sin embargo promueve el desa‐

rrollo de caacutencer de piel al activar un enzima que

aumenta la inflamacioacuten proliferacioacuten y supervi‐

vencia de ceacutelulas de la piel dantildeadas por la exposi‐

cioacuten al sol

Ming M et alSIRT6 Promotes COX‐2 Expression and

Acts as an Oncogene in Skin Cancer Cancer Re‐

search 2014 74 (20) 5925 DOI 1011580008‐

5472CAN‐14‐1308

Tras un infarto de miocardio la proteiacutena p53 co‐

nocida por su papel de supresora de tumores se

sobre‐expresa en los fibroblastos del corazoacuten y

regula su conversioacuten hacia ceacutelulas endoteliales

para crear vasos sanguiacuteneos que mejoren la circu‐

lacioacuten en el aacuterea dantildeada

Ubil E et al Mesenchymal‐endothelial transition con‐

tributes to cardiac neovascularization Nature 2014

Oct 15 doi 101038nature13839

Investigadores de la Universidad de Newcastle

identifican un nuevo mecanismo por el que las ceacute‐

lulas del caacutencer consiguen sobrevivir y crecer y

revelan que inactivando dos proteiacutenas reducen la

habilidad de las ceacutelulas para llevar a cabo este pro‐

ceso

Best A et al Human Tra2 proteins jointly control a

CHEK1 splicing switch among alternative and consti‐

tutive target exons Nat Commun 2014 Sep

1154760 doi 101038ncomms5760

Un estudio de la Universidad de Sheffield revela

que los defectos ocasionados por mutaciones en

el gen LRRK2 y asociados al aumento en el riesgo

a padecer Parkinson pueden ser revertidos

Godena VK et al Increasing microtubule acetylation

rescues axonal transport and locomotor deficits cau‐

sed by LRRK2 Roc‐COR domain mutations Nat Com‐

mun 2014 Oct 1555245 doi 101038

ncomms6245

Un repaso sobre la vida y el trabajo de los uacuteltimos

premios Nobel en Medicina Edgard y May‐Britt

Moser centrado en explorar coacutemo el cerebro sabe

doacutende estamos

Abbott A Neuroscience Brains of Norway Nature

2014 Oct 9514(7521)154‐7 doi 101038514154a

Nuevos loci de riesgo para nefropatiacuteas por IgA

asociados a genes genes implicados en la respues‐

ta inmune frente a patoacutegenos intestinales

Kiryluk K et al Discovery of new risk loci for IgA

nephropathy implicates genes involved in immunity

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News against intestinal pathogens Nat Genet 2014 Oct 12

doi 101038ng3118

Mutaciones en el gen PLK4 que codifica para un

regulador de la formacioacuten de centriolos causan

enanismo primordial

Shaheen R et al Mutation in PLK4 encoding a master

regulator of centriole formation defines a novel locus

for primordial dwarfism J Med Genet

2014 doi101136jmedgenet‐2014‐102790

Un estudio de la Universidad de Pittsburg revela la

existencia de ceacutelulas madre en el esoacutefago lo que

podriacutea tener aplicaciones cliacutenicas en el tratamiento

del caacutencer de esoacutefago y condiciones precancero‐

sas

DeWard AD et al Cellular Heterogeneity in the Mouse

Esophagus Implicates the Presence of a Nonquiescent

Epithelial Stem Cell Population Cell Reports 2014

DOI 101016jcelrep201409027

Guiacutea de la Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacuteni‐

ca en relacioacuten a las pruebas geneacuteticas para selec‐

cionar los pacientes con caacutencer de pulmoacuten para el

tratamiento con inhibidores de EGFR y ALK

Stenger M ASCO Endorses Guideline for Molecular

Testing to Select Lung Cancer Patients for EGFR and

ALK Inhibitor Treatment ASCO Post 2014

Diversidad genoacutemica del caacutencer de pulmoacuten Un

estudio identifica alteraciones genoacutemicas en regio‐

nes espaciales diferentes de tumores de pulmoacuten

individuales con el objetivo de inferir la historia del

tumor

Zhang Jet al Intratumor heterogeneity in localized

lung adenocarcinomas delineated by multiregion se‐

quencing Science 2014 Oct 10346(6206)256‐9 doi

101126science1256930

Un estudio utilizando como modelo un alga iden‐

tifica a la proteiacutena CHT7 como represora de la

quiescencia celular lo que podria tener repercusio‐

nes en el control del crecimiento tumoral en huma‐

nos

Tsai CH et al The protein Compromised Hydrolysis of

Triacylglycerols 7 (CHT7) acts as a repressor of cellular

quiescence in Chlamydomonas Proc Natl Acad Sci U S

A 2014 Oct 13 pii 201414567

28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 11

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Los principales factores de riesgo para el desarrollo

de enfermedades cardiovasculares como la hiper‐

tensioacuten la obesidad las alteraciones en el metabo‐

lismo de los liacutepidos la resistencia a la insulina la dia‐

betes de tipo 2 o el sedentarismo estaacuten influencia‐

dos tanto por factores geneacuteticos como por la exposi‐

cioacuten al ambiente Ademaacutes la existencia de interac‐

ciones entre genes y ambiente mediante las cuales

un factor ambiental puede influir en la manifesta‐

cioacuten de un rasgo geneacutetico como la susceptibilidad a

una enfermedad o un factor geneacutetico concreto pue‐

de proteger frente al efecto patoloacutegico de ciertas

exposiciones ambientales impulsa cada vez maacutes a

los investigadores a utilizar nuevas aproximaciones

con el objetivo de identificar dichas interacciones

Un estudio liderado por la Universidad Duke EEUU

analiza la interaccioacuten de genes y ambiente en rela‐

cioacuten con las enfermedades cardiovasculares e identi‐

fica una variante geneacutetica que aumenta la suscepti‐

bilidad de las personas portadoras a padecer una

enfermedad cardiovascular diabetes y obesidad

Los investigadores llevaron a cabo un estudio de

asociacioacuten destinado a identificar interacciones gen‐

ambiente asociadas a factores de riesgo cardiome‐

taboacutelicos Para ello utilizaron datos obtenidos del

Estudio de Aterosclerosis Multieacutetnico (MESA en sus

siglas en ingleacutes) constituido por casi 6000 partici‐

pantes de diferentes etnias Asiacute los investigadores

identificaron varios polimorfismos en un uacutenico nu‐

cleoacutetido (SNPs) en el gen EBF1 (early B cell factor 1)

fuertemente asociados con la circunferencia de la

cadera (una medida indirecta de la obesidad cen‐

tral) niveles elevados de glucosa en sangre y otros

factores de riesgo para enfermedades cardiovascu‐

lares funcioacuten de los niveles de estreacutes Esto es que

en presencia de estreacutes las personas portadoras de

polimorfismos concretos en el gen EBF1 presentan

un mayor riesgo a desarrollar una enfermedad car‐

diovascular Los resultados replicados en muestras

del estudio Framingham uacutenicamente se obtuvieron

en la muestra correspondiente a los individuos euro‐

peos lo que apunta a diferencias poblacionales en la

respuesta al estreacutes No obstante los investigadores

indican que seraacuten necesarios estudios adicionales

para confirmarlo

EBF1 codifica para un factor de transcripcioacuten con un

El estreacutes puede influir en la susceptibilidad geneacutetica a enfermedades cardiovasculares

Factores ambientales como el estreacutes pueden modificar la susceptibilidad geneacutetica a padecer tiertas

enfermedades Imagen ATolosa

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12 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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conocido papel en el desarrollo del sistema inmune

Algunos de los polimorfismos identificados en el gen

ya habiacutean mostrado previamente asociacioacuten con la

enfermedad cardiovascular y ademaacutes ratones mutan‐

tes para el gen tienen un fenotipo metaboacutelico con

lipodistrofia niveles reducidos de trigliceacuteridos e hipo‐

glucemia ademaacutes de una tasa metaboacutelica acelerada

Los polimorfismos de EBF1 que muestran asociacioacuten

con las enfermedades vasculares en presencia del

estreacutes se encuentran en los intrones del gen esto es

en la parte que no codifica para proteiacutenas en una

regioacuten donde podriacutean afectar a la regulacioacuten de la

expresioacuten del gen

ldquoLa susceptibilidad geneacutetica el estreacutes psicosocial y

los factores metaboacutelicos actuacutean en combinacioacuten para

aumentar el riesgo a las enfermedades cardiovascu‐

laresrdquo indica Elisabeth Hauser directora del trabajo

ldquoTenemos que descubrir coacutemo estos factores geneacuteti‐

cos influyen en el aumento de grasa en la parte cen‐

tral del cuerpo y aumentan los niveles de glucosa en

sangre en las personas expuestas a un estreacutes elevado

y porqueacute hay diferencias seguacuten la etnia Esto podriacutea

ayudar a identificar dianas para tratamientos farma‐

coloacutegicos o de comportamiento que podriacutean reducir

el riesgo a la enfermedadrdquo

Los investigadores estiman que aproximadamente

un 13 de las personas de origen caucaacutesico podriacutean

ser portadores de la variante de susceptibilidad El

mecanismo por el cual el estreacutes influye en la suscepti‐

bilidad geneacutetica mediada por el gen EBF1 sigue sin

conocerse No obstante y afortunadamente los re‐

sultados indican que una intervencioacuten para reducir el

estreacutes y adecuar la dieta y el ejercicio podriacutea reducir

el riesgo a las enfermedades cardiovasculares espe‐

cialmente en las personas con ese genotipo en parti‐

cular

Referencia Singh A et al Gene by stress genome‐

wide interaction analysis and path analysis identify

EBF1 as a cardiovascular and metabolic risk gene Eur J

Hum Genet 2014 Oct 1 doi 101038ejhg2014189

Fuente httpcorporatedukemedicineorg

news_and_publicationsnews_officenewsgene‐

interacts‐with‐stress‐and‐leads‐to‐heart‐disease‐in‐

some‐people

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 13

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Autor Arturo Loacutepez Castel Valentia BioPharma

Un meacutetodo muy utilizado en la buacutesqueda de nuevos

medicamentos para el tratamiento de enfermeda‐

des humanas es la utilizacioacuten de sistemas celulares

para rastreos quiacutemicos de alto rendimiento (high

throughput screening) Sin embargo este tipo de

descubrimiento de faacutermacos maacutes tradicional presen‐

ta importantes limitaciones que han provocado en

los uacuteltimos antildeos una disminucioacuten paulatina del nuacute‐

mero de nuevos faacutermacos que llegan a los pacientes

El uso de pequentildeos organismos como Drosophila

melanogaster estaacute emergiendo como una alternativa

maacutes idoacutenea para la correcta evaluacioacuten de compues‐

tos en el contexto de sistemas bioloacutegicos complejos

conservados evolutivamente Este aspecto junto a

la reciente capacidad para miniaturizar un sistema

de screening in vivo y la enorme flexibilidad para la

modificacioacuten geneacutetica de la Drosophila estaacute posicio‐

nando a la mosca de la fruta como una potente he‐

rramienta para el descubrimiento de faacutermacos

Un proyecto desarrollado en la empresa Valentia

BioPharma spin‐off de la Universitat de Valegravencia y

recientemente publicado en la revista Disease Mo‐

dels amp Mechanisms utiliza este tipo de aproximacioacuten

para realizar por primera vez un rastreo masivo in

vivo en distrofia miotoacutenica de tipo 1 (DM1) una en‐

fermedad rara con importantes complicaciones

musculares y sin ninguacuten tratamiento vaacutelido todaviacutea

disponible para los pacientes El equipo investigador

de Valentia BioPharma ha desarrollado un innova‐

dor modelo de mosca transgeacutenica para esta enfer‐

medad rara Las moscas incorporan un pequentildeo

fragmento de ADN de un gen hu‐

mano (minigen) que se procesa erroacuteneamente en

los individuos con DM1 Este suceso de procesado

alternativo al expresarlo de manera especiacutefica en

tejido muscular de moscas DM1 tambieacuten se expresa

de manera inexacta imitando la situacioacuten caracteri‐

zada en pacientes El minigen se disentildeoacute acoplado a

la presenciaausencia de una proteiacutena bioluminis‐

cente (luciferasa) lo que constituyoacute un sistema re‐

portero muy sensible para medir la variacioacuten del su‐

ceso molecular relacionado con DM1 Este sistema

unido a la miniaturizacioacuten y automatizacioacuten del pro‐

ceso de crecimiento de las moscas y evaluacioacuten de

compuestos en placas de 96 pocillos permitioacute el

primer estudio masivo de este tipo (maacutes de 16000

moleacuteculas) utilizando Drosophila melanogaster

El eacutexito del uso de estas moscas sensores para el

procesado alternativo demostrado con la identifica‐

cioacuten de varios hits con actividad terapeacuteutica prome‐

tedora actualmente en desarrollo en el pipeline de

Valentia BioPharma abre la posibilidad de sin exce‐

Drosophila como herramienta para la buacutesqueda innovadora de medicamentos en enfermedades raras humanas

Drosophila melanogaster Imagen Valentia Biopharma

Placas de 96 pocillos en las que se realiza el rastreo de faacutermacos con Drosophila

melanogaster Imagen Valentia Biopharma

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14 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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sivo esfuerzo utilizar esta tecnologiacutea en varias enfer‐

medades raras con alteraciones descritas en los me‐

canismos de procesado alternativo como la distrofia

muscular de Duchenne o la progeria

Referencia Garciacutea‐Alcover I et al Development of a

Drosophila melanogaster spliceosensor system for in

vivo high‐throughput screening in myotonic dystrophy

type 1 Dis Model Mech 2014 Sep 19 pii

dmm016592

Bioluminiscencia en Drosophila melanogaster como sensor de procesado alternati‐

vo Imagen Valentia Biopharma

Plataforma de rastreo de alto rendimiento desarrollada en el proyecto para identificar faacutermacos para el tratamiento de la distrofia miotoacutenica de tipo 1

Imagen Dis Model Mech September 19 2014 doi 101242dmm016592

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 15

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La enzima Tyrosil‐ARNt sintetasa (TyrRS) pertenece

a la familia proteica de las aminoacil ARNt sinteta‐

sas encargadas de reconocer los trinucleoacutetidos del

coacutedigo geneacutetico en el ARN de transferencia y unir el

correspondiente aminoaacutecido tirosina en el caso de

TryRS para su utilizacioacuten durante el proceso de tra‐

duccioacuten y siacutentesis proteica que tiene lugar en los ri‐

bosomas en citoplasma de la ceacutelula

Estudios previos habiacutean mostrado que en determi‐

nadas ocasiones TyrRS se localiza en el nuacutecleo y que

la secuencia de sentildealizacioacuten que contiene la proteiacutena

que hace esto posible estaacute bloqueada cuando TyrRS

estaacute unida al tRNA El mecanismo apuntaba a que el

transporte hacia el nuacutecleo estaba coordinado con la

demanda de siacutentesis proteica Sin embargo la fun‐

cioacuten de la proteiacutena en el nuacutecleo continuaba siendo

un misterio

Un reciente estudio del The Scripps Research Institu‐

te EEUU revela que es el estreacutes oxidativo de la ceacutelu‐

la el que induce la transicioacuten de TyrRS al nuacutecleo y

establece que la funcioacuten de la proteiacutena en el nuacutecleo

es proteger al ADN de los posibles dantildeos causados

por dicho estreacutes

Los investigadores llevaron a cabo estudios protei‐

cos donde analizaron la incorporacioacuten de TyrRS al

nuacutecleo asiacute como anaacutelisis de expresioacuten para determi‐

nar los cambios de expresioacuten causados por el cam‐

bio de localizacioacuten de la proteiacutena y observaron en

diferentes liacuteneas celulares que el exceso de especies

reactivas del oxiacutegeno una de las principales causas

metaboacutelicas de los dantildeos en el ADN promueve el

transporte de TyrRS al nuacutecleo Una vez alliacute la enzi‐

ma activa la transcripcioacuten del factor E2F1 para in‐

crementar la expresioacuten de genes implicados en la

reparacioacuten del ADN como BRCA o RAD51 Concre‐

tamente TyrRS promueve la reparacioacuten de ADN por

reparacioacuten homoacuteloga mecanismo de reparacioacuten

conservativo y con tasa de error muy pequentildea

Con la intencioacuten de confirmar in vivo el papel protec‐

tor de TyrRS el equipo inyectoacute el gen correspon‐

diente a TyrRS en embriones de un modelo animal

el pez cebra La inyeccioacuten de TyrRS proporcionoacute una

fuerte proteccioacuten al ADN frente al dantildeo ocasionado

por la exposicioacuten a luz UV a diferencia de embriones

inyectados con ADN control o con mutaciones en la

secuencia de sentildealizacioacuten hacia el nuacutecleo

Los resultados obtenidos tienen un gran potencial

para el desarrollo de aplicaciones meacutedicas Xiang‐Lei

Yang directora del proyecto indica que una terapia

que fuera capaz de incorporar mayor cantidad de

TyrRS en el nuacutecleo celular o de mimetizar su activi‐

dad en esa localizacioacuten podriacutea proteger el ADN en

personas expuestas a radiacioacuten o toxinas o a pa‐

cientes con alteraciones hereditarias en los mecanis‐

mos de reparacioacuten del ADN

Referencia Wei N et al Oxidative Stress Diverts

tRNA Synthetase to Nucleus for Protection against

DNA Damage Mol Cell 2014 Oct 1 pii S1097‐2765

(14)00713‐8 doi 101016jmolcel201409006

Fuente httpwwwscrippsedunewsandviews

e_20141006yanghtml

TyrRS un nuevo protector del genoma

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16 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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El cafeacute una de las bebidas maacutes conocidas en todo el

mundo constituye la principal fuente de cafeiacutena en

muchas poblaciones Diferentes estudios asocian el

consumo de cafeacute con un menor riesgo a padecer Paacuter‐

kinson enfermedades del hiacutegado o diabetes de tipo

2 Sin embargo sus efectos en otros aspectos rela‐

cionados con la salud humana siguen sin esclarecerse

completamente

En este sentido la identificacioacuten de factores geneacuteti‐

cos relacionados con el consumo de cafeacute o con sus

efectos sobre la fisiologiacutea humana podriacutea arrojar un

poco de luz sobre los muacuteltiples estudios cliacutenicos y

resultados contradictorios del efecto del cafeacute en la

salud humana Bajo esta premisa un extenso meta‐

anaacutelisis el mayor efectuado hasta la fecha liderado

por el Consorcio de Geneacutetica del Cafeacute y la Cafeiacutena

revela 6 nuevos loci geacutenicos y confirma 2 previamen‐

te identificados asociados al consumo y metabolis‐

mo del cafeacute los cuales podriacutean contribuir a la variabi‐

lidad de los efectos farmacoloacutegicos y metaboacutelicos de

esta bebida ancestral

En el meta‐anaacutelisis los investigadores analizaron

variantes geneacuteticas distribuidas por todo el genoma

en maacutes de 120000 participantes todos ellos consu‐

midores habituales de cafeacute El anaacutelisis de los datos

reveloacute 8 loci cercanos o dentro de genes implicados

en el metabolismo del cafeacute (ABCG2 POR AHR y CY‐

P1A1CYP1A2 estos dos uacuteltimos ya identificados en

estudios previos) la farmacodinaacutemica de la cafeiacutena o

el efecto de recompensa tras su consumo (BDNF y

SLC6A4) o de conocido papel metaboacutelico aunque sin

relacioacuten con el consumo de cafeacute (GCKR y MLXIPL)

Ademaacutes los polimorfismos asociados a un mayor

consumo del cafeacute localizados cerca de los genes

MLXIPL BDNF y CYP1A2 se habiacutean relacionado en

estudios anteriores con una mayor adiposidad edad

de inicio del uso de tabaco o los niveles de insulina y

glucosa en ayudas asiacute como menor presioacuten sanguiacute‐

nea o perfiles favorables de enzimas hepaacuteticas o in‐

flamatorias

Los autores concluyen que los resultados obtenidos

apoyan la hipoacutetesis de que diferentes mecanismos

neuroloacutegicos y metaboacutelicos de la cafeiacutena contribuyen

sobre los haacutebitos de consumo del cafeacute y que las per‐

sonas adaptan dicho consumo para equilibrar los siacuten‐

tomas negativos o positivos que presentan seguacuten la

variabilidad geneacutetica Por uacuteltimo los resultados

apuntan a la existencia de mecanismos moleculares

responsables de la variabilidad interindividual en la

respuesta a nivel farmacoloacutegico y de salud al cafeacute

ldquoEl cafeacute y la cafeiacutena se han asociado a efectos adver‐

sos y beneficiosos sobre la salud Nuestro descubri‐

miento podriacutea permitirnos identificar los subgrupos

de personas cuya salud se beneficiariacutea con mayor

probabilidad al aumentar o disminuir el consumo de

cafeacuterdquo indica Marilyn Cornelis investigadora del De‐

partamento de Nutricioacuten en la Universidad de Har‐

vard y primera autora del trabajo

Referencia The Coffee and Caffeine Genetics Con‐

sortium et al Genome‐wide meta‐analysis identifies

six novel loci associated with habitual coffee consum‐

ption Mol Psychiatry 2014 Oct 7 doi 101038

mp2014107

Fuente httpwwwhsphharvardedunewspress‐

releasesgenetic‐variants‐linked‐with‐coffee‐

drinking

Mecanismos geneacuteticos asociados al consumo de cafeacute

Imagen Ian Ransley (CC BY 20)

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 17

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Debido a las oscilaciones circadianas de diversas

moleacuteculas de sentildealizacioacuten la actividad de los recep‐

tores de estas sentildeales de comunicacioacuten celular pue‐

de verse modificada y aumentar o disminuir duran‐

te las horas de suentildeo

Este efecto podriacutea afectar tanto al crecimiento y

avance de algunos tipos de caacutencer como al trata‐

miento farmacoloacutegico utilizado para hacerle frente

seguacuten indica un estudio del Weizmann Institute of

Science en Israel

Los investigadores analizaron en un modelo de ra‐

toacuten dos receptores EGFR receptor del factor de

crecimiento epideacutermico que promueve el creci‐

miento y migracioacuten celular y un receptor de gluco‐

corticoides moleacuteculas esteroideas encargadas de

mantener los niveles de energiacutea durante el diacutea Los

niveles de esteroides fluctuacutean a lo largo del diacutea al‐

canzando un maacuteximo durante la fase activa y dismi‐

nuyendo durante el suentildeo o fase de descanso

El equipo de investigadores liderado por Yosef Yar‐

den observoacute que la actividad del receptor EGFR es

suprimida por los glucocorticoides durante la fase

activa del diacutea (la noche en el caso de los ratones) y

aumenta durante la fase de descanso

Con el objetivo de determinar la trascendencia de

las fluctuaciones de la actividad del receptor EGFR

en el desarrollo y avance del caacutencer o en la respuesta

al tratamiento los investigadores trataron a ratones

modelo con tumores dependientes de EGFR con

Lapatinib un inhibidor de EGFR utilizado en el trata‐

miento contra el caacutencer de pecho Cuando el faacuterma‐

co era administrado durante la fase de descanso del

diacutea (cuando los niveles de glucocorticoides son bajos

y la actividad de EGFR alcanza su maacuteximo) aumen‐

taba su capacidad para frenar el tumor

Estos datos apuntariacutean a que en humanos la progre‐

sioacuten y avance de los tumores causados por alteracio‐

nes en los receptores del tipo tirosina‐quinasa como

EGFR estaacute frenada durante el diacutea o fase activa y

que durante la noche o periodo de descanso dicho

avance es reactivado

Las conclusiones del trabajo indican que para obte‐

ner una mejor efectividad en el tratamiento contra

algunos tipos de caacutencer especialmente el de aque‐

llos dirigidos o dependientes de actividad hormonal

habriacutea que adecuar y disentildear cuaacutel es el momento del

diacutea maacutes adecuado para tratar al paciente

ldquoParece ser un problema de coordinacioacuten del tiem‐

pordquo indica Yosef Yarden director del trabajo ldquoLos

tratamientos para el caacutencer son administrados a me‐

nudo durante el diacutea justo cuando el cuerpo del pa‐

ciente estaacute suprimiendo la propagacioacuten del caacutencer

por siacute mismo Lo que proponemos no es un nuevo

tratamiento sino una nueva programacioacuten para al‐

gunos de los faacutermacos actualesrdquo

Referencia Lauriola M et al Diurnal suppression of

EGFR signalling by glucocorticoids and implications

for tumour progression and treatment Nat Commun

2014 Oct 355073 doi 101038ncomms6073

Fuente httpwis‐wanderweizmannaciltumors‐

might‐grow‐faster‐at‐nightVDOl9Gd

Ritmos circadianos y tratamiento contra el caacutencer

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18 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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Desde su descubrimiento las ceacutelulas madre embrio‐

narias han sido consideradas como una potencial so‐

lucioacuten terapeacuteutica para aquellas enfermedades cau‐

sadas por la peacuterdida numeacuterica o funcional de pobla‐

ciones celulares o tejidos concretos Las ceacutelulas ma‐

dre embrionarias mantienen la capacidad de conver‐

tirse en cualquier tipo celular del organismo sin em‐

bargo para su utilizacioacuten en trasplantes los investi‐

gadores se enfrentan a algunas limitaciones como el

posible rechazo por parte del sistema inmunoloacutegico

la aparicioacuten de teratomas debido a la proliferacioacuten

descontrolada de las ceacutelulas trasplantadas o su dife‐

renciacioacuten en tipos celulares no deseados

Un estudio publicado esta semana en la revista The

Lancet aporta las primeras evidencias de la seguri‐

dad y tolerabilidad de los trasplantes de ceacutelulas ma‐

dre embrionarias humanas a medio y largo plazo al

documentar los trasplantes de 18 pacientes con dife‐

rentes formas de ceguera y su seguimiento durante

tres antildeos

Los investigadores aprovecharon las caracteriacutesticas

inmunoloacutegicas especiales del ojo consistentes en la

capacidad de tolerar agentes extrantildeos o ceacutelulas no

histocompatibles sin provocar una respuesta inmune

por parte del organismo y trasplantaron ceacutelulas ma‐

dre embrionarias diferenciadas en epitelio pigmenta‐

rio retinal en 9 pacientes con distrofia macular de

Stargardt y 9 pacientes con degeneracioacuten macular

atroacutefica asociada a la edad ambas enfermedades sin

tratamiento efectivo y con pronoacutestico de peacuterdida de

visioacuten completa

Los resultados del trabajo muestran que las ceacutelulas

trasplantadas fueron bien toleradas por los pacientes

hasta 37 meses despueacutes del trasplante y que con ex‐

cepcioacuten de algunos efectos adversos asociados a la

cirugiacutea y los inmunosupresores utilizados no se pro‐

dujo ninguacuten efecto secundario negativo (como la for‐

macioacuten de tumores o rechazo) asociado a la seguri‐

dad del meacutetodo

Ademaacutes los investigadores observaron mejoras en la

capacidad de visioacuten de 10 de los 18 ojos tratados lo

que indica la efectividad de la terapia ldquoNuestros re‐

sultados sugieren seguridad y promesas de las ceacutelu‐

las madre embrionarias humanas para alterar la peacuter‐

dida progresiva de visioacuten en personas con enferme‐

dades degenerativas y marcan un emocionante paso

hacia la utilizacioacuten de ceacutelulas madre derivadas de

ceacutelulas madre embrionarias humanas para el trata‐

miento de varios desoacuterdenes meacutedicos que requieren

reparacioacuten o reemplazo de tejidosldquo indica Steven

Schwartz uno de los autores principales y profesor

en el Jules Stein Eye Institute de Los Angeles EEUU

El objetivo final de los investigadores seriacutea tratar a

los pacientes de forma maacutes temprana para poder

aumentar la probabilidad de mantener o rescatar a

las ceacutelulas fotorreceptoras perdidas asiacute como la vi‐

sioacuten central en los desoacuterdenes de la retina

Referencia Schwartz SD et al Human embryonic

stem cell‐derived retinal pigment epithelium in pa‐

tients with age‐related macular degeneration and

Stargardtrsquos macular dystrophy follow‐up of two open‐

label phase 12 studies The Lancet 2014 doi http

dxdoiorg101016S0140‐6736(14)61376‐3

Fuente httpwwwalphagalileoorgViewItemaspx

ItemId=146164ampCultureCode=en

Primeras evidencias de eacutexito en la terapia celular para el tratamiento de enfermedades oculares degenerativas

Capas de ceacutelulas nerviosas en la retina Imagen Wei Li National Eye Institute

National Institutes of Health EEUU

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 19

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Las ceacutelulas tienen una serie de mecanismos y puntos

de control para vigilar y detectar la presencia de da‐

ntildeos en su material hereditario En el caso de encon‐

trar alteraciones en el ADN el avance del ciclo celu‐

lar se detiene proporcionando tiempo para que la

ceacutelula repare los dantildeos y estos no sean transmitidos

a las ceacutelulas hijas Una alternativa a este proceso es

el fenoacutemeno denominado adaptacioacuten por el cual en

ocasiones a pesar de existir dantildeos irreparables en el

ADN o en la funcioacuten de los teloacutemeros en lugar de

parar el ciclo celular la ceacutelula inactiva uno de los

puntos de control y prosigue con la mitosis Este

proceso puede resultar ventajoso para la ceacutelula indi‐

vidual puesto que evita la muerte celular derivada

de la acumulacioacuten de dantildeos irreparables en su mate‐

rial geneacutetico pero a nivel del organismo completo

el mantenimiento de ceacutelulas con semejante dantildeo en

el ADN puede llevar a caacutencer u otras enfermedades

Utilizando un modelo en levadura un estudio de la

Universidad de Heidelberg revela que la cantidad de

nutrientes disponibles para la ceacutelula es un factor criacute‐

tico en el proceso de adaptacioacuten afectando a los

mecanismos de vigilancia y control de la calidad del

ADN

Los investigadores observaron que la sentildealizacioacuten

nutricional mediada por TORC1 (target of rapamy‐

cing complex 1) influye en la decisioacuten de progresar o

no en el ciclo celular La inhibicioacuten de TORC1 previe‐

ne la adaptacioacuten de los puntos de control mediante

regulacioacuten viacutea Cdc5 e induccioacuten de autofagia y las

ceacutelulas permanecen viables al tener tiempo de arre‐

glar su ADN reteniendo tambieacuten su potencial proli‐

ferativo

Los autores indican que en condiciones de elevada

disponibilidad de nutrientes con TORC1 activada y

dantildeos irreparables en el ADN es maacutes beneficioso

para una ceacutelula adaptarse al dantildeo y maximizar su

propagacioacuten en condiciones ricas de nutrientes que

arriesgarse a un arresto permanente del ciclo celular

que las llevariacutea a la senescencia Sin embargo cuan‐

do los nutrientes son limitados puede resultar maacutes

ventajoso permanecer en arresto con dantildeos en el

ADN que arriesgarse a continuar con una divisioacuten

celular con material hereditario alterado en un am‐

biente pobre

ldquoCreemos que una cantidad elevada de nutrientes

empuja a las ceacutelulas a crecer y proliferar incluso en

condiciones en las que no deberiacutean hacerlo como

por ejemplo cuando su ADN estaacute dantildeadordquo indica

Brian Luke director del trabajo ldquoLas condiciones

con niveles bajos de nutrientes probablemente ase‐

guran que las ceacutelulas uacutenicamente se arriesgaraacuten a

dividirse cuando el ADN esteacute completamente repa‐

radordquo

El investigador antildeade que se ha demostrado recien‐

temente que la reduccioacuten de nutrientes o el trata‐

miento con rapamicina (que inactiva TORC1) puede

extender la esperanza de vida celular ademaacutes de

mejorar la eficacia de algunos tipos de quimiotera‐

pia por lo que los resultados obtenidos en el trabajo

podriacutean tener importantes aplicaciones cliacutenicas

Referencia Klermund J et al High Nutrient Levels

and TORC1 Activity Reduce Cell Viability following

Prolonged Telomere Dysfunction and Cell Cycle

Arrest Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐1247(14)

00729‐3 doi 101016jcelrep201408053

Fuente httpwwwuni‐heidelbergdepresse

news2014pm20141007_a‐diet‐for‐the‐cell‐keeping‐

the‐dna‐fit‐with‐ewer‐calorieshtml

La cantidad de nutrientes disponibles puede influir en la calidad del ADN

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20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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El objetivo de una vacuna es proporcionar un frag‐

mento de proteiacutena o epiacutetopo al sistema inmune pa‐

ra que este desarrolle anticuerpos frente al mismo y

asiacute cuando organismo se vea expuesto al patoacutegeno

portador del epiacutetopo sea capaz de desarrollar una

respuesta inmune activa e inmediata contra eacutel Por lo

tanto que la vacuna funcione la seleccioacuten del deter‐

minante antigeacutenico es crucial ya que el sistema in‐

mune debe identificar al agente patoacutegeno de forma

especiacutefica

En el caso de un caacutencer se considera que la amplia

gama de mutaciones que se producen durante su

evolucioacuten y progresioacuten dan lugar a nuevos epiacutetopos

que convierten a las ceacutelulas canceriacutegenas en entida‐

des inmunogeacutenicas es decir susceptibles de ser ata‐

cadas por el sistema inmune Sin embargo para ser

atacadas estas ceacutelulas deben de ser en primer lugar

reconocidas lo que se ve dificultado debido a que el

organismo las reconoce como ceacutelulas propias Otra

de las limitaciones para el desarrollo de una vacuna

contra el caacutencer es la necesidad de identificar entre

los cientos de neoepiacutetopos generados en un tumor

cuaacuteles de ellos podriacutean utilizarse para crear una res‐

puesta protectora

Un equipo de la Universidad Connecticut EEUU ha

disentildeado un meacutetodo para identificar aquellas muta‐

ciones en las proteiacutenas de las ceacutelulas cancerosas que

podriacutean ser utilizadas en la creacioacuten de vacunas per‐

sonalizadas para pacientes con caacutencer de ovario

dando un paso importante hacia el desarrollo de va‐

cunas contra el caacutencer

Para poder completar el proyecto los investigadores

hicieron uso de las uacuteltimas tecnologiacuteas de secuencia‐

cioacuten en combinacioacuten con diferentes aproximaciones

bioinformaacuteticas y llevaron a cabo el anaacutelisis sistemaacute‐

tico de los transcriptomas (conjunto de genes del

genoma expresados) y los inmunomas (conjunto de

antiacutegenos capaces de inducir una respuesta inmune)

de ratones con caacutencer de piel y ratones sanos El

equipo evaluoacute las diferencias entre ambos tipos de

tejido tumoral o sano y aplicoacute dos herramientas el

Vacunas personalizadas para el caacutencer de ovario

Tejido afectado en caacutencer de ovario Imagen Ed Uthman (flickr CC‐BY‐20)

Geneacutetica Meacutedica News

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 21

revistageneticamedicacom

potencial para generar determinados epiacutetopos re‐

conocidos por el complejo mayor de histocompatibi‐

lidad implicado en la presentacioacuten de los antiacutegenos

a los linfocitos T del sistema inmune y la estimacioacuten

de la interaccioacuten del determinante antigeacutenico identi‐

ficado con dicho complejo

Al inocular ratones con vacunas obtenidas a partir

de los epiacutetopos del caacutencer que diferiacutean de los propios

de los ratones normales el equipo observoacute que los

ratones aumentaban su resistencia al caacutencer Los

investigadores afirman que en teoriacutea la misma apro‐

ximacioacuten podriacutea ser utilizada en humanos asiacute como

en otros tipos de caacutencer

ldquoEste meacutetodo tiene el potencial de cambiar de for‐

ma dramaacutetica la forma en la que tratamos el caacuten‐

cerrdquo indica Pramod Srivastava uno de los directores

del trabajo ldquoEsta investigacioacuten serviraacute como base

para el primer ensayo cliacutenico de medicina personali‐

zada basada en genoacutemica sobre inmunoterapia pa‐

ra el caacutencer de ovario que comenzaraacute el proacuteximo

otontildeo en la Universidad de Connecticutrdquo

En general los pacientes con caacutencer de ovario res‐

ponden bien a corto plazo a la cirugiacutea y al tratamien‐

to farmacoloacutegico aunque a menudo experimentan

una recaiacuteda en un plazo de uno o dos antildeos Este pe‐

riodo podriacutea ser utilizado por los investigadores para

preparar y administrar las nuevas vacunas terapeacuteuti‐

cas De este modo los resultados del ensayo cliacutenico

podriacutean estar disponibles en dos antildeos Si las vacunas

demuestran ser seguras el siguiente paso seraacute el

disentildeo de un ensayo cliacutenico de fase 2 para evaluar su

efectividad para prolongar las vidas de los pacientes

Referencia Duan F et al Genomic and bioinformatic

profiling of mutational neoepitopes reveals new rules

to predict anticancer immunogenicity J Exp Med

2014 Sep 22 pii jem20141308

Fuente httptodayuconnedublog201410uconn

‐researchers‐develop‐personalized‐ovarian‐cancer‐

vaccines

Geneacutetica Meacutedica News

22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

Durante la formacioacuten de los gametos femeninos se

produce un cuello de botella en la distribucioacuten y

transmisioacuten de las mitocondrias desde las ceacutelulas

maternas hacia los futuros oacutevulos Esta caracteriacutesti‐

ca unida al fenoacutemeno de heteroplasmia o presencia

de maacutes de una variante del ADN mitocondrial en una

ceacutelula o tejido lleva a que la composicioacuten del ADN

mitocondrial de la descendencia pueda ser muy dife‐

rente de la de la madre Este hecho puede tener con‐

secuencias importantes sobre la salud ya que alelos

que no presentan capacidad patogeacutenica en la madre

debido a presentarse en nuacutemeros muy bajos pueden

ver incrementada su frecuencia en la descendencia

hasta el punto de manifestar una enfermedad

Un equipo de investigadores de la Universidad de

Pensilvania ha analizado el tamantildeo de este cuello de

botella y descubierto que es maacutes pequentildeo de lo espe‐

rado lo que puede llevar a diferencias extremas en la

composicioacuten del ADN mitocondrial entre una madre

y su descendencia Ademaacutes el estudio publicado en

Proceedings of the National Academy of Science reve‐

la tambieacuten un efecto de la edad materna sobre la

acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial

Ambos datos podriacutean ser utilizados por los conseje‐

ros geneacuteticos para estimar la probabilidad de algunas

parejas de transmitir ciertas enfermedades mitocon‐

driales a la siguiente generacioacuten

Los investigadores secuenciaron el ADN mitocon‐

drial de 39 madres y sus respectivos bebeacutes y encon‐

traron en primer lugar que en teacutermino medio cada

persona es portadora de una variante heteroplaacutesmica

de ADN mitocondrial con una frecuencia aleacutelica de

maacutes del 1 en el ADN mitocondrial total Respecto a

las diferencias del ADN mitocondrial entre la madre y

la descendencia los investigadores estimaron el cue‐

llo de botella producido en la liacutenea germinal de un

tamantildeo efectivo de 30‐35 frente a las maacutes de

100000 moleacuteculas de ADN mitocondrial presentes

en un ovocito maduro humano El porcentaje de mo‐

leacuteculas de ADN mitocondrial que contienen la varian‐

te molecular patogeacutenica necesario para la manifesta‐

cioacuten de una enfermedad variacutea entre las diferentes

patologiacuteas desde un 70‐80 en la mayoriacutea de los

casos a uacutenicamente un 10 en otros Los cientiacuteficos

confiacutean en poder estimar las probabilidades de trans‐

mitir la enfermedad tras conocer el tamantildeo del cuello

de botella producido en la formacioacuten de los gametos

Por uacuteltimo el equipo detectoacute una asociacioacuten positiva

entre la edad materna en el momento de la concep‐

cioacuten y el nuacutemero de heteroplasmias en sus descen‐

dientes El nuacutemero de ovocitos que contienen mito‐

condrias defectuosas es reducido durante la ovogeacute‐

nesis No obstante los resultados del estudio sugie‐

ren que algunos ovocitos con mitocondrias que no

estaacuten en perfecto estado y que se producen con ma‐

yor probabilidad en mujeres de edad maacutes avanzada

prosiguen hacia la fertilizacioacuten Los autores indican

que esta informacioacuten predice un aumento de enfer‐

medades mitocondriales de las que hay descritas

maacutes de 200 en nintildeos nacidos de madres de mayor

edad lo que podriacutea tambieacuten ser una de las razones

por las que la reproduccioacuten asistida tiene menor eacutexito

en estas mujeres

ldquoTodo el mundo se preocupa por el siacutendrome de

Down porque es un problema geneacutetico comuacuten No‐

sotros hemos antildeadido otra serie de desoacuterdenes ge‐

neacuteticos que podriacutean estar influidos por la edad de la

madre Es bueno para las parejas tener este conoci‐

miento a la hora de llevar a cabo decisiones relacio‐

nadas con los planes familiaresrdquo indica Kateryna Ma‐

kova una de los directores del trabajo

Referencia Rebolledo‐Jaramillo B et al Maternal

age effect and severe germ‐line bottleneck in the inhe‐

ritance of human mitochondrial DNA Proc Natl Acad

Sci U S A 2014 Oct 13 pii201409328

Fuentehttpsciencepsuedunews‐and‐

events2014‐newsMakova10‐2014

Posible efecto de la edad materna en la acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial

Geneacutetica Meacutedica News

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 23

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Noticias Breves

Investigadores de la Universidad de Stanford ana‐

lizan el efecto de una mutacioacuten concreta en el gen

ALDH2 que aumenta el riesgo de enfermedad car‐

diacuteaca y la evolucioacuten tras un ataque al corazoacuten

Ebert AD et al Characterization of the molecular

mechanisms underlying increased ischemic damage in

the aldehyde dehydrogenase 2 genetic polymorphism

using a human induced pluripotent stem cell model

system Sci Transl Med 2014 Sep 246

(255)255ra130 doi 101126scitranslmed3009027

Mutaciones en el gen SGOL1 causan una nueva

enfermedad rara caracterizada por la alteracioacuten

de los movimientos de contraccioacuten del corazoacuten y

los intestinos

Chetaille P et al Mutations in SGOL1 cause a novel

cohesinopathy affecting heart and gut rhythm Nat

Genet 2014 Oct 5 doi 101038ng3113

El mayor estudio de asociacioacuten del genoma com‐

plete hasta la fecha identifica nuevos genes aso‐

ciados a la altura humana El conjunto de genes

relacionados con este rasgo aumenta asiacute hasta

poder explicar alrededor de un 20 de su heren‐

cia

Wood AR et al Defining the role of common varia‐

tion in the genomic and biological architecture of

adult human height Nat Genet 2014 Oct 5 doi

101038ng3097

Primeras imaacutegenes de coacutemo la proteiacutena BRCA2

cuyas mutaciones aumentan el riesgo al caacutencer de

pecho interviene en la reparacioacuten del ADN lo que

podriacutea abrir el paso al desarrollo de terapias con‐

tra el caacutencer

Shahid T et al Structure and mechanism of action of

the BRCA2 breast cancer tumor suppressor Nat

Struct Mol Biol 2014 Oct 5 doi 101038nsmb2899

La caracterizacioacuten del epigenoma del perro y el

traslado de los resultados al caacutencer humano per‐

miten profundizar en las causas del caacutencer y plan‐

tear tratamientos farmacoloacutegicos para frenar la

progresioacuten de la enfermedad

Carmona FJ et al A Comprehensive DNA Methyla‐

tion Profile of Epithelial‐to‐Mesenchymal Transition

Cancer Res 2014 Oct 174(19)5608‐19 doi

1011580008‐5472CAN‐13‐3659

Un estudio del Kingrsquos College of London revela que

la elevada heredabilidad encontrada para la ob‐

tencioacuten de elevadas marcas en los exaacutemenes refle‐

ja la influencia no soacutelo de rasgos relacionados con

la inteligencia sino de muacuteltiples rasgos asociados

a la personalidad y el comportamiento

Krapohl E et al The high heritability of educational

achievement reflects many genetically influenced

traits not just intelligence Proc Natl Acad Sci U S A

2014 Oct 6 pii 201408777

iquestCoacutemo actuacutea el virus de la rabia en las neuronas

Un estudio rastrea el camino del virus de la rabia y

analiza coacutemo manipula la maquinaria celular de

las ceacutelulas nerviosas

Gluska S et al Rabies Virus Hijacks and Accelerates

the p75NTR Retrograde Axonal Transport Machinery

PLoS Pathog 2014 Aug 2810(8)e1004348 doi

101371journalppat1004348

Geneacutetica Meacutedica News Los neoplasmas mieloproliferativos pueden ser

originados a partir de una uacutenica ceacutelula madre he‐

matopoyeacutetica con la mutacioacuten JAK2‐V617F

Lundberg P et al Myeloproliferative neoplasms can

be initiated from a single hematopoietic stem cell ex‐

pressing JAK2‐V617F J Exp Med 2014 Oct 6 pii

jem20131371

Un estudio indica que la alopecia areata peacuterdida

capilar que afecta a un 01‐02 de la poblacioacuten

podriacutea ser tratada con inhibidores de la sentildealiza‐

cioacuten mediada por la enzima quinasa Janus

Xing L et al Alopecia areata is driven by cytotoxic T

lymphocytes and is reversed by JAK inhibition Nat

Med 2014 Sep20(9)1043‐9 doi 101038nm3645

La comparacioacuten entre pares de gemelos ideacutenticos

en los que uno de los gemelos tiene diabetes de

tipo 2 identifica genes relacionados con el meta‐

bolismo y la inflamacioacuten que se expresan de forma

diferencial en el tejido adiposo de los pacientes

Nilsson E et al Altered DNA methylation and diffe‐

rential expression of genes influencing metabolism and

inflammation in adipose tissue from subjects with type

2 diabetes Diabetes 2014 Sep63(9)2962‐76 doi

102337db13‐1459

Proteoacutemica para el Parkinson Un estudio de la

Universidad de Harvard describe el funcionamien‐

to de PINK1 y PARKIN genes cuyas mutaciones

producen Parkinson y su importancia en el meta‐

bolismo de las mitocondrias

Ordureau A et al Quantitative Proteomics Reveal a

Feedforward Mechanism for Mitochondrial PARKIN

Translocation and Ubiquitin Chain Synthesis Mol Cell

2014 Oct 1 pii S1097‐2765(14)00714‐X

Un equipo de investigacioacuten del INCLIVA de Valen‐

cia demuestra que en los pacientes con deacuteficit de

alfa‐1 antitripsina‐DAAT se encuentran aumenta‐

dos los niveles de biomarcadores de estreacutes oxidati‐

vo

Escribano A et al Decreased glutathione and low ca‐

talase activity contribute to oxidative stress in children

with α‐1 antitrypsin deficiency Thorax 2014 Jul 15

pii thoraxjnl‐2014‐205898 doi 101136thoraxjnl‐

2014‐205898

Investigadores de la Universidad de Utah EEUU

producen una moleacutecula que imita una regioacuten del

virus del eacutebola y podriacutea ser utilizada para el descu‐

brimiento de faacutermacos o agentes en la lucha contra

el Eacutebola

Harrison JS et al Designed protein mimics of the Ebo‐

la virus glycoprotein GP2 α‐helical bundle stability

and pH effects Protein Sci 2011 Sep20(9)1587‐96

doi 101002pro688

El factor nuclear kappa B (NF‐kB) ayuda a las ceacutelu‐

las cancerosas a inhibir la capacidad del sistema

inmune para detectarlas y destruirlas seguacuten un

estudio de la Universidad del Estado de Ohio

EEUU

Wang DJ et al NF‐κB Functions in Tumor Initiation by

Suppressing the Surveillance of Both Innate and Adap‐

tive Immune Cells Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐

1247(14)00725‐6 doi 101016jcelrep201408049

Mutaciones en el gen OTX2 provocan distrofia del

epitelio pigmentario de la retina con un patroacuten de

herencia autonoacutemico dominante seguacuten un estudio

del Hospital for Sick Children de Toronto Canadaacute

Vincent A et al OTX2 mutations cause autosomal

dominant pattern dystrophy of the retinal pigment

epithelium J Med Genet 2014 Oct 7 pii jmedgenet‐

2014‐102620 doi 101136jmedgenet‐2014‐102620

Lab‐on‐a‐chip Investigadores de la Universidad de

24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News Kansas inventan un dispositivo miniaturizado de

diagnoacutestico biomeacutedico denominado ldquolaboratorio

en un chiprdquo basado en el anaacutelisis de microfluidos

que podriacutea contribuir al diagnoacutestico temprano del

caacutencer

He M et al Integrated immunoisolation and protein

analysis of circulating exosomes using microfluidic

technology Lab Chip 2014 Aug 2614(19)3773‐80

doi 101039c4lc00662c

La composicioacuten geneacutetica ancestral influye en la

susceptibilidad al asma y la funcioacuten pulmonar en

la poblacioacuten latina seguacuten un estudio de la Univer‐

sidad de California San Francisco EEUU

Pino‐Yanes M et al Genetic ancestry influences ast‐

hma susceptibility and lung function among Lati‐

nos Journal of Allergy and Clinical Immunology

2014 DOI 101016jjaci201407053

Un estudio del CNIO desvela el mecanismo mole‐

cular por el que las proteiacutenas Cdk4 y Cdk6 colabo‐

ran en el desarrollo de los tumores

Rodriacuteguez‐Diacuteez E et al Cdk4 and Cdk6 cooperate in

counteracting the INK4 family of inhibitors during mu‐

rine leukemogenesis Blood 2014 Oct 9124(15)2380

‐90 doi 101182blood‐2014‐02‐555292 Epub 2014

Aug 25 PubMed PMID 25157181

La ingesta de muacuteltiples bebidas alcohoacutelicas en un

periodo corto de tiempo provoca cambios epige‐

neacuteticos sobre el genoma que amplifican el dantildeo

del alcohol hacia el hiacutegado seguacuten un estudio de la

Universidad de Missouri EEUU

Aroor AR et al Epigenetic histone modifications in a

clinically relevant rat model of chronic ethanol‐binge‐

mediated liver injury Hepatology International

2014Vol 8 Issue 2 doi 101007s12072‐014‐9546‐4

Un estudio identifica las marcas epigeneacuteticas que

son transferidas a la descendencia por parte del

padre y de la madre

Samson M et al The Specification and Global Repro‐

gramming of Histone Epigenetic Marks during Gamete

Formation and Early Embryo Development in C ele‐

gans PLoS Genet 2014 Oct 910(10)e1004588 doi

101371journalpgen1004588

Un estudio muestra que desoacuterdenes del neurode‐

sarrollo causados por mutaciones geneacuteticas dife‐

rentes tienen un efecto molecular similar lo que

apunta a aproximaciones terapeacuteuticas comunes

que pudieran ser efectivas en diferentes alteracio‐

nes del desarrollo

Chen ES et al Molecular Convergence of Neurodeve‐

lopmental Disorders Am J Hum Genet 2014 Oct 7

pii S0002‐9297(14)00396‐6 doi 101016

jajhg201409013

Investigadores del Instituto de Investigacioacuten Bio‐

meacutedica de Barcelona desarrollan un modelo en

Drosophila que reproduce el caacutencer de colon hu‐

mano

Martorell Ograve Conserved mechanisms of tumorigenesis

in the Drosophila adult midgut PLoS One 2014 Feb

69(2)e88413 doi 101371journalpone0088413

Un estudio revela que la proteiacutena Pcp4 actuacutea co‐

mo regulador del ritmo cardiaco y que su altera‐

cioacuten puede causar arritmia

Kim EE et al PCP4 regulates Purkinje cell excitability

and cardiac rhythmicity J Clin Invest 2014 Oct 8 pii

77495 doi 101172JCI77495

La secuenciacioacuten del ADN de ceacutelulas cancerosas

circulantes ofrece la posibilidad de obtener infor‐

macioacuten genoacutemica uacutetil para determinar el avance

del caacutencer de pecho y tomar decisiones terapeacuteuti‐

cas

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News

Fernandez SV et al TP53 mutations detected in circu‐

lating tumor cells present in the blood of metastatic

triple negative breast cancer patients Breast Cancer

Res 2014 Oct 916(5)445

Investigadores del Imperial College London Reino

Unido han desarrollado un faacutermaco contra el mie‐

loma que elimina las ceacutelulas cancerosas sin efec‐

tos toacutexicos secundarios y que entraraacute en la fase de

ensayos cliacutenicos a principios del 2015

Tornatore L et al Cancer‐Selective Targeting of the

NF‐κB Survival Pathway with GADD45βMKK7 Inhibi‐

tors Cancer Cell 2014 Oct 1326(4)495‐508 doi

101016jccr201407027

Mutaciones en el gen supresor de tumores ARMC5

promueven el crecimiento de tumores benignos en

las glaacutendulas adrenales y en las meninges en pa‐

cientes con Siacutendrome de Cushing seguacuten un estu‐

dio de la Universidad de Luxemburgo

Elbelt U et al Molecular and Clinical Evidence for an

ARMC5 Tumor Syndrome Concurrent Inactivating

Germline and Somatic Mutations are Associated with

both Primary Macronodular Adrenal Hyperplasia and

Meningioma J Clin Endocrinol Metab 2014 Oct

3jc20142648

Los niveles de proteiacutena Bre1 resultan criacuteticos para

que los factores epigeneacuteticos lleven a cabo su fun‐

cioacuten de forma adecuada seguacuten un estudio de la

Universidad de Carolina del Norte EEUU

Wozniak GG y Strahl BD Catalysis‐dependent stabili‐

zation of Bre1 fine‐tunes histone H2B ubiquitylation to

regulate gene transcription Genes Dev 2014 Aug 128

(15)1647‐52 doi 101101gad243121114

Investigadores del Massachusetts General Hospi‐

tal desarrollan un modelo tridimensional de culti‐

vo de ceacutelulas nerviosas que modela la enfermedad

de Alzheacuteimer y confirma la teoriacutea beta‐amiloide

Choi SH et al A three‐dimensional human neural cell

culture model of Alzheimers disease Nature 2014

Oct 12 doi 101038nature13800

Investigadores de la Universidad de California San

Diego EEUU revelan que el microARN let‐7 regu‐

la el proceso de autofagia mediante el que las ceacute‐

lulas degradan componentes no necesarios cuando

necesitan energiacutea promoviendo la supervivencia

de la ceacutelula

Dubinsky AN et al Let‐7 Coordinately Suppresses

Components of the Amino Acid Sensing Pathway to

Repress mTORC1 and Induce Autophagy Cell Metab

2014 Oct 720(4)626‐38 doi 101016

jcmet201409001

Un estudio revela que el siacutendrome Ellis van‐

Creveld un raro enanismo hereditario protege

frente al desorden bipolar

Ginns EI et al Disruption of sonic hedgehog signaling

in Ellis‐van Creveld dwarfism confers protection

against bipolar affective disorder Mol Psychiatry

2014 Oct 14 doi101038mp2014118

Un estudio revela que las proteiacutenas asociadas a

formas maacutes graves de esclerosis amiotroacutefica lateral

son menos estables estructuralmente y tienen ten‐

dencia a formar agregados

Pratt AJ et al Aggregation propensities of superoxide

dismutase G93 hotspot mutants mirror ALS clinical

phenotypes Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 14

pii 201308531

Nueva guiacutea de la Academia Americana de Neurolo‐

26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News

giacutea y la Asociacioacuten Americana de Medicina Neuro‐

muscular y Electrodiagnoacutestico sobre coacutemo eva‐

luar siacutentomas historia familiar etnia examen

fiacutesico y pruebas de laboratorio antes de decidir

queacute pruebas geneacuteticas son las adecuadas para un

paciente con distrofia muscular

Narayanaswami P et al Evidence‐based guideline

summary Diagnosis and treatment of limb‐girdle and

distal dystrophies Report of the Guideline Develop‐

ment Subcommittee of the American Academy of

Neurology and the Practice Issues Review Panel of the

American Association of Neuromuscular amp Electro‐

diagnostic Medicine Neurology 2014 Oct 1483

(16)1453‐63 doi 101212WNL0000000000000892

El bloqueo de la proteiacutena Erbin esencial para la

accioacuten del gen ErbB2 y su efecto en la progresioacuten y

proliferacioacuten del caacutencer inhibe el desarrollo de

caacutencer de pecho ofreciendo una nueva viacutea de tra‐

tamiento

Tao Y et al Role of Erbin in ErbB2‐dependent breast

tumor growth Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 6

pii 201407139

El gen SIRT6 previene el crecimiento del caacutencer de

colon y de hiacutegado sin embargo promueve el desa‐

rrollo de caacutencer de piel al activar un enzima que

aumenta la inflamacioacuten proliferacioacuten y supervi‐

vencia de ceacutelulas de la piel dantildeadas por la exposi‐

cioacuten al sol

Ming M et alSIRT6 Promotes COX‐2 Expression and

Acts as an Oncogene in Skin Cancer Cancer Re‐

search 2014 74 (20) 5925 DOI 1011580008‐

5472CAN‐14‐1308

Tras un infarto de miocardio la proteiacutena p53 co‐

nocida por su papel de supresora de tumores se

sobre‐expresa en los fibroblastos del corazoacuten y

regula su conversioacuten hacia ceacutelulas endoteliales

para crear vasos sanguiacuteneos que mejoren la circu‐

lacioacuten en el aacuterea dantildeada

Ubil E et al Mesenchymal‐endothelial transition con‐

tributes to cardiac neovascularization Nature 2014

Oct 15 doi 101038nature13839

Investigadores de la Universidad de Newcastle

identifican un nuevo mecanismo por el que las ceacute‐

lulas del caacutencer consiguen sobrevivir y crecer y

revelan que inactivando dos proteiacutenas reducen la

habilidad de las ceacutelulas para llevar a cabo este pro‐

ceso

Best A et al Human Tra2 proteins jointly control a

CHEK1 splicing switch among alternative and consti‐

tutive target exons Nat Commun 2014 Sep

1154760 doi 101038ncomms5760

Un estudio de la Universidad de Sheffield revela

que los defectos ocasionados por mutaciones en

el gen LRRK2 y asociados al aumento en el riesgo

a padecer Parkinson pueden ser revertidos

Godena VK et al Increasing microtubule acetylation

rescues axonal transport and locomotor deficits cau‐

sed by LRRK2 Roc‐COR domain mutations Nat Com‐

mun 2014 Oct 1555245 doi 101038

ncomms6245

Un repaso sobre la vida y el trabajo de los uacuteltimos

premios Nobel en Medicina Edgard y May‐Britt

Moser centrado en explorar coacutemo el cerebro sabe

doacutende estamos

Abbott A Neuroscience Brains of Norway Nature

2014 Oct 9514(7521)154‐7 doi 101038514154a

Nuevos loci de riesgo para nefropatiacuteas por IgA

asociados a genes genes implicados en la respues‐

ta inmune frente a patoacutegenos intestinales

Kiryluk K et al Discovery of new risk loci for IgA

nephropathy implicates genes involved in immunity

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News against intestinal pathogens Nat Genet 2014 Oct 12

doi 101038ng3118

Mutaciones en el gen PLK4 que codifica para un

regulador de la formacioacuten de centriolos causan

enanismo primordial

Shaheen R et al Mutation in PLK4 encoding a master

regulator of centriole formation defines a novel locus

for primordial dwarfism J Med Genet

2014 doi101136jmedgenet‐2014‐102790

Un estudio de la Universidad de Pittsburg revela la

existencia de ceacutelulas madre en el esoacutefago lo que

podriacutea tener aplicaciones cliacutenicas en el tratamiento

del caacutencer de esoacutefago y condiciones precancero‐

sas

DeWard AD et al Cellular Heterogeneity in the Mouse

Esophagus Implicates the Presence of a Nonquiescent

Epithelial Stem Cell Population Cell Reports 2014

DOI 101016jcelrep201409027

Guiacutea de la Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacuteni‐

ca en relacioacuten a las pruebas geneacuteticas para selec‐

cionar los pacientes con caacutencer de pulmoacuten para el

tratamiento con inhibidores de EGFR y ALK

Stenger M ASCO Endorses Guideline for Molecular

Testing to Select Lung Cancer Patients for EGFR and

ALK Inhibitor Treatment ASCO Post 2014

Diversidad genoacutemica del caacutencer de pulmoacuten Un

estudio identifica alteraciones genoacutemicas en regio‐

nes espaciales diferentes de tumores de pulmoacuten

individuales con el objetivo de inferir la historia del

tumor

Zhang Jet al Intratumor heterogeneity in localized

lung adenocarcinomas delineated by multiregion se‐

quencing Science 2014 Oct 10346(6206)256‐9 doi

101126science1256930

Un estudio utilizando como modelo un alga iden‐

tifica a la proteiacutena CHT7 como represora de la

quiescencia celular lo que podria tener repercusio‐

nes en el control del crecimiento tumoral en huma‐

nos

Tsai CH et al The protein Compromised Hydrolysis of

Triacylglycerols 7 (CHT7) acts as a repressor of cellular

quiescence in Chlamydomonas Proc Natl Acad Sci U S

A 2014 Oct 13 pii 201414567

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conocido papel en el desarrollo del sistema inmune

Algunos de los polimorfismos identificados en el gen

ya habiacutean mostrado previamente asociacioacuten con la

enfermedad cardiovascular y ademaacutes ratones mutan‐

tes para el gen tienen un fenotipo metaboacutelico con

lipodistrofia niveles reducidos de trigliceacuteridos e hipo‐

glucemia ademaacutes de una tasa metaboacutelica acelerada

Los polimorfismos de EBF1 que muestran asociacioacuten

con las enfermedades vasculares en presencia del

estreacutes se encuentran en los intrones del gen esto es

en la parte que no codifica para proteiacutenas en una

regioacuten donde podriacutean afectar a la regulacioacuten de la

expresioacuten del gen

ldquoLa susceptibilidad geneacutetica el estreacutes psicosocial y

los factores metaboacutelicos actuacutean en combinacioacuten para

aumentar el riesgo a las enfermedades cardiovascu‐

laresrdquo indica Elisabeth Hauser directora del trabajo

ldquoTenemos que descubrir coacutemo estos factores geneacuteti‐

cos influyen en el aumento de grasa en la parte cen‐

tral del cuerpo y aumentan los niveles de glucosa en

sangre en las personas expuestas a un estreacutes elevado

y porqueacute hay diferencias seguacuten la etnia Esto podriacutea

ayudar a identificar dianas para tratamientos farma‐

coloacutegicos o de comportamiento que podriacutean reducir

el riesgo a la enfermedadrdquo

Los investigadores estiman que aproximadamente

un 13 de las personas de origen caucaacutesico podriacutean

ser portadores de la variante de susceptibilidad El

mecanismo por el cual el estreacutes influye en la suscepti‐

bilidad geneacutetica mediada por el gen EBF1 sigue sin

conocerse No obstante y afortunadamente los re‐

sultados indican que una intervencioacuten para reducir el

estreacutes y adecuar la dieta y el ejercicio podriacutea reducir

el riesgo a las enfermedades cardiovasculares espe‐

cialmente en las personas con ese genotipo en parti‐

cular

Referencia Singh A et al Gene by stress genome‐

wide interaction analysis and path analysis identify

EBF1 as a cardiovascular and metabolic risk gene Eur J

Hum Genet 2014 Oct 1 doi 101038ejhg2014189

Fuente httpcorporatedukemedicineorg

news_and_publicationsnews_officenewsgene‐

interacts‐with‐stress‐and‐leads‐to‐heart‐disease‐in‐

some‐people

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 13

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Autor Arturo Loacutepez Castel Valentia BioPharma

Un meacutetodo muy utilizado en la buacutesqueda de nuevos

medicamentos para el tratamiento de enfermeda‐

des humanas es la utilizacioacuten de sistemas celulares

para rastreos quiacutemicos de alto rendimiento (high

throughput screening) Sin embargo este tipo de

descubrimiento de faacutermacos maacutes tradicional presen‐

ta importantes limitaciones que han provocado en

los uacuteltimos antildeos una disminucioacuten paulatina del nuacute‐

mero de nuevos faacutermacos que llegan a los pacientes

El uso de pequentildeos organismos como Drosophila

melanogaster estaacute emergiendo como una alternativa

maacutes idoacutenea para la correcta evaluacioacuten de compues‐

tos en el contexto de sistemas bioloacutegicos complejos

conservados evolutivamente Este aspecto junto a

la reciente capacidad para miniaturizar un sistema

de screening in vivo y la enorme flexibilidad para la

modificacioacuten geneacutetica de la Drosophila estaacute posicio‐

nando a la mosca de la fruta como una potente he‐

rramienta para el descubrimiento de faacutermacos

Un proyecto desarrollado en la empresa Valentia

BioPharma spin‐off de la Universitat de Valegravencia y

recientemente publicado en la revista Disease Mo‐

dels amp Mechanisms utiliza este tipo de aproximacioacuten

para realizar por primera vez un rastreo masivo in

vivo en distrofia miotoacutenica de tipo 1 (DM1) una en‐

fermedad rara con importantes complicaciones

musculares y sin ninguacuten tratamiento vaacutelido todaviacutea

disponible para los pacientes El equipo investigador

de Valentia BioPharma ha desarrollado un innova‐

dor modelo de mosca transgeacutenica para esta enfer‐

medad rara Las moscas incorporan un pequentildeo

fragmento de ADN de un gen hu‐

mano (minigen) que se procesa erroacuteneamente en

los individuos con DM1 Este suceso de procesado

alternativo al expresarlo de manera especiacutefica en

tejido muscular de moscas DM1 tambieacuten se expresa

de manera inexacta imitando la situacioacuten caracteri‐

zada en pacientes El minigen se disentildeoacute acoplado a

la presenciaausencia de una proteiacutena bioluminis‐

cente (luciferasa) lo que constituyoacute un sistema re‐

portero muy sensible para medir la variacioacuten del su‐

ceso molecular relacionado con DM1 Este sistema

unido a la miniaturizacioacuten y automatizacioacuten del pro‐

ceso de crecimiento de las moscas y evaluacioacuten de

compuestos en placas de 96 pocillos permitioacute el

primer estudio masivo de este tipo (maacutes de 16000

moleacuteculas) utilizando Drosophila melanogaster

El eacutexito del uso de estas moscas sensores para el

procesado alternativo demostrado con la identifica‐

cioacuten de varios hits con actividad terapeacuteutica prome‐

tedora actualmente en desarrollo en el pipeline de

Valentia BioPharma abre la posibilidad de sin exce‐

Drosophila como herramienta para la buacutesqueda innovadora de medicamentos en enfermedades raras humanas

Drosophila melanogaster Imagen Valentia Biopharma

Placas de 96 pocillos en las que se realiza el rastreo de faacutermacos con Drosophila

melanogaster Imagen Valentia Biopharma

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sivo esfuerzo utilizar esta tecnologiacutea en varias enfer‐

medades raras con alteraciones descritas en los me‐

canismos de procesado alternativo como la distrofia

muscular de Duchenne o la progeria

Referencia Garciacutea‐Alcover I et al Development of a

Drosophila melanogaster spliceosensor system for in

vivo high‐throughput screening in myotonic dystrophy

type 1 Dis Model Mech 2014 Sep 19 pii

dmm016592

Bioluminiscencia en Drosophila melanogaster como sensor de procesado alternati‐

vo Imagen Valentia Biopharma

Plataforma de rastreo de alto rendimiento desarrollada en el proyecto para identificar faacutermacos para el tratamiento de la distrofia miotoacutenica de tipo 1

Imagen Dis Model Mech September 19 2014 doi 101242dmm016592

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 15

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La enzima Tyrosil‐ARNt sintetasa (TyrRS) pertenece

a la familia proteica de las aminoacil ARNt sinteta‐

sas encargadas de reconocer los trinucleoacutetidos del

coacutedigo geneacutetico en el ARN de transferencia y unir el

correspondiente aminoaacutecido tirosina en el caso de

TryRS para su utilizacioacuten durante el proceso de tra‐

duccioacuten y siacutentesis proteica que tiene lugar en los ri‐

bosomas en citoplasma de la ceacutelula

Estudios previos habiacutean mostrado que en determi‐

nadas ocasiones TyrRS se localiza en el nuacutecleo y que

la secuencia de sentildealizacioacuten que contiene la proteiacutena

que hace esto posible estaacute bloqueada cuando TyrRS

estaacute unida al tRNA El mecanismo apuntaba a que el

transporte hacia el nuacutecleo estaba coordinado con la

demanda de siacutentesis proteica Sin embargo la fun‐

cioacuten de la proteiacutena en el nuacutecleo continuaba siendo

un misterio

Un reciente estudio del The Scripps Research Institu‐

te EEUU revela que es el estreacutes oxidativo de la ceacutelu‐

la el que induce la transicioacuten de TyrRS al nuacutecleo y

establece que la funcioacuten de la proteiacutena en el nuacutecleo

es proteger al ADN de los posibles dantildeos causados

por dicho estreacutes

Los investigadores llevaron a cabo estudios protei‐

cos donde analizaron la incorporacioacuten de TyrRS al

nuacutecleo asiacute como anaacutelisis de expresioacuten para determi‐

nar los cambios de expresioacuten causados por el cam‐

bio de localizacioacuten de la proteiacutena y observaron en

diferentes liacuteneas celulares que el exceso de especies

reactivas del oxiacutegeno una de las principales causas

metaboacutelicas de los dantildeos en el ADN promueve el

transporte de TyrRS al nuacutecleo Una vez alliacute la enzi‐

ma activa la transcripcioacuten del factor E2F1 para in‐

crementar la expresioacuten de genes implicados en la

reparacioacuten del ADN como BRCA o RAD51 Concre‐

tamente TyrRS promueve la reparacioacuten de ADN por

reparacioacuten homoacuteloga mecanismo de reparacioacuten

conservativo y con tasa de error muy pequentildea

Con la intencioacuten de confirmar in vivo el papel protec‐

tor de TyrRS el equipo inyectoacute el gen correspon‐

diente a TyrRS en embriones de un modelo animal

el pez cebra La inyeccioacuten de TyrRS proporcionoacute una

fuerte proteccioacuten al ADN frente al dantildeo ocasionado

por la exposicioacuten a luz UV a diferencia de embriones

inyectados con ADN control o con mutaciones en la

secuencia de sentildealizacioacuten hacia el nuacutecleo

Los resultados obtenidos tienen un gran potencial

para el desarrollo de aplicaciones meacutedicas Xiang‐Lei

Yang directora del proyecto indica que una terapia

que fuera capaz de incorporar mayor cantidad de

TyrRS en el nuacutecleo celular o de mimetizar su activi‐

dad en esa localizacioacuten podriacutea proteger el ADN en

personas expuestas a radiacioacuten o toxinas o a pa‐

cientes con alteraciones hereditarias en los mecanis‐

mos de reparacioacuten del ADN

Referencia Wei N et al Oxidative Stress Diverts

tRNA Synthetase to Nucleus for Protection against

DNA Damage Mol Cell 2014 Oct 1 pii S1097‐2765

(14)00713‐8 doi 101016jmolcel201409006

Fuente httpwwwscrippsedunewsandviews

e_20141006yanghtml

TyrRS un nuevo protector del genoma

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16 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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El cafeacute una de las bebidas maacutes conocidas en todo el

mundo constituye la principal fuente de cafeiacutena en

muchas poblaciones Diferentes estudios asocian el

consumo de cafeacute con un menor riesgo a padecer Paacuter‐

kinson enfermedades del hiacutegado o diabetes de tipo

2 Sin embargo sus efectos en otros aspectos rela‐

cionados con la salud humana siguen sin esclarecerse

completamente

En este sentido la identificacioacuten de factores geneacuteti‐

cos relacionados con el consumo de cafeacute o con sus

efectos sobre la fisiologiacutea humana podriacutea arrojar un

poco de luz sobre los muacuteltiples estudios cliacutenicos y

resultados contradictorios del efecto del cafeacute en la

salud humana Bajo esta premisa un extenso meta‐

anaacutelisis el mayor efectuado hasta la fecha liderado

por el Consorcio de Geneacutetica del Cafeacute y la Cafeiacutena

revela 6 nuevos loci geacutenicos y confirma 2 previamen‐

te identificados asociados al consumo y metabolis‐

mo del cafeacute los cuales podriacutean contribuir a la variabi‐

lidad de los efectos farmacoloacutegicos y metaboacutelicos de

esta bebida ancestral

En el meta‐anaacutelisis los investigadores analizaron

variantes geneacuteticas distribuidas por todo el genoma

en maacutes de 120000 participantes todos ellos consu‐

midores habituales de cafeacute El anaacutelisis de los datos

reveloacute 8 loci cercanos o dentro de genes implicados

en el metabolismo del cafeacute (ABCG2 POR AHR y CY‐

P1A1CYP1A2 estos dos uacuteltimos ya identificados en

estudios previos) la farmacodinaacutemica de la cafeiacutena o

el efecto de recompensa tras su consumo (BDNF y

SLC6A4) o de conocido papel metaboacutelico aunque sin

relacioacuten con el consumo de cafeacute (GCKR y MLXIPL)

Ademaacutes los polimorfismos asociados a un mayor

consumo del cafeacute localizados cerca de los genes

MLXIPL BDNF y CYP1A2 se habiacutean relacionado en

estudios anteriores con una mayor adiposidad edad

de inicio del uso de tabaco o los niveles de insulina y

glucosa en ayudas asiacute como menor presioacuten sanguiacute‐

nea o perfiles favorables de enzimas hepaacuteticas o in‐

flamatorias

Los autores concluyen que los resultados obtenidos

apoyan la hipoacutetesis de que diferentes mecanismos

neuroloacutegicos y metaboacutelicos de la cafeiacutena contribuyen

sobre los haacutebitos de consumo del cafeacute y que las per‐

sonas adaptan dicho consumo para equilibrar los siacuten‐

tomas negativos o positivos que presentan seguacuten la

variabilidad geneacutetica Por uacuteltimo los resultados

apuntan a la existencia de mecanismos moleculares

responsables de la variabilidad interindividual en la

respuesta a nivel farmacoloacutegico y de salud al cafeacute

ldquoEl cafeacute y la cafeiacutena se han asociado a efectos adver‐

sos y beneficiosos sobre la salud Nuestro descubri‐

miento podriacutea permitirnos identificar los subgrupos

de personas cuya salud se beneficiariacutea con mayor

probabilidad al aumentar o disminuir el consumo de

cafeacuterdquo indica Marilyn Cornelis investigadora del De‐

partamento de Nutricioacuten en la Universidad de Har‐

vard y primera autora del trabajo

Referencia The Coffee and Caffeine Genetics Con‐

sortium et al Genome‐wide meta‐analysis identifies

six novel loci associated with habitual coffee consum‐

ption Mol Psychiatry 2014 Oct 7 doi 101038

mp2014107

Fuente httpwwwhsphharvardedunewspress‐

releasesgenetic‐variants‐linked‐with‐coffee‐

drinking

Mecanismos geneacuteticos asociados al consumo de cafeacute

Imagen Ian Ransley (CC BY 20)

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Debido a las oscilaciones circadianas de diversas

moleacuteculas de sentildealizacioacuten la actividad de los recep‐

tores de estas sentildeales de comunicacioacuten celular pue‐

de verse modificada y aumentar o disminuir duran‐

te las horas de suentildeo

Este efecto podriacutea afectar tanto al crecimiento y

avance de algunos tipos de caacutencer como al trata‐

miento farmacoloacutegico utilizado para hacerle frente

seguacuten indica un estudio del Weizmann Institute of

Science en Israel

Los investigadores analizaron en un modelo de ra‐

toacuten dos receptores EGFR receptor del factor de

crecimiento epideacutermico que promueve el creci‐

miento y migracioacuten celular y un receptor de gluco‐

corticoides moleacuteculas esteroideas encargadas de

mantener los niveles de energiacutea durante el diacutea Los

niveles de esteroides fluctuacutean a lo largo del diacutea al‐

canzando un maacuteximo durante la fase activa y dismi‐

nuyendo durante el suentildeo o fase de descanso

El equipo de investigadores liderado por Yosef Yar‐

den observoacute que la actividad del receptor EGFR es

suprimida por los glucocorticoides durante la fase

activa del diacutea (la noche en el caso de los ratones) y

aumenta durante la fase de descanso

Con el objetivo de determinar la trascendencia de

las fluctuaciones de la actividad del receptor EGFR

en el desarrollo y avance del caacutencer o en la respuesta

al tratamiento los investigadores trataron a ratones

modelo con tumores dependientes de EGFR con

Lapatinib un inhibidor de EGFR utilizado en el trata‐

miento contra el caacutencer de pecho Cuando el faacuterma‐

co era administrado durante la fase de descanso del

diacutea (cuando los niveles de glucocorticoides son bajos

y la actividad de EGFR alcanza su maacuteximo) aumen‐

taba su capacidad para frenar el tumor

Estos datos apuntariacutean a que en humanos la progre‐

sioacuten y avance de los tumores causados por alteracio‐

nes en los receptores del tipo tirosina‐quinasa como

EGFR estaacute frenada durante el diacutea o fase activa y

que durante la noche o periodo de descanso dicho

avance es reactivado

Las conclusiones del trabajo indican que para obte‐

ner una mejor efectividad en el tratamiento contra

algunos tipos de caacutencer especialmente el de aque‐

llos dirigidos o dependientes de actividad hormonal

habriacutea que adecuar y disentildear cuaacutel es el momento del

diacutea maacutes adecuado para tratar al paciente

ldquoParece ser un problema de coordinacioacuten del tiem‐

pordquo indica Yosef Yarden director del trabajo ldquoLos

tratamientos para el caacutencer son administrados a me‐

nudo durante el diacutea justo cuando el cuerpo del pa‐

ciente estaacute suprimiendo la propagacioacuten del caacutencer

por siacute mismo Lo que proponemos no es un nuevo

tratamiento sino una nueva programacioacuten para al‐

gunos de los faacutermacos actualesrdquo

Referencia Lauriola M et al Diurnal suppression of

EGFR signalling by glucocorticoids and implications

for tumour progression and treatment Nat Commun

2014 Oct 355073 doi 101038ncomms6073

Fuente httpwis‐wanderweizmannaciltumors‐

might‐grow‐faster‐at‐nightVDOl9Gd

Ritmos circadianos y tratamiento contra el caacutencer

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18 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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Desde su descubrimiento las ceacutelulas madre embrio‐

narias han sido consideradas como una potencial so‐

lucioacuten terapeacuteutica para aquellas enfermedades cau‐

sadas por la peacuterdida numeacuterica o funcional de pobla‐

ciones celulares o tejidos concretos Las ceacutelulas ma‐

dre embrionarias mantienen la capacidad de conver‐

tirse en cualquier tipo celular del organismo sin em‐

bargo para su utilizacioacuten en trasplantes los investi‐

gadores se enfrentan a algunas limitaciones como el

posible rechazo por parte del sistema inmunoloacutegico

la aparicioacuten de teratomas debido a la proliferacioacuten

descontrolada de las ceacutelulas trasplantadas o su dife‐

renciacioacuten en tipos celulares no deseados

Un estudio publicado esta semana en la revista The

Lancet aporta las primeras evidencias de la seguri‐

dad y tolerabilidad de los trasplantes de ceacutelulas ma‐

dre embrionarias humanas a medio y largo plazo al

documentar los trasplantes de 18 pacientes con dife‐

rentes formas de ceguera y su seguimiento durante

tres antildeos

Los investigadores aprovecharon las caracteriacutesticas

inmunoloacutegicas especiales del ojo consistentes en la

capacidad de tolerar agentes extrantildeos o ceacutelulas no

histocompatibles sin provocar una respuesta inmune

por parte del organismo y trasplantaron ceacutelulas ma‐

dre embrionarias diferenciadas en epitelio pigmenta‐

rio retinal en 9 pacientes con distrofia macular de

Stargardt y 9 pacientes con degeneracioacuten macular

atroacutefica asociada a la edad ambas enfermedades sin

tratamiento efectivo y con pronoacutestico de peacuterdida de

visioacuten completa

Los resultados del trabajo muestran que las ceacutelulas

trasplantadas fueron bien toleradas por los pacientes

hasta 37 meses despueacutes del trasplante y que con ex‐

cepcioacuten de algunos efectos adversos asociados a la

cirugiacutea y los inmunosupresores utilizados no se pro‐

dujo ninguacuten efecto secundario negativo (como la for‐

macioacuten de tumores o rechazo) asociado a la seguri‐

dad del meacutetodo

Ademaacutes los investigadores observaron mejoras en la

capacidad de visioacuten de 10 de los 18 ojos tratados lo

que indica la efectividad de la terapia ldquoNuestros re‐

sultados sugieren seguridad y promesas de las ceacutelu‐

las madre embrionarias humanas para alterar la peacuter‐

dida progresiva de visioacuten en personas con enferme‐

dades degenerativas y marcan un emocionante paso

hacia la utilizacioacuten de ceacutelulas madre derivadas de

ceacutelulas madre embrionarias humanas para el trata‐

miento de varios desoacuterdenes meacutedicos que requieren

reparacioacuten o reemplazo de tejidosldquo indica Steven

Schwartz uno de los autores principales y profesor

en el Jules Stein Eye Institute de Los Angeles EEUU

El objetivo final de los investigadores seriacutea tratar a

los pacientes de forma maacutes temprana para poder

aumentar la probabilidad de mantener o rescatar a

las ceacutelulas fotorreceptoras perdidas asiacute como la vi‐

sioacuten central en los desoacuterdenes de la retina

Referencia Schwartz SD et al Human embryonic

stem cell‐derived retinal pigment epithelium in pa‐

tients with age‐related macular degeneration and

Stargardtrsquos macular dystrophy follow‐up of two open‐

label phase 12 studies The Lancet 2014 doi http

dxdoiorg101016S0140‐6736(14)61376‐3

Fuente httpwwwalphagalileoorgViewItemaspx

ItemId=146164ampCultureCode=en

Primeras evidencias de eacutexito en la terapia celular para el tratamiento de enfermedades oculares degenerativas

Capas de ceacutelulas nerviosas en la retina Imagen Wei Li National Eye Institute

National Institutes of Health EEUU

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 19

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Las ceacutelulas tienen una serie de mecanismos y puntos

de control para vigilar y detectar la presencia de da‐

ntildeos en su material hereditario En el caso de encon‐

trar alteraciones en el ADN el avance del ciclo celu‐

lar se detiene proporcionando tiempo para que la

ceacutelula repare los dantildeos y estos no sean transmitidos

a las ceacutelulas hijas Una alternativa a este proceso es

el fenoacutemeno denominado adaptacioacuten por el cual en

ocasiones a pesar de existir dantildeos irreparables en el

ADN o en la funcioacuten de los teloacutemeros en lugar de

parar el ciclo celular la ceacutelula inactiva uno de los

puntos de control y prosigue con la mitosis Este

proceso puede resultar ventajoso para la ceacutelula indi‐

vidual puesto que evita la muerte celular derivada

de la acumulacioacuten de dantildeos irreparables en su mate‐

rial geneacutetico pero a nivel del organismo completo

el mantenimiento de ceacutelulas con semejante dantildeo en

el ADN puede llevar a caacutencer u otras enfermedades

Utilizando un modelo en levadura un estudio de la

Universidad de Heidelberg revela que la cantidad de

nutrientes disponibles para la ceacutelula es un factor criacute‐

tico en el proceso de adaptacioacuten afectando a los

mecanismos de vigilancia y control de la calidad del

ADN

Los investigadores observaron que la sentildealizacioacuten

nutricional mediada por TORC1 (target of rapamy‐

cing complex 1) influye en la decisioacuten de progresar o

no en el ciclo celular La inhibicioacuten de TORC1 previe‐

ne la adaptacioacuten de los puntos de control mediante

regulacioacuten viacutea Cdc5 e induccioacuten de autofagia y las

ceacutelulas permanecen viables al tener tiempo de arre‐

glar su ADN reteniendo tambieacuten su potencial proli‐

ferativo

Los autores indican que en condiciones de elevada

disponibilidad de nutrientes con TORC1 activada y

dantildeos irreparables en el ADN es maacutes beneficioso

para una ceacutelula adaptarse al dantildeo y maximizar su

propagacioacuten en condiciones ricas de nutrientes que

arriesgarse a un arresto permanente del ciclo celular

que las llevariacutea a la senescencia Sin embargo cuan‐

do los nutrientes son limitados puede resultar maacutes

ventajoso permanecer en arresto con dantildeos en el

ADN que arriesgarse a continuar con una divisioacuten

celular con material hereditario alterado en un am‐

biente pobre

ldquoCreemos que una cantidad elevada de nutrientes

empuja a las ceacutelulas a crecer y proliferar incluso en

condiciones en las que no deberiacutean hacerlo como

por ejemplo cuando su ADN estaacute dantildeadordquo indica

Brian Luke director del trabajo ldquoLas condiciones

con niveles bajos de nutrientes probablemente ase‐

guran que las ceacutelulas uacutenicamente se arriesgaraacuten a

dividirse cuando el ADN esteacute completamente repa‐

radordquo

El investigador antildeade que se ha demostrado recien‐

temente que la reduccioacuten de nutrientes o el trata‐

miento con rapamicina (que inactiva TORC1) puede

extender la esperanza de vida celular ademaacutes de

mejorar la eficacia de algunos tipos de quimiotera‐

pia por lo que los resultados obtenidos en el trabajo

podriacutean tener importantes aplicaciones cliacutenicas

Referencia Klermund J et al High Nutrient Levels

and TORC1 Activity Reduce Cell Viability following

Prolonged Telomere Dysfunction and Cell Cycle

Arrest Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐1247(14)

00729‐3 doi 101016jcelrep201408053

Fuente httpwwwuni‐heidelbergdepresse

news2014pm20141007_a‐diet‐for‐the‐cell‐keeping‐

the‐dna‐fit‐with‐ewer‐calorieshtml

La cantidad de nutrientes disponibles puede influir en la calidad del ADN

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20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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El objetivo de una vacuna es proporcionar un frag‐

mento de proteiacutena o epiacutetopo al sistema inmune pa‐

ra que este desarrolle anticuerpos frente al mismo y

asiacute cuando organismo se vea expuesto al patoacutegeno

portador del epiacutetopo sea capaz de desarrollar una

respuesta inmune activa e inmediata contra eacutel Por lo

tanto que la vacuna funcione la seleccioacuten del deter‐

minante antigeacutenico es crucial ya que el sistema in‐

mune debe identificar al agente patoacutegeno de forma

especiacutefica

En el caso de un caacutencer se considera que la amplia

gama de mutaciones que se producen durante su

evolucioacuten y progresioacuten dan lugar a nuevos epiacutetopos

que convierten a las ceacutelulas canceriacutegenas en entida‐

des inmunogeacutenicas es decir susceptibles de ser ata‐

cadas por el sistema inmune Sin embargo para ser

atacadas estas ceacutelulas deben de ser en primer lugar

reconocidas lo que se ve dificultado debido a que el

organismo las reconoce como ceacutelulas propias Otra

de las limitaciones para el desarrollo de una vacuna

contra el caacutencer es la necesidad de identificar entre

los cientos de neoepiacutetopos generados en un tumor

cuaacuteles de ellos podriacutean utilizarse para crear una res‐

puesta protectora

Un equipo de la Universidad Connecticut EEUU ha

disentildeado un meacutetodo para identificar aquellas muta‐

ciones en las proteiacutenas de las ceacutelulas cancerosas que

podriacutean ser utilizadas en la creacioacuten de vacunas per‐

sonalizadas para pacientes con caacutencer de ovario

dando un paso importante hacia el desarrollo de va‐

cunas contra el caacutencer

Para poder completar el proyecto los investigadores

hicieron uso de las uacuteltimas tecnologiacuteas de secuencia‐

cioacuten en combinacioacuten con diferentes aproximaciones

bioinformaacuteticas y llevaron a cabo el anaacutelisis sistemaacute‐

tico de los transcriptomas (conjunto de genes del

genoma expresados) y los inmunomas (conjunto de

antiacutegenos capaces de inducir una respuesta inmune)

de ratones con caacutencer de piel y ratones sanos El

equipo evaluoacute las diferencias entre ambos tipos de

tejido tumoral o sano y aplicoacute dos herramientas el

Vacunas personalizadas para el caacutencer de ovario

Tejido afectado en caacutencer de ovario Imagen Ed Uthman (flickr CC‐BY‐20)

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 21

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potencial para generar determinados epiacutetopos re‐

conocidos por el complejo mayor de histocompatibi‐

lidad implicado en la presentacioacuten de los antiacutegenos

a los linfocitos T del sistema inmune y la estimacioacuten

de la interaccioacuten del determinante antigeacutenico identi‐

ficado con dicho complejo

Al inocular ratones con vacunas obtenidas a partir

de los epiacutetopos del caacutencer que diferiacutean de los propios

de los ratones normales el equipo observoacute que los

ratones aumentaban su resistencia al caacutencer Los

investigadores afirman que en teoriacutea la misma apro‐

ximacioacuten podriacutea ser utilizada en humanos asiacute como

en otros tipos de caacutencer

ldquoEste meacutetodo tiene el potencial de cambiar de for‐

ma dramaacutetica la forma en la que tratamos el caacuten‐

cerrdquo indica Pramod Srivastava uno de los directores

del trabajo ldquoEsta investigacioacuten serviraacute como base

para el primer ensayo cliacutenico de medicina personali‐

zada basada en genoacutemica sobre inmunoterapia pa‐

ra el caacutencer de ovario que comenzaraacute el proacuteximo

otontildeo en la Universidad de Connecticutrdquo

En general los pacientes con caacutencer de ovario res‐

ponden bien a corto plazo a la cirugiacutea y al tratamien‐

to farmacoloacutegico aunque a menudo experimentan

una recaiacuteda en un plazo de uno o dos antildeos Este pe‐

riodo podriacutea ser utilizado por los investigadores para

preparar y administrar las nuevas vacunas terapeacuteuti‐

cas De este modo los resultados del ensayo cliacutenico

podriacutean estar disponibles en dos antildeos Si las vacunas

demuestran ser seguras el siguiente paso seraacute el

disentildeo de un ensayo cliacutenico de fase 2 para evaluar su

efectividad para prolongar las vidas de los pacientes

Referencia Duan F et al Genomic and bioinformatic

profiling of mutational neoepitopes reveals new rules

to predict anticancer immunogenicity J Exp Med

2014 Sep 22 pii jem20141308

Fuente httptodayuconnedublog201410uconn

‐researchers‐develop‐personalized‐ovarian‐cancer‐

vaccines

Geneacutetica Meacutedica News

22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

Durante la formacioacuten de los gametos femeninos se

produce un cuello de botella en la distribucioacuten y

transmisioacuten de las mitocondrias desde las ceacutelulas

maternas hacia los futuros oacutevulos Esta caracteriacutesti‐

ca unida al fenoacutemeno de heteroplasmia o presencia

de maacutes de una variante del ADN mitocondrial en una

ceacutelula o tejido lleva a que la composicioacuten del ADN

mitocondrial de la descendencia pueda ser muy dife‐

rente de la de la madre Este hecho puede tener con‐

secuencias importantes sobre la salud ya que alelos

que no presentan capacidad patogeacutenica en la madre

debido a presentarse en nuacutemeros muy bajos pueden

ver incrementada su frecuencia en la descendencia

hasta el punto de manifestar una enfermedad

Un equipo de investigadores de la Universidad de

Pensilvania ha analizado el tamantildeo de este cuello de

botella y descubierto que es maacutes pequentildeo de lo espe‐

rado lo que puede llevar a diferencias extremas en la

composicioacuten del ADN mitocondrial entre una madre

y su descendencia Ademaacutes el estudio publicado en

Proceedings of the National Academy of Science reve‐

la tambieacuten un efecto de la edad materna sobre la

acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial

Ambos datos podriacutean ser utilizados por los conseje‐

ros geneacuteticos para estimar la probabilidad de algunas

parejas de transmitir ciertas enfermedades mitocon‐

driales a la siguiente generacioacuten

Los investigadores secuenciaron el ADN mitocon‐

drial de 39 madres y sus respectivos bebeacutes y encon‐

traron en primer lugar que en teacutermino medio cada

persona es portadora de una variante heteroplaacutesmica

de ADN mitocondrial con una frecuencia aleacutelica de

maacutes del 1 en el ADN mitocondrial total Respecto a

las diferencias del ADN mitocondrial entre la madre y

la descendencia los investigadores estimaron el cue‐

llo de botella producido en la liacutenea germinal de un

tamantildeo efectivo de 30‐35 frente a las maacutes de

100000 moleacuteculas de ADN mitocondrial presentes

en un ovocito maduro humano El porcentaje de mo‐

leacuteculas de ADN mitocondrial que contienen la varian‐

te molecular patogeacutenica necesario para la manifesta‐

cioacuten de una enfermedad variacutea entre las diferentes

patologiacuteas desde un 70‐80 en la mayoriacutea de los

casos a uacutenicamente un 10 en otros Los cientiacuteficos

confiacutean en poder estimar las probabilidades de trans‐

mitir la enfermedad tras conocer el tamantildeo del cuello

de botella producido en la formacioacuten de los gametos

Por uacuteltimo el equipo detectoacute una asociacioacuten positiva

entre la edad materna en el momento de la concep‐

cioacuten y el nuacutemero de heteroplasmias en sus descen‐

dientes El nuacutemero de ovocitos que contienen mito‐

condrias defectuosas es reducido durante la ovogeacute‐

nesis No obstante los resultados del estudio sugie‐

ren que algunos ovocitos con mitocondrias que no

estaacuten en perfecto estado y que se producen con ma‐

yor probabilidad en mujeres de edad maacutes avanzada

prosiguen hacia la fertilizacioacuten Los autores indican

que esta informacioacuten predice un aumento de enfer‐

medades mitocondriales de las que hay descritas

maacutes de 200 en nintildeos nacidos de madres de mayor

edad lo que podriacutea tambieacuten ser una de las razones

por las que la reproduccioacuten asistida tiene menor eacutexito

en estas mujeres

ldquoTodo el mundo se preocupa por el siacutendrome de

Down porque es un problema geneacutetico comuacuten No‐

sotros hemos antildeadido otra serie de desoacuterdenes ge‐

neacuteticos que podriacutean estar influidos por la edad de la

madre Es bueno para las parejas tener este conoci‐

miento a la hora de llevar a cabo decisiones relacio‐

nadas con los planes familiaresrdquo indica Kateryna Ma‐

kova una de los directores del trabajo

Referencia Rebolledo‐Jaramillo B et al Maternal

age effect and severe germ‐line bottleneck in the inhe‐

ritance of human mitochondrial DNA Proc Natl Acad

Sci U S A 2014 Oct 13 pii201409328

Fuentehttpsciencepsuedunews‐and‐

events2014‐newsMakova10‐2014

Posible efecto de la edad materna en la acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial

Geneacutetica Meacutedica News

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 23

revistageneticamedicacom

Noticias Breves

Investigadores de la Universidad de Stanford ana‐

lizan el efecto de una mutacioacuten concreta en el gen

ALDH2 que aumenta el riesgo de enfermedad car‐

diacuteaca y la evolucioacuten tras un ataque al corazoacuten

Ebert AD et al Characterization of the molecular

mechanisms underlying increased ischemic damage in

the aldehyde dehydrogenase 2 genetic polymorphism

using a human induced pluripotent stem cell model

system Sci Transl Med 2014 Sep 246

(255)255ra130 doi 101126scitranslmed3009027

Mutaciones en el gen SGOL1 causan una nueva

enfermedad rara caracterizada por la alteracioacuten

de los movimientos de contraccioacuten del corazoacuten y

los intestinos

Chetaille P et al Mutations in SGOL1 cause a novel

cohesinopathy affecting heart and gut rhythm Nat

Genet 2014 Oct 5 doi 101038ng3113

El mayor estudio de asociacioacuten del genoma com‐

plete hasta la fecha identifica nuevos genes aso‐

ciados a la altura humana El conjunto de genes

relacionados con este rasgo aumenta asiacute hasta

poder explicar alrededor de un 20 de su heren‐

cia

Wood AR et al Defining the role of common varia‐

tion in the genomic and biological architecture of

adult human height Nat Genet 2014 Oct 5 doi

101038ng3097

Primeras imaacutegenes de coacutemo la proteiacutena BRCA2

cuyas mutaciones aumentan el riesgo al caacutencer de

pecho interviene en la reparacioacuten del ADN lo que

podriacutea abrir el paso al desarrollo de terapias con‐

tra el caacutencer

Shahid T et al Structure and mechanism of action of

the BRCA2 breast cancer tumor suppressor Nat

Struct Mol Biol 2014 Oct 5 doi 101038nsmb2899

La caracterizacioacuten del epigenoma del perro y el

traslado de los resultados al caacutencer humano per‐

miten profundizar en las causas del caacutencer y plan‐

tear tratamientos farmacoloacutegicos para frenar la

progresioacuten de la enfermedad

Carmona FJ et al A Comprehensive DNA Methyla‐

tion Profile of Epithelial‐to‐Mesenchymal Transition

Cancer Res 2014 Oct 174(19)5608‐19 doi

1011580008‐5472CAN‐13‐3659

Un estudio del Kingrsquos College of London revela que

la elevada heredabilidad encontrada para la ob‐

tencioacuten de elevadas marcas en los exaacutemenes refle‐

ja la influencia no soacutelo de rasgos relacionados con

la inteligencia sino de muacuteltiples rasgos asociados

a la personalidad y el comportamiento

Krapohl E et al The high heritability of educational

achievement reflects many genetically influenced

traits not just intelligence Proc Natl Acad Sci U S A

2014 Oct 6 pii 201408777

iquestCoacutemo actuacutea el virus de la rabia en las neuronas

Un estudio rastrea el camino del virus de la rabia y

analiza coacutemo manipula la maquinaria celular de

las ceacutelulas nerviosas

Gluska S et al Rabies Virus Hijacks and Accelerates

the p75NTR Retrograde Axonal Transport Machinery

PLoS Pathog 2014 Aug 2810(8)e1004348 doi

101371journalppat1004348

Geneacutetica Meacutedica News Los neoplasmas mieloproliferativos pueden ser

originados a partir de una uacutenica ceacutelula madre he‐

matopoyeacutetica con la mutacioacuten JAK2‐V617F

Lundberg P et al Myeloproliferative neoplasms can

be initiated from a single hematopoietic stem cell ex‐

pressing JAK2‐V617F J Exp Med 2014 Oct 6 pii

jem20131371

Un estudio indica que la alopecia areata peacuterdida

capilar que afecta a un 01‐02 de la poblacioacuten

podriacutea ser tratada con inhibidores de la sentildealiza‐

cioacuten mediada por la enzima quinasa Janus

Xing L et al Alopecia areata is driven by cytotoxic T

lymphocytes and is reversed by JAK inhibition Nat

Med 2014 Sep20(9)1043‐9 doi 101038nm3645

La comparacioacuten entre pares de gemelos ideacutenticos

en los que uno de los gemelos tiene diabetes de

tipo 2 identifica genes relacionados con el meta‐

bolismo y la inflamacioacuten que se expresan de forma

diferencial en el tejido adiposo de los pacientes

Nilsson E et al Altered DNA methylation and diffe‐

rential expression of genes influencing metabolism and

inflammation in adipose tissue from subjects with type

2 diabetes Diabetes 2014 Sep63(9)2962‐76 doi

102337db13‐1459

Proteoacutemica para el Parkinson Un estudio de la

Universidad de Harvard describe el funcionamien‐

to de PINK1 y PARKIN genes cuyas mutaciones

producen Parkinson y su importancia en el meta‐

bolismo de las mitocondrias

Ordureau A et al Quantitative Proteomics Reveal a

Feedforward Mechanism for Mitochondrial PARKIN

Translocation and Ubiquitin Chain Synthesis Mol Cell

2014 Oct 1 pii S1097‐2765(14)00714‐X

Un equipo de investigacioacuten del INCLIVA de Valen‐

cia demuestra que en los pacientes con deacuteficit de

alfa‐1 antitripsina‐DAAT se encuentran aumenta‐

dos los niveles de biomarcadores de estreacutes oxidati‐

vo

Escribano A et al Decreased glutathione and low ca‐

talase activity contribute to oxidative stress in children

with α‐1 antitrypsin deficiency Thorax 2014 Jul 15

pii thoraxjnl‐2014‐205898 doi 101136thoraxjnl‐

2014‐205898

Investigadores de la Universidad de Utah EEUU

producen una moleacutecula que imita una regioacuten del

virus del eacutebola y podriacutea ser utilizada para el descu‐

brimiento de faacutermacos o agentes en la lucha contra

el Eacutebola

Harrison JS et al Designed protein mimics of the Ebo‐

la virus glycoprotein GP2 α‐helical bundle stability

and pH effects Protein Sci 2011 Sep20(9)1587‐96

doi 101002pro688

El factor nuclear kappa B (NF‐kB) ayuda a las ceacutelu‐

las cancerosas a inhibir la capacidad del sistema

inmune para detectarlas y destruirlas seguacuten un

estudio de la Universidad del Estado de Ohio

EEUU

Wang DJ et al NF‐κB Functions in Tumor Initiation by

Suppressing the Surveillance of Both Innate and Adap‐

tive Immune Cells Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐

1247(14)00725‐6 doi 101016jcelrep201408049

Mutaciones en el gen OTX2 provocan distrofia del

epitelio pigmentario de la retina con un patroacuten de

herencia autonoacutemico dominante seguacuten un estudio

del Hospital for Sick Children de Toronto Canadaacute

Vincent A et al OTX2 mutations cause autosomal

dominant pattern dystrophy of the retinal pigment

epithelium J Med Genet 2014 Oct 7 pii jmedgenet‐

2014‐102620 doi 101136jmedgenet‐2014‐102620

Lab‐on‐a‐chip Investigadores de la Universidad de

24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News Kansas inventan un dispositivo miniaturizado de

diagnoacutestico biomeacutedico denominado ldquolaboratorio

en un chiprdquo basado en el anaacutelisis de microfluidos

que podriacutea contribuir al diagnoacutestico temprano del

caacutencer

He M et al Integrated immunoisolation and protein

analysis of circulating exosomes using microfluidic

technology Lab Chip 2014 Aug 2614(19)3773‐80

doi 101039c4lc00662c

La composicioacuten geneacutetica ancestral influye en la

susceptibilidad al asma y la funcioacuten pulmonar en

la poblacioacuten latina seguacuten un estudio de la Univer‐

sidad de California San Francisco EEUU

Pino‐Yanes M et al Genetic ancestry influences ast‐

hma susceptibility and lung function among Lati‐

nos Journal of Allergy and Clinical Immunology

2014 DOI 101016jjaci201407053

Un estudio del CNIO desvela el mecanismo mole‐

cular por el que las proteiacutenas Cdk4 y Cdk6 colabo‐

ran en el desarrollo de los tumores

Rodriacuteguez‐Diacuteez E et al Cdk4 and Cdk6 cooperate in

counteracting the INK4 family of inhibitors during mu‐

rine leukemogenesis Blood 2014 Oct 9124(15)2380

‐90 doi 101182blood‐2014‐02‐555292 Epub 2014

Aug 25 PubMed PMID 25157181

La ingesta de muacuteltiples bebidas alcohoacutelicas en un

periodo corto de tiempo provoca cambios epige‐

neacuteticos sobre el genoma que amplifican el dantildeo

del alcohol hacia el hiacutegado seguacuten un estudio de la

Universidad de Missouri EEUU

Aroor AR et al Epigenetic histone modifications in a

clinically relevant rat model of chronic ethanol‐binge‐

mediated liver injury Hepatology International

2014Vol 8 Issue 2 doi 101007s12072‐014‐9546‐4

Un estudio identifica las marcas epigeneacuteticas que

son transferidas a la descendencia por parte del

padre y de la madre

Samson M et al The Specification and Global Repro‐

gramming of Histone Epigenetic Marks during Gamete

Formation and Early Embryo Development in C ele‐

gans PLoS Genet 2014 Oct 910(10)e1004588 doi

101371journalpgen1004588

Un estudio muestra que desoacuterdenes del neurode‐

sarrollo causados por mutaciones geneacuteticas dife‐

rentes tienen un efecto molecular similar lo que

apunta a aproximaciones terapeacuteuticas comunes

que pudieran ser efectivas en diferentes alteracio‐

nes del desarrollo

Chen ES et al Molecular Convergence of Neurodeve‐

lopmental Disorders Am J Hum Genet 2014 Oct 7

pii S0002‐9297(14)00396‐6 doi 101016

jajhg201409013

Investigadores del Instituto de Investigacioacuten Bio‐

meacutedica de Barcelona desarrollan un modelo en

Drosophila que reproduce el caacutencer de colon hu‐

mano

Martorell Ograve Conserved mechanisms of tumorigenesis

in the Drosophila adult midgut PLoS One 2014 Feb

69(2)e88413 doi 101371journalpone0088413

Un estudio revela que la proteiacutena Pcp4 actuacutea co‐

mo regulador del ritmo cardiaco y que su altera‐

cioacuten puede causar arritmia

Kim EE et al PCP4 regulates Purkinje cell excitability

and cardiac rhythmicity J Clin Invest 2014 Oct 8 pii

77495 doi 101172JCI77495

La secuenciacioacuten del ADN de ceacutelulas cancerosas

circulantes ofrece la posibilidad de obtener infor‐

macioacuten genoacutemica uacutetil para determinar el avance

del caacutencer de pecho y tomar decisiones terapeacuteuti‐

cas

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News

Fernandez SV et al TP53 mutations detected in circu‐

lating tumor cells present in the blood of metastatic

triple negative breast cancer patients Breast Cancer

Res 2014 Oct 916(5)445

Investigadores del Imperial College London Reino

Unido han desarrollado un faacutermaco contra el mie‐

loma que elimina las ceacutelulas cancerosas sin efec‐

tos toacutexicos secundarios y que entraraacute en la fase de

ensayos cliacutenicos a principios del 2015

Tornatore L et al Cancer‐Selective Targeting of the

NF‐κB Survival Pathway with GADD45βMKK7 Inhibi‐

tors Cancer Cell 2014 Oct 1326(4)495‐508 doi

101016jccr201407027

Mutaciones en el gen supresor de tumores ARMC5

promueven el crecimiento de tumores benignos en

las glaacutendulas adrenales y en las meninges en pa‐

cientes con Siacutendrome de Cushing seguacuten un estu‐

dio de la Universidad de Luxemburgo

Elbelt U et al Molecular and Clinical Evidence for an

ARMC5 Tumor Syndrome Concurrent Inactivating

Germline and Somatic Mutations are Associated with

both Primary Macronodular Adrenal Hyperplasia and

Meningioma J Clin Endocrinol Metab 2014 Oct

3jc20142648

Los niveles de proteiacutena Bre1 resultan criacuteticos para

que los factores epigeneacuteticos lleven a cabo su fun‐

cioacuten de forma adecuada seguacuten un estudio de la

Universidad de Carolina del Norte EEUU

Wozniak GG y Strahl BD Catalysis‐dependent stabili‐

zation of Bre1 fine‐tunes histone H2B ubiquitylation to

regulate gene transcription Genes Dev 2014 Aug 128

(15)1647‐52 doi 101101gad243121114

Investigadores del Massachusetts General Hospi‐

tal desarrollan un modelo tridimensional de culti‐

vo de ceacutelulas nerviosas que modela la enfermedad

de Alzheacuteimer y confirma la teoriacutea beta‐amiloide

Choi SH et al A three‐dimensional human neural cell

culture model of Alzheimers disease Nature 2014

Oct 12 doi 101038nature13800

Investigadores de la Universidad de California San

Diego EEUU revelan que el microARN let‐7 regu‐

la el proceso de autofagia mediante el que las ceacute‐

lulas degradan componentes no necesarios cuando

necesitan energiacutea promoviendo la supervivencia

de la ceacutelula

Dubinsky AN et al Let‐7 Coordinately Suppresses

Components of the Amino Acid Sensing Pathway to

Repress mTORC1 and Induce Autophagy Cell Metab

2014 Oct 720(4)626‐38 doi 101016

jcmet201409001

Un estudio revela que el siacutendrome Ellis van‐

Creveld un raro enanismo hereditario protege

frente al desorden bipolar

Ginns EI et al Disruption of sonic hedgehog signaling

in Ellis‐van Creveld dwarfism confers protection

against bipolar affective disorder Mol Psychiatry

2014 Oct 14 doi101038mp2014118

Un estudio revela que las proteiacutenas asociadas a

formas maacutes graves de esclerosis amiotroacutefica lateral

son menos estables estructuralmente y tienen ten‐

dencia a formar agregados

Pratt AJ et al Aggregation propensities of superoxide

dismutase G93 hotspot mutants mirror ALS clinical

phenotypes Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 14

pii 201308531

Nueva guiacutea de la Academia Americana de Neurolo‐

26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News

giacutea y la Asociacioacuten Americana de Medicina Neuro‐

muscular y Electrodiagnoacutestico sobre coacutemo eva‐

luar siacutentomas historia familiar etnia examen

fiacutesico y pruebas de laboratorio antes de decidir

queacute pruebas geneacuteticas son las adecuadas para un

paciente con distrofia muscular

Narayanaswami P et al Evidence‐based guideline

summary Diagnosis and treatment of limb‐girdle and

distal dystrophies Report of the Guideline Develop‐

ment Subcommittee of the American Academy of

Neurology and the Practice Issues Review Panel of the

American Association of Neuromuscular amp Electro‐

diagnostic Medicine Neurology 2014 Oct 1483

(16)1453‐63 doi 101212WNL0000000000000892

El bloqueo de la proteiacutena Erbin esencial para la

accioacuten del gen ErbB2 y su efecto en la progresioacuten y

proliferacioacuten del caacutencer inhibe el desarrollo de

caacutencer de pecho ofreciendo una nueva viacutea de tra‐

tamiento

Tao Y et al Role of Erbin in ErbB2‐dependent breast

tumor growth Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 6

pii 201407139

El gen SIRT6 previene el crecimiento del caacutencer de

colon y de hiacutegado sin embargo promueve el desa‐

rrollo de caacutencer de piel al activar un enzima que

aumenta la inflamacioacuten proliferacioacuten y supervi‐

vencia de ceacutelulas de la piel dantildeadas por la exposi‐

cioacuten al sol

Ming M et alSIRT6 Promotes COX‐2 Expression and

Acts as an Oncogene in Skin Cancer Cancer Re‐

search 2014 74 (20) 5925 DOI 1011580008‐

5472CAN‐14‐1308

Tras un infarto de miocardio la proteiacutena p53 co‐

nocida por su papel de supresora de tumores se

sobre‐expresa en los fibroblastos del corazoacuten y

regula su conversioacuten hacia ceacutelulas endoteliales

para crear vasos sanguiacuteneos que mejoren la circu‐

lacioacuten en el aacuterea dantildeada

Ubil E et al Mesenchymal‐endothelial transition con‐

tributes to cardiac neovascularization Nature 2014

Oct 15 doi 101038nature13839

Investigadores de la Universidad de Newcastle

identifican un nuevo mecanismo por el que las ceacute‐

lulas del caacutencer consiguen sobrevivir y crecer y

revelan que inactivando dos proteiacutenas reducen la

habilidad de las ceacutelulas para llevar a cabo este pro‐

ceso

Best A et al Human Tra2 proteins jointly control a

CHEK1 splicing switch among alternative and consti‐

tutive target exons Nat Commun 2014 Sep

1154760 doi 101038ncomms5760

Un estudio de la Universidad de Sheffield revela

que los defectos ocasionados por mutaciones en

el gen LRRK2 y asociados al aumento en el riesgo

a padecer Parkinson pueden ser revertidos

Godena VK et al Increasing microtubule acetylation

rescues axonal transport and locomotor deficits cau‐

sed by LRRK2 Roc‐COR domain mutations Nat Com‐

mun 2014 Oct 1555245 doi 101038

ncomms6245

Un repaso sobre la vida y el trabajo de los uacuteltimos

premios Nobel en Medicina Edgard y May‐Britt

Moser centrado en explorar coacutemo el cerebro sabe

doacutende estamos

Abbott A Neuroscience Brains of Norway Nature

2014 Oct 9514(7521)154‐7 doi 101038514154a

Nuevos loci de riesgo para nefropatiacuteas por IgA

asociados a genes genes implicados en la respues‐

ta inmune frente a patoacutegenos intestinales

Kiryluk K et al Discovery of new risk loci for IgA

nephropathy implicates genes involved in immunity

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News against intestinal pathogens Nat Genet 2014 Oct 12

doi 101038ng3118

Mutaciones en el gen PLK4 que codifica para un

regulador de la formacioacuten de centriolos causan

enanismo primordial

Shaheen R et al Mutation in PLK4 encoding a master

regulator of centriole formation defines a novel locus

for primordial dwarfism J Med Genet

2014 doi101136jmedgenet‐2014‐102790

Un estudio de la Universidad de Pittsburg revela la

existencia de ceacutelulas madre en el esoacutefago lo que

podriacutea tener aplicaciones cliacutenicas en el tratamiento

del caacutencer de esoacutefago y condiciones precancero‐

sas

DeWard AD et al Cellular Heterogeneity in the Mouse

Esophagus Implicates the Presence of a Nonquiescent

Epithelial Stem Cell Population Cell Reports 2014

DOI 101016jcelrep201409027

Guiacutea de la Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacuteni‐

ca en relacioacuten a las pruebas geneacuteticas para selec‐

cionar los pacientes con caacutencer de pulmoacuten para el

tratamiento con inhibidores de EGFR y ALK

Stenger M ASCO Endorses Guideline for Molecular

Testing to Select Lung Cancer Patients for EGFR and

ALK Inhibitor Treatment ASCO Post 2014

Diversidad genoacutemica del caacutencer de pulmoacuten Un

estudio identifica alteraciones genoacutemicas en regio‐

nes espaciales diferentes de tumores de pulmoacuten

individuales con el objetivo de inferir la historia del

tumor

Zhang Jet al Intratumor heterogeneity in localized

lung adenocarcinomas delineated by multiregion se‐

quencing Science 2014 Oct 10346(6206)256‐9 doi

101126science1256930

Un estudio utilizando como modelo un alga iden‐

tifica a la proteiacutena CHT7 como represora de la

quiescencia celular lo que podria tener repercusio‐

nes en el control del crecimiento tumoral en huma‐

nos

Tsai CH et al The protein Compromised Hydrolysis of

Triacylglycerols 7 (CHT7) acts as a repressor of cellular

quiescence in Chlamydomonas Proc Natl Acad Sci U S

A 2014 Oct 13 pii 201414567

28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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Geneacutetica Meacutedica News

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 13

revistageneticamedicacom

Autor Arturo Loacutepez Castel Valentia BioPharma

Un meacutetodo muy utilizado en la buacutesqueda de nuevos

medicamentos para el tratamiento de enfermeda‐

des humanas es la utilizacioacuten de sistemas celulares

para rastreos quiacutemicos de alto rendimiento (high

throughput screening) Sin embargo este tipo de

descubrimiento de faacutermacos maacutes tradicional presen‐

ta importantes limitaciones que han provocado en

los uacuteltimos antildeos una disminucioacuten paulatina del nuacute‐

mero de nuevos faacutermacos que llegan a los pacientes

El uso de pequentildeos organismos como Drosophila

melanogaster estaacute emergiendo como una alternativa

maacutes idoacutenea para la correcta evaluacioacuten de compues‐

tos en el contexto de sistemas bioloacutegicos complejos

conservados evolutivamente Este aspecto junto a

la reciente capacidad para miniaturizar un sistema

de screening in vivo y la enorme flexibilidad para la

modificacioacuten geneacutetica de la Drosophila estaacute posicio‐

nando a la mosca de la fruta como una potente he‐

rramienta para el descubrimiento de faacutermacos

Un proyecto desarrollado en la empresa Valentia

BioPharma spin‐off de la Universitat de Valegravencia y

recientemente publicado en la revista Disease Mo‐

dels amp Mechanisms utiliza este tipo de aproximacioacuten

para realizar por primera vez un rastreo masivo in

vivo en distrofia miotoacutenica de tipo 1 (DM1) una en‐

fermedad rara con importantes complicaciones

musculares y sin ninguacuten tratamiento vaacutelido todaviacutea

disponible para los pacientes El equipo investigador

de Valentia BioPharma ha desarrollado un innova‐

dor modelo de mosca transgeacutenica para esta enfer‐

medad rara Las moscas incorporan un pequentildeo

fragmento de ADN de un gen hu‐

mano (minigen) que se procesa erroacuteneamente en

los individuos con DM1 Este suceso de procesado

alternativo al expresarlo de manera especiacutefica en

tejido muscular de moscas DM1 tambieacuten se expresa

de manera inexacta imitando la situacioacuten caracteri‐

zada en pacientes El minigen se disentildeoacute acoplado a

la presenciaausencia de una proteiacutena bioluminis‐

cente (luciferasa) lo que constituyoacute un sistema re‐

portero muy sensible para medir la variacioacuten del su‐

ceso molecular relacionado con DM1 Este sistema

unido a la miniaturizacioacuten y automatizacioacuten del pro‐

ceso de crecimiento de las moscas y evaluacioacuten de

compuestos en placas de 96 pocillos permitioacute el

primer estudio masivo de este tipo (maacutes de 16000

moleacuteculas) utilizando Drosophila melanogaster

El eacutexito del uso de estas moscas sensores para el

procesado alternativo demostrado con la identifica‐

cioacuten de varios hits con actividad terapeacuteutica prome‐

tedora actualmente en desarrollo en el pipeline de

Valentia BioPharma abre la posibilidad de sin exce‐

Drosophila como herramienta para la buacutesqueda innovadora de medicamentos en enfermedades raras humanas

Drosophila melanogaster Imagen Valentia Biopharma

Placas de 96 pocillos en las que se realiza el rastreo de faacutermacos con Drosophila

melanogaster Imagen Valentia Biopharma

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14 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

sivo esfuerzo utilizar esta tecnologiacutea en varias enfer‐

medades raras con alteraciones descritas en los me‐

canismos de procesado alternativo como la distrofia

muscular de Duchenne o la progeria

Referencia Garciacutea‐Alcover I et al Development of a

Drosophila melanogaster spliceosensor system for in

vivo high‐throughput screening in myotonic dystrophy

type 1 Dis Model Mech 2014 Sep 19 pii

dmm016592

Bioluminiscencia en Drosophila melanogaster como sensor de procesado alternati‐

vo Imagen Valentia Biopharma

Plataforma de rastreo de alto rendimiento desarrollada en el proyecto para identificar faacutermacos para el tratamiento de la distrofia miotoacutenica de tipo 1

Imagen Dis Model Mech September 19 2014 doi 101242dmm016592

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 15

revistageneticamedicacom

La enzima Tyrosil‐ARNt sintetasa (TyrRS) pertenece

a la familia proteica de las aminoacil ARNt sinteta‐

sas encargadas de reconocer los trinucleoacutetidos del

coacutedigo geneacutetico en el ARN de transferencia y unir el

correspondiente aminoaacutecido tirosina en el caso de

TryRS para su utilizacioacuten durante el proceso de tra‐

duccioacuten y siacutentesis proteica que tiene lugar en los ri‐

bosomas en citoplasma de la ceacutelula

Estudios previos habiacutean mostrado que en determi‐

nadas ocasiones TyrRS se localiza en el nuacutecleo y que

la secuencia de sentildealizacioacuten que contiene la proteiacutena

que hace esto posible estaacute bloqueada cuando TyrRS

estaacute unida al tRNA El mecanismo apuntaba a que el

transporte hacia el nuacutecleo estaba coordinado con la

demanda de siacutentesis proteica Sin embargo la fun‐

cioacuten de la proteiacutena en el nuacutecleo continuaba siendo

un misterio

Un reciente estudio del The Scripps Research Institu‐

te EEUU revela que es el estreacutes oxidativo de la ceacutelu‐

la el que induce la transicioacuten de TyrRS al nuacutecleo y

establece que la funcioacuten de la proteiacutena en el nuacutecleo

es proteger al ADN de los posibles dantildeos causados

por dicho estreacutes

Los investigadores llevaron a cabo estudios protei‐

cos donde analizaron la incorporacioacuten de TyrRS al

nuacutecleo asiacute como anaacutelisis de expresioacuten para determi‐

nar los cambios de expresioacuten causados por el cam‐

bio de localizacioacuten de la proteiacutena y observaron en

diferentes liacuteneas celulares que el exceso de especies

reactivas del oxiacutegeno una de las principales causas

metaboacutelicas de los dantildeos en el ADN promueve el

transporte de TyrRS al nuacutecleo Una vez alliacute la enzi‐

ma activa la transcripcioacuten del factor E2F1 para in‐

crementar la expresioacuten de genes implicados en la

reparacioacuten del ADN como BRCA o RAD51 Concre‐

tamente TyrRS promueve la reparacioacuten de ADN por

reparacioacuten homoacuteloga mecanismo de reparacioacuten

conservativo y con tasa de error muy pequentildea

Con la intencioacuten de confirmar in vivo el papel protec‐

tor de TyrRS el equipo inyectoacute el gen correspon‐

diente a TyrRS en embriones de un modelo animal

el pez cebra La inyeccioacuten de TyrRS proporcionoacute una

fuerte proteccioacuten al ADN frente al dantildeo ocasionado

por la exposicioacuten a luz UV a diferencia de embriones

inyectados con ADN control o con mutaciones en la

secuencia de sentildealizacioacuten hacia el nuacutecleo

Los resultados obtenidos tienen un gran potencial

para el desarrollo de aplicaciones meacutedicas Xiang‐Lei

Yang directora del proyecto indica que una terapia

que fuera capaz de incorporar mayor cantidad de

TyrRS en el nuacutecleo celular o de mimetizar su activi‐

dad en esa localizacioacuten podriacutea proteger el ADN en

personas expuestas a radiacioacuten o toxinas o a pa‐

cientes con alteraciones hereditarias en los mecanis‐

mos de reparacioacuten del ADN

Referencia Wei N et al Oxidative Stress Diverts

tRNA Synthetase to Nucleus for Protection against

DNA Damage Mol Cell 2014 Oct 1 pii S1097‐2765

(14)00713‐8 doi 101016jmolcel201409006

Fuente httpwwwscrippsedunewsandviews

e_20141006yanghtml

TyrRS un nuevo protector del genoma

Geneacutetica Meacutedica News

16 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

El cafeacute una de las bebidas maacutes conocidas en todo el

mundo constituye la principal fuente de cafeiacutena en

muchas poblaciones Diferentes estudios asocian el

consumo de cafeacute con un menor riesgo a padecer Paacuter‐

kinson enfermedades del hiacutegado o diabetes de tipo

2 Sin embargo sus efectos en otros aspectos rela‐

cionados con la salud humana siguen sin esclarecerse

completamente

En este sentido la identificacioacuten de factores geneacuteti‐

cos relacionados con el consumo de cafeacute o con sus

efectos sobre la fisiologiacutea humana podriacutea arrojar un

poco de luz sobre los muacuteltiples estudios cliacutenicos y

resultados contradictorios del efecto del cafeacute en la

salud humana Bajo esta premisa un extenso meta‐

anaacutelisis el mayor efectuado hasta la fecha liderado

por el Consorcio de Geneacutetica del Cafeacute y la Cafeiacutena

revela 6 nuevos loci geacutenicos y confirma 2 previamen‐

te identificados asociados al consumo y metabolis‐

mo del cafeacute los cuales podriacutean contribuir a la variabi‐

lidad de los efectos farmacoloacutegicos y metaboacutelicos de

esta bebida ancestral

En el meta‐anaacutelisis los investigadores analizaron

variantes geneacuteticas distribuidas por todo el genoma

en maacutes de 120000 participantes todos ellos consu‐

midores habituales de cafeacute El anaacutelisis de los datos

reveloacute 8 loci cercanos o dentro de genes implicados

en el metabolismo del cafeacute (ABCG2 POR AHR y CY‐

P1A1CYP1A2 estos dos uacuteltimos ya identificados en

estudios previos) la farmacodinaacutemica de la cafeiacutena o

el efecto de recompensa tras su consumo (BDNF y

SLC6A4) o de conocido papel metaboacutelico aunque sin

relacioacuten con el consumo de cafeacute (GCKR y MLXIPL)

Ademaacutes los polimorfismos asociados a un mayor

consumo del cafeacute localizados cerca de los genes

MLXIPL BDNF y CYP1A2 se habiacutean relacionado en

estudios anteriores con una mayor adiposidad edad

de inicio del uso de tabaco o los niveles de insulina y

glucosa en ayudas asiacute como menor presioacuten sanguiacute‐

nea o perfiles favorables de enzimas hepaacuteticas o in‐

flamatorias

Los autores concluyen que los resultados obtenidos

apoyan la hipoacutetesis de que diferentes mecanismos

neuroloacutegicos y metaboacutelicos de la cafeiacutena contribuyen

sobre los haacutebitos de consumo del cafeacute y que las per‐

sonas adaptan dicho consumo para equilibrar los siacuten‐

tomas negativos o positivos que presentan seguacuten la

variabilidad geneacutetica Por uacuteltimo los resultados

apuntan a la existencia de mecanismos moleculares

responsables de la variabilidad interindividual en la

respuesta a nivel farmacoloacutegico y de salud al cafeacute

ldquoEl cafeacute y la cafeiacutena se han asociado a efectos adver‐

sos y beneficiosos sobre la salud Nuestro descubri‐

miento podriacutea permitirnos identificar los subgrupos

de personas cuya salud se beneficiariacutea con mayor

probabilidad al aumentar o disminuir el consumo de

cafeacuterdquo indica Marilyn Cornelis investigadora del De‐

partamento de Nutricioacuten en la Universidad de Har‐

vard y primera autora del trabajo

Referencia The Coffee and Caffeine Genetics Con‐

sortium et al Genome‐wide meta‐analysis identifies

six novel loci associated with habitual coffee consum‐

ption Mol Psychiatry 2014 Oct 7 doi 101038

mp2014107

Fuente httpwwwhsphharvardedunewspress‐

releasesgenetic‐variants‐linked‐with‐coffee‐

drinking

Mecanismos geneacuteticos asociados al consumo de cafeacute

Imagen Ian Ransley (CC BY 20)

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 17

revistageneticamedicacom

Debido a las oscilaciones circadianas de diversas

moleacuteculas de sentildealizacioacuten la actividad de los recep‐

tores de estas sentildeales de comunicacioacuten celular pue‐

de verse modificada y aumentar o disminuir duran‐

te las horas de suentildeo

Este efecto podriacutea afectar tanto al crecimiento y

avance de algunos tipos de caacutencer como al trata‐

miento farmacoloacutegico utilizado para hacerle frente

seguacuten indica un estudio del Weizmann Institute of

Science en Israel

Los investigadores analizaron en un modelo de ra‐

toacuten dos receptores EGFR receptor del factor de

crecimiento epideacutermico que promueve el creci‐

miento y migracioacuten celular y un receptor de gluco‐

corticoides moleacuteculas esteroideas encargadas de

mantener los niveles de energiacutea durante el diacutea Los

niveles de esteroides fluctuacutean a lo largo del diacutea al‐

canzando un maacuteximo durante la fase activa y dismi‐

nuyendo durante el suentildeo o fase de descanso

El equipo de investigadores liderado por Yosef Yar‐

den observoacute que la actividad del receptor EGFR es

suprimida por los glucocorticoides durante la fase

activa del diacutea (la noche en el caso de los ratones) y

aumenta durante la fase de descanso

Con el objetivo de determinar la trascendencia de

las fluctuaciones de la actividad del receptor EGFR

en el desarrollo y avance del caacutencer o en la respuesta

al tratamiento los investigadores trataron a ratones

modelo con tumores dependientes de EGFR con

Lapatinib un inhibidor de EGFR utilizado en el trata‐

miento contra el caacutencer de pecho Cuando el faacuterma‐

co era administrado durante la fase de descanso del

diacutea (cuando los niveles de glucocorticoides son bajos

y la actividad de EGFR alcanza su maacuteximo) aumen‐

taba su capacidad para frenar el tumor

Estos datos apuntariacutean a que en humanos la progre‐

sioacuten y avance de los tumores causados por alteracio‐

nes en los receptores del tipo tirosina‐quinasa como

EGFR estaacute frenada durante el diacutea o fase activa y

que durante la noche o periodo de descanso dicho

avance es reactivado

Las conclusiones del trabajo indican que para obte‐

ner una mejor efectividad en el tratamiento contra

algunos tipos de caacutencer especialmente el de aque‐

llos dirigidos o dependientes de actividad hormonal

habriacutea que adecuar y disentildear cuaacutel es el momento del

diacutea maacutes adecuado para tratar al paciente

ldquoParece ser un problema de coordinacioacuten del tiem‐

pordquo indica Yosef Yarden director del trabajo ldquoLos

tratamientos para el caacutencer son administrados a me‐

nudo durante el diacutea justo cuando el cuerpo del pa‐

ciente estaacute suprimiendo la propagacioacuten del caacutencer

por siacute mismo Lo que proponemos no es un nuevo

tratamiento sino una nueva programacioacuten para al‐

gunos de los faacutermacos actualesrdquo

Referencia Lauriola M et al Diurnal suppression of

EGFR signalling by glucocorticoids and implications

for tumour progression and treatment Nat Commun

2014 Oct 355073 doi 101038ncomms6073

Fuente httpwis‐wanderweizmannaciltumors‐

might‐grow‐faster‐at‐nightVDOl9Gd

Ritmos circadianos y tratamiento contra el caacutencer

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18 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

Desde su descubrimiento las ceacutelulas madre embrio‐

narias han sido consideradas como una potencial so‐

lucioacuten terapeacuteutica para aquellas enfermedades cau‐

sadas por la peacuterdida numeacuterica o funcional de pobla‐

ciones celulares o tejidos concretos Las ceacutelulas ma‐

dre embrionarias mantienen la capacidad de conver‐

tirse en cualquier tipo celular del organismo sin em‐

bargo para su utilizacioacuten en trasplantes los investi‐

gadores se enfrentan a algunas limitaciones como el

posible rechazo por parte del sistema inmunoloacutegico

la aparicioacuten de teratomas debido a la proliferacioacuten

descontrolada de las ceacutelulas trasplantadas o su dife‐

renciacioacuten en tipos celulares no deseados

Un estudio publicado esta semana en la revista The

Lancet aporta las primeras evidencias de la seguri‐

dad y tolerabilidad de los trasplantes de ceacutelulas ma‐

dre embrionarias humanas a medio y largo plazo al

documentar los trasplantes de 18 pacientes con dife‐

rentes formas de ceguera y su seguimiento durante

tres antildeos

Los investigadores aprovecharon las caracteriacutesticas

inmunoloacutegicas especiales del ojo consistentes en la

capacidad de tolerar agentes extrantildeos o ceacutelulas no

histocompatibles sin provocar una respuesta inmune

por parte del organismo y trasplantaron ceacutelulas ma‐

dre embrionarias diferenciadas en epitelio pigmenta‐

rio retinal en 9 pacientes con distrofia macular de

Stargardt y 9 pacientes con degeneracioacuten macular

atroacutefica asociada a la edad ambas enfermedades sin

tratamiento efectivo y con pronoacutestico de peacuterdida de

visioacuten completa

Los resultados del trabajo muestran que las ceacutelulas

trasplantadas fueron bien toleradas por los pacientes

hasta 37 meses despueacutes del trasplante y que con ex‐

cepcioacuten de algunos efectos adversos asociados a la

cirugiacutea y los inmunosupresores utilizados no se pro‐

dujo ninguacuten efecto secundario negativo (como la for‐

macioacuten de tumores o rechazo) asociado a la seguri‐

dad del meacutetodo

Ademaacutes los investigadores observaron mejoras en la

capacidad de visioacuten de 10 de los 18 ojos tratados lo

que indica la efectividad de la terapia ldquoNuestros re‐

sultados sugieren seguridad y promesas de las ceacutelu‐

las madre embrionarias humanas para alterar la peacuter‐

dida progresiva de visioacuten en personas con enferme‐

dades degenerativas y marcan un emocionante paso

hacia la utilizacioacuten de ceacutelulas madre derivadas de

ceacutelulas madre embrionarias humanas para el trata‐

miento de varios desoacuterdenes meacutedicos que requieren

reparacioacuten o reemplazo de tejidosldquo indica Steven

Schwartz uno de los autores principales y profesor

en el Jules Stein Eye Institute de Los Angeles EEUU

El objetivo final de los investigadores seriacutea tratar a

los pacientes de forma maacutes temprana para poder

aumentar la probabilidad de mantener o rescatar a

las ceacutelulas fotorreceptoras perdidas asiacute como la vi‐

sioacuten central en los desoacuterdenes de la retina

Referencia Schwartz SD et al Human embryonic

stem cell‐derived retinal pigment epithelium in pa‐

tients with age‐related macular degeneration and

Stargardtrsquos macular dystrophy follow‐up of two open‐

label phase 12 studies The Lancet 2014 doi http

dxdoiorg101016S0140‐6736(14)61376‐3

Fuente httpwwwalphagalileoorgViewItemaspx

ItemId=146164ampCultureCode=en

Primeras evidencias de eacutexito en la terapia celular para el tratamiento de enfermedades oculares degenerativas

Capas de ceacutelulas nerviosas en la retina Imagen Wei Li National Eye Institute

National Institutes of Health EEUU

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 19

revistageneticamedicacom

Las ceacutelulas tienen una serie de mecanismos y puntos

de control para vigilar y detectar la presencia de da‐

ntildeos en su material hereditario En el caso de encon‐

trar alteraciones en el ADN el avance del ciclo celu‐

lar se detiene proporcionando tiempo para que la

ceacutelula repare los dantildeos y estos no sean transmitidos

a las ceacutelulas hijas Una alternativa a este proceso es

el fenoacutemeno denominado adaptacioacuten por el cual en

ocasiones a pesar de existir dantildeos irreparables en el

ADN o en la funcioacuten de los teloacutemeros en lugar de

parar el ciclo celular la ceacutelula inactiva uno de los

puntos de control y prosigue con la mitosis Este

proceso puede resultar ventajoso para la ceacutelula indi‐

vidual puesto que evita la muerte celular derivada

de la acumulacioacuten de dantildeos irreparables en su mate‐

rial geneacutetico pero a nivel del organismo completo

el mantenimiento de ceacutelulas con semejante dantildeo en

el ADN puede llevar a caacutencer u otras enfermedades

Utilizando un modelo en levadura un estudio de la

Universidad de Heidelberg revela que la cantidad de

nutrientes disponibles para la ceacutelula es un factor criacute‐

tico en el proceso de adaptacioacuten afectando a los

mecanismos de vigilancia y control de la calidad del

ADN

Los investigadores observaron que la sentildealizacioacuten

nutricional mediada por TORC1 (target of rapamy‐

cing complex 1) influye en la decisioacuten de progresar o

no en el ciclo celular La inhibicioacuten de TORC1 previe‐

ne la adaptacioacuten de los puntos de control mediante

regulacioacuten viacutea Cdc5 e induccioacuten de autofagia y las

ceacutelulas permanecen viables al tener tiempo de arre‐

glar su ADN reteniendo tambieacuten su potencial proli‐

ferativo

Los autores indican que en condiciones de elevada

disponibilidad de nutrientes con TORC1 activada y

dantildeos irreparables en el ADN es maacutes beneficioso

para una ceacutelula adaptarse al dantildeo y maximizar su

propagacioacuten en condiciones ricas de nutrientes que

arriesgarse a un arresto permanente del ciclo celular

que las llevariacutea a la senescencia Sin embargo cuan‐

do los nutrientes son limitados puede resultar maacutes

ventajoso permanecer en arresto con dantildeos en el

ADN que arriesgarse a continuar con una divisioacuten

celular con material hereditario alterado en un am‐

biente pobre

ldquoCreemos que una cantidad elevada de nutrientes

empuja a las ceacutelulas a crecer y proliferar incluso en

condiciones en las que no deberiacutean hacerlo como

por ejemplo cuando su ADN estaacute dantildeadordquo indica

Brian Luke director del trabajo ldquoLas condiciones

con niveles bajos de nutrientes probablemente ase‐

guran que las ceacutelulas uacutenicamente se arriesgaraacuten a

dividirse cuando el ADN esteacute completamente repa‐

radordquo

El investigador antildeade que se ha demostrado recien‐

temente que la reduccioacuten de nutrientes o el trata‐

miento con rapamicina (que inactiva TORC1) puede

extender la esperanza de vida celular ademaacutes de

mejorar la eficacia de algunos tipos de quimiotera‐

pia por lo que los resultados obtenidos en el trabajo

podriacutean tener importantes aplicaciones cliacutenicas

Referencia Klermund J et al High Nutrient Levels

and TORC1 Activity Reduce Cell Viability following

Prolonged Telomere Dysfunction and Cell Cycle

Arrest Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐1247(14)

00729‐3 doi 101016jcelrep201408053

Fuente httpwwwuni‐heidelbergdepresse

news2014pm20141007_a‐diet‐for‐the‐cell‐keeping‐

the‐dna‐fit‐with‐ewer‐calorieshtml

La cantidad de nutrientes disponibles puede influir en la calidad del ADN

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20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

El objetivo de una vacuna es proporcionar un frag‐

mento de proteiacutena o epiacutetopo al sistema inmune pa‐

ra que este desarrolle anticuerpos frente al mismo y

asiacute cuando organismo se vea expuesto al patoacutegeno

portador del epiacutetopo sea capaz de desarrollar una

respuesta inmune activa e inmediata contra eacutel Por lo

tanto que la vacuna funcione la seleccioacuten del deter‐

minante antigeacutenico es crucial ya que el sistema in‐

mune debe identificar al agente patoacutegeno de forma

especiacutefica

En el caso de un caacutencer se considera que la amplia

gama de mutaciones que se producen durante su

evolucioacuten y progresioacuten dan lugar a nuevos epiacutetopos

que convierten a las ceacutelulas canceriacutegenas en entida‐

des inmunogeacutenicas es decir susceptibles de ser ata‐

cadas por el sistema inmune Sin embargo para ser

atacadas estas ceacutelulas deben de ser en primer lugar

reconocidas lo que se ve dificultado debido a que el

organismo las reconoce como ceacutelulas propias Otra

de las limitaciones para el desarrollo de una vacuna

contra el caacutencer es la necesidad de identificar entre

los cientos de neoepiacutetopos generados en un tumor

cuaacuteles de ellos podriacutean utilizarse para crear una res‐

puesta protectora

Un equipo de la Universidad Connecticut EEUU ha

disentildeado un meacutetodo para identificar aquellas muta‐

ciones en las proteiacutenas de las ceacutelulas cancerosas que

podriacutean ser utilizadas en la creacioacuten de vacunas per‐

sonalizadas para pacientes con caacutencer de ovario

dando un paso importante hacia el desarrollo de va‐

cunas contra el caacutencer

Para poder completar el proyecto los investigadores

hicieron uso de las uacuteltimas tecnologiacuteas de secuencia‐

cioacuten en combinacioacuten con diferentes aproximaciones

bioinformaacuteticas y llevaron a cabo el anaacutelisis sistemaacute‐

tico de los transcriptomas (conjunto de genes del

genoma expresados) y los inmunomas (conjunto de

antiacutegenos capaces de inducir una respuesta inmune)

de ratones con caacutencer de piel y ratones sanos El

equipo evaluoacute las diferencias entre ambos tipos de

tejido tumoral o sano y aplicoacute dos herramientas el

Vacunas personalizadas para el caacutencer de ovario

Tejido afectado en caacutencer de ovario Imagen Ed Uthman (flickr CC‐BY‐20)

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 21

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potencial para generar determinados epiacutetopos re‐

conocidos por el complejo mayor de histocompatibi‐

lidad implicado en la presentacioacuten de los antiacutegenos

a los linfocitos T del sistema inmune y la estimacioacuten

de la interaccioacuten del determinante antigeacutenico identi‐

ficado con dicho complejo

Al inocular ratones con vacunas obtenidas a partir

de los epiacutetopos del caacutencer que diferiacutean de los propios

de los ratones normales el equipo observoacute que los

ratones aumentaban su resistencia al caacutencer Los

investigadores afirman que en teoriacutea la misma apro‐

ximacioacuten podriacutea ser utilizada en humanos asiacute como

en otros tipos de caacutencer

ldquoEste meacutetodo tiene el potencial de cambiar de for‐

ma dramaacutetica la forma en la que tratamos el caacuten‐

cerrdquo indica Pramod Srivastava uno de los directores

del trabajo ldquoEsta investigacioacuten serviraacute como base

para el primer ensayo cliacutenico de medicina personali‐

zada basada en genoacutemica sobre inmunoterapia pa‐

ra el caacutencer de ovario que comenzaraacute el proacuteximo

otontildeo en la Universidad de Connecticutrdquo

En general los pacientes con caacutencer de ovario res‐

ponden bien a corto plazo a la cirugiacutea y al tratamien‐

to farmacoloacutegico aunque a menudo experimentan

una recaiacuteda en un plazo de uno o dos antildeos Este pe‐

riodo podriacutea ser utilizado por los investigadores para

preparar y administrar las nuevas vacunas terapeacuteuti‐

cas De este modo los resultados del ensayo cliacutenico

podriacutean estar disponibles en dos antildeos Si las vacunas

demuestran ser seguras el siguiente paso seraacute el

disentildeo de un ensayo cliacutenico de fase 2 para evaluar su

efectividad para prolongar las vidas de los pacientes

Referencia Duan F et al Genomic and bioinformatic

profiling of mutational neoepitopes reveals new rules

to predict anticancer immunogenicity J Exp Med

2014 Sep 22 pii jem20141308

Fuente httptodayuconnedublog201410uconn

‐researchers‐develop‐personalized‐ovarian‐cancer‐

vaccines

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22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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Durante la formacioacuten de los gametos femeninos se

produce un cuello de botella en la distribucioacuten y

transmisioacuten de las mitocondrias desde las ceacutelulas

maternas hacia los futuros oacutevulos Esta caracteriacutesti‐

ca unida al fenoacutemeno de heteroplasmia o presencia

de maacutes de una variante del ADN mitocondrial en una

ceacutelula o tejido lleva a que la composicioacuten del ADN

mitocondrial de la descendencia pueda ser muy dife‐

rente de la de la madre Este hecho puede tener con‐

secuencias importantes sobre la salud ya que alelos

que no presentan capacidad patogeacutenica en la madre

debido a presentarse en nuacutemeros muy bajos pueden

ver incrementada su frecuencia en la descendencia

hasta el punto de manifestar una enfermedad

Un equipo de investigadores de la Universidad de

Pensilvania ha analizado el tamantildeo de este cuello de

botella y descubierto que es maacutes pequentildeo de lo espe‐

rado lo que puede llevar a diferencias extremas en la

composicioacuten del ADN mitocondrial entre una madre

y su descendencia Ademaacutes el estudio publicado en

Proceedings of the National Academy of Science reve‐

la tambieacuten un efecto de la edad materna sobre la

acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial

Ambos datos podriacutean ser utilizados por los conseje‐

ros geneacuteticos para estimar la probabilidad de algunas

parejas de transmitir ciertas enfermedades mitocon‐

driales a la siguiente generacioacuten

Los investigadores secuenciaron el ADN mitocon‐

drial de 39 madres y sus respectivos bebeacutes y encon‐

traron en primer lugar que en teacutermino medio cada

persona es portadora de una variante heteroplaacutesmica

de ADN mitocondrial con una frecuencia aleacutelica de

maacutes del 1 en el ADN mitocondrial total Respecto a

las diferencias del ADN mitocondrial entre la madre y

la descendencia los investigadores estimaron el cue‐

llo de botella producido en la liacutenea germinal de un

tamantildeo efectivo de 30‐35 frente a las maacutes de

100000 moleacuteculas de ADN mitocondrial presentes

en un ovocito maduro humano El porcentaje de mo‐

leacuteculas de ADN mitocondrial que contienen la varian‐

te molecular patogeacutenica necesario para la manifesta‐

cioacuten de una enfermedad variacutea entre las diferentes

patologiacuteas desde un 70‐80 en la mayoriacutea de los

casos a uacutenicamente un 10 en otros Los cientiacuteficos

confiacutean en poder estimar las probabilidades de trans‐

mitir la enfermedad tras conocer el tamantildeo del cuello

de botella producido en la formacioacuten de los gametos

Por uacuteltimo el equipo detectoacute una asociacioacuten positiva

entre la edad materna en el momento de la concep‐

cioacuten y el nuacutemero de heteroplasmias en sus descen‐

dientes El nuacutemero de ovocitos que contienen mito‐

condrias defectuosas es reducido durante la ovogeacute‐

nesis No obstante los resultados del estudio sugie‐

ren que algunos ovocitos con mitocondrias que no

estaacuten en perfecto estado y que se producen con ma‐

yor probabilidad en mujeres de edad maacutes avanzada

prosiguen hacia la fertilizacioacuten Los autores indican

que esta informacioacuten predice un aumento de enfer‐

medades mitocondriales de las que hay descritas

maacutes de 200 en nintildeos nacidos de madres de mayor

edad lo que podriacutea tambieacuten ser una de las razones

por las que la reproduccioacuten asistida tiene menor eacutexito

en estas mujeres

ldquoTodo el mundo se preocupa por el siacutendrome de

Down porque es un problema geneacutetico comuacuten No‐

sotros hemos antildeadido otra serie de desoacuterdenes ge‐

neacuteticos que podriacutean estar influidos por la edad de la

madre Es bueno para las parejas tener este conoci‐

miento a la hora de llevar a cabo decisiones relacio‐

nadas con los planes familiaresrdquo indica Kateryna Ma‐

kova una de los directores del trabajo

Referencia Rebolledo‐Jaramillo B et al Maternal

age effect and severe germ‐line bottleneck in the inhe‐

ritance of human mitochondrial DNA Proc Natl Acad

Sci U S A 2014 Oct 13 pii201409328

Fuentehttpsciencepsuedunews‐and‐

events2014‐newsMakova10‐2014

Posible efecto de la edad materna en la acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 23

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Noticias Breves

Investigadores de la Universidad de Stanford ana‐

lizan el efecto de una mutacioacuten concreta en el gen

ALDH2 que aumenta el riesgo de enfermedad car‐

diacuteaca y la evolucioacuten tras un ataque al corazoacuten

Ebert AD et al Characterization of the molecular

mechanisms underlying increased ischemic damage in

the aldehyde dehydrogenase 2 genetic polymorphism

using a human induced pluripotent stem cell model

system Sci Transl Med 2014 Sep 246

(255)255ra130 doi 101126scitranslmed3009027

Mutaciones en el gen SGOL1 causan una nueva

enfermedad rara caracterizada por la alteracioacuten

de los movimientos de contraccioacuten del corazoacuten y

los intestinos

Chetaille P et al Mutations in SGOL1 cause a novel

cohesinopathy affecting heart and gut rhythm Nat

Genet 2014 Oct 5 doi 101038ng3113

El mayor estudio de asociacioacuten del genoma com‐

plete hasta la fecha identifica nuevos genes aso‐

ciados a la altura humana El conjunto de genes

relacionados con este rasgo aumenta asiacute hasta

poder explicar alrededor de un 20 de su heren‐

cia

Wood AR et al Defining the role of common varia‐

tion in the genomic and biological architecture of

adult human height Nat Genet 2014 Oct 5 doi

101038ng3097

Primeras imaacutegenes de coacutemo la proteiacutena BRCA2

cuyas mutaciones aumentan el riesgo al caacutencer de

pecho interviene en la reparacioacuten del ADN lo que

podriacutea abrir el paso al desarrollo de terapias con‐

tra el caacutencer

Shahid T et al Structure and mechanism of action of

the BRCA2 breast cancer tumor suppressor Nat

Struct Mol Biol 2014 Oct 5 doi 101038nsmb2899

La caracterizacioacuten del epigenoma del perro y el

traslado de los resultados al caacutencer humano per‐

miten profundizar en las causas del caacutencer y plan‐

tear tratamientos farmacoloacutegicos para frenar la

progresioacuten de la enfermedad

Carmona FJ et al A Comprehensive DNA Methyla‐

tion Profile of Epithelial‐to‐Mesenchymal Transition

Cancer Res 2014 Oct 174(19)5608‐19 doi

1011580008‐5472CAN‐13‐3659

Un estudio del Kingrsquos College of London revela que

la elevada heredabilidad encontrada para la ob‐

tencioacuten de elevadas marcas en los exaacutemenes refle‐

ja la influencia no soacutelo de rasgos relacionados con

la inteligencia sino de muacuteltiples rasgos asociados

a la personalidad y el comportamiento

Krapohl E et al The high heritability of educational

achievement reflects many genetically influenced

traits not just intelligence Proc Natl Acad Sci U S A

2014 Oct 6 pii 201408777

iquestCoacutemo actuacutea el virus de la rabia en las neuronas

Un estudio rastrea el camino del virus de la rabia y

analiza coacutemo manipula la maquinaria celular de

las ceacutelulas nerviosas

Gluska S et al Rabies Virus Hijacks and Accelerates

the p75NTR Retrograde Axonal Transport Machinery

PLoS Pathog 2014 Aug 2810(8)e1004348 doi

101371journalppat1004348

Geneacutetica Meacutedica News Los neoplasmas mieloproliferativos pueden ser

originados a partir de una uacutenica ceacutelula madre he‐

matopoyeacutetica con la mutacioacuten JAK2‐V617F

Lundberg P et al Myeloproliferative neoplasms can

be initiated from a single hematopoietic stem cell ex‐

pressing JAK2‐V617F J Exp Med 2014 Oct 6 pii

jem20131371

Un estudio indica que la alopecia areata peacuterdida

capilar que afecta a un 01‐02 de la poblacioacuten

podriacutea ser tratada con inhibidores de la sentildealiza‐

cioacuten mediada por la enzima quinasa Janus

Xing L et al Alopecia areata is driven by cytotoxic T

lymphocytes and is reversed by JAK inhibition Nat

Med 2014 Sep20(9)1043‐9 doi 101038nm3645

La comparacioacuten entre pares de gemelos ideacutenticos

en los que uno de los gemelos tiene diabetes de

tipo 2 identifica genes relacionados con el meta‐

bolismo y la inflamacioacuten que se expresan de forma

diferencial en el tejido adiposo de los pacientes

Nilsson E et al Altered DNA methylation and diffe‐

rential expression of genes influencing metabolism and

inflammation in adipose tissue from subjects with type

2 diabetes Diabetes 2014 Sep63(9)2962‐76 doi

102337db13‐1459

Proteoacutemica para el Parkinson Un estudio de la

Universidad de Harvard describe el funcionamien‐

to de PINK1 y PARKIN genes cuyas mutaciones

producen Parkinson y su importancia en el meta‐

bolismo de las mitocondrias

Ordureau A et al Quantitative Proteomics Reveal a

Feedforward Mechanism for Mitochondrial PARKIN

Translocation and Ubiquitin Chain Synthesis Mol Cell

2014 Oct 1 pii S1097‐2765(14)00714‐X

Un equipo de investigacioacuten del INCLIVA de Valen‐

cia demuestra que en los pacientes con deacuteficit de

alfa‐1 antitripsina‐DAAT se encuentran aumenta‐

dos los niveles de biomarcadores de estreacutes oxidati‐

vo

Escribano A et al Decreased glutathione and low ca‐

talase activity contribute to oxidative stress in children

with α‐1 antitrypsin deficiency Thorax 2014 Jul 15

pii thoraxjnl‐2014‐205898 doi 101136thoraxjnl‐

2014‐205898

Investigadores de la Universidad de Utah EEUU

producen una moleacutecula que imita una regioacuten del

virus del eacutebola y podriacutea ser utilizada para el descu‐

brimiento de faacutermacos o agentes en la lucha contra

el Eacutebola

Harrison JS et al Designed protein mimics of the Ebo‐

la virus glycoprotein GP2 α‐helical bundle stability

and pH effects Protein Sci 2011 Sep20(9)1587‐96

doi 101002pro688

El factor nuclear kappa B (NF‐kB) ayuda a las ceacutelu‐

las cancerosas a inhibir la capacidad del sistema

inmune para detectarlas y destruirlas seguacuten un

estudio de la Universidad del Estado de Ohio

EEUU

Wang DJ et al NF‐κB Functions in Tumor Initiation by

Suppressing the Surveillance of Both Innate and Adap‐

tive Immune Cells Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐

1247(14)00725‐6 doi 101016jcelrep201408049

Mutaciones en el gen OTX2 provocan distrofia del

epitelio pigmentario de la retina con un patroacuten de

herencia autonoacutemico dominante seguacuten un estudio

del Hospital for Sick Children de Toronto Canadaacute

Vincent A et al OTX2 mutations cause autosomal

dominant pattern dystrophy of the retinal pigment

epithelium J Med Genet 2014 Oct 7 pii jmedgenet‐

2014‐102620 doi 101136jmedgenet‐2014‐102620

Lab‐on‐a‐chip Investigadores de la Universidad de

24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News Kansas inventan un dispositivo miniaturizado de

diagnoacutestico biomeacutedico denominado ldquolaboratorio

en un chiprdquo basado en el anaacutelisis de microfluidos

que podriacutea contribuir al diagnoacutestico temprano del

caacutencer

He M et al Integrated immunoisolation and protein

analysis of circulating exosomes using microfluidic

technology Lab Chip 2014 Aug 2614(19)3773‐80

doi 101039c4lc00662c

La composicioacuten geneacutetica ancestral influye en la

susceptibilidad al asma y la funcioacuten pulmonar en

la poblacioacuten latina seguacuten un estudio de la Univer‐

sidad de California San Francisco EEUU

Pino‐Yanes M et al Genetic ancestry influences ast‐

hma susceptibility and lung function among Lati‐

nos Journal of Allergy and Clinical Immunology

2014 DOI 101016jjaci201407053

Un estudio del CNIO desvela el mecanismo mole‐

cular por el que las proteiacutenas Cdk4 y Cdk6 colabo‐

ran en el desarrollo de los tumores

Rodriacuteguez‐Diacuteez E et al Cdk4 and Cdk6 cooperate in

counteracting the INK4 family of inhibitors during mu‐

rine leukemogenesis Blood 2014 Oct 9124(15)2380

‐90 doi 101182blood‐2014‐02‐555292 Epub 2014

Aug 25 PubMed PMID 25157181

La ingesta de muacuteltiples bebidas alcohoacutelicas en un

periodo corto de tiempo provoca cambios epige‐

neacuteticos sobre el genoma que amplifican el dantildeo

del alcohol hacia el hiacutegado seguacuten un estudio de la

Universidad de Missouri EEUU

Aroor AR et al Epigenetic histone modifications in a

clinically relevant rat model of chronic ethanol‐binge‐

mediated liver injury Hepatology International

2014Vol 8 Issue 2 doi 101007s12072‐014‐9546‐4

Un estudio identifica las marcas epigeneacuteticas que

son transferidas a la descendencia por parte del

padre y de la madre

Samson M et al The Specification and Global Repro‐

gramming of Histone Epigenetic Marks during Gamete

Formation and Early Embryo Development in C ele‐

gans PLoS Genet 2014 Oct 910(10)e1004588 doi

101371journalpgen1004588

Un estudio muestra que desoacuterdenes del neurode‐

sarrollo causados por mutaciones geneacuteticas dife‐

rentes tienen un efecto molecular similar lo que

apunta a aproximaciones terapeacuteuticas comunes

que pudieran ser efectivas en diferentes alteracio‐

nes del desarrollo

Chen ES et al Molecular Convergence of Neurodeve‐

lopmental Disorders Am J Hum Genet 2014 Oct 7

pii S0002‐9297(14)00396‐6 doi 101016

jajhg201409013

Investigadores del Instituto de Investigacioacuten Bio‐

meacutedica de Barcelona desarrollan un modelo en

Drosophila que reproduce el caacutencer de colon hu‐

mano

Martorell Ograve Conserved mechanisms of tumorigenesis

in the Drosophila adult midgut PLoS One 2014 Feb

69(2)e88413 doi 101371journalpone0088413

Un estudio revela que la proteiacutena Pcp4 actuacutea co‐

mo regulador del ritmo cardiaco y que su altera‐

cioacuten puede causar arritmia

Kim EE et al PCP4 regulates Purkinje cell excitability

and cardiac rhythmicity J Clin Invest 2014 Oct 8 pii

77495 doi 101172JCI77495

La secuenciacioacuten del ADN de ceacutelulas cancerosas

circulantes ofrece la posibilidad de obtener infor‐

macioacuten genoacutemica uacutetil para determinar el avance

del caacutencer de pecho y tomar decisiones terapeacuteuti‐

cas

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News

Fernandez SV et al TP53 mutations detected in circu‐

lating tumor cells present in the blood of metastatic

triple negative breast cancer patients Breast Cancer

Res 2014 Oct 916(5)445

Investigadores del Imperial College London Reino

Unido han desarrollado un faacutermaco contra el mie‐

loma que elimina las ceacutelulas cancerosas sin efec‐

tos toacutexicos secundarios y que entraraacute en la fase de

ensayos cliacutenicos a principios del 2015

Tornatore L et al Cancer‐Selective Targeting of the

NF‐κB Survival Pathway with GADD45βMKK7 Inhibi‐

tors Cancer Cell 2014 Oct 1326(4)495‐508 doi

101016jccr201407027

Mutaciones en el gen supresor de tumores ARMC5

promueven el crecimiento de tumores benignos en

las glaacutendulas adrenales y en las meninges en pa‐

cientes con Siacutendrome de Cushing seguacuten un estu‐

dio de la Universidad de Luxemburgo

Elbelt U et al Molecular and Clinical Evidence for an

ARMC5 Tumor Syndrome Concurrent Inactivating

Germline and Somatic Mutations are Associated with

both Primary Macronodular Adrenal Hyperplasia and

Meningioma J Clin Endocrinol Metab 2014 Oct

3jc20142648

Los niveles de proteiacutena Bre1 resultan criacuteticos para

que los factores epigeneacuteticos lleven a cabo su fun‐

cioacuten de forma adecuada seguacuten un estudio de la

Universidad de Carolina del Norte EEUU

Wozniak GG y Strahl BD Catalysis‐dependent stabili‐

zation of Bre1 fine‐tunes histone H2B ubiquitylation to

regulate gene transcription Genes Dev 2014 Aug 128

(15)1647‐52 doi 101101gad243121114

Investigadores del Massachusetts General Hospi‐

tal desarrollan un modelo tridimensional de culti‐

vo de ceacutelulas nerviosas que modela la enfermedad

de Alzheacuteimer y confirma la teoriacutea beta‐amiloide

Choi SH et al A three‐dimensional human neural cell

culture model of Alzheimers disease Nature 2014

Oct 12 doi 101038nature13800

Investigadores de la Universidad de California San

Diego EEUU revelan que el microARN let‐7 regu‐

la el proceso de autofagia mediante el que las ceacute‐

lulas degradan componentes no necesarios cuando

necesitan energiacutea promoviendo la supervivencia

de la ceacutelula

Dubinsky AN et al Let‐7 Coordinately Suppresses

Components of the Amino Acid Sensing Pathway to

Repress mTORC1 and Induce Autophagy Cell Metab

2014 Oct 720(4)626‐38 doi 101016

jcmet201409001

Un estudio revela que el siacutendrome Ellis van‐

Creveld un raro enanismo hereditario protege

frente al desorden bipolar

Ginns EI et al Disruption of sonic hedgehog signaling

in Ellis‐van Creveld dwarfism confers protection

against bipolar affective disorder Mol Psychiatry

2014 Oct 14 doi101038mp2014118

Un estudio revela que las proteiacutenas asociadas a

formas maacutes graves de esclerosis amiotroacutefica lateral

son menos estables estructuralmente y tienen ten‐

dencia a formar agregados

Pratt AJ et al Aggregation propensities of superoxide

dismutase G93 hotspot mutants mirror ALS clinical

phenotypes Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 14

pii 201308531

Nueva guiacutea de la Academia Americana de Neurolo‐

26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News

giacutea y la Asociacioacuten Americana de Medicina Neuro‐

muscular y Electrodiagnoacutestico sobre coacutemo eva‐

luar siacutentomas historia familiar etnia examen

fiacutesico y pruebas de laboratorio antes de decidir

queacute pruebas geneacuteticas son las adecuadas para un

paciente con distrofia muscular

Narayanaswami P et al Evidence‐based guideline

summary Diagnosis and treatment of limb‐girdle and

distal dystrophies Report of the Guideline Develop‐

ment Subcommittee of the American Academy of

Neurology and the Practice Issues Review Panel of the

American Association of Neuromuscular amp Electro‐

diagnostic Medicine Neurology 2014 Oct 1483

(16)1453‐63 doi 101212WNL0000000000000892

El bloqueo de la proteiacutena Erbin esencial para la

accioacuten del gen ErbB2 y su efecto en la progresioacuten y

proliferacioacuten del caacutencer inhibe el desarrollo de

caacutencer de pecho ofreciendo una nueva viacutea de tra‐

tamiento

Tao Y et al Role of Erbin in ErbB2‐dependent breast

tumor growth Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 6

pii 201407139

El gen SIRT6 previene el crecimiento del caacutencer de

colon y de hiacutegado sin embargo promueve el desa‐

rrollo de caacutencer de piel al activar un enzima que

aumenta la inflamacioacuten proliferacioacuten y supervi‐

vencia de ceacutelulas de la piel dantildeadas por la exposi‐

cioacuten al sol

Ming M et alSIRT6 Promotes COX‐2 Expression and

Acts as an Oncogene in Skin Cancer Cancer Re‐

search 2014 74 (20) 5925 DOI 1011580008‐

5472CAN‐14‐1308

Tras un infarto de miocardio la proteiacutena p53 co‐

nocida por su papel de supresora de tumores se

sobre‐expresa en los fibroblastos del corazoacuten y

regula su conversioacuten hacia ceacutelulas endoteliales

para crear vasos sanguiacuteneos que mejoren la circu‐

lacioacuten en el aacuterea dantildeada

Ubil E et al Mesenchymal‐endothelial transition con‐

tributes to cardiac neovascularization Nature 2014

Oct 15 doi 101038nature13839

Investigadores de la Universidad de Newcastle

identifican un nuevo mecanismo por el que las ceacute‐

lulas del caacutencer consiguen sobrevivir y crecer y

revelan que inactivando dos proteiacutenas reducen la

habilidad de las ceacutelulas para llevar a cabo este pro‐

ceso

Best A et al Human Tra2 proteins jointly control a

CHEK1 splicing switch among alternative and consti‐

tutive target exons Nat Commun 2014 Sep

1154760 doi 101038ncomms5760

Un estudio de la Universidad de Sheffield revela

que los defectos ocasionados por mutaciones en

el gen LRRK2 y asociados al aumento en el riesgo

a padecer Parkinson pueden ser revertidos

Godena VK et al Increasing microtubule acetylation

rescues axonal transport and locomotor deficits cau‐

sed by LRRK2 Roc‐COR domain mutations Nat Com‐

mun 2014 Oct 1555245 doi 101038

ncomms6245

Un repaso sobre la vida y el trabajo de los uacuteltimos

premios Nobel en Medicina Edgard y May‐Britt

Moser centrado en explorar coacutemo el cerebro sabe

doacutende estamos

Abbott A Neuroscience Brains of Norway Nature

2014 Oct 9514(7521)154‐7 doi 101038514154a

Nuevos loci de riesgo para nefropatiacuteas por IgA

asociados a genes genes implicados en la respues‐

ta inmune frente a patoacutegenos intestinales

Kiryluk K et al Discovery of new risk loci for IgA

nephropathy implicates genes involved in immunity

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News against intestinal pathogens Nat Genet 2014 Oct 12

doi 101038ng3118

Mutaciones en el gen PLK4 que codifica para un

regulador de la formacioacuten de centriolos causan

enanismo primordial

Shaheen R et al Mutation in PLK4 encoding a master

regulator of centriole formation defines a novel locus

for primordial dwarfism J Med Genet

2014 doi101136jmedgenet‐2014‐102790

Un estudio de la Universidad de Pittsburg revela la

existencia de ceacutelulas madre en el esoacutefago lo que

podriacutea tener aplicaciones cliacutenicas en el tratamiento

del caacutencer de esoacutefago y condiciones precancero‐

sas

DeWard AD et al Cellular Heterogeneity in the Mouse

Esophagus Implicates the Presence of a Nonquiescent

Epithelial Stem Cell Population Cell Reports 2014

DOI 101016jcelrep201409027

Guiacutea de la Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacuteni‐

ca en relacioacuten a las pruebas geneacuteticas para selec‐

cionar los pacientes con caacutencer de pulmoacuten para el

tratamiento con inhibidores de EGFR y ALK

Stenger M ASCO Endorses Guideline for Molecular

Testing to Select Lung Cancer Patients for EGFR and

ALK Inhibitor Treatment ASCO Post 2014

Diversidad genoacutemica del caacutencer de pulmoacuten Un

estudio identifica alteraciones genoacutemicas en regio‐

nes espaciales diferentes de tumores de pulmoacuten

individuales con el objetivo de inferir la historia del

tumor

Zhang Jet al Intratumor heterogeneity in localized

lung adenocarcinomas delineated by multiregion se‐

quencing Science 2014 Oct 10346(6206)256‐9 doi

101126science1256930

Un estudio utilizando como modelo un alga iden‐

tifica a la proteiacutena CHT7 como represora de la

quiescencia celular lo que podria tener repercusio‐

nes en el control del crecimiento tumoral en huma‐

nos

Tsai CH et al The protein Compromised Hydrolysis of

Triacylglycerols 7 (CHT7) acts as a repressor of cellular

quiescence in Chlamydomonas Proc Natl Acad Sci U S

A 2014 Oct 13 pii 201414567

28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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Geneacutetica Meacutedica News

14 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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sivo esfuerzo utilizar esta tecnologiacutea en varias enfer‐

medades raras con alteraciones descritas en los me‐

canismos de procesado alternativo como la distrofia

muscular de Duchenne o la progeria

Referencia Garciacutea‐Alcover I et al Development of a

Drosophila melanogaster spliceosensor system for in

vivo high‐throughput screening in myotonic dystrophy

type 1 Dis Model Mech 2014 Sep 19 pii

dmm016592

Bioluminiscencia en Drosophila melanogaster como sensor de procesado alternati‐

vo Imagen Valentia Biopharma

Plataforma de rastreo de alto rendimiento desarrollada en el proyecto para identificar faacutermacos para el tratamiento de la distrofia miotoacutenica de tipo 1

Imagen Dis Model Mech September 19 2014 doi 101242dmm016592

Geneacutetica Meacutedica News

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 15

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La enzima Tyrosil‐ARNt sintetasa (TyrRS) pertenece

a la familia proteica de las aminoacil ARNt sinteta‐

sas encargadas de reconocer los trinucleoacutetidos del

coacutedigo geneacutetico en el ARN de transferencia y unir el

correspondiente aminoaacutecido tirosina en el caso de

TryRS para su utilizacioacuten durante el proceso de tra‐

duccioacuten y siacutentesis proteica que tiene lugar en los ri‐

bosomas en citoplasma de la ceacutelula

Estudios previos habiacutean mostrado que en determi‐

nadas ocasiones TyrRS se localiza en el nuacutecleo y que

la secuencia de sentildealizacioacuten que contiene la proteiacutena

que hace esto posible estaacute bloqueada cuando TyrRS

estaacute unida al tRNA El mecanismo apuntaba a que el

transporte hacia el nuacutecleo estaba coordinado con la

demanda de siacutentesis proteica Sin embargo la fun‐

cioacuten de la proteiacutena en el nuacutecleo continuaba siendo

un misterio

Un reciente estudio del The Scripps Research Institu‐

te EEUU revela que es el estreacutes oxidativo de la ceacutelu‐

la el que induce la transicioacuten de TyrRS al nuacutecleo y

establece que la funcioacuten de la proteiacutena en el nuacutecleo

es proteger al ADN de los posibles dantildeos causados

por dicho estreacutes

Los investigadores llevaron a cabo estudios protei‐

cos donde analizaron la incorporacioacuten de TyrRS al

nuacutecleo asiacute como anaacutelisis de expresioacuten para determi‐

nar los cambios de expresioacuten causados por el cam‐

bio de localizacioacuten de la proteiacutena y observaron en

diferentes liacuteneas celulares que el exceso de especies

reactivas del oxiacutegeno una de las principales causas

metaboacutelicas de los dantildeos en el ADN promueve el

transporte de TyrRS al nuacutecleo Una vez alliacute la enzi‐

ma activa la transcripcioacuten del factor E2F1 para in‐

crementar la expresioacuten de genes implicados en la

reparacioacuten del ADN como BRCA o RAD51 Concre‐

tamente TyrRS promueve la reparacioacuten de ADN por

reparacioacuten homoacuteloga mecanismo de reparacioacuten

conservativo y con tasa de error muy pequentildea

Con la intencioacuten de confirmar in vivo el papel protec‐

tor de TyrRS el equipo inyectoacute el gen correspon‐

diente a TyrRS en embriones de un modelo animal

el pez cebra La inyeccioacuten de TyrRS proporcionoacute una

fuerte proteccioacuten al ADN frente al dantildeo ocasionado

por la exposicioacuten a luz UV a diferencia de embriones

inyectados con ADN control o con mutaciones en la

secuencia de sentildealizacioacuten hacia el nuacutecleo

Los resultados obtenidos tienen un gran potencial

para el desarrollo de aplicaciones meacutedicas Xiang‐Lei

Yang directora del proyecto indica que una terapia

que fuera capaz de incorporar mayor cantidad de

TyrRS en el nuacutecleo celular o de mimetizar su activi‐

dad en esa localizacioacuten podriacutea proteger el ADN en

personas expuestas a radiacioacuten o toxinas o a pa‐

cientes con alteraciones hereditarias en los mecanis‐

mos de reparacioacuten del ADN

Referencia Wei N et al Oxidative Stress Diverts

tRNA Synthetase to Nucleus for Protection against

DNA Damage Mol Cell 2014 Oct 1 pii S1097‐2765

(14)00713‐8 doi 101016jmolcel201409006

Fuente httpwwwscrippsedunewsandviews

e_20141006yanghtml

TyrRS un nuevo protector del genoma

Geneacutetica Meacutedica News

16 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

El cafeacute una de las bebidas maacutes conocidas en todo el

mundo constituye la principal fuente de cafeiacutena en

muchas poblaciones Diferentes estudios asocian el

consumo de cafeacute con un menor riesgo a padecer Paacuter‐

kinson enfermedades del hiacutegado o diabetes de tipo

2 Sin embargo sus efectos en otros aspectos rela‐

cionados con la salud humana siguen sin esclarecerse

completamente

En este sentido la identificacioacuten de factores geneacuteti‐

cos relacionados con el consumo de cafeacute o con sus

efectos sobre la fisiologiacutea humana podriacutea arrojar un

poco de luz sobre los muacuteltiples estudios cliacutenicos y

resultados contradictorios del efecto del cafeacute en la

salud humana Bajo esta premisa un extenso meta‐

anaacutelisis el mayor efectuado hasta la fecha liderado

por el Consorcio de Geneacutetica del Cafeacute y la Cafeiacutena

revela 6 nuevos loci geacutenicos y confirma 2 previamen‐

te identificados asociados al consumo y metabolis‐

mo del cafeacute los cuales podriacutean contribuir a la variabi‐

lidad de los efectos farmacoloacutegicos y metaboacutelicos de

esta bebida ancestral

En el meta‐anaacutelisis los investigadores analizaron

variantes geneacuteticas distribuidas por todo el genoma

en maacutes de 120000 participantes todos ellos consu‐

midores habituales de cafeacute El anaacutelisis de los datos

reveloacute 8 loci cercanos o dentro de genes implicados

en el metabolismo del cafeacute (ABCG2 POR AHR y CY‐

P1A1CYP1A2 estos dos uacuteltimos ya identificados en

estudios previos) la farmacodinaacutemica de la cafeiacutena o

el efecto de recompensa tras su consumo (BDNF y

SLC6A4) o de conocido papel metaboacutelico aunque sin

relacioacuten con el consumo de cafeacute (GCKR y MLXIPL)

Ademaacutes los polimorfismos asociados a un mayor

consumo del cafeacute localizados cerca de los genes

MLXIPL BDNF y CYP1A2 se habiacutean relacionado en

estudios anteriores con una mayor adiposidad edad

de inicio del uso de tabaco o los niveles de insulina y

glucosa en ayudas asiacute como menor presioacuten sanguiacute‐

nea o perfiles favorables de enzimas hepaacuteticas o in‐

flamatorias

Los autores concluyen que los resultados obtenidos

apoyan la hipoacutetesis de que diferentes mecanismos

neuroloacutegicos y metaboacutelicos de la cafeiacutena contribuyen

sobre los haacutebitos de consumo del cafeacute y que las per‐

sonas adaptan dicho consumo para equilibrar los siacuten‐

tomas negativos o positivos que presentan seguacuten la

variabilidad geneacutetica Por uacuteltimo los resultados

apuntan a la existencia de mecanismos moleculares

responsables de la variabilidad interindividual en la

respuesta a nivel farmacoloacutegico y de salud al cafeacute

ldquoEl cafeacute y la cafeiacutena se han asociado a efectos adver‐

sos y beneficiosos sobre la salud Nuestro descubri‐

miento podriacutea permitirnos identificar los subgrupos

de personas cuya salud se beneficiariacutea con mayor

probabilidad al aumentar o disminuir el consumo de

cafeacuterdquo indica Marilyn Cornelis investigadora del De‐

partamento de Nutricioacuten en la Universidad de Har‐

vard y primera autora del trabajo

Referencia The Coffee and Caffeine Genetics Con‐

sortium et al Genome‐wide meta‐analysis identifies

six novel loci associated with habitual coffee consum‐

ption Mol Psychiatry 2014 Oct 7 doi 101038

mp2014107

Fuente httpwwwhsphharvardedunewspress‐

releasesgenetic‐variants‐linked‐with‐coffee‐

drinking

Mecanismos geneacuteticos asociados al consumo de cafeacute

Imagen Ian Ransley (CC BY 20)

Geneacutetica Meacutedica News

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 17

revistageneticamedicacom

Debido a las oscilaciones circadianas de diversas

moleacuteculas de sentildealizacioacuten la actividad de los recep‐

tores de estas sentildeales de comunicacioacuten celular pue‐

de verse modificada y aumentar o disminuir duran‐

te las horas de suentildeo

Este efecto podriacutea afectar tanto al crecimiento y

avance de algunos tipos de caacutencer como al trata‐

miento farmacoloacutegico utilizado para hacerle frente

seguacuten indica un estudio del Weizmann Institute of

Science en Israel

Los investigadores analizaron en un modelo de ra‐

toacuten dos receptores EGFR receptor del factor de

crecimiento epideacutermico que promueve el creci‐

miento y migracioacuten celular y un receptor de gluco‐

corticoides moleacuteculas esteroideas encargadas de

mantener los niveles de energiacutea durante el diacutea Los

niveles de esteroides fluctuacutean a lo largo del diacutea al‐

canzando un maacuteximo durante la fase activa y dismi‐

nuyendo durante el suentildeo o fase de descanso

El equipo de investigadores liderado por Yosef Yar‐

den observoacute que la actividad del receptor EGFR es

suprimida por los glucocorticoides durante la fase

activa del diacutea (la noche en el caso de los ratones) y

aumenta durante la fase de descanso

Con el objetivo de determinar la trascendencia de

las fluctuaciones de la actividad del receptor EGFR

en el desarrollo y avance del caacutencer o en la respuesta

al tratamiento los investigadores trataron a ratones

modelo con tumores dependientes de EGFR con

Lapatinib un inhibidor de EGFR utilizado en el trata‐

miento contra el caacutencer de pecho Cuando el faacuterma‐

co era administrado durante la fase de descanso del

diacutea (cuando los niveles de glucocorticoides son bajos

y la actividad de EGFR alcanza su maacuteximo) aumen‐

taba su capacidad para frenar el tumor

Estos datos apuntariacutean a que en humanos la progre‐

sioacuten y avance de los tumores causados por alteracio‐

nes en los receptores del tipo tirosina‐quinasa como

EGFR estaacute frenada durante el diacutea o fase activa y

que durante la noche o periodo de descanso dicho

avance es reactivado

Las conclusiones del trabajo indican que para obte‐

ner una mejor efectividad en el tratamiento contra

algunos tipos de caacutencer especialmente el de aque‐

llos dirigidos o dependientes de actividad hormonal

habriacutea que adecuar y disentildear cuaacutel es el momento del

diacutea maacutes adecuado para tratar al paciente

ldquoParece ser un problema de coordinacioacuten del tiem‐

pordquo indica Yosef Yarden director del trabajo ldquoLos

tratamientos para el caacutencer son administrados a me‐

nudo durante el diacutea justo cuando el cuerpo del pa‐

ciente estaacute suprimiendo la propagacioacuten del caacutencer

por siacute mismo Lo que proponemos no es un nuevo

tratamiento sino una nueva programacioacuten para al‐

gunos de los faacutermacos actualesrdquo

Referencia Lauriola M et al Diurnal suppression of

EGFR signalling by glucocorticoids and implications

for tumour progression and treatment Nat Commun

2014 Oct 355073 doi 101038ncomms6073

Fuente httpwis‐wanderweizmannaciltumors‐

might‐grow‐faster‐at‐nightVDOl9Gd

Ritmos circadianos y tratamiento contra el caacutencer

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18 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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Desde su descubrimiento las ceacutelulas madre embrio‐

narias han sido consideradas como una potencial so‐

lucioacuten terapeacuteutica para aquellas enfermedades cau‐

sadas por la peacuterdida numeacuterica o funcional de pobla‐

ciones celulares o tejidos concretos Las ceacutelulas ma‐

dre embrionarias mantienen la capacidad de conver‐

tirse en cualquier tipo celular del organismo sin em‐

bargo para su utilizacioacuten en trasplantes los investi‐

gadores se enfrentan a algunas limitaciones como el

posible rechazo por parte del sistema inmunoloacutegico

la aparicioacuten de teratomas debido a la proliferacioacuten

descontrolada de las ceacutelulas trasplantadas o su dife‐

renciacioacuten en tipos celulares no deseados

Un estudio publicado esta semana en la revista The

Lancet aporta las primeras evidencias de la seguri‐

dad y tolerabilidad de los trasplantes de ceacutelulas ma‐

dre embrionarias humanas a medio y largo plazo al

documentar los trasplantes de 18 pacientes con dife‐

rentes formas de ceguera y su seguimiento durante

tres antildeos

Los investigadores aprovecharon las caracteriacutesticas

inmunoloacutegicas especiales del ojo consistentes en la

capacidad de tolerar agentes extrantildeos o ceacutelulas no

histocompatibles sin provocar una respuesta inmune

por parte del organismo y trasplantaron ceacutelulas ma‐

dre embrionarias diferenciadas en epitelio pigmenta‐

rio retinal en 9 pacientes con distrofia macular de

Stargardt y 9 pacientes con degeneracioacuten macular

atroacutefica asociada a la edad ambas enfermedades sin

tratamiento efectivo y con pronoacutestico de peacuterdida de

visioacuten completa

Los resultados del trabajo muestran que las ceacutelulas

trasplantadas fueron bien toleradas por los pacientes

hasta 37 meses despueacutes del trasplante y que con ex‐

cepcioacuten de algunos efectos adversos asociados a la

cirugiacutea y los inmunosupresores utilizados no se pro‐

dujo ninguacuten efecto secundario negativo (como la for‐

macioacuten de tumores o rechazo) asociado a la seguri‐

dad del meacutetodo

Ademaacutes los investigadores observaron mejoras en la

capacidad de visioacuten de 10 de los 18 ojos tratados lo

que indica la efectividad de la terapia ldquoNuestros re‐

sultados sugieren seguridad y promesas de las ceacutelu‐

las madre embrionarias humanas para alterar la peacuter‐

dida progresiva de visioacuten en personas con enferme‐

dades degenerativas y marcan un emocionante paso

hacia la utilizacioacuten de ceacutelulas madre derivadas de

ceacutelulas madre embrionarias humanas para el trata‐

miento de varios desoacuterdenes meacutedicos que requieren

reparacioacuten o reemplazo de tejidosldquo indica Steven

Schwartz uno de los autores principales y profesor

en el Jules Stein Eye Institute de Los Angeles EEUU

El objetivo final de los investigadores seriacutea tratar a

los pacientes de forma maacutes temprana para poder

aumentar la probabilidad de mantener o rescatar a

las ceacutelulas fotorreceptoras perdidas asiacute como la vi‐

sioacuten central en los desoacuterdenes de la retina

Referencia Schwartz SD et al Human embryonic

stem cell‐derived retinal pigment epithelium in pa‐

tients with age‐related macular degeneration and

Stargardtrsquos macular dystrophy follow‐up of two open‐

label phase 12 studies The Lancet 2014 doi http

dxdoiorg101016S0140‐6736(14)61376‐3

Fuente httpwwwalphagalileoorgViewItemaspx

ItemId=146164ampCultureCode=en

Primeras evidencias de eacutexito en la terapia celular para el tratamiento de enfermedades oculares degenerativas

Capas de ceacutelulas nerviosas en la retina Imagen Wei Li National Eye Institute

National Institutes of Health EEUU

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 19

revistageneticamedicacom

Las ceacutelulas tienen una serie de mecanismos y puntos

de control para vigilar y detectar la presencia de da‐

ntildeos en su material hereditario En el caso de encon‐

trar alteraciones en el ADN el avance del ciclo celu‐

lar se detiene proporcionando tiempo para que la

ceacutelula repare los dantildeos y estos no sean transmitidos

a las ceacutelulas hijas Una alternativa a este proceso es

el fenoacutemeno denominado adaptacioacuten por el cual en

ocasiones a pesar de existir dantildeos irreparables en el

ADN o en la funcioacuten de los teloacutemeros en lugar de

parar el ciclo celular la ceacutelula inactiva uno de los

puntos de control y prosigue con la mitosis Este

proceso puede resultar ventajoso para la ceacutelula indi‐

vidual puesto que evita la muerte celular derivada

de la acumulacioacuten de dantildeos irreparables en su mate‐

rial geneacutetico pero a nivel del organismo completo

el mantenimiento de ceacutelulas con semejante dantildeo en

el ADN puede llevar a caacutencer u otras enfermedades

Utilizando un modelo en levadura un estudio de la

Universidad de Heidelberg revela que la cantidad de

nutrientes disponibles para la ceacutelula es un factor criacute‐

tico en el proceso de adaptacioacuten afectando a los

mecanismos de vigilancia y control de la calidad del

ADN

Los investigadores observaron que la sentildealizacioacuten

nutricional mediada por TORC1 (target of rapamy‐

cing complex 1) influye en la decisioacuten de progresar o

no en el ciclo celular La inhibicioacuten de TORC1 previe‐

ne la adaptacioacuten de los puntos de control mediante

regulacioacuten viacutea Cdc5 e induccioacuten de autofagia y las

ceacutelulas permanecen viables al tener tiempo de arre‐

glar su ADN reteniendo tambieacuten su potencial proli‐

ferativo

Los autores indican que en condiciones de elevada

disponibilidad de nutrientes con TORC1 activada y

dantildeos irreparables en el ADN es maacutes beneficioso

para una ceacutelula adaptarse al dantildeo y maximizar su

propagacioacuten en condiciones ricas de nutrientes que

arriesgarse a un arresto permanente del ciclo celular

que las llevariacutea a la senescencia Sin embargo cuan‐

do los nutrientes son limitados puede resultar maacutes

ventajoso permanecer en arresto con dantildeos en el

ADN que arriesgarse a continuar con una divisioacuten

celular con material hereditario alterado en un am‐

biente pobre

ldquoCreemos que una cantidad elevada de nutrientes

empuja a las ceacutelulas a crecer y proliferar incluso en

condiciones en las que no deberiacutean hacerlo como

por ejemplo cuando su ADN estaacute dantildeadordquo indica

Brian Luke director del trabajo ldquoLas condiciones

con niveles bajos de nutrientes probablemente ase‐

guran que las ceacutelulas uacutenicamente se arriesgaraacuten a

dividirse cuando el ADN esteacute completamente repa‐

radordquo

El investigador antildeade que se ha demostrado recien‐

temente que la reduccioacuten de nutrientes o el trata‐

miento con rapamicina (que inactiva TORC1) puede

extender la esperanza de vida celular ademaacutes de

mejorar la eficacia de algunos tipos de quimiotera‐

pia por lo que los resultados obtenidos en el trabajo

podriacutean tener importantes aplicaciones cliacutenicas

Referencia Klermund J et al High Nutrient Levels

and TORC1 Activity Reduce Cell Viability following

Prolonged Telomere Dysfunction and Cell Cycle

Arrest Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐1247(14)

00729‐3 doi 101016jcelrep201408053

Fuente httpwwwuni‐heidelbergdepresse

news2014pm20141007_a‐diet‐for‐the‐cell‐keeping‐

the‐dna‐fit‐with‐ewer‐calorieshtml

La cantidad de nutrientes disponibles puede influir en la calidad del ADN

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20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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El objetivo de una vacuna es proporcionar un frag‐

mento de proteiacutena o epiacutetopo al sistema inmune pa‐

ra que este desarrolle anticuerpos frente al mismo y

asiacute cuando organismo se vea expuesto al patoacutegeno

portador del epiacutetopo sea capaz de desarrollar una

respuesta inmune activa e inmediata contra eacutel Por lo

tanto que la vacuna funcione la seleccioacuten del deter‐

minante antigeacutenico es crucial ya que el sistema in‐

mune debe identificar al agente patoacutegeno de forma

especiacutefica

En el caso de un caacutencer se considera que la amplia

gama de mutaciones que se producen durante su

evolucioacuten y progresioacuten dan lugar a nuevos epiacutetopos

que convierten a las ceacutelulas canceriacutegenas en entida‐

des inmunogeacutenicas es decir susceptibles de ser ata‐

cadas por el sistema inmune Sin embargo para ser

atacadas estas ceacutelulas deben de ser en primer lugar

reconocidas lo que se ve dificultado debido a que el

organismo las reconoce como ceacutelulas propias Otra

de las limitaciones para el desarrollo de una vacuna

contra el caacutencer es la necesidad de identificar entre

los cientos de neoepiacutetopos generados en un tumor

cuaacuteles de ellos podriacutean utilizarse para crear una res‐

puesta protectora

Un equipo de la Universidad Connecticut EEUU ha

disentildeado un meacutetodo para identificar aquellas muta‐

ciones en las proteiacutenas de las ceacutelulas cancerosas que

podriacutean ser utilizadas en la creacioacuten de vacunas per‐

sonalizadas para pacientes con caacutencer de ovario

dando un paso importante hacia el desarrollo de va‐

cunas contra el caacutencer

Para poder completar el proyecto los investigadores

hicieron uso de las uacuteltimas tecnologiacuteas de secuencia‐

cioacuten en combinacioacuten con diferentes aproximaciones

bioinformaacuteticas y llevaron a cabo el anaacutelisis sistemaacute‐

tico de los transcriptomas (conjunto de genes del

genoma expresados) y los inmunomas (conjunto de

antiacutegenos capaces de inducir una respuesta inmune)

de ratones con caacutencer de piel y ratones sanos El

equipo evaluoacute las diferencias entre ambos tipos de

tejido tumoral o sano y aplicoacute dos herramientas el

Vacunas personalizadas para el caacutencer de ovario

Tejido afectado en caacutencer de ovario Imagen Ed Uthman (flickr CC‐BY‐20)

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 21

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potencial para generar determinados epiacutetopos re‐

conocidos por el complejo mayor de histocompatibi‐

lidad implicado en la presentacioacuten de los antiacutegenos

a los linfocitos T del sistema inmune y la estimacioacuten

de la interaccioacuten del determinante antigeacutenico identi‐

ficado con dicho complejo

Al inocular ratones con vacunas obtenidas a partir

de los epiacutetopos del caacutencer que diferiacutean de los propios

de los ratones normales el equipo observoacute que los

ratones aumentaban su resistencia al caacutencer Los

investigadores afirman que en teoriacutea la misma apro‐

ximacioacuten podriacutea ser utilizada en humanos asiacute como

en otros tipos de caacutencer

ldquoEste meacutetodo tiene el potencial de cambiar de for‐

ma dramaacutetica la forma en la que tratamos el caacuten‐

cerrdquo indica Pramod Srivastava uno de los directores

del trabajo ldquoEsta investigacioacuten serviraacute como base

para el primer ensayo cliacutenico de medicina personali‐

zada basada en genoacutemica sobre inmunoterapia pa‐

ra el caacutencer de ovario que comenzaraacute el proacuteximo

otontildeo en la Universidad de Connecticutrdquo

En general los pacientes con caacutencer de ovario res‐

ponden bien a corto plazo a la cirugiacutea y al tratamien‐

to farmacoloacutegico aunque a menudo experimentan

una recaiacuteda en un plazo de uno o dos antildeos Este pe‐

riodo podriacutea ser utilizado por los investigadores para

preparar y administrar las nuevas vacunas terapeacuteuti‐

cas De este modo los resultados del ensayo cliacutenico

podriacutean estar disponibles en dos antildeos Si las vacunas

demuestran ser seguras el siguiente paso seraacute el

disentildeo de un ensayo cliacutenico de fase 2 para evaluar su

efectividad para prolongar las vidas de los pacientes

Referencia Duan F et al Genomic and bioinformatic

profiling of mutational neoepitopes reveals new rules

to predict anticancer immunogenicity J Exp Med

2014 Sep 22 pii jem20141308

Fuente httptodayuconnedublog201410uconn

‐researchers‐develop‐personalized‐ovarian‐cancer‐

vaccines

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22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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Durante la formacioacuten de los gametos femeninos se

produce un cuello de botella en la distribucioacuten y

transmisioacuten de las mitocondrias desde las ceacutelulas

maternas hacia los futuros oacutevulos Esta caracteriacutesti‐

ca unida al fenoacutemeno de heteroplasmia o presencia

de maacutes de una variante del ADN mitocondrial en una

ceacutelula o tejido lleva a que la composicioacuten del ADN

mitocondrial de la descendencia pueda ser muy dife‐

rente de la de la madre Este hecho puede tener con‐

secuencias importantes sobre la salud ya que alelos

que no presentan capacidad patogeacutenica en la madre

debido a presentarse en nuacutemeros muy bajos pueden

ver incrementada su frecuencia en la descendencia

hasta el punto de manifestar una enfermedad

Un equipo de investigadores de la Universidad de

Pensilvania ha analizado el tamantildeo de este cuello de

botella y descubierto que es maacutes pequentildeo de lo espe‐

rado lo que puede llevar a diferencias extremas en la

composicioacuten del ADN mitocondrial entre una madre

y su descendencia Ademaacutes el estudio publicado en

Proceedings of the National Academy of Science reve‐

la tambieacuten un efecto de la edad materna sobre la

acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial

Ambos datos podriacutean ser utilizados por los conseje‐

ros geneacuteticos para estimar la probabilidad de algunas

parejas de transmitir ciertas enfermedades mitocon‐

driales a la siguiente generacioacuten

Los investigadores secuenciaron el ADN mitocon‐

drial de 39 madres y sus respectivos bebeacutes y encon‐

traron en primer lugar que en teacutermino medio cada

persona es portadora de una variante heteroplaacutesmica

de ADN mitocondrial con una frecuencia aleacutelica de

maacutes del 1 en el ADN mitocondrial total Respecto a

las diferencias del ADN mitocondrial entre la madre y

la descendencia los investigadores estimaron el cue‐

llo de botella producido en la liacutenea germinal de un

tamantildeo efectivo de 30‐35 frente a las maacutes de

100000 moleacuteculas de ADN mitocondrial presentes

en un ovocito maduro humano El porcentaje de mo‐

leacuteculas de ADN mitocondrial que contienen la varian‐

te molecular patogeacutenica necesario para la manifesta‐

cioacuten de una enfermedad variacutea entre las diferentes

patologiacuteas desde un 70‐80 en la mayoriacutea de los

casos a uacutenicamente un 10 en otros Los cientiacuteficos

confiacutean en poder estimar las probabilidades de trans‐

mitir la enfermedad tras conocer el tamantildeo del cuello

de botella producido en la formacioacuten de los gametos

Por uacuteltimo el equipo detectoacute una asociacioacuten positiva

entre la edad materna en el momento de la concep‐

cioacuten y el nuacutemero de heteroplasmias en sus descen‐

dientes El nuacutemero de ovocitos que contienen mito‐

condrias defectuosas es reducido durante la ovogeacute‐

nesis No obstante los resultados del estudio sugie‐

ren que algunos ovocitos con mitocondrias que no

estaacuten en perfecto estado y que se producen con ma‐

yor probabilidad en mujeres de edad maacutes avanzada

prosiguen hacia la fertilizacioacuten Los autores indican

que esta informacioacuten predice un aumento de enfer‐

medades mitocondriales de las que hay descritas

maacutes de 200 en nintildeos nacidos de madres de mayor

edad lo que podriacutea tambieacuten ser una de las razones

por las que la reproduccioacuten asistida tiene menor eacutexito

en estas mujeres

ldquoTodo el mundo se preocupa por el siacutendrome de

Down porque es un problema geneacutetico comuacuten No‐

sotros hemos antildeadido otra serie de desoacuterdenes ge‐

neacuteticos que podriacutean estar influidos por la edad de la

madre Es bueno para las parejas tener este conoci‐

miento a la hora de llevar a cabo decisiones relacio‐

nadas con los planes familiaresrdquo indica Kateryna Ma‐

kova una de los directores del trabajo

Referencia Rebolledo‐Jaramillo B et al Maternal

age effect and severe germ‐line bottleneck in the inhe‐

ritance of human mitochondrial DNA Proc Natl Acad

Sci U S A 2014 Oct 13 pii201409328

Fuentehttpsciencepsuedunews‐and‐

events2014‐newsMakova10‐2014

Posible efecto de la edad materna en la acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 23

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Noticias Breves

Investigadores de la Universidad de Stanford ana‐

lizan el efecto de una mutacioacuten concreta en el gen

ALDH2 que aumenta el riesgo de enfermedad car‐

diacuteaca y la evolucioacuten tras un ataque al corazoacuten

Ebert AD et al Characterization of the molecular

mechanisms underlying increased ischemic damage in

the aldehyde dehydrogenase 2 genetic polymorphism

using a human induced pluripotent stem cell model

system Sci Transl Med 2014 Sep 246

(255)255ra130 doi 101126scitranslmed3009027

Mutaciones en el gen SGOL1 causan una nueva

enfermedad rara caracterizada por la alteracioacuten

de los movimientos de contraccioacuten del corazoacuten y

los intestinos

Chetaille P et al Mutations in SGOL1 cause a novel

cohesinopathy affecting heart and gut rhythm Nat

Genet 2014 Oct 5 doi 101038ng3113

El mayor estudio de asociacioacuten del genoma com‐

plete hasta la fecha identifica nuevos genes aso‐

ciados a la altura humana El conjunto de genes

relacionados con este rasgo aumenta asiacute hasta

poder explicar alrededor de un 20 de su heren‐

cia

Wood AR et al Defining the role of common varia‐

tion in the genomic and biological architecture of

adult human height Nat Genet 2014 Oct 5 doi

101038ng3097

Primeras imaacutegenes de coacutemo la proteiacutena BRCA2

cuyas mutaciones aumentan el riesgo al caacutencer de

pecho interviene en la reparacioacuten del ADN lo que

podriacutea abrir el paso al desarrollo de terapias con‐

tra el caacutencer

Shahid T et al Structure and mechanism of action of

the BRCA2 breast cancer tumor suppressor Nat

Struct Mol Biol 2014 Oct 5 doi 101038nsmb2899

La caracterizacioacuten del epigenoma del perro y el

traslado de los resultados al caacutencer humano per‐

miten profundizar en las causas del caacutencer y plan‐

tear tratamientos farmacoloacutegicos para frenar la

progresioacuten de la enfermedad

Carmona FJ et al A Comprehensive DNA Methyla‐

tion Profile of Epithelial‐to‐Mesenchymal Transition

Cancer Res 2014 Oct 174(19)5608‐19 doi

1011580008‐5472CAN‐13‐3659

Un estudio del Kingrsquos College of London revela que

la elevada heredabilidad encontrada para la ob‐

tencioacuten de elevadas marcas en los exaacutemenes refle‐

ja la influencia no soacutelo de rasgos relacionados con

la inteligencia sino de muacuteltiples rasgos asociados

a la personalidad y el comportamiento

Krapohl E et al The high heritability of educational

achievement reflects many genetically influenced

traits not just intelligence Proc Natl Acad Sci U S A

2014 Oct 6 pii 201408777

iquestCoacutemo actuacutea el virus de la rabia en las neuronas

Un estudio rastrea el camino del virus de la rabia y

analiza coacutemo manipula la maquinaria celular de

las ceacutelulas nerviosas

Gluska S et al Rabies Virus Hijacks and Accelerates

the p75NTR Retrograde Axonal Transport Machinery

PLoS Pathog 2014 Aug 2810(8)e1004348 doi

101371journalppat1004348

Geneacutetica Meacutedica News Los neoplasmas mieloproliferativos pueden ser

originados a partir de una uacutenica ceacutelula madre he‐

matopoyeacutetica con la mutacioacuten JAK2‐V617F

Lundberg P et al Myeloproliferative neoplasms can

be initiated from a single hematopoietic stem cell ex‐

pressing JAK2‐V617F J Exp Med 2014 Oct 6 pii

jem20131371

Un estudio indica que la alopecia areata peacuterdida

capilar que afecta a un 01‐02 de la poblacioacuten

podriacutea ser tratada con inhibidores de la sentildealiza‐

cioacuten mediada por la enzima quinasa Janus

Xing L et al Alopecia areata is driven by cytotoxic T

lymphocytes and is reversed by JAK inhibition Nat

Med 2014 Sep20(9)1043‐9 doi 101038nm3645

La comparacioacuten entre pares de gemelos ideacutenticos

en los que uno de los gemelos tiene diabetes de

tipo 2 identifica genes relacionados con el meta‐

bolismo y la inflamacioacuten que se expresan de forma

diferencial en el tejido adiposo de los pacientes

Nilsson E et al Altered DNA methylation and diffe‐

rential expression of genes influencing metabolism and

inflammation in adipose tissue from subjects with type

2 diabetes Diabetes 2014 Sep63(9)2962‐76 doi

102337db13‐1459

Proteoacutemica para el Parkinson Un estudio de la

Universidad de Harvard describe el funcionamien‐

to de PINK1 y PARKIN genes cuyas mutaciones

producen Parkinson y su importancia en el meta‐

bolismo de las mitocondrias

Ordureau A et al Quantitative Proteomics Reveal a

Feedforward Mechanism for Mitochondrial PARKIN

Translocation and Ubiquitin Chain Synthesis Mol Cell

2014 Oct 1 pii S1097‐2765(14)00714‐X

Un equipo de investigacioacuten del INCLIVA de Valen‐

cia demuestra que en los pacientes con deacuteficit de

alfa‐1 antitripsina‐DAAT se encuentran aumenta‐

dos los niveles de biomarcadores de estreacutes oxidati‐

vo

Escribano A et al Decreased glutathione and low ca‐

talase activity contribute to oxidative stress in children

with α‐1 antitrypsin deficiency Thorax 2014 Jul 15

pii thoraxjnl‐2014‐205898 doi 101136thoraxjnl‐

2014‐205898

Investigadores de la Universidad de Utah EEUU

producen una moleacutecula que imita una regioacuten del

virus del eacutebola y podriacutea ser utilizada para el descu‐

brimiento de faacutermacos o agentes en la lucha contra

el Eacutebola

Harrison JS et al Designed protein mimics of the Ebo‐

la virus glycoprotein GP2 α‐helical bundle stability

and pH effects Protein Sci 2011 Sep20(9)1587‐96

doi 101002pro688

El factor nuclear kappa B (NF‐kB) ayuda a las ceacutelu‐

las cancerosas a inhibir la capacidad del sistema

inmune para detectarlas y destruirlas seguacuten un

estudio de la Universidad del Estado de Ohio

EEUU

Wang DJ et al NF‐κB Functions in Tumor Initiation by

Suppressing the Surveillance of Both Innate and Adap‐

tive Immune Cells Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐

1247(14)00725‐6 doi 101016jcelrep201408049

Mutaciones en el gen OTX2 provocan distrofia del

epitelio pigmentario de la retina con un patroacuten de

herencia autonoacutemico dominante seguacuten un estudio

del Hospital for Sick Children de Toronto Canadaacute

Vincent A et al OTX2 mutations cause autosomal

dominant pattern dystrophy of the retinal pigment

epithelium J Med Genet 2014 Oct 7 pii jmedgenet‐

2014‐102620 doi 101136jmedgenet‐2014‐102620

Lab‐on‐a‐chip Investigadores de la Universidad de

24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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Geneacutetica Meacutedica News Kansas inventan un dispositivo miniaturizado de

diagnoacutestico biomeacutedico denominado ldquolaboratorio

en un chiprdquo basado en el anaacutelisis de microfluidos

que podriacutea contribuir al diagnoacutestico temprano del

caacutencer

He M et al Integrated immunoisolation and protein

analysis of circulating exosomes using microfluidic

technology Lab Chip 2014 Aug 2614(19)3773‐80

doi 101039c4lc00662c

La composicioacuten geneacutetica ancestral influye en la

susceptibilidad al asma y la funcioacuten pulmonar en

la poblacioacuten latina seguacuten un estudio de la Univer‐

sidad de California San Francisco EEUU

Pino‐Yanes M et al Genetic ancestry influences ast‐

hma susceptibility and lung function among Lati‐

nos Journal of Allergy and Clinical Immunology

2014 DOI 101016jjaci201407053

Un estudio del CNIO desvela el mecanismo mole‐

cular por el que las proteiacutenas Cdk4 y Cdk6 colabo‐

ran en el desarrollo de los tumores

Rodriacuteguez‐Diacuteez E et al Cdk4 and Cdk6 cooperate in

counteracting the INK4 family of inhibitors during mu‐

rine leukemogenesis Blood 2014 Oct 9124(15)2380

‐90 doi 101182blood‐2014‐02‐555292 Epub 2014

Aug 25 PubMed PMID 25157181

La ingesta de muacuteltiples bebidas alcohoacutelicas en un

periodo corto de tiempo provoca cambios epige‐

neacuteticos sobre el genoma que amplifican el dantildeo

del alcohol hacia el hiacutegado seguacuten un estudio de la

Universidad de Missouri EEUU

Aroor AR et al Epigenetic histone modifications in a

clinically relevant rat model of chronic ethanol‐binge‐

mediated liver injury Hepatology International

2014Vol 8 Issue 2 doi 101007s12072‐014‐9546‐4

Un estudio identifica las marcas epigeneacuteticas que

son transferidas a la descendencia por parte del

padre y de la madre

Samson M et al The Specification and Global Repro‐

gramming of Histone Epigenetic Marks during Gamete

Formation and Early Embryo Development in C ele‐

gans PLoS Genet 2014 Oct 910(10)e1004588 doi

101371journalpgen1004588

Un estudio muestra que desoacuterdenes del neurode‐

sarrollo causados por mutaciones geneacuteticas dife‐

rentes tienen un efecto molecular similar lo que

apunta a aproximaciones terapeacuteuticas comunes

que pudieran ser efectivas en diferentes alteracio‐

nes del desarrollo

Chen ES et al Molecular Convergence of Neurodeve‐

lopmental Disorders Am J Hum Genet 2014 Oct 7

pii S0002‐9297(14)00396‐6 doi 101016

jajhg201409013

Investigadores del Instituto de Investigacioacuten Bio‐

meacutedica de Barcelona desarrollan un modelo en

Drosophila que reproduce el caacutencer de colon hu‐

mano

Martorell Ograve Conserved mechanisms of tumorigenesis

in the Drosophila adult midgut PLoS One 2014 Feb

69(2)e88413 doi 101371journalpone0088413

Un estudio revela que la proteiacutena Pcp4 actuacutea co‐

mo regulador del ritmo cardiaco y que su altera‐

cioacuten puede causar arritmia

Kim EE et al PCP4 regulates Purkinje cell excitability

and cardiac rhythmicity J Clin Invest 2014 Oct 8 pii

77495 doi 101172JCI77495

La secuenciacioacuten del ADN de ceacutelulas cancerosas

circulantes ofrece la posibilidad de obtener infor‐

macioacuten genoacutemica uacutetil para determinar el avance

del caacutencer de pecho y tomar decisiones terapeacuteuti‐

cas

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News

Fernandez SV et al TP53 mutations detected in circu‐

lating tumor cells present in the blood of metastatic

triple negative breast cancer patients Breast Cancer

Res 2014 Oct 916(5)445

Investigadores del Imperial College London Reino

Unido han desarrollado un faacutermaco contra el mie‐

loma que elimina las ceacutelulas cancerosas sin efec‐

tos toacutexicos secundarios y que entraraacute en la fase de

ensayos cliacutenicos a principios del 2015

Tornatore L et al Cancer‐Selective Targeting of the

NF‐κB Survival Pathway with GADD45βMKK7 Inhibi‐

tors Cancer Cell 2014 Oct 1326(4)495‐508 doi

101016jccr201407027

Mutaciones en el gen supresor de tumores ARMC5

promueven el crecimiento de tumores benignos en

las glaacutendulas adrenales y en las meninges en pa‐

cientes con Siacutendrome de Cushing seguacuten un estu‐

dio de la Universidad de Luxemburgo

Elbelt U et al Molecular and Clinical Evidence for an

ARMC5 Tumor Syndrome Concurrent Inactivating

Germline and Somatic Mutations are Associated with

both Primary Macronodular Adrenal Hyperplasia and

Meningioma J Clin Endocrinol Metab 2014 Oct

3jc20142648

Los niveles de proteiacutena Bre1 resultan criacuteticos para

que los factores epigeneacuteticos lleven a cabo su fun‐

cioacuten de forma adecuada seguacuten un estudio de la

Universidad de Carolina del Norte EEUU

Wozniak GG y Strahl BD Catalysis‐dependent stabili‐

zation of Bre1 fine‐tunes histone H2B ubiquitylation to

regulate gene transcription Genes Dev 2014 Aug 128

(15)1647‐52 doi 101101gad243121114

Investigadores del Massachusetts General Hospi‐

tal desarrollan un modelo tridimensional de culti‐

vo de ceacutelulas nerviosas que modela la enfermedad

de Alzheacuteimer y confirma la teoriacutea beta‐amiloide

Choi SH et al A three‐dimensional human neural cell

culture model of Alzheimers disease Nature 2014

Oct 12 doi 101038nature13800

Investigadores de la Universidad de California San

Diego EEUU revelan que el microARN let‐7 regu‐

la el proceso de autofagia mediante el que las ceacute‐

lulas degradan componentes no necesarios cuando

necesitan energiacutea promoviendo la supervivencia

de la ceacutelula

Dubinsky AN et al Let‐7 Coordinately Suppresses

Components of the Amino Acid Sensing Pathway to

Repress mTORC1 and Induce Autophagy Cell Metab

2014 Oct 720(4)626‐38 doi 101016

jcmet201409001

Un estudio revela que el siacutendrome Ellis van‐

Creveld un raro enanismo hereditario protege

frente al desorden bipolar

Ginns EI et al Disruption of sonic hedgehog signaling

in Ellis‐van Creveld dwarfism confers protection

against bipolar affective disorder Mol Psychiatry

2014 Oct 14 doi101038mp2014118

Un estudio revela que las proteiacutenas asociadas a

formas maacutes graves de esclerosis amiotroacutefica lateral

son menos estables estructuralmente y tienen ten‐

dencia a formar agregados

Pratt AJ et al Aggregation propensities of superoxide

dismutase G93 hotspot mutants mirror ALS clinical

phenotypes Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 14

pii 201308531

Nueva guiacutea de la Academia Americana de Neurolo‐

26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News

giacutea y la Asociacioacuten Americana de Medicina Neuro‐

muscular y Electrodiagnoacutestico sobre coacutemo eva‐

luar siacutentomas historia familiar etnia examen

fiacutesico y pruebas de laboratorio antes de decidir

queacute pruebas geneacuteticas son las adecuadas para un

paciente con distrofia muscular

Narayanaswami P et al Evidence‐based guideline

summary Diagnosis and treatment of limb‐girdle and

distal dystrophies Report of the Guideline Develop‐

ment Subcommittee of the American Academy of

Neurology and the Practice Issues Review Panel of the

American Association of Neuromuscular amp Electro‐

diagnostic Medicine Neurology 2014 Oct 1483

(16)1453‐63 doi 101212WNL0000000000000892

El bloqueo de la proteiacutena Erbin esencial para la

accioacuten del gen ErbB2 y su efecto en la progresioacuten y

proliferacioacuten del caacutencer inhibe el desarrollo de

caacutencer de pecho ofreciendo una nueva viacutea de tra‐

tamiento

Tao Y et al Role of Erbin in ErbB2‐dependent breast

tumor growth Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 6

pii 201407139

El gen SIRT6 previene el crecimiento del caacutencer de

colon y de hiacutegado sin embargo promueve el desa‐

rrollo de caacutencer de piel al activar un enzima que

aumenta la inflamacioacuten proliferacioacuten y supervi‐

vencia de ceacutelulas de la piel dantildeadas por la exposi‐

cioacuten al sol

Ming M et alSIRT6 Promotes COX‐2 Expression and

Acts as an Oncogene in Skin Cancer Cancer Re‐

search 2014 74 (20) 5925 DOI 1011580008‐

5472CAN‐14‐1308

Tras un infarto de miocardio la proteiacutena p53 co‐

nocida por su papel de supresora de tumores se

sobre‐expresa en los fibroblastos del corazoacuten y

regula su conversioacuten hacia ceacutelulas endoteliales

para crear vasos sanguiacuteneos que mejoren la circu‐

lacioacuten en el aacuterea dantildeada

Ubil E et al Mesenchymal‐endothelial transition con‐

tributes to cardiac neovascularization Nature 2014

Oct 15 doi 101038nature13839

Investigadores de la Universidad de Newcastle

identifican un nuevo mecanismo por el que las ceacute‐

lulas del caacutencer consiguen sobrevivir y crecer y

revelan que inactivando dos proteiacutenas reducen la

habilidad de las ceacutelulas para llevar a cabo este pro‐

ceso

Best A et al Human Tra2 proteins jointly control a

CHEK1 splicing switch among alternative and consti‐

tutive target exons Nat Commun 2014 Sep

1154760 doi 101038ncomms5760

Un estudio de la Universidad de Sheffield revela

que los defectos ocasionados por mutaciones en

el gen LRRK2 y asociados al aumento en el riesgo

a padecer Parkinson pueden ser revertidos

Godena VK et al Increasing microtubule acetylation

rescues axonal transport and locomotor deficits cau‐

sed by LRRK2 Roc‐COR domain mutations Nat Com‐

mun 2014 Oct 1555245 doi 101038

ncomms6245

Un repaso sobre la vida y el trabajo de los uacuteltimos

premios Nobel en Medicina Edgard y May‐Britt

Moser centrado en explorar coacutemo el cerebro sabe

doacutende estamos

Abbott A Neuroscience Brains of Norway Nature

2014 Oct 9514(7521)154‐7 doi 101038514154a

Nuevos loci de riesgo para nefropatiacuteas por IgA

asociados a genes genes implicados en la respues‐

ta inmune frente a patoacutegenos intestinales

Kiryluk K et al Discovery of new risk loci for IgA

nephropathy implicates genes involved in immunity

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News against intestinal pathogens Nat Genet 2014 Oct 12

doi 101038ng3118

Mutaciones en el gen PLK4 que codifica para un

regulador de la formacioacuten de centriolos causan

enanismo primordial

Shaheen R et al Mutation in PLK4 encoding a master

regulator of centriole formation defines a novel locus

for primordial dwarfism J Med Genet

2014 doi101136jmedgenet‐2014‐102790

Un estudio de la Universidad de Pittsburg revela la

existencia de ceacutelulas madre en el esoacutefago lo que

podriacutea tener aplicaciones cliacutenicas en el tratamiento

del caacutencer de esoacutefago y condiciones precancero‐

sas

DeWard AD et al Cellular Heterogeneity in the Mouse

Esophagus Implicates the Presence of a Nonquiescent

Epithelial Stem Cell Population Cell Reports 2014

DOI 101016jcelrep201409027

Guiacutea de la Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacuteni‐

ca en relacioacuten a las pruebas geneacuteticas para selec‐

cionar los pacientes con caacutencer de pulmoacuten para el

tratamiento con inhibidores de EGFR y ALK

Stenger M ASCO Endorses Guideline for Molecular

Testing to Select Lung Cancer Patients for EGFR and

ALK Inhibitor Treatment ASCO Post 2014

Diversidad genoacutemica del caacutencer de pulmoacuten Un

estudio identifica alteraciones genoacutemicas en regio‐

nes espaciales diferentes de tumores de pulmoacuten

individuales con el objetivo de inferir la historia del

tumor

Zhang Jet al Intratumor heterogeneity in localized

lung adenocarcinomas delineated by multiregion se‐

quencing Science 2014 Oct 10346(6206)256‐9 doi

101126science1256930

Un estudio utilizando como modelo un alga iden‐

tifica a la proteiacutena CHT7 como represora de la

quiescencia celular lo que podria tener repercusio‐

nes en el control del crecimiento tumoral en huma‐

nos

Tsai CH et al The protein Compromised Hydrolysis of

Triacylglycerols 7 (CHT7) acts as a repressor of cellular

quiescence in Chlamydomonas Proc Natl Acad Sci U S

A 2014 Oct 13 pii 201414567

28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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Geneacutetica Meacutedica News

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 15

revistageneticamedicacom

La enzima Tyrosil‐ARNt sintetasa (TyrRS) pertenece

a la familia proteica de las aminoacil ARNt sinteta‐

sas encargadas de reconocer los trinucleoacutetidos del

coacutedigo geneacutetico en el ARN de transferencia y unir el

correspondiente aminoaacutecido tirosina en el caso de

TryRS para su utilizacioacuten durante el proceso de tra‐

duccioacuten y siacutentesis proteica que tiene lugar en los ri‐

bosomas en citoplasma de la ceacutelula

Estudios previos habiacutean mostrado que en determi‐

nadas ocasiones TyrRS se localiza en el nuacutecleo y que

la secuencia de sentildealizacioacuten que contiene la proteiacutena

que hace esto posible estaacute bloqueada cuando TyrRS

estaacute unida al tRNA El mecanismo apuntaba a que el

transporte hacia el nuacutecleo estaba coordinado con la

demanda de siacutentesis proteica Sin embargo la fun‐

cioacuten de la proteiacutena en el nuacutecleo continuaba siendo

un misterio

Un reciente estudio del The Scripps Research Institu‐

te EEUU revela que es el estreacutes oxidativo de la ceacutelu‐

la el que induce la transicioacuten de TyrRS al nuacutecleo y

establece que la funcioacuten de la proteiacutena en el nuacutecleo

es proteger al ADN de los posibles dantildeos causados

por dicho estreacutes

Los investigadores llevaron a cabo estudios protei‐

cos donde analizaron la incorporacioacuten de TyrRS al

nuacutecleo asiacute como anaacutelisis de expresioacuten para determi‐

nar los cambios de expresioacuten causados por el cam‐

bio de localizacioacuten de la proteiacutena y observaron en

diferentes liacuteneas celulares que el exceso de especies

reactivas del oxiacutegeno una de las principales causas

metaboacutelicas de los dantildeos en el ADN promueve el

transporte de TyrRS al nuacutecleo Una vez alliacute la enzi‐

ma activa la transcripcioacuten del factor E2F1 para in‐

crementar la expresioacuten de genes implicados en la

reparacioacuten del ADN como BRCA o RAD51 Concre‐

tamente TyrRS promueve la reparacioacuten de ADN por

reparacioacuten homoacuteloga mecanismo de reparacioacuten

conservativo y con tasa de error muy pequentildea

Con la intencioacuten de confirmar in vivo el papel protec‐

tor de TyrRS el equipo inyectoacute el gen correspon‐

diente a TyrRS en embriones de un modelo animal

el pez cebra La inyeccioacuten de TyrRS proporcionoacute una

fuerte proteccioacuten al ADN frente al dantildeo ocasionado

por la exposicioacuten a luz UV a diferencia de embriones

inyectados con ADN control o con mutaciones en la

secuencia de sentildealizacioacuten hacia el nuacutecleo

Los resultados obtenidos tienen un gran potencial

para el desarrollo de aplicaciones meacutedicas Xiang‐Lei

Yang directora del proyecto indica que una terapia

que fuera capaz de incorporar mayor cantidad de

TyrRS en el nuacutecleo celular o de mimetizar su activi‐

dad en esa localizacioacuten podriacutea proteger el ADN en

personas expuestas a radiacioacuten o toxinas o a pa‐

cientes con alteraciones hereditarias en los mecanis‐

mos de reparacioacuten del ADN

Referencia Wei N et al Oxidative Stress Diverts

tRNA Synthetase to Nucleus for Protection against

DNA Damage Mol Cell 2014 Oct 1 pii S1097‐2765

(14)00713‐8 doi 101016jmolcel201409006

Fuente httpwwwscrippsedunewsandviews

e_20141006yanghtml

TyrRS un nuevo protector del genoma

Geneacutetica Meacutedica News

16 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

El cafeacute una de las bebidas maacutes conocidas en todo el

mundo constituye la principal fuente de cafeiacutena en

muchas poblaciones Diferentes estudios asocian el

consumo de cafeacute con un menor riesgo a padecer Paacuter‐

kinson enfermedades del hiacutegado o diabetes de tipo

2 Sin embargo sus efectos en otros aspectos rela‐

cionados con la salud humana siguen sin esclarecerse

completamente

En este sentido la identificacioacuten de factores geneacuteti‐

cos relacionados con el consumo de cafeacute o con sus

efectos sobre la fisiologiacutea humana podriacutea arrojar un

poco de luz sobre los muacuteltiples estudios cliacutenicos y

resultados contradictorios del efecto del cafeacute en la

salud humana Bajo esta premisa un extenso meta‐

anaacutelisis el mayor efectuado hasta la fecha liderado

por el Consorcio de Geneacutetica del Cafeacute y la Cafeiacutena

revela 6 nuevos loci geacutenicos y confirma 2 previamen‐

te identificados asociados al consumo y metabolis‐

mo del cafeacute los cuales podriacutean contribuir a la variabi‐

lidad de los efectos farmacoloacutegicos y metaboacutelicos de

esta bebida ancestral

En el meta‐anaacutelisis los investigadores analizaron

variantes geneacuteticas distribuidas por todo el genoma

en maacutes de 120000 participantes todos ellos consu‐

midores habituales de cafeacute El anaacutelisis de los datos

reveloacute 8 loci cercanos o dentro de genes implicados

en el metabolismo del cafeacute (ABCG2 POR AHR y CY‐

P1A1CYP1A2 estos dos uacuteltimos ya identificados en

estudios previos) la farmacodinaacutemica de la cafeiacutena o

el efecto de recompensa tras su consumo (BDNF y

SLC6A4) o de conocido papel metaboacutelico aunque sin

relacioacuten con el consumo de cafeacute (GCKR y MLXIPL)

Ademaacutes los polimorfismos asociados a un mayor

consumo del cafeacute localizados cerca de los genes

MLXIPL BDNF y CYP1A2 se habiacutean relacionado en

estudios anteriores con una mayor adiposidad edad

de inicio del uso de tabaco o los niveles de insulina y

glucosa en ayudas asiacute como menor presioacuten sanguiacute‐

nea o perfiles favorables de enzimas hepaacuteticas o in‐

flamatorias

Los autores concluyen que los resultados obtenidos

apoyan la hipoacutetesis de que diferentes mecanismos

neuroloacutegicos y metaboacutelicos de la cafeiacutena contribuyen

sobre los haacutebitos de consumo del cafeacute y que las per‐

sonas adaptan dicho consumo para equilibrar los siacuten‐

tomas negativos o positivos que presentan seguacuten la

variabilidad geneacutetica Por uacuteltimo los resultados

apuntan a la existencia de mecanismos moleculares

responsables de la variabilidad interindividual en la

respuesta a nivel farmacoloacutegico y de salud al cafeacute

ldquoEl cafeacute y la cafeiacutena se han asociado a efectos adver‐

sos y beneficiosos sobre la salud Nuestro descubri‐

miento podriacutea permitirnos identificar los subgrupos

de personas cuya salud se beneficiariacutea con mayor

probabilidad al aumentar o disminuir el consumo de

cafeacuterdquo indica Marilyn Cornelis investigadora del De‐

partamento de Nutricioacuten en la Universidad de Har‐

vard y primera autora del trabajo

Referencia The Coffee and Caffeine Genetics Con‐

sortium et al Genome‐wide meta‐analysis identifies

six novel loci associated with habitual coffee consum‐

ption Mol Psychiatry 2014 Oct 7 doi 101038

mp2014107

Fuente httpwwwhsphharvardedunewspress‐

releasesgenetic‐variants‐linked‐with‐coffee‐

drinking

Mecanismos geneacuteticos asociados al consumo de cafeacute

Imagen Ian Ransley (CC BY 20)

Geneacutetica Meacutedica News

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 17

revistageneticamedicacom

Debido a las oscilaciones circadianas de diversas

moleacuteculas de sentildealizacioacuten la actividad de los recep‐

tores de estas sentildeales de comunicacioacuten celular pue‐

de verse modificada y aumentar o disminuir duran‐

te las horas de suentildeo

Este efecto podriacutea afectar tanto al crecimiento y

avance de algunos tipos de caacutencer como al trata‐

miento farmacoloacutegico utilizado para hacerle frente

seguacuten indica un estudio del Weizmann Institute of

Science en Israel

Los investigadores analizaron en un modelo de ra‐

toacuten dos receptores EGFR receptor del factor de

crecimiento epideacutermico que promueve el creci‐

miento y migracioacuten celular y un receptor de gluco‐

corticoides moleacuteculas esteroideas encargadas de

mantener los niveles de energiacutea durante el diacutea Los

niveles de esteroides fluctuacutean a lo largo del diacutea al‐

canzando un maacuteximo durante la fase activa y dismi‐

nuyendo durante el suentildeo o fase de descanso

El equipo de investigadores liderado por Yosef Yar‐

den observoacute que la actividad del receptor EGFR es

suprimida por los glucocorticoides durante la fase

activa del diacutea (la noche en el caso de los ratones) y

aumenta durante la fase de descanso

Con el objetivo de determinar la trascendencia de

las fluctuaciones de la actividad del receptor EGFR

en el desarrollo y avance del caacutencer o en la respuesta

al tratamiento los investigadores trataron a ratones

modelo con tumores dependientes de EGFR con

Lapatinib un inhibidor de EGFR utilizado en el trata‐

miento contra el caacutencer de pecho Cuando el faacuterma‐

co era administrado durante la fase de descanso del

diacutea (cuando los niveles de glucocorticoides son bajos

y la actividad de EGFR alcanza su maacuteximo) aumen‐

taba su capacidad para frenar el tumor

Estos datos apuntariacutean a que en humanos la progre‐

sioacuten y avance de los tumores causados por alteracio‐

nes en los receptores del tipo tirosina‐quinasa como

EGFR estaacute frenada durante el diacutea o fase activa y

que durante la noche o periodo de descanso dicho

avance es reactivado

Las conclusiones del trabajo indican que para obte‐

ner una mejor efectividad en el tratamiento contra

algunos tipos de caacutencer especialmente el de aque‐

llos dirigidos o dependientes de actividad hormonal

habriacutea que adecuar y disentildear cuaacutel es el momento del

diacutea maacutes adecuado para tratar al paciente

ldquoParece ser un problema de coordinacioacuten del tiem‐

pordquo indica Yosef Yarden director del trabajo ldquoLos

tratamientos para el caacutencer son administrados a me‐

nudo durante el diacutea justo cuando el cuerpo del pa‐

ciente estaacute suprimiendo la propagacioacuten del caacutencer

por siacute mismo Lo que proponemos no es un nuevo

tratamiento sino una nueva programacioacuten para al‐

gunos de los faacutermacos actualesrdquo

Referencia Lauriola M et al Diurnal suppression of

EGFR signalling by glucocorticoids and implications

for tumour progression and treatment Nat Commun

2014 Oct 355073 doi 101038ncomms6073

Fuente httpwis‐wanderweizmannaciltumors‐

might‐grow‐faster‐at‐nightVDOl9Gd

Ritmos circadianos y tratamiento contra el caacutencer

Geneacutetica Meacutedica News

18 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

Desde su descubrimiento las ceacutelulas madre embrio‐

narias han sido consideradas como una potencial so‐

lucioacuten terapeacuteutica para aquellas enfermedades cau‐

sadas por la peacuterdida numeacuterica o funcional de pobla‐

ciones celulares o tejidos concretos Las ceacutelulas ma‐

dre embrionarias mantienen la capacidad de conver‐

tirse en cualquier tipo celular del organismo sin em‐

bargo para su utilizacioacuten en trasplantes los investi‐

gadores se enfrentan a algunas limitaciones como el

posible rechazo por parte del sistema inmunoloacutegico

la aparicioacuten de teratomas debido a la proliferacioacuten

descontrolada de las ceacutelulas trasplantadas o su dife‐

renciacioacuten en tipos celulares no deseados

Un estudio publicado esta semana en la revista The

Lancet aporta las primeras evidencias de la seguri‐

dad y tolerabilidad de los trasplantes de ceacutelulas ma‐

dre embrionarias humanas a medio y largo plazo al

documentar los trasplantes de 18 pacientes con dife‐

rentes formas de ceguera y su seguimiento durante

tres antildeos

Los investigadores aprovecharon las caracteriacutesticas

inmunoloacutegicas especiales del ojo consistentes en la

capacidad de tolerar agentes extrantildeos o ceacutelulas no

histocompatibles sin provocar una respuesta inmune

por parte del organismo y trasplantaron ceacutelulas ma‐

dre embrionarias diferenciadas en epitelio pigmenta‐

rio retinal en 9 pacientes con distrofia macular de

Stargardt y 9 pacientes con degeneracioacuten macular

atroacutefica asociada a la edad ambas enfermedades sin

tratamiento efectivo y con pronoacutestico de peacuterdida de

visioacuten completa

Los resultados del trabajo muestran que las ceacutelulas

trasplantadas fueron bien toleradas por los pacientes

hasta 37 meses despueacutes del trasplante y que con ex‐

cepcioacuten de algunos efectos adversos asociados a la

cirugiacutea y los inmunosupresores utilizados no se pro‐

dujo ninguacuten efecto secundario negativo (como la for‐

macioacuten de tumores o rechazo) asociado a la seguri‐

dad del meacutetodo

Ademaacutes los investigadores observaron mejoras en la

capacidad de visioacuten de 10 de los 18 ojos tratados lo

que indica la efectividad de la terapia ldquoNuestros re‐

sultados sugieren seguridad y promesas de las ceacutelu‐

las madre embrionarias humanas para alterar la peacuter‐

dida progresiva de visioacuten en personas con enferme‐

dades degenerativas y marcan un emocionante paso

hacia la utilizacioacuten de ceacutelulas madre derivadas de

ceacutelulas madre embrionarias humanas para el trata‐

miento de varios desoacuterdenes meacutedicos que requieren

reparacioacuten o reemplazo de tejidosldquo indica Steven

Schwartz uno de los autores principales y profesor

en el Jules Stein Eye Institute de Los Angeles EEUU

El objetivo final de los investigadores seriacutea tratar a

los pacientes de forma maacutes temprana para poder

aumentar la probabilidad de mantener o rescatar a

las ceacutelulas fotorreceptoras perdidas asiacute como la vi‐

sioacuten central en los desoacuterdenes de la retina

Referencia Schwartz SD et al Human embryonic

stem cell‐derived retinal pigment epithelium in pa‐

tients with age‐related macular degeneration and

Stargardtrsquos macular dystrophy follow‐up of two open‐

label phase 12 studies The Lancet 2014 doi http

dxdoiorg101016S0140‐6736(14)61376‐3

Fuente httpwwwalphagalileoorgViewItemaspx

ItemId=146164ampCultureCode=en

Primeras evidencias de eacutexito en la terapia celular para el tratamiento de enfermedades oculares degenerativas

Capas de ceacutelulas nerviosas en la retina Imagen Wei Li National Eye Institute

National Institutes of Health EEUU

Geneacutetica Meacutedica News

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 19

revistageneticamedicacom

Las ceacutelulas tienen una serie de mecanismos y puntos

de control para vigilar y detectar la presencia de da‐

ntildeos en su material hereditario En el caso de encon‐

trar alteraciones en el ADN el avance del ciclo celu‐

lar se detiene proporcionando tiempo para que la

ceacutelula repare los dantildeos y estos no sean transmitidos

a las ceacutelulas hijas Una alternativa a este proceso es

el fenoacutemeno denominado adaptacioacuten por el cual en

ocasiones a pesar de existir dantildeos irreparables en el

ADN o en la funcioacuten de los teloacutemeros en lugar de

parar el ciclo celular la ceacutelula inactiva uno de los

puntos de control y prosigue con la mitosis Este

proceso puede resultar ventajoso para la ceacutelula indi‐

vidual puesto que evita la muerte celular derivada

de la acumulacioacuten de dantildeos irreparables en su mate‐

rial geneacutetico pero a nivel del organismo completo

el mantenimiento de ceacutelulas con semejante dantildeo en

el ADN puede llevar a caacutencer u otras enfermedades

Utilizando un modelo en levadura un estudio de la

Universidad de Heidelberg revela que la cantidad de

nutrientes disponibles para la ceacutelula es un factor criacute‐

tico en el proceso de adaptacioacuten afectando a los

mecanismos de vigilancia y control de la calidad del

ADN

Los investigadores observaron que la sentildealizacioacuten

nutricional mediada por TORC1 (target of rapamy‐

cing complex 1) influye en la decisioacuten de progresar o

no en el ciclo celular La inhibicioacuten de TORC1 previe‐

ne la adaptacioacuten de los puntos de control mediante

regulacioacuten viacutea Cdc5 e induccioacuten de autofagia y las

ceacutelulas permanecen viables al tener tiempo de arre‐

glar su ADN reteniendo tambieacuten su potencial proli‐

ferativo

Los autores indican que en condiciones de elevada

disponibilidad de nutrientes con TORC1 activada y

dantildeos irreparables en el ADN es maacutes beneficioso

para una ceacutelula adaptarse al dantildeo y maximizar su

propagacioacuten en condiciones ricas de nutrientes que

arriesgarse a un arresto permanente del ciclo celular

que las llevariacutea a la senescencia Sin embargo cuan‐

do los nutrientes son limitados puede resultar maacutes

ventajoso permanecer en arresto con dantildeos en el

ADN que arriesgarse a continuar con una divisioacuten

celular con material hereditario alterado en un am‐

biente pobre

ldquoCreemos que una cantidad elevada de nutrientes

empuja a las ceacutelulas a crecer y proliferar incluso en

condiciones en las que no deberiacutean hacerlo como

por ejemplo cuando su ADN estaacute dantildeadordquo indica

Brian Luke director del trabajo ldquoLas condiciones

con niveles bajos de nutrientes probablemente ase‐

guran que las ceacutelulas uacutenicamente se arriesgaraacuten a

dividirse cuando el ADN esteacute completamente repa‐

radordquo

El investigador antildeade que se ha demostrado recien‐

temente que la reduccioacuten de nutrientes o el trata‐

miento con rapamicina (que inactiva TORC1) puede

extender la esperanza de vida celular ademaacutes de

mejorar la eficacia de algunos tipos de quimiotera‐

pia por lo que los resultados obtenidos en el trabajo

podriacutean tener importantes aplicaciones cliacutenicas

Referencia Klermund J et al High Nutrient Levels

and TORC1 Activity Reduce Cell Viability following

Prolonged Telomere Dysfunction and Cell Cycle

Arrest Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐1247(14)

00729‐3 doi 101016jcelrep201408053

Fuente httpwwwuni‐heidelbergdepresse

news2014pm20141007_a‐diet‐for‐the‐cell‐keeping‐

the‐dna‐fit‐with‐ewer‐calorieshtml

La cantidad de nutrientes disponibles puede influir en la calidad del ADN

Geneacutetica Meacutedica News

20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

El objetivo de una vacuna es proporcionar un frag‐

mento de proteiacutena o epiacutetopo al sistema inmune pa‐

ra que este desarrolle anticuerpos frente al mismo y

asiacute cuando organismo se vea expuesto al patoacutegeno

portador del epiacutetopo sea capaz de desarrollar una

respuesta inmune activa e inmediata contra eacutel Por lo

tanto que la vacuna funcione la seleccioacuten del deter‐

minante antigeacutenico es crucial ya que el sistema in‐

mune debe identificar al agente patoacutegeno de forma

especiacutefica

En el caso de un caacutencer se considera que la amplia

gama de mutaciones que se producen durante su

evolucioacuten y progresioacuten dan lugar a nuevos epiacutetopos

que convierten a las ceacutelulas canceriacutegenas en entida‐

des inmunogeacutenicas es decir susceptibles de ser ata‐

cadas por el sistema inmune Sin embargo para ser

atacadas estas ceacutelulas deben de ser en primer lugar

reconocidas lo que se ve dificultado debido a que el

organismo las reconoce como ceacutelulas propias Otra

de las limitaciones para el desarrollo de una vacuna

contra el caacutencer es la necesidad de identificar entre

los cientos de neoepiacutetopos generados en un tumor

cuaacuteles de ellos podriacutean utilizarse para crear una res‐

puesta protectora

Un equipo de la Universidad Connecticut EEUU ha

disentildeado un meacutetodo para identificar aquellas muta‐

ciones en las proteiacutenas de las ceacutelulas cancerosas que

podriacutean ser utilizadas en la creacioacuten de vacunas per‐

sonalizadas para pacientes con caacutencer de ovario

dando un paso importante hacia el desarrollo de va‐

cunas contra el caacutencer

Para poder completar el proyecto los investigadores

hicieron uso de las uacuteltimas tecnologiacuteas de secuencia‐

cioacuten en combinacioacuten con diferentes aproximaciones

bioinformaacuteticas y llevaron a cabo el anaacutelisis sistemaacute‐

tico de los transcriptomas (conjunto de genes del

genoma expresados) y los inmunomas (conjunto de

antiacutegenos capaces de inducir una respuesta inmune)

de ratones con caacutencer de piel y ratones sanos El

equipo evaluoacute las diferencias entre ambos tipos de

tejido tumoral o sano y aplicoacute dos herramientas el

Vacunas personalizadas para el caacutencer de ovario

Tejido afectado en caacutencer de ovario Imagen Ed Uthman (flickr CC‐BY‐20)

Geneacutetica Meacutedica News

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 21

revistageneticamedicacom

potencial para generar determinados epiacutetopos re‐

conocidos por el complejo mayor de histocompatibi‐

lidad implicado en la presentacioacuten de los antiacutegenos

a los linfocitos T del sistema inmune y la estimacioacuten

de la interaccioacuten del determinante antigeacutenico identi‐

ficado con dicho complejo

Al inocular ratones con vacunas obtenidas a partir

de los epiacutetopos del caacutencer que diferiacutean de los propios

de los ratones normales el equipo observoacute que los

ratones aumentaban su resistencia al caacutencer Los

investigadores afirman que en teoriacutea la misma apro‐

ximacioacuten podriacutea ser utilizada en humanos asiacute como

en otros tipos de caacutencer

ldquoEste meacutetodo tiene el potencial de cambiar de for‐

ma dramaacutetica la forma en la que tratamos el caacuten‐

cerrdquo indica Pramod Srivastava uno de los directores

del trabajo ldquoEsta investigacioacuten serviraacute como base

para el primer ensayo cliacutenico de medicina personali‐

zada basada en genoacutemica sobre inmunoterapia pa‐

ra el caacutencer de ovario que comenzaraacute el proacuteximo

otontildeo en la Universidad de Connecticutrdquo

En general los pacientes con caacutencer de ovario res‐

ponden bien a corto plazo a la cirugiacutea y al tratamien‐

to farmacoloacutegico aunque a menudo experimentan

una recaiacuteda en un plazo de uno o dos antildeos Este pe‐

riodo podriacutea ser utilizado por los investigadores para

preparar y administrar las nuevas vacunas terapeacuteuti‐

cas De este modo los resultados del ensayo cliacutenico

podriacutean estar disponibles en dos antildeos Si las vacunas

demuestran ser seguras el siguiente paso seraacute el

disentildeo de un ensayo cliacutenico de fase 2 para evaluar su

efectividad para prolongar las vidas de los pacientes

Referencia Duan F et al Genomic and bioinformatic

profiling of mutational neoepitopes reveals new rules

to predict anticancer immunogenicity J Exp Med

2014 Sep 22 pii jem20141308

Fuente httptodayuconnedublog201410uconn

‐researchers‐develop‐personalized‐ovarian‐cancer‐

vaccines

Geneacutetica Meacutedica News

22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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Durante la formacioacuten de los gametos femeninos se

produce un cuello de botella en la distribucioacuten y

transmisioacuten de las mitocondrias desde las ceacutelulas

maternas hacia los futuros oacutevulos Esta caracteriacutesti‐

ca unida al fenoacutemeno de heteroplasmia o presencia

de maacutes de una variante del ADN mitocondrial en una

ceacutelula o tejido lleva a que la composicioacuten del ADN

mitocondrial de la descendencia pueda ser muy dife‐

rente de la de la madre Este hecho puede tener con‐

secuencias importantes sobre la salud ya que alelos

que no presentan capacidad patogeacutenica en la madre

debido a presentarse en nuacutemeros muy bajos pueden

ver incrementada su frecuencia en la descendencia

hasta el punto de manifestar una enfermedad

Un equipo de investigadores de la Universidad de

Pensilvania ha analizado el tamantildeo de este cuello de

botella y descubierto que es maacutes pequentildeo de lo espe‐

rado lo que puede llevar a diferencias extremas en la

composicioacuten del ADN mitocondrial entre una madre

y su descendencia Ademaacutes el estudio publicado en

Proceedings of the National Academy of Science reve‐

la tambieacuten un efecto de la edad materna sobre la

acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial

Ambos datos podriacutean ser utilizados por los conseje‐

ros geneacuteticos para estimar la probabilidad de algunas

parejas de transmitir ciertas enfermedades mitocon‐

driales a la siguiente generacioacuten

Los investigadores secuenciaron el ADN mitocon‐

drial de 39 madres y sus respectivos bebeacutes y encon‐

traron en primer lugar que en teacutermino medio cada

persona es portadora de una variante heteroplaacutesmica

de ADN mitocondrial con una frecuencia aleacutelica de

maacutes del 1 en el ADN mitocondrial total Respecto a

las diferencias del ADN mitocondrial entre la madre y

la descendencia los investigadores estimaron el cue‐

llo de botella producido en la liacutenea germinal de un

tamantildeo efectivo de 30‐35 frente a las maacutes de

100000 moleacuteculas de ADN mitocondrial presentes

en un ovocito maduro humano El porcentaje de mo‐

leacuteculas de ADN mitocondrial que contienen la varian‐

te molecular patogeacutenica necesario para la manifesta‐

cioacuten de una enfermedad variacutea entre las diferentes

patologiacuteas desde un 70‐80 en la mayoriacutea de los

casos a uacutenicamente un 10 en otros Los cientiacuteficos

confiacutean en poder estimar las probabilidades de trans‐

mitir la enfermedad tras conocer el tamantildeo del cuello

de botella producido en la formacioacuten de los gametos

Por uacuteltimo el equipo detectoacute una asociacioacuten positiva

entre la edad materna en el momento de la concep‐

cioacuten y el nuacutemero de heteroplasmias en sus descen‐

dientes El nuacutemero de ovocitos que contienen mito‐

condrias defectuosas es reducido durante la ovogeacute‐

nesis No obstante los resultados del estudio sugie‐

ren que algunos ovocitos con mitocondrias que no

estaacuten en perfecto estado y que se producen con ma‐

yor probabilidad en mujeres de edad maacutes avanzada

prosiguen hacia la fertilizacioacuten Los autores indican

que esta informacioacuten predice un aumento de enfer‐

medades mitocondriales de las que hay descritas

maacutes de 200 en nintildeos nacidos de madres de mayor

edad lo que podriacutea tambieacuten ser una de las razones

por las que la reproduccioacuten asistida tiene menor eacutexito

en estas mujeres

ldquoTodo el mundo se preocupa por el siacutendrome de

Down porque es un problema geneacutetico comuacuten No‐

sotros hemos antildeadido otra serie de desoacuterdenes ge‐

neacuteticos que podriacutean estar influidos por la edad de la

madre Es bueno para las parejas tener este conoci‐

miento a la hora de llevar a cabo decisiones relacio‐

nadas con los planes familiaresrdquo indica Kateryna Ma‐

kova una de los directores del trabajo

Referencia Rebolledo‐Jaramillo B et al Maternal

age effect and severe germ‐line bottleneck in the inhe‐

ritance of human mitochondrial DNA Proc Natl Acad

Sci U S A 2014 Oct 13 pii201409328

Fuentehttpsciencepsuedunews‐and‐

events2014‐newsMakova10‐2014

Posible efecto de la edad materna en la acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 23

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Noticias Breves

Investigadores de la Universidad de Stanford ana‐

lizan el efecto de una mutacioacuten concreta en el gen

ALDH2 que aumenta el riesgo de enfermedad car‐

diacuteaca y la evolucioacuten tras un ataque al corazoacuten

Ebert AD et al Characterization of the molecular

mechanisms underlying increased ischemic damage in

the aldehyde dehydrogenase 2 genetic polymorphism

using a human induced pluripotent stem cell model

system Sci Transl Med 2014 Sep 246

(255)255ra130 doi 101126scitranslmed3009027

Mutaciones en el gen SGOL1 causan una nueva

enfermedad rara caracterizada por la alteracioacuten

de los movimientos de contraccioacuten del corazoacuten y

los intestinos

Chetaille P et al Mutations in SGOL1 cause a novel

cohesinopathy affecting heart and gut rhythm Nat

Genet 2014 Oct 5 doi 101038ng3113

El mayor estudio de asociacioacuten del genoma com‐

plete hasta la fecha identifica nuevos genes aso‐

ciados a la altura humana El conjunto de genes

relacionados con este rasgo aumenta asiacute hasta

poder explicar alrededor de un 20 de su heren‐

cia

Wood AR et al Defining the role of common varia‐

tion in the genomic and biological architecture of

adult human height Nat Genet 2014 Oct 5 doi

101038ng3097

Primeras imaacutegenes de coacutemo la proteiacutena BRCA2

cuyas mutaciones aumentan el riesgo al caacutencer de

pecho interviene en la reparacioacuten del ADN lo que

podriacutea abrir el paso al desarrollo de terapias con‐

tra el caacutencer

Shahid T et al Structure and mechanism of action of

the BRCA2 breast cancer tumor suppressor Nat

Struct Mol Biol 2014 Oct 5 doi 101038nsmb2899

La caracterizacioacuten del epigenoma del perro y el

traslado de los resultados al caacutencer humano per‐

miten profundizar en las causas del caacutencer y plan‐

tear tratamientos farmacoloacutegicos para frenar la

progresioacuten de la enfermedad

Carmona FJ et al A Comprehensive DNA Methyla‐

tion Profile of Epithelial‐to‐Mesenchymal Transition

Cancer Res 2014 Oct 174(19)5608‐19 doi

1011580008‐5472CAN‐13‐3659

Un estudio del Kingrsquos College of London revela que

la elevada heredabilidad encontrada para la ob‐

tencioacuten de elevadas marcas en los exaacutemenes refle‐

ja la influencia no soacutelo de rasgos relacionados con

la inteligencia sino de muacuteltiples rasgos asociados

a la personalidad y el comportamiento

Krapohl E et al The high heritability of educational

achievement reflects many genetically influenced

traits not just intelligence Proc Natl Acad Sci U S A

2014 Oct 6 pii 201408777

iquestCoacutemo actuacutea el virus de la rabia en las neuronas

Un estudio rastrea el camino del virus de la rabia y

analiza coacutemo manipula la maquinaria celular de

las ceacutelulas nerviosas

Gluska S et al Rabies Virus Hijacks and Accelerates

the p75NTR Retrograde Axonal Transport Machinery

PLoS Pathog 2014 Aug 2810(8)e1004348 doi

101371journalppat1004348

Geneacutetica Meacutedica News Los neoplasmas mieloproliferativos pueden ser

originados a partir de una uacutenica ceacutelula madre he‐

matopoyeacutetica con la mutacioacuten JAK2‐V617F

Lundberg P et al Myeloproliferative neoplasms can

be initiated from a single hematopoietic stem cell ex‐

pressing JAK2‐V617F J Exp Med 2014 Oct 6 pii

jem20131371

Un estudio indica que la alopecia areata peacuterdida

capilar que afecta a un 01‐02 de la poblacioacuten

podriacutea ser tratada con inhibidores de la sentildealiza‐

cioacuten mediada por la enzima quinasa Janus

Xing L et al Alopecia areata is driven by cytotoxic T

lymphocytes and is reversed by JAK inhibition Nat

Med 2014 Sep20(9)1043‐9 doi 101038nm3645

La comparacioacuten entre pares de gemelos ideacutenticos

en los que uno de los gemelos tiene diabetes de

tipo 2 identifica genes relacionados con el meta‐

bolismo y la inflamacioacuten que se expresan de forma

diferencial en el tejido adiposo de los pacientes

Nilsson E et al Altered DNA methylation and diffe‐

rential expression of genes influencing metabolism and

inflammation in adipose tissue from subjects with type

2 diabetes Diabetes 2014 Sep63(9)2962‐76 doi

102337db13‐1459

Proteoacutemica para el Parkinson Un estudio de la

Universidad de Harvard describe el funcionamien‐

to de PINK1 y PARKIN genes cuyas mutaciones

producen Parkinson y su importancia en el meta‐

bolismo de las mitocondrias

Ordureau A et al Quantitative Proteomics Reveal a

Feedforward Mechanism for Mitochondrial PARKIN

Translocation and Ubiquitin Chain Synthesis Mol Cell

2014 Oct 1 pii S1097‐2765(14)00714‐X

Un equipo de investigacioacuten del INCLIVA de Valen‐

cia demuestra que en los pacientes con deacuteficit de

alfa‐1 antitripsina‐DAAT se encuentran aumenta‐

dos los niveles de biomarcadores de estreacutes oxidati‐

vo

Escribano A et al Decreased glutathione and low ca‐

talase activity contribute to oxidative stress in children

with α‐1 antitrypsin deficiency Thorax 2014 Jul 15

pii thoraxjnl‐2014‐205898 doi 101136thoraxjnl‐

2014‐205898

Investigadores de la Universidad de Utah EEUU

producen una moleacutecula que imita una regioacuten del

virus del eacutebola y podriacutea ser utilizada para el descu‐

brimiento de faacutermacos o agentes en la lucha contra

el Eacutebola

Harrison JS et al Designed protein mimics of the Ebo‐

la virus glycoprotein GP2 α‐helical bundle stability

and pH effects Protein Sci 2011 Sep20(9)1587‐96

doi 101002pro688

El factor nuclear kappa B (NF‐kB) ayuda a las ceacutelu‐

las cancerosas a inhibir la capacidad del sistema

inmune para detectarlas y destruirlas seguacuten un

estudio de la Universidad del Estado de Ohio

EEUU

Wang DJ et al NF‐κB Functions in Tumor Initiation by

Suppressing the Surveillance of Both Innate and Adap‐

tive Immune Cells Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐

1247(14)00725‐6 doi 101016jcelrep201408049

Mutaciones en el gen OTX2 provocan distrofia del

epitelio pigmentario de la retina con un patroacuten de

herencia autonoacutemico dominante seguacuten un estudio

del Hospital for Sick Children de Toronto Canadaacute

Vincent A et al OTX2 mutations cause autosomal

dominant pattern dystrophy of the retinal pigment

epithelium J Med Genet 2014 Oct 7 pii jmedgenet‐

2014‐102620 doi 101136jmedgenet‐2014‐102620

Lab‐on‐a‐chip Investigadores de la Universidad de

24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News Kansas inventan un dispositivo miniaturizado de

diagnoacutestico biomeacutedico denominado ldquolaboratorio

en un chiprdquo basado en el anaacutelisis de microfluidos

que podriacutea contribuir al diagnoacutestico temprano del

caacutencer

He M et al Integrated immunoisolation and protein

analysis of circulating exosomes using microfluidic

technology Lab Chip 2014 Aug 2614(19)3773‐80

doi 101039c4lc00662c

La composicioacuten geneacutetica ancestral influye en la

susceptibilidad al asma y la funcioacuten pulmonar en

la poblacioacuten latina seguacuten un estudio de la Univer‐

sidad de California San Francisco EEUU

Pino‐Yanes M et al Genetic ancestry influences ast‐

hma susceptibility and lung function among Lati‐

nos Journal of Allergy and Clinical Immunology

2014 DOI 101016jjaci201407053

Un estudio del CNIO desvela el mecanismo mole‐

cular por el que las proteiacutenas Cdk4 y Cdk6 colabo‐

ran en el desarrollo de los tumores

Rodriacuteguez‐Diacuteez E et al Cdk4 and Cdk6 cooperate in

counteracting the INK4 family of inhibitors during mu‐

rine leukemogenesis Blood 2014 Oct 9124(15)2380

‐90 doi 101182blood‐2014‐02‐555292 Epub 2014

Aug 25 PubMed PMID 25157181

La ingesta de muacuteltiples bebidas alcohoacutelicas en un

periodo corto de tiempo provoca cambios epige‐

neacuteticos sobre el genoma que amplifican el dantildeo

del alcohol hacia el hiacutegado seguacuten un estudio de la

Universidad de Missouri EEUU

Aroor AR et al Epigenetic histone modifications in a

clinically relevant rat model of chronic ethanol‐binge‐

mediated liver injury Hepatology International

2014Vol 8 Issue 2 doi 101007s12072‐014‐9546‐4

Un estudio identifica las marcas epigeneacuteticas que

son transferidas a la descendencia por parte del

padre y de la madre

Samson M et al The Specification and Global Repro‐

gramming of Histone Epigenetic Marks during Gamete

Formation and Early Embryo Development in C ele‐

gans PLoS Genet 2014 Oct 910(10)e1004588 doi

101371journalpgen1004588

Un estudio muestra que desoacuterdenes del neurode‐

sarrollo causados por mutaciones geneacuteticas dife‐

rentes tienen un efecto molecular similar lo que

apunta a aproximaciones terapeacuteuticas comunes

que pudieran ser efectivas en diferentes alteracio‐

nes del desarrollo

Chen ES et al Molecular Convergence of Neurodeve‐

lopmental Disorders Am J Hum Genet 2014 Oct 7

pii S0002‐9297(14)00396‐6 doi 101016

jajhg201409013

Investigadores del Instituto de Investigacioacuten Bio‐

meacutedica de Barcelona desarrollan un modelo en

Drosophila que reproduce el caacutencer de colon hu‐

mano

Martorell Ograve Conserved mechanisms of tumorigenesis

in the Drosophila adult midgut PLoS One 2014 Feb

69(2)e88413 doi 101371journalpone0088413

Un estudio revela que la proteiacutena Pcp4 actuacutea co‐

mo regulador del ritmo cardiaco y que su altera‐

cioacuten puede causar arritmia

Kim EE et al PCP4 regulates Purkinje cell excitability

and cardiac rhythmicity J Clin Invest 2014 Oct 8 pii

77495 doi 101172JCI77495

La secuenciacioacuten del ADN de ceacutelulas cancerosas

circulantes ofrece la posibilidad de obtener infor‐

macioacuten genoacutemica uacutetil para determinar el avance

del caacutencer de pecho y tomar decisiones terapeacuteuti‐

cas

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25

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Geneacutetica Meacutedica News

Fernandez SV et al TP53 mutations detected in circu‐

lating tumor cells present in the blood of metastatic

triple negative breast cancer patients Breast Cancer

Res 2014 Oct 916(5)445

Investigadores del Imperial College London Reino

Unido han desarrollado un faacutermaco contra el mie‐

loma que elimina las ceacutelulas cancerosas sin efec‐

tos toacutexicos secundarios y que entraraacute en la fase de

ensayos cliacutenicos a principios del 2015

Tornatore L et al Cancer‐Selective Targeting of the

NF‐κB Survival Pathway with GADD45βMKK7 Inhibi‐

tors Cancer Cell 2014 Oct 1326(4)495‐508 doi

101016jccr201407027

Mutaciones en el gen supresor de tumores ARMC5

promueven el crecimiento de tumores benignos en

las glaacutendulas adrenales y en las meninges en pa‐

cientes con Siacutendrome de Cushing seguacuten un estu‐

dio de la Universidad de Luxemburgo

Elbelt U et al Molecular and Clinical Evidence for an

ARMC5 Tumor Syndrome Concurrent Inactivating

Germline and Somatic Mutations are Associated with

both Primary Macronodular Adrenal Hyperplasia and

Meningioma J Clin Endocrinol Metab 2014 Oct

3jc20142648

Los niveles de proteiacutena Bre1 resultan criacuteticos para

que los factores epigeneacuteticos lleven a cabo su fun‐

cioacuten de forma adecuada seguacuten un estudio de la

Universidad de Carolina del Norte EEUU

Wozniak GG y Strahl BD Catalysis‐dependent stabili‐

zation of Bre1 fine‐tunes histone H2B ubiquitylation to

regulate gene transcription Genes Dev 2014 Aug 128

(15)1647‐52 doi 101101gad243121114

Investigadores del Massachusetts General Hospi‐

tal desarrollan un modelo tridimensional de culti‐

vo de ceacutelulas nerviosas que modela la enfermedad

de Alzheacuteimer y confirma la teoriacutea beta‐amiloide

Choi SH et al A three‐dimensional human neural cell

culture model of Alzheimers disease Nature 2014

Oct 12 doi 101038nature13800

Investigadores de la Universidad de California San

Diego EEUU revelan que el microARN let‐7 regu‐

la el proceso de autofagia mediante el que las ceacute‐

lulas degradan componentes no necesarios cuando

necesitan energiacutea promoviendo la supervivencia

de la ceacutelula

Dubinsky AN et al Let‐7 Coordinately Suppresses

Components of the Amino Acid Sensing Pathway to

Repress mTORC1 and Induce Autophagy Cell Metab

2014 Oct 720(4)626‐38 doi 101016

jcmet201409001

Un estudio revela que el siacutendrome Ellis van‐

Creveld un raro enanismo hereditario protege

frente al desorden bipolar

Ginns EI et al Disruption of sonic hedgehog signaling

in Ellis‐van Creveld dwarfism confers protection

against bipolar affective disorder Mol Psychiatry

2014 Oct 14 doi101038mp2014118

Un estudio revela que las proteiacutenas asociadas a

formas maacutes graves de esclerosis amiotroacutefica lateral

son menos estables estructuralmente y tienen ten‐

dencia a formar agregados

Pratt AJ et al Aggregation propensities of superoxide

dismutase G93 hotspot mutants mirror ALS clinical

phenotypes Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 14

pii 201308531

Nueva guiacutea de la Academia Americana de Neurolo‐

26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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Geneacutetica Meacutedica News

giacutea y la Asociacioacuten Americana de Medicina Neuro‐

muscular y Electrodiagnoacutestico sobre coacutemo eva‐

luar siacutentomas historia familiar etnia examen

fiacutesico y pruebas de laboratorio antes de decidir

queacute pruebas geneacuteticas son las adecuadas para un

paciente con distrofia muscular

Narayanaswami P et al Evidence‐based guideline

summary Diagnosis and treatment of limb‐girdle and

distal dystrophies Report of the Guideline Develop‐

ment Subcommittee of the American Academy of

Neurology and the Practice Issues Review Panel of the

American Association of Neuromuscular amp Electro‐

diagnostic Medicine Neurology 2014 Oct 1483

(16)1453‐63 doi 101212WNL0000000000000892

El bloqueo de la proteiacutena Erbin esencial para la

accioacuten del gen ErbB2 y su efecto en la progresioacuten y

proliferacioacuten del caacutencer inhibe el desarrollo de

caacutencer de pecho ofreciendo una nueva viacutea de tra‐

tamiento

Tao Y et al Role of Erbin in ErbB2‐dependent breast

tumor growth Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 6

pii 201407139

El gen SIRT6 previene el crecimiento del caacutencer de

colon y de hiacutegado sin embargo promueve el desa‐

rrollo de caacutencer de piel al activar un enzima que

aumenta la inflamacioacuten proliferacioacuten y supervi‐

vencia de ceacutelulas de la piel dantildeadas por la exposi‐

cioacuten al sol

Ming M et alSIRT6 Promotes COX‐2 Expression and

Acts as an Oncogene in Skin Cancer Cancer Re‐

search 2014 74 (20) 5925 DOI 1011580008‐

5472CAN‐14‐1308

Tras un infarto de miocardio la proteiacutena p53 co‐

nocida por su papel de supresora de tumores se

sobre‐expresa en los fibroblastos del corazoacuten y

regula su conversioacuten hacia ceacutelulas endoteliales

para crear vasos sanguiacuteneos que mejoren la circu‐

lacioacuten en el aacuterea dantildeada

Ubil E et al Mesenchymal‐endothelial transition con‐

tributes to cardiac neovascularization Nature 2014

Oct 15 doi 101038nature13839

Investigadores de la Universidad de Newcastle

identifican un nuevo mecanismo por el que las ceacute‐

lulas del caacutencer consiguen sobrevivir y crecer y

revelan que inactivando dos proteiacutenas reducen la

habilidad de las ceacutelulas para llevar a cabo este pro‐

ceso

Best A et al Human Tra2 proteins jointly control a

CHEK1 splicing switch among alternative and consti‐

tutive target exons Nat Commun 2014 Sep

1154760 doi 101038ncomms5760

Un estudio de la Universidad de Sheffield revela

que los defectos ocasionados por mutaciones en

el gen LRRK2 y asociados al aumento en el riesgo

a padecer Parkinson pueden ser revertidos

Godena VK et al Increasing microtubule acetylation

rescues axonal transport and locomotor deficits cau‐

sed by LRRK2 Roc‐COR domain mutations Nat Com‐

mun 2014 Oct 1555245 doi 101038

ncomms6245

Un repaso sobre la vida y el trabajo de los uacuteltimos

premios Nobel en Medicina Edgard y May‐Britt

Moser centrado en explorar coacutemo el cerebro sabe

doacutende estamos

Abbott A Neuroscience Brains of Norway Nature

2014 Oct 9514(7521)154‐7 doi 101038514154a

Nuevos loci de riesgo para nefropatiacuteas por IgA

asociados a genes genes implicados en la respues‐

ta inmune frente a patoacutegenos intestinales

Kiryluk K et al Discovery of new risk loci for IgA

nephropathy implicates genes involved in immunity

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27

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Geneacutetica Meacutedica News against intestinal pathogens Nat Genet 2014 Oct 12

doi 101038ng3118

Mutaciones en el gen PLK4 que codifica para un

regulador de la formacioacuten de centriolos causan

enanismo primordial

Shaheen R et al Mutation in PLK4 encoding a master

regulator of centriole formation defines a novel locus

for primordial dwarfism J Med Genet

2014 doi101136jmedgenet‐2014‐102790

Un estudio de la Universidad de Pittsburg revela la

existencia de ceacutelulas madre en el esoacutefago lo que

podriacutea tener aplicaciones cliacutenicas en el tratamiento

del caacutencer de esoacutefago y condiciones precancero‐

sas

DeWard AD et al Cellular Heterogeneity in the Mouse

Esophagus Implicates the Presence of a Nonquiescent

Epithelial Stem Cell Population Cell Reports 2014

DOI 101016jcelrep201409027

Guiacutea de la Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacuteni‐

ca en relacioacuten a las pruebas geneacuteticas para selec‐

cionar los pacientes con caacutencer de pulmoacuten para el

tratamiento con inhibidores de EGFR y ALK

Stenger M ASCO Endorses Guideline for Molecular

Testing to Select Lung Cancer Patients for EGFR and

ALK Inhibitor Treatment ASCO Post 2014

Diversidad genoacutemica del caacutencer de pulmoacuten Un

estudio identifica alteraciones genoacutemicas en regio‐

nes espaciales diferentes de tumores de pulmoacuten

individuales con el objetivo de inferir la historia del

tumor

Zhang Jet al Intratumor heterogeneity in localized

lung adenocarcinomas delineated by multiregion se‐

quencing Science 2014 Oct 10346(6206)256‐9 doi

101126science1256930

Un estudio utilizando como modelo un alga iden‐

tifica a la proteiacutena CHT7 como represora de la

quiescencia celular lo que podria tener repercusio‐

nes en el control del crecimiento tumoral en huma‐

nos

Tsai CH et al The protein Compromised Hydrolysis of

Triacylglycerols 7 (CHT7) acts as a repressor of cellular

quiescence in Chlamydomonas Proc Natl Acad Sci U S

A 2014 Oct 13 pii 201414567

28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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Geneacutetica Meacutedica News

16 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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El cafeacute una de las bebidas maacutes conocidas en todo el

mundo constituye la principal fuente de cafeiacutena en

muchas poblaciones Diferentes estudios asocian el

consumo de cafeacute con un menor riesgo a padecer Paacuter‐

kinson enfermedades del hiacutegado o diabetes de tipo

2 Sin embargo sus efectos en otros aspectos rela‐

cionados con la salud humana siguen sin esclarecerse

completamente

En este sentido la identificacioacuten de factores geneacuteti‐

cos relacionados con el consumo de cafeacute o con sus

efectos sobre la fisiologiacutea humana podriacutea arrojar un

poco de luz sobre los muacuteltiples estudios cliacutenicos y

resultados contradictorios del efecto del cafeacute en la

salud humana Bajo esta premisa un extenso meta‐

anaacutelisis el mayor efectuado hasta la fecha liderado

por el Consorcio de Geneacutetica del Cafeacute y la Cafeiacutena

revela 6 nuevos loci geacutenicos y confirma 2 previamen‐

te identificados asociados al consumo y metabolis‐

mo del cafeacute los cuales podriacutean contribuir a la variabi‐

lidad de los efectos farmacoloacutegicos y metaboacutelicos de

esta bebida ancestral

En el meta‐anaacutelisis los investigadores analizaron

variantes geneacuteticas distribuidas por todo el genoma

en maacutes de 120000 participantes todos ellos consu‐

midores habituales de cafeacute El anaacutelisis de los datos

reveloacute 8 loci cercanos o dentro de genes implicados

en el metabolismo del cafeacute (ABCG2 POR AHR y CY‐

P1A1CYP1A2 estos dos uacuteltimos ya identificados en

estudios previos) la farmacodinaacutemica de la cafeiacutena o

el efecto de recompensa tras su consumo (BDNF y

SLC6A4) o de conocido papel metaboacutelico aunque sin

relacioacuten con el consumo de cafeacute (GCKR y MLXIPL)

Ademaacutes los polimorfismos asociados a un mayor

consumo del cafeacute localizados cerca de los genes

MLXIPL BDNF y CYP1A2 se habiacutean relacionado en

estudios anteriores con una mayor adiposidad edad

de inicio del uso de tabaco o los niveles de insulina y

glucosa en ayudas asiacute como menor presioacuten sanguiacute‐

nea o perfiles favorables de enzimas hepaacuteticas o in‐

flamatorias

Los autores concluyen que los resultados obtenidos

apoyan la hipoacutetesis de que diferentes mecanismos

neuroloacutegicos y metaboacutelicos de la cafeiacutena contribuyen

sobre los haacutebitos de consumo del cafeacute y que las per‐

sonas adaptan dicho consumo para equilibrar los siacuten‐

tomas negativos o positivos que presentan seguacuten la

variabilidad geneacutetica Por uacuteltimo los resultados

apuntan a la existencia de mecanismos moleculares

responsables de la variabilidad interindividual en la

respuesta a nivel farmacoloacutegico y de salud al cafeacute

ldquoEl cafeacute y la cafeiacutena se han asociado a efectos adver‐

sos y beneficiosos sobre la salud Nuestro descubri‐

miento podriacutea permitirnos identificar los subgrupos

de personas cuya salud se beneficiariacutea con mayor

probabilidad al aumentar o disminuir el consumo de

cafeacuterdquo indica Marilyn Cornelis investigadora del De‐

partamento de Nutricioacuten en la Universidad de Har‐

vard y primera autora del trabajo

Referencia The Coffee and Caffeine Genetics Con‐

sortium et al Genome‐wide meta‐analysis identifies

six novel loci associated with habitual coffee consum‐

ption Mol Psychiatry 2014 Oct 7 doi 101038

mp2014107

Fuente httpwwwhsphharvardedunewspress‐

releasesgenetic‐variants‐linked‐with‐coffee‐

drinking

Mecanismos geneacuteticos asociados al consumo de cafeacute

Imagen Ian Ransley (CC BY 20)

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Debido a las oscilaciones circadianas de diversas

moleacuteculas de sentildealizacioacuten la actividad de los recep‐

tores de estas sentildeales de comunicacioacuten celular pue‐

de verse modificada y aumentar o disminuir duran‐

te las horas de suentildeo

Este efecto podriacutea afectar tanto al crecimiento y

avance de algunos tipos de caacutencer como al trata‐

miento farmacoloacutegico utilizado para hacerle frente

seguacuten indica un estudio del Weizmann Institute of

Science en Israel

Los investigadores analizaron en un modelo de ra‐

toacuten dos receptores EGFR receptor del factor de

crecimiento epideacutermico que promueve el creci‐

miento y migracioacuten celular y un receptor de gluco‐

corticoides moleacuteculas esteroideas encargadas de

mantener los niveles de energiacutea durante el diacutea Los

niveles de esteroides fluctuacutean a lo largo del diacutea al‐

canzando un maacuteximo durante la fase activa y dismi‐

nuyendo durante el suentildeo o fase de descanso

El equipo de investigadores liderado por Yosef Yar‐

den observoacute que la actividad del receptor EGFR es

suprimida por los glucocorticoides durante la fase

activa del diacutea (la noche en el caso de los ratones) y

aumenta durante la fase de descanso

Con el objetivo de determinar la trascendencia de

las fluctuaciones de la actividad del receptor EGFR

en el desarrollo y avance del caacutencer o en la respuesta

al tratamiento los investigadores trataron a ratones

modelo con tumores dependientes de EGFR con

Lapatinib un inhibidor de EGFR utilizado en el trata‐

miento contra el caacutencer de pecho Cuando el faacuterma‐

co era administrado durante la fase de descanso del

diacutea (cuando los niveles de glucocorticoides son bajos

y la actividad de EGFR alcanza su maacuteximo) aumen‐

taba su capacidad para frenar el tumor

Estos datos apuntariacutean a que en humanos la progre‐

sioacuten y avance de los tumores causados por alteracio‐

nes en los receptores del tipo tirosina‐quinasa como

EGFR estaacute frenada durante el diacutea o fase activa y

que durante la noche o periodo de descanso dicho

avance es reactivado

Las conclusiones del trabajo indican que para obte‐

ner una mejor efectividad en el tratamiento contra

algunos tipos de caacutencer especialmente el de aque‐

llos dirigidos o dependientes de actividad hormonal

habriacutea que adecuar y disentildear cuaacutel es el momento del

diacutea maacutes adecuado para tratar al paciente

ldquoParece ser un problema de coordinacioacuten del tiem‐

pordquo indica Yosef Yarden director del trabajo ldquoLos

tratamientos para el caacutencer son administrados a me‐

nudo durante el diacutea justo cuando el cuerpo del pa‐

ciente estaacute suprimiendo la propagacioacuten del caacutencer

por siacute mismo Lo que proponemos no es un nuevo

tratamiento sino una nueva programacioacuten para al‐

gunos de los faacutermacos actualesrdquo

Referencia Lauriola M et al Diurnal suppression of

EGFR signalling by glucocorticoids and implications

for tumour progression and treatment Nat Commun

2014 Oct 355073 doi 101038ncomms6073

Fuente httpwis‐wanderweizmannaciltumors‐

might‐grow‐faster‐at‐nightVDOl9Gd

Ritmos circadianos y tratamiento contra el caacutencer

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Desde su descubrimiento las ceacutelulas madre embrio‐

narias han sido consideradas como una potencial so‐

lucioacuten terapeacuteutica para aquellas enfermedades cau‐

sadas por la peacuterdida numeacuterica o funcional de pobla‐

ciones celulares o tejidos concretos Las ceacutelulas ma‐

dre embrionarias mantienen la capacidad de conver‐

tirse en cualquier tipo celular del organismo sin em‐

bargo para su utilizacioacuten en trasplantes los investi‐

gadores se enfrentan a algunas limitaciones como el

posible rechazo por parte del sistema inmunoloacutegico

la aparicioacuten de teratomas debido a la proliferacioacuten

descontrolada de las ceacutelulas trasplantadas o su dife‐

renciacioacuten en tipos celulares no deseados

Un estudio publicado esta semana en la revista The

Lancet aporta las primeras evidencias de la seguri‐

dad y tolerabilidad de los trasplantes de ceacutelulas ma‐

dre embrionarias humanas a medio y largo plazo al

documentar los trasplantes de 18 pacientes con dife‐

rentes formas de ceguera y su seguimiento durante

tres antildeos

Los investigadores aprovecharon las caracteriacutesticas

inmunoloacutegicas especiales del ojo consistentes en la

capacidad de tolerar agentes extrantildeos o ceacutelulas no

histocompatibles sin provocar una respuesta inmune

por parte del organismo y trasplantaron ceacutelulas ma‐

dre embrionarias diferenciadas en epitelio pigmenta‐

rio retinal en 9 pacientes con distrofia macular de

Stargardt y 9 pacientes con degeneracioacuten macular

atroacutefica asociada a la edad ambas enfermedades sin

tratamiento efectivo y con pronoacutestico de peacuterdida de

visioacuten completa

Los resultados del trabajo muestran que las ceacutelulas

trasplantadas fueron bien toleradas por los pacientes

hasta 37 meses despueacutes del trasplante y que con ex‐

cepcioacuten de algunos efectos adversos asociados a la

cirugiacutea y los inmunosupresores utilizados no se pro‐

dujo ninguacuten efecto secundario negativo (como la for‐

macioacuten de tumores o rechazo) asociado a la seguri‐

dad del meacutetodo

Ademaacutes los investigadores observaron mejoras en la

capacidad de visioacuten de 10 de los 18 ojos tratados lo

que indica la efectividad de la terapia ldquoNuestros re‐

sultados sugieren seguridad y promesas de las ceacutelu‐

las madre embrionarias humanas para alterar la peacuter‐

dida progresiva de visioacuten en personas con enferme‐

dades degenerativas y marcan un emocionante paso

hacia la utilizacioacuten de ceacutelulas madre derivadas de

ceacutelulas madre embrionarias humanas para el trata‐

miento de varios desoacuterdenes meacutedicos que requieren

reparacioacuten o reemplazo de tejidosldquo indica Steven

Schwartz uno de los autores principales y profesor

en el Jules Stein Eye Institute de Los Angeles EEUU

El objetivo final de los investigadores seriacutea tratar a

los pacientes de forma maacutes temprana para poder

aumentar la probabilidad de mantener o rescatar a

las ceacutelulas fotorreceptoras perdidas asiacute como la vi‐

sioacuten central en los desoacuterdenes de la retina

Referencia Schwartz SD et al Human embryonic

stem cell‐derived retinal pigment epithelium in pa‐

tients with age‐related macular degeneration and

Stargardtrsquos macular dystrophy follow‐up of two open‐

label phase 12 studies The Lancet 2014 doi http

dxdoiorg101016S0140‐6736(14)61376‐3

Fuente httpwwwalphagalileoorgViewItemaspx

ItemId=146164ampCultureCode=en

Primeras evidencias de eacutexito en la terapia celular para el tratamiento de enfermedades oculares degenerativas

Capas de ceacutelulas nerviosas en la retina Imagen Wei Li National Eye Institute

National Institutes of Health EEUU

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 19

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Las ceacutelulas tienen una serie de mecanismos y puntos

de control para vigilar y detectar la presencia de da‐

ntildeos en su material hereditario En el caso de encon‐

trar alteraciones en el ADN el avance del ciclo celu‐

lar se detiene proporcionando tiempo para que la

ceacutelula repare los dantildeos y estos no sean transmitidos

a las ceacutelulas hijas Una alternativa a este proceso es

el fenoacutemeno denominado adaptacioacuten por el cual en

ocasiones a pesar de existir dantildeos irreparables en el

ADN o en la funcioacuten de los teloacutemeros en lugar de

parar el ciclo celular la ceacutelula inactiva uno de los

puntos de control y prosigue con la mitosis Este

proceso puede resultar ventajoso para la ceacutelula indi‐

vidual puesto que evita la muerte celular derivada

de la acumulacioacuten de dantildeos irreparables en su mate‐

rial geneacutetico pero a nivel del organismo completo

el mantenimiento de ceacutelulas con semejante dantildeo en

el ADN puede llevar a caacutencer u otras enfermedades

Utilizando un modelo en levadura un estudio de la

Universidad de Heidelberg revela que la cantidad de

nutrientes disponibles para la ceacutelula es un factor criacute‐

tico en el proceso de adaptacioacuten afectando a los

mecanismos de vigilancia y control de la calidad del

ADN

Los investigadores observaron que la sentildealizacioacuten

nutricional mediada por TORC1 (target of rapamy‐

cing complex 1) influye en la decisioacuten de progresar o

no en el ciclo celular La inhibicioacuten de TORC1 previe‐

ne la adaptacioacuten de los puntos de control mediante

regulacioacuten viacutea Cdc5 e induccioacuten de autofagia y las

ceacutelulas permanecen viables al tener tiempo de arre‐

glar su ADN reteniendo tambieacuten su potencial proli‐

ferativo

Los autores indican que en condiciones de elevada

disponibilidad de nutrientes con TORC1 activada y

dantildeos irreparables en el ADN es maacutes beneficioso

para una ceacutelula adaptarse al dantildeo y maximizar su

propagacioacuten en condiciones ricas de nutrientes que

arriesgarse a un arresto permanente del ciclo celular

que las llevariacutea a la senescencia Sin embargo cuan‐

do los nutrientes son limitados puede resultar maacutes

ventajoso permanecer en arresto con dantildeos en el

ADN que arriesgarse a continuar con una divisioacuten

celular con material hereditario alterado en un am‐

biente pobre

ldquoCreemos que una cantidad elevada de nutrientes

empuja a las ceacutelulas a crecer y proliferar incluso en

condiciones en las que no deberiacutean hacerlo como

por ejemplo cuando su ADN estaacute dantildeadordquo indica

Brian Luke director del trabajo ldquoLas condiciones

con niveles bajos de nutrientes probablemente ase‐

guran que las ceacutelulas uacutenicamente se arriesgaraacuten a

dividirse cuando el ADN esteacute completamente repa‐

radordquo

El investigador antildeade que se ha demostrado recien‐

temente que la reduccioacuten de nutrientes o el trata‐

miento con rapamicina (que inactiva TORC1) puede

extender la esperanza de vida celular ademaacutes de

mejorar la eficacia de algunos tipos de quimiotera‐

pia por lo que los resultados obtenidos en el trabajo

podriacutean tener importantes aplicaciones cliacutenicas

Referencia Klermund J et al High Nutrient Levels

and TORC1 Activity Reduce Cell Viability following

Prolonged Telomere Dysfunction and Cell Cycle

Arrest Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐1247(14)

00729‐3 doi 101016jcelrep201408053

Fuente httpwwwuni‐heidelbergdepresse

news2014pm20141007_a‐diet‐for‐the‐cell‐keeping‐

the‐dna‐fit‐with‐ewer‐calorieshtml

La cantidad de nutrientes disponibles puede influir en la calidad del ADN

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20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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El objetivo de una vacuna es proporcionar un frag‐

mento de proteiacutena o epiacutetopo al sistema inmune pa‐

ra que este desarrolle anticuerpos frente al mismo y

asiacute cuando organismo se vea expuesto al patoacutegeno

portador del epiacutetopo sea capaz de desarrollar una

respuesta inmune activa e inmediata contra eacutel Por lo

tanto que la vacuna funcione la seleccioacuten del deter‐

minante antigeacutenico es crucial ya que el sistema in‐

mune debe identificar al agente patoacutegeno de forma

especiacutefica

En el caso de un caacutencer se considera que la amplia

gama de mutaciones que se producen durante su

evolucioacuten y progresioacuten dan lugar a nuevos epiacutetopos

que convierten a las ceacutelulas canceriacutegenas en entida‐

des inmunogeacutenicas es decir susceptibles de ser ata‐

cadas por el sistema inmune Sin embargo para ser

atacadas estas ceacutelulas deben de ser en primer lugar

reconocidas lo que se ve dificultado debido a que el

organismo las reconoce como ceacutelulas propias Otra

de las limitaciones para el desarrollo de una vacuna

contra el caacutencer es la necesidad de identificar entre

los cientos de neoepiacutetopos generados en un tumor

cuaacuteles de ellos podriacutean utilizarse para crear una res‐

puesta protectora

Un equipo de la Universidad Connecticut EEUU ha

disentildeado un meacutetodo para identificar aquellas muta‐

ciones en las proteiacutenas de las ceacutelulas cancerosas que

podriacutean ser utilizadas en la creacioacuten de vacunas per‐

sonalizadas para pacientes con caacutencer de ovario

dando un paso importante hacia el desarrollo de va‐

cunas contra el caacutencer

Para poder completar el proyecto los investigadores

hicieron uso de las uacuteltimas tecnologiacuteas de secuencia‐

cioacuten en combinacioacuten con diferentes aproximaciones

bioinformaacuteticas y llevaron a cabo el anaacutelisis sistemaacute‐

tico de los transcriptomas (conjunto de genes del

genoma expresados) y los inmunomas (conjunto de

antiacutegenos capaces de inducir una respuesta inmune)

de ratones con caacutencer de piel y ratones sanos El

equipo evaluoacute las diferencias entre ambos tipos de

tejido tumoral o sano y aplicoacute dos herramientas el

Vacunas personalizadas para el caacutencer de ovario

Tejido afectado en caacutencer de ovario Imagen Ed Uthman (flickr CC‐BY‐20)

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 21

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potencial para generar determinados epiacutetopos re‐

conocidos por el complejo mayor de histocompatibi‐

lidad implicado en la presentacioacuten de los antiacutegenos

a los linfocitos T del sistema inmune y la estimacioacuten

de la interaccioacuten del determinante antigeacutenico identi‐

ficado con dicho complejo

Al inocular ratones con vacunas obtenidas a partir

de los epiacutetopos del caacutencer que diferiacutean de los propios

de los ratones normales el equipo observoacute que los

ratones aumentaban su resistencia al caacutencer Los

investigadores afirman que en teoriacutea la misma apro‐

ximacioacuten podriacutea ser utilizada en humanos asiacute como

en otros tipos de caacutencer

ldquoEste meacutetodo tiene el potencial de cambiar de for‐

ma dramaacutetica la forma en la que tratamos el caacuten‐

cerrdquo indica Pramod Srivastava uno de los directores

del trabajo ldquoEsta investigacioacuten serviraacute como base

para el primer ensayo cliacutenico de medicina personali‐

zada basada en genoacutemica sobre inmunoterapia pa‐

ra el caacutencer de ovario que comenzaraacute el proacuteximo

otontildeo en la Universidad de Connecticutrdquo

En general los pacientes con caacutencer de ovario res‐

ponden bien a corto plazo a la cirugiacutea y al tratamien‐

to farmacoloacutegico aunque a menudo experimentan

una recaiacuteda en un plazo de uno o dos antildeos Este pe‐

riodo podriacutea ser utilizado por los investigadores para

preparar y administrar las nuevas vacunas terapeacuteuti‐

cas De este modo los resultados del ensayo cliacutenico

podriacutean estar disponibles en dos antildeos Si las vacunas

demuestran ser seguras el siguiente paso seraacute el

disentildeo de un ensayo cliacutenico de fase 2 para evaluar su

efectividad para prolongar las vidas de los pacientes

Referencia Duan F et al Genomic and bioinformatic

profiling of mutational neoepitopes reveals new rules

to predict anticancer immunogenicity J Exp Med

2014 Sep 22 pii jem20141308

Fuente httptodayuconnedublog201410uconn

‐researchers‐develop‐personalized‐ovarian‐cancer‐

vaccines

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22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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Durante la formacioacuten de los gametos femeninos se

produce un cuello de botella en la distribucioacuten y

transmisioacuten de las mitocondrias desde las ceacutelulas

maternas hacia los futuros oacutevulos Esta caracteriacutesti‐

ca unida al fenoacutemeno de heteroplasmia o presencia

de maacutes de una variante del ADN mitocondrial en una

ceacutelula o tejido lleva a que la composicioacuten del ADN

mitocondrial de la descendencia pueda ser muy dife‐

rente de la de la madre Este hecho puede tener con‐

secuencias importantes sobre la salud ya que alelos

que no presentan capacidad patogeacutenica en la madre

debido a presentarse en nuacutemeros muy bajos pueden

ver incrementada su frecuencia en la descendencia

hasta el punto de manifestar una enfermedad

Un equipo de investigadores de la Universidad de

Pensilvania ha analizado el tamantildeo de este cuello de

botella y descubierto que es maacutes pequentildeo de lo espe‐

rado lo que puede llevar a diferencias extremas en la

composicioacuten del ADN mitocondrial entre una madre

y su descendencia Ademaacutes el estudio publicado en

Proceedings of the National Academy of Science reve‐

la tambieacuten un efecto de la edad materna sobre la

acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial

Ambos datos podriacutean ser utilizados por los conseje‐

ros geneacuteticos para estimar la probabilidad de algunas

parejas de transmitir ciertas enfermedades mitocon‐

driales a la siguiente generacioacuten

Los investigadores secuenciaron el ADN mitocon‐

drial de 39 madres y sus respectivos bebeacutes y encon‐

traron en primer lugar que en teacutermino medio cada

persona es portadora de una variante heteroplaacutesmica

de ADN mitocondrial con una frecuencia aleacutelica de

maacutes del 1 en el ADN mitocondrial total Respecto a

las diferencias del ADN mitocondrial entre la madre y

la descendencia los investigadores estimaron el cue‐

llo de botella producido en la liacutenea germinal de un

tamantildeo efectivo de 30‐35 frente a las maacutes de

100000 moleacuteculas de ADN mitocondrial presentes

en un ovocito maduro humano El porcentaje de mo‐

leacuteculas de ADN mitocondrial que contienen la varian‐

te molecular patogeacutenica necesario para la manifesta‐

cioacuten de una enfermedad variacutea entre las diferentes

patologiacuteas desde un 70‐80 en la mayoriacutea de los

casos a uacutenicamente un 10 en otros Los cientiacuteficos

confiacutean en poder estimar las probabilidades de trans‐

mitir la enfermedad tras conocer el tamantildeo del cuello

de botella producido en la formacioacuten de los gametos

Por uacuteltimo el equipo detectoacute una asociacioacuten positiva

entre la edad materna en el momento de la concep‐

cioacuten y el nuacutemero de heteroplasmias en sus descen‐

dientes El nuacutemero de ovocitos que contienen mito‐

condrias defectuosas es reducido durante la ovogeacute‐

nesis No obstante los resultados del estudio sugie‐

ren que algunos ovocitos con mitocondrias que no

estaacuten en perfecto estado y que se producen con ma‐

yor probabilidad en mujeres de edad maacutes avanzada

prosiguen hacia la fertilizacioacuten Los autores indican

que esta informacioacuten predice un aumento de enfer‐

medades mitocondriales de las que hay descritas

maacutes de 200 en nintildeos nacidos de madres de mayor

edad lo que podriacutea tambieacuten ser una de las razones

por las que la reproduccioacuten asistida tiene menor eacutexito

en estas mujeres

ldquoTodo el mundo se preocupa por el siacutendrome de

Down porque es un problema geneacutetico comuacuten No‐

sotros hemos antildeadido otra serie de desoacuterdenes ge‐

neacuteticos que podriacutean estar influidos por la edad de la

madre Es bueno para las parejas tener este conoci‐

miento a la hora de llevar a cabo decisiones relacio‐

nadas con los planes familiaresrdquo indica Kateryna Ma‐

kova una de los directores del trabajo

Referencia Rebolledo‐Jaramillo B et al Maternal

age effect and severe germ‐line bottleneck in the inhe‐

ritance of human mitochondrial DNA Proc Natl Acad

Sci U S A 2014 Oct 13 pii201409328

Fuentehttpsciencepsuedunews‐and‐

events2014‐newsMakova10‐2014

Posible efecto de la edad materna en la acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 23

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Noticias Breves

Investigadores de la Universidad de Stanford ana‐

lizan el efecto de una mutacioacuten concreta en el gen

ALDH2 que aumenta el riesgo de enfermedad car‐

diacuteaca y la evolucioacuten tras un ataque al corazoacuten

Ebert AD et al Characterization of the molecular

mechanisms underlying increased ischemic damage in

the aldehyde dehydrogenase 2 genetic polymorphism

using a human induced pluripotent stem cell model

system Sci Transl Med 2014 Sep 246

(255)255ra130 doi 101126scitranslmed3009027

Mutaciones en el gen SGOL1 causan una nueva

enfermedad rara caracterizada por la alteracioacuten

de los movimientos de contraccioacuten del corazoacuten y

los intestinos

Chetaille P et al Mutations in SGOL1 cause a novel

cohesinopathy affecting heart and gut rhythm Nat

Genet 2014 Oct 5 doi 101038ng3113

El mayor estudio de asociacioacuten del genoma com‐

plete hasta la fecha identifica nuevos genes aso‐

ciados a la altura humana El conjunto de genes

relacionados con este rasgo aumenta asiacute hasta

poder explicar alrededor de un 20 de su heren‐

cia

Wood AR et al Defining the role of common varia‐

tion in the genomic and biological architecture of

adult human height Nat Genet 2014 Oct 5 doi

101038ng3097

Primeras imaacutegenes de coacutemo la proteiacutena BRCA2

cuyas mutaciones aumentan el riesgo al caacutencer de

pecho interviene en la reparacioacuten del ADN lo que

podriacutea abrir el paso al desarrollo de terapias con‐

tra el caacutencer

Shahid T et al Structure and mechanism of action of

the BRCA2 breast cancer tumor suppressor Nat

Struct Mol Biol 2014 Oct 5 doi 101038nsmb2899

La caracterizacioacuten del epigenoma del perro y el

traslado de los resultados al caacutencer humano per‐

miten profundizar en las causas del caacutencer y plan‐

tear tratamientos farmacoloacutegicos para frenar la

progresioacuten de la enfermedad

Carmona FJ et al A Comprehensive DNA Methyla‐

tion Profile of Epithelial‐to‐Mesenchymal Transition

Cancer Res 2014 Oct 174(19)5608‐19 doi

1011580008‐5472CAN‐13‐3659

Un estudio del Kingrsquos College of London revela que

la elevada heredabilidad encontrada para la ob‐

tencioacuten de elevadas marcas en los exaacutemenes refle‐

ja la influencia no soacutelo de rasgos relacionados con

la inteligencia sino de muacuteltiples rasgos asociados

a la personalidad y el comportamiento

Krapohl E et al The high heritability of educational

achievement reflects many genetically influenced

traits not just intelligence Proc Natl Acad Sci U S A

2014 Oct 6 pii 201408777

iquestCoacutemo actuacutea el virus de la rabia en las neuronas

Un estudio rastrea el camino del virus de la rabia y

analiza coacutemo manipula la maquinaria celular de

las ceacutelulas nerviosas

Gluska S et al Rabies Virus Hijacks and Accelerates

the p75NTR Retrograde Axonal Transport Machinery

PLoS Pathog 2014 Aug 2810(8)e1004348 doi

101371journalppat1004348

Geneacutetica Meacutedica News Los neoplasmas mieloproliferativos pueden ser

originados a partir de una uacutenica ceacutelula madre he‐

matopoyeacutetica con la mutacioacuten JAK2‐V617F

Lundberg P et al Myeloproliferative neoplasms can

be initiated from a single hematopoietic stem cell ex‐

pressing JAK2‐V617F J Exp Med 2014 Oct 6 pii

jem20131371

Un estudio indica que la alopecia areata peacuterdida

capilar que afecta a un 01‐02 de la poblacioacuten

podriacutea ser tratada con inhibidores de la sentildealiza‐

cioacuten mediada por la enzima quinasa Janus

Xing L et al Alopecia areata is driven by cytotoxic T

lymphocytes and is reversed by JAK inhibition Nat

Med 2014 Sep20(9)1043‐9 doi 101038nm3645

La comparacioacuten entre pares de gemelos ideacutenticos

en los que uno de los gemelos tiene diabetes de

tipo 2 identifica genes relacionados con el meta‐

bolismo y la inflamacioacuten que se expresan de forma

diferencial en el tejido adiposo de los pacientes

Nilsson E et al Altered DNA methylation and diffe‐

rential expression of genes influencing metabolism and

inflammation in adipose tissue from subjects with type

2 diabetes Diabetes 2014 Sep63(9)2962‐76 doi

102337db13‐1459

Proteoacutemica para el Parkinson Un estudio de la

Universidad de Harvard describe el funcionamien‐

to de PINK1 y PARKIN genes cuyas mutaciones

producen Parkinson y su importancia en el meta‐

bolismo de las mitocondrias

Ordureau A et al Quantitative Proteomics Reveal a

Feedforward Mechanism for Mitochondrial PARKIN

Translocation and Ubiquitin Chain Synthesis Mol Cell

2014 Oct 1 pii S1097‐2765(14)00714‐X

Un equipo de investigacioacuten del INCLIVA de Valen‐

cia demuestra que en los pacientes con deacuteficit de

alfa‐1 antitripsina‐DAAT se encuentran aumenta‐

dos los niveles de biomarcadores de estreacutes oxidati‐

vo

Escribano A et al Decreased glutathione and low ca‐

talase activity contribute to oxidative stress in children

with α‐1 antitrypsin deficiency Thorax 2014 Jul 15

pii thoraxjnl‐2014‐205898 doi 101136thoraxjnl‐

2014‐205898

Investigadores de la Universidad de Utah EEUU

producen una moleacutecula que imita una regioacuten del

virus del eacutebola y podriacutea ser utilizada para el descu‐

brimiento de faacutermacos o agentes en la lucha contra

el Eacutebola

Harrison JS et al Designed protein mimics of the Ebo‐

la virus glycoprotein GP2 α‐helical bundle stability

and pH effects Protein Sci 2011 Sep20(9)1587‐96

doi 101002pro688

El factor nuclear kappa B (NF‐kB) ayuda a las ceacutelu‐

las cancerosas a inhibir la capacidad del sistema

inmune para detectarlas y destruirlas seguacuten un

estudio de la Universidad del Estado de Ohio

EEUU

Wang DJ et al NF‐κB Functions in Tumor Initiation by

Suppressing the Surveillance of Both Innate and Adap‐

tive Immune Cells Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐

1247(14)00725‐6 doi 101016jcelrep201408049

Mutaciones en el gen OTX2 provocan distrofia del

epitelio pigmentario de la retina con un patroacuten de

herencia autonoacutemico dominante seguacuten un estudio

del Hospital for Sick Children de Toronto Canadaacute

Vincent A et al OTX2 mutations cause autosomal

dominant pattern dystrophy of the retinal pigment

epithelium J Med Genet 2014 Oct 7 pii jmedgenet‐

2014‐102620 doi 101136jmedgenet‐2014‐102620

Lab‐on‐a‐chip Investigadores de la Universidad de

24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News Kansas inventan un dispositivo miniaturizado de

diagnoacutestico biomeacutedico denominado ldquolaboratorio

en un chiprdquo basado en el anaacutelisis de microfluidos

que podriacutea contribuir al diagnoacutestico temprano del

caacutencer

He M et al Integrated immunoisolation and protein

analysis of circulating exosomes using microfluidic

technology Lab Chip 2014 Aug 2614(19)3773‐80

doi 101039c4lc00662c

La composicioacuten geneacutetica ancestral influye en la

susceptibilidad al asma y la funcioacuten pulmonar en

la poblacioacuten latina seguacuten un estudio de la Univer‐

sidad de California San Francisco EEUU

Pino‐Yanes M et al Genetic ancestry influences ast‐

hma susceptibility and lung function among Lati‐

nos Journal of Allergy and Clinical Immunology

2014 DOI 101016jjaci201407053

Un estudio del CNIO desvela el mecanismo mole‐

cular por el que las proteiacutenas Cdk4 y Cdk6 colabo‐

ran en el desarrollo de los tumores

Rodriacuteguez‐Diacuteez E et al Cdk4 and Cdk6 cooperate in

counteracting the INK4 family of inhibitors during mu‐

rine leukemogenesis Blood 2014 Oct 9124(15)2380

‐90 doi 101182blood‐2014‐02‐555292 Epub 2014

Aug 25 PubMed PMID 25157181

La ingesta de muacuteltiples bebidas alcohoacutelicas en un

periodo corto de tiempo provoca cambios epige‐

neacuteticos sobre el genoma que amplifican el dantildeo

del alcohol hacia el hiacutegado seguacuten un estudio de la

Universidad de Missouri EEUU

Aroor AR et al Epigenetic histone modifications in a

clinically relevant rat model of chronic ethanol‐binge‐

mediated liver injury Hepatology International

2014Vol 8 Issue 2 doi 101007s12072‐014‐9546‐4

Un estudio identifica las marcas epigeneacuteticas que

son transferidas a la descendencia por parte del

padre y de la madre

Samson M et al The Specification and Global Repro‐

gramming of Histone Epigenetic Marks during Gamete

Formation and Early Embryo Development in C ele‐

gans PLoS Genet 2014 Oct 910(10)e1004588 doi

101371journalpgen1004588

Un estudio muestra que desoacuterdenes del neurode‐

sarrollo causados por mutaciones geneacuteticas dife‐

rentes tienen un efecto molecular similar lo que

apunta a aproximaciones terapeacuteuticas comunes

que pudieran ser efectivas en diferentes alteracio‐

nes del desarrollo

Chen ES et al Molecular Convergence of Neurodeve‐

lopmental Disorders Am J Hum Genet 2014 Oct 7

pii S0002‐9297(14)00396‐6 doi 101016

jajhg201409013

Investigadores del Instituto de Investigacioacuten Bio‐

meacutedica de Barcelona desarrollan un modelo en

Drosophila que reproduce el caacutencer de colon hu‐

mano

Martorell Ograve Conserved mechanisms of tumorigenesis

in the Drosophila adult midgut PLoS One 2014 Feb

69(2)e88413 doi 101371journalpone0088413

Un estudio revela que la proteiacutena Pcp4 actuacutea co‐

mo regulador del ritmo cardiaco y que su altera‐

cioacuten puede causar arritmia

Kim EE et al PCP4 regulates Purkinje cell excitability

and cardiac rhythmicity J Clin Invest 2014 Oct 8 pii

77495 doi 101172JCI77495

La secuenciacioacuten del ADN de ceacutelulas cancerosas

circulantes ofrece la posibilidad de obtener infor‐

macioacuten genoacutemica uacutetil para determinar el avance

del caacutencer de pecho y tomar decisiones terapeacuteuti‐

cas

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News

Fernandez SV et al TP53 mutations detected in circu‐

lating tumor cells present in the blood of metastatic

triple negative breast cancer patients Breast Cancer

Res 2014 Oct 916(5)445

Investigadores del Imperial College London Reino

Unido han desarrollado un faacutermaco contra el mie‐

loma que elimina las ceacutelulas cancerosas sin efec‐

tos toacutexicos secundarios y que entraraacute en la fase de

ensayos cliacutenicos a principios del 2015

Tornatore L et al Cancer‐Selective Targeting of the

NF‐κB Survival Pathway with GADD45βMKK7 Inhibi‐

tors Cancer Cell 2014 Oct 1326(4)495‐508 doi

101016jccr201407027

Mutaciones en el gen supresor de tumores ARMC5

promueven el crecimiento de tumores benignos en

las glaacutendulas adrenales y en las meninges en pa‐

cientes con Siacutendrome de Cushing seguacuten un estu‐

dio de la Universidad de Luxemburgo

Elbelt U et al Molecular and Clinical Evidence for an

ARMC5 Tumor Syndrome Concurrent Inactivating

Germline and Somatic Mutations are Associated with

both Primary Macronodular Adrenal Hyperplasia and

Meningioma J Clin Endocrinol Metab 2014 Oct

3jc20142648

Los niveles de proteiacutena Bre1 resultan criacuteticos para

que los factores epigeneacuteticos lleven a cabo su fun‐

cioacuten de forma adecuada seguacuten un estudio de la

Universidad de Carolina del Norte EEUU

Wozniak GG y Strahl BD Catalysis‐dependent stabili‐

zation of Bre1 fine‐tunes histone H2B ubiquitylation to

regulate gene transcription Genes Dev 2014 Aug 128

(15)1647‐52 doi 101101gad243121114

Investigadores del Massachusetts General Hospi‐

tal desarrollan un modelo tridimensional de culti‐

vo de ceacutelulas nerviosas que modela la enfermedad

de Alzheacuteimer y confirma la teoriacutea beta‐amiloide

Choi SH et al A three‐dimensional human neural cell

culture model of Alzheimers disease Nature 2014

Oct 12 doi 101038nature13800

Investigadores de la Universidad de California San

Diego EEUU revelan que el microARN let‐7 regu‐

la el proceso de autofagia mediante el que las ceacute‐

lulas degradan componentes no necesarios cuando

necesitan energiacutea promoviendo la supervivencia

de la ceacutelula

Dubinsky AN et al Let‐7 Coordinately Suppresses

Components of the Amino Acid Sensing Pathway to

Repress mTORC1 and Induce Autophagy Cell Metab

2014 Oct 720(4)626‐38 doi 101016

jcmet201409001

Un estudio revela que el siacutendrome Ellis van‐

Creveld un raro enanismo hereditario protege

frente al desorden bipolar

Ginns EI et al Disruption of sonic hedgehog signaling

in Ellis‐van Creveld dwarfism confers protection

against bipolar affective disorder Mol Psychiatry

2014 Oct 14 doi101038mp2014118

Un estudio revela que las proteiacutenas asociadas a

formas maacutes graves de esclerosis amiotroacutefica lateral

son menos estables estructuralmente y tienen ten‐

dencia a formar agregados

Pratt AJ et al Aggregation propensities of superoxide

dismutase G93 hotspot mutants mirror ALS clinical

phenotypes Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 14

pii 201308531

Nueva guiacutea de la Academia Americana de Neurolo‐

26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News

giacutea y la Asociacioacuten Americana de Medicina Neuro‐

muscular y Electrodiagnoacutestico sobre coacutemo eva‐

luar siacutentomas historia familiar etnia examen

fiacutesico y pruebas de laboratorio antes de decidir

queacute pruebas geneacuteticas son las adecuadas para un

paciente con distrofia muscular

Narayanaswami P et al Evidence‐based guideline

summary Diagnosis and treatment of limb‐girdle and

distal dystrophies Report of the Guideline Develop‐

ment Subcommittee of the American Academy of

Neurology and the Practice Issues Review Panel of the

American Association of Neuromuscular amp Electro‐

diagnostic Medicine Neurology 2014 Oct 1483

(16)1453‐63 doi 101212WNL0000000000000892

El bloqueo de la proteiacutena Erbin esencial para la

accioacuten del gen ErbB2 y su efecto en la progresioacuten y

proliferacioacuten del caacutencer inhibe el desarrollo de

caacutencer de pecho ofreciendo una nueva viacutea de tra‐

tamiento

Tao Y et al Role of Erbin in ErbB2‐dependent breast

tumor growth Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 6

pii 201407139

El gen SIRT6 previene el crecimiento del caacutencer de

colon y de hiacutegado sin embargo promueve el desa‐

rrollo de caacutencer de piel al activar un enzima que

aumenta la inflamacioacuten proliferacioacuten y supervi‐

vencia de ceacutelulas de la piel dantildeadas por la exposi‐

cioacuten al sol

Ming M et alSIRT6 Promotes COX‐2 Expression and

Acts as an Oncogene in Skin Cancer Cancer Re‐

search 2014 74 (20) 5925 DOI 1011580008‐

5472CAN‐14‐1308

Tras un infarto de miocardio la proteiacutena p53 co‐

nocida por su papel de supresora de tumores se

sobre‐expresa en los fibroblastos del corazoacuten y

regula su conversioacuten hacia ceacutelulas endoteliales

para crear vasos sanguiacuteneos que mejoren la circu‐

lacioacuten en el aacuterea dantildeada

Ubil E et al Mesenchymal‐endothelial transition con‐

tributes to cardiac neovascularization Nature 2014

Oct 15 doi 101038nature13839

Investigadores de la Universidad de Newcastle

identifican un nuevo mecanismo por el que las ceacute‐

lulas del caacutencer consiguen sobrevivir y crecer y

revelan que inactivando dos proteiacutenas reducen la

habilidad de las ceacutelulas para llevar a cabo este pro‐

ceso

Best A et al Human Tra2 proteins jointly control a

CHEK1 splicing switch among alternative and consti‐

tutive target exons Nat Commun 2014 Sep

1154760 doi 101038ncomms5760

Un estudio de la Universidad de Sheffield revela

que los defectos ocasionados por mutaciones en

el gen LRRK2 y asociados al aumento en el riesgo

a padecer Parkinson pueden ser revertidos

Godena VK et al Increasing microtubule acetylation

rescues axonal transport and locomotor deficits cau‐

sed by LRRK2 Roc‐COR domain mutations Nat Com‐

mun 2014 Oct 1555245 doi 101038

ncomms6245

Un repaso sobre la vida y el trabajo de los uacuteltimos

premios Nobel en Medicina Edgard y May‐Britt

Moser centrado en explorar coacutemo el cerebro sabe

doacutende estamos

Abbott A Neuroscience Brains of Norway Nature

2014 Oct 9514(7521)154‐7 doi 101038514154a

Nuevos loci de riesgo para nefropatiacuteas por IgA

asociados a genes genes implicados en la respues‐

ta inmune frente a patoacutegenos intestinales

Kiryluk K et al Discovery of new risk loci for IgA

nephropathy implicates genes involved in immunity

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News against intestinal pathogens Nat Genet 2014 Oct 12

doi 101038ng3118

Mutaciones en el gen PLK4 que codifica para un

regulador de la formacioacuten de centriolos causan

enanismo primordial

Shaheen R et al Mutation in PLK4 encoding a master

regulator of centriole formation defines a novel locus

for primordial dwarfism J Med Genet

2014 doi101136jmedgenet‐2014‐102790

Un estudio de la Universidad de Pittsburg revela la

existencia de ceacutelulas madre en el esoacutefago lo que

podriacutea tener aplicaciones cliacutenicas en el tratamiento

del caacutencer de esoacutefago y condiciones precancero‐

sas

DeWard AD et al Cellular Heterogeneity in the Mouse

Esophagus Implicates the Presence of a Nonquiescent

Epithelial Stem Cell Population Cell Reports 2014

DOI 101016jcelrep201409027

Guiacutea de la Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacuteni‐

ca en relacioacuten a las pruebas geneacuteticas para selec‐

cionar los pacientes con caacutencer de pulmoacuten para el

tratamiento con inhibidores de EGFR y ALK

Stenger M ASCO Endorses Guideline for Molecular

Testing to Select Lung Cancer Patients for EGFR and

ALK Inhibitor Treatment ASCO Post 2014

Diversidad genoacutemica del caacutencer de pulmoacuten Un

estudio identifica alteraciones genoacutemicas en regio‐

nes espaciales diferentes de tumores de pulmoacuten

individuales con el objetivo de inferir la historia del

tumor

Zhang Jet al Intratumor heterogeneity in localized

lung adenocarcinomas delineated by multiregion se‐

quencing Science 2014 Oct 10346(6206)256‐9 doi

101126science1256930

Un estudio utilizando como modelo un alga iden‐

tifica a la proteiacutena CHT7 como represora de la

quiescencia celular lo que podria tener repercusio‐

nes en el control del crecimiento tumoral en huma‐

nos

Tsai CH et al The protein Compromised Hydrolysis of

Triacylglycerols 7 (CHT7) acts as a repressor of cellular

quiescence in Chlamydomonas Proc Natl Acad Sci U S

A 2014 Oct 13 pii 201414567

28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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Geneacutetica Meacutedica News

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 17

revistageneticamedicacom

Debido a las oscilaciones circadianas de diversas

moleacuteculas de sentildealizacioacuten la actividad de los recep‐

tores de estas sentildeales de comunicacioacuten celular pue‐

de verse modificada y aumentar o disminuir duran‐

te las horas de suentildeo

Este efecto podriacutea afectar tanto al crecimiento y

avance de algunos tipos de caacutencer como al trata‐

miento farmacoloacutegico utilizado para hacerle frente

seguacuten indica un estudio del Weizmann Institute of

Science en Israel

Los investigadores analizaron en un modelo de ra‐

toacuten dos receptores EGFR receptor del factor de

crecimiento epideacutermico que promueve el creci‐

miento y migracioacuten celular y un receptor de gluco‐

corticoides moleacuteculas esteroideas encargadas de

mantener los niveles de energiacutea durante el diacutea Los

niveles de esteroides fluctuacutean a lo largo del diacutea al‐

canzando un maacuteximo durante la fase activa y dismi‐

nuyendo durante el suentildeo o fase de descanso

El equipo de investigadores liderado por Yosef Yar‐

den observoacute que la actividad del receptor EGFR es

suprimida por los glucocorticoides durante la fase

activa del diacutea (la noche en el caso de los ratones) y

aumenta durante la fase de descanso

Con el objetivo de determinar la trascendencia de

las fluctuaciones de la actividad del receptor EGFR

en el desarrollo y avance del caacutencer o en la respuesta

al tratamiento los investigadores trataron a ratones

modelo con tumores dependientes de EGFR con

Lapatinib un inhibidor de EGFR utilizado en el trata‐

miento contra el caacutencer de pecho Cuando el faacuterma‐

co era administrado durante la fase de descanso del

diacutea (cuando los niveles de glucocorticoides son bajos

y la actividad de EGFR alcanza su maacuteximo) aumen‐

taba su capacidad para frenar el tumor

Estos datos apuntariacutean a que en humanos la progre‐

sioacuten y avance de los tumores causados por alteracio‐

nes en los receptores del tipo tirosina‐quinasa como

EGFR estaacute frenada durante el diacutea o fase activa y

que durante la noche o periodo de descanso dicho

avance es reactivado

Las conclusiones del trabajo indican que para obte‐

ner una mejor efectividad en el tratamiento contra

algunos tipos de caacutencer especialmente el de aque‐

llos dirigidos o dependientes de actividad hormonal

habriacutea que adecuar y disentildear cuaacutel es el momento del

diacutea maacutes adecuado para tratar al paciente

ldquoParece ser un problema de coordinacioacuten del tiem‐

pordquo indica Yosef Yarden director del trabajo ldquoLos

tratamientos para el caacutencer son administrados a me‐

nudo durante el diacutea justo cuando el cuerpo del pa‐

ciente estaacute suprimiendo la propagacioacuten del caacutencer

por siacute mismo Lo que proponemos no es un nuevo

tratamiento sino una nueva programacioacuten para al‐

gunos de los faacutermacos actualesrdquo

Referencia Lauriola M et al Diurnal suppression of

EGFR signalling by glucocorticoids and implications

for tumour progression and treatment Nat Commun

2014 Oct 355073 doi 101038ncomms6073

Fuente httpwis‐wanderweizmannaciltumors‐

might‐grow‐faster‐at‐nightVDOl9Gd

Ritmos circadianos y tratamiento contra el caacutencer

Geneacutetica Meacutedica News

18 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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Desde su descubrimiento las ceacutelulas madre embrio‐

narias han sido consideradas como una potencial so‐

lucioacuten terapeacuteutica para aquellas enfermedades cau‐

sadas por la peacuterdida numeacuterica o funcional de pobla‐

ciones celulares o tejidos concretos Las ceacutelulas ma‐

dre embrionarias mantienen la capacidad de conver‐

tirse en cualquier tipo celular del organismo sin em‐

bargo para su utilizacioacuten en trasplantes los investi‐

gadores se enfrentan a algunas limitaciones como el

posible rechazo por parte del sistema inmunoloacutegico

la aparicioacuten de teratomas debido a la proliferacioacuten

descontrolada de las ceacutelulas trasplantadas o su dife‐

renciacioacuten en tipos celulares no deseados

Un estudio publicado esta semana en la revista The

Lancet aporta las primeras evidencias de la seguri‐

dad y tolerabilidad de los trasplantes de ceacutelulas ma‐

dre embrionarias humanas a medio y largo plazo al

documentar los trasplantes de 18 pacientes con dife‐

rentes formas de ceguera y su seguimiento durante

tres antildeos

Los investigadores aprovecharon las caracteriacutesticas

inmunoloacutegicas especiales del ojo consistentes en la

capacidad de tolerar agentes extrantildeos o ceacutelulas no

histocompatibles sin provocar una respuesta inmune

por parte del organismo y trasplantaron ceacutelulas ma‐

dre embrionarias diferenciadas en epitelio pigmenta‐

rio retinal en 9 pacientes con distrofia macular de

Stargardt y 9 pacientes con degeneracioacuten macular

atroacutefica asociada a la edad ambas enfermedades sin

tratamiento efectivo y con pronoacutestico de peacuterdida de

visioacuten completa

Los resultados del trabajo muestran que las ceacutelulas

trasplantadas fueron bien toleradas por los pacientes

hasta 37 meses despueacutes del trasplante y que con ex‐

cepcioacuten de algunos efectos adversos asociados a la

cirugiacutea y los inmunosupresores utilizados no se pro‐

dujo ninguacuten efecto secundario negativo (como la for‐

macioacuten de tumores o rechazo) asociado a la seguri‐

dad del meacutetodo

Ademaacutes los investigadores observaron mejoras en la

capacidad de visioacuten de 10 de los 18 ojos tratados lo

que indica la efectividad de la terapia ldquoNuestros re‐

sultados sugieren seguridad y promesas de las ceacutelu‐

las madre embrionarias humanas para alterar la peacuter‐

dida progresiva de visioacuten en personas con enferme‐

dades degenerativas y marcan un emocionante paso

hacia la utilizacioacuten de ceacutelulas madre derivadas de

ceacutelulas madre embrionarias humanas para el trata‐

miento de varios desoacuterdenes meacutedicos que requieren

reparacioacuten o reemplazo de tejidosldquo indica Steven

Schwartz uno de los autores principales y profesor

en el Jules Stein Eye Institute de Los Angeles EEUU

El objetivo final de los investigadores seriacutea tratar a

los pacientes de forma maacutes temprana para poder

aumentar la probabilidad de mantener o rescatar a

las ceacutelulas fotorreceptoras perdidas asiacute como la vi‐

sioacuten central en los desoacuterdenes de la retina

Referencia Schwartz SD et al Human embryonic

stem cell‐derived retinal pigment epithelium in pa‐

tients with age‐related macular degeneration and

Stargardtrsquos macular dystrophy follow‐up of two open‐

label phase 12 studies The Lancet 2014 doi http

dxdoiorg101016S0140‐6736(14)61376‐3

Fuente httpwwwalphagalileoorgViewItemaspx

ItemId=146164ampCultureCode=en

Primeras evidencias de eacutexito en la terapia celular para el tratamiento de enfermedades oculares degenerativas

Capas de ceacutelulas nerviosas en la retina Imagen Wei Li National Eye Institute

National Institutes of Health EEUU

Geneacutetica Meacutedica News

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 19

revistageneticamedicacom

Las ceacutelulas tienen una serie de mecanismos y puntos

de control para vigilar y detectar la presencia de da‐

ntildeos en su material hereditario En el caso de encon‐

trar alteraciones en el ADN el avance del ciclo celu‐

lar se detiene proporcionando tiempo para que la

ceacutelula repare los dantildeos y estos no sean transmitidos

a las ceacutelulas hijas Una alternativa a este proceso es

el fenoacutemeno denominado adaptacioacuten por el cual en

ocasiones a pesar de existir dantildeos irreparables en el

ADN o en la funcioacuten de los teloacutemeros en lugar de

parar el ciclo celular la ceacutelula inactiva uno de los

puntos de control y prosigue con la mitosis Este

proceso puede resultar ventajoso para la ceacutelula indi‐

vidual puesto que evita la muerte celular derivada

de la acumulacioacuten de dantildeos irreparables en su mate‐

rial geneacutetico pero a nivel del organismo completo

el mantenimiento de ceacutelulas con semejante dantildeo en

el ADN puede llevar a caacutencer u otras enfermedades

Utilizando un modelo en levadura un estudio de la

Universidad de Heidelberg revela que la cantidad de

nutrientes disponibles para la ceacutelula es un factor criacute‐

tico en el proceso de adaptacioacuten afectando a los

mecanismos de vigilancia y control de la calidad del

ADN

Los investigadores observaron que la sentildealizacioacuten

nutricional mediada por TORC1 (target of rapamy‐

cing complex 1) influye en la decisioacuten de progresar o

no en el ciclo celular La inhibicioacuten de TORC1 previe‐

ne la adaptacioacuten de los puntos de control mediante

regulacioacuten viacutea Cdc5 e induccioacuten de autofagia y las

ceacutelulas permanecen viables al tener tiempo de arre‐

glar su ADN reteniendo tambieacuten su potencial proli‐

ferativo

Los autores indican que en condiciones de elevada

disponibilidad de nutrientes con TORC1 activada y

dantildeos irreparables en el ADN es maacutes beneficioso

para una ceacutelula adaptarse al dantildeo y maximizar su

propagacioacuten en condiciones ricas de nutrientes que

arriesgarse a un arresto permanente del ciclo celular

que las llevariacutea a la senescencia Sin embargo cuan‐

do los nutrientes son limitados puede resultar maacutes

ventajoso permanecer en arresto con dantildeos en el

ADN que arriesgarse a continuar con una divisioacuten

celular con material hereditario alterado en un am‐

biente pobre

ldquoCreemos que una cantidad elevada de nutrientes

empuja a las ceacutelulas a crecer y proliferar incluso en

condiciones en las que no deberiacutean hacerlo como

por ejemplo cuando su ADN estaacute dantildeadordquo indica

Brian Luke director del trabajo ldquoLas condiciones

con niveles bajos de nutrientes probablemente ase‐

guran que las ceacutelulas uacutenicamente se arriesgaraacuten a

dividirse cuando el ADN esteacute completamente repa‐

radordquo

El investigador antildeade que se ha demostrado recien‐

temente que la reduccioacuten de nutrientes o el trata‐

miento con rapamicina (que inactiva TORC1) puede

extender la esperanza de vida celular ademaacutes de

mejorar la eficacia de algunos tipos de quimiotera‐

pia por lo que los resultados obtenidos en el trabajo

podriacutean tener importantes aplicaciones cliacutenicas

Referencia Klermund J et al High Nutrient Levels

and TORC1 Activity Reduce Cell Viability following

Prolonged Telomere Dysfunction and Cell Cycle

Arrest Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐1247(14)

00729‐3 doi 101016jcelrep201408053

Fuente httpwwwuni‐heidelbergdepresse

news2014pm20141007_a‐diet‐for‐the‐cell‐keeping‐

the‐dna‐fit‐with‐ewer‐calorieshtml

La cantidad de nutrientes disponibles puede influir en la calidad del ADN

Geneacutetica Meacutedica News

20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

El objetivo de una vacuna es proporcionar un frag‐

mento de proteiacutena o epiacutetopo al sistema inmune pa‐

ra que este desarrolle anticuerpos frente al mismo y

asiacute cuando organismo se vea expuesto al patoacutegeno

portador del epiacutetopo sea capaz de desarrollar una

respuesta inmune activa e inmediata contra eacutel Por lo

tanto que la vacuna funcione la seleccioacuten del deter‐

minante antigeacutenico es crucial ya que el sistema in‐

mune debe identificar al agente patoacutegeno de forma

especiacutefica

En el caso de un caacutencer se considera que la amplia

gama de mutaciones que se producen durante su

evolucioacuten y progresioacuten dan lugar a nuevos epiacutetopos

que convierten a las ceacutelulas canceriacutegenas en entida‐

des inmunogeacutenicas es decir susceptibles de ser ata‐

cadas por el sistema inmune Sin embargo para ser

atacadas estas ceacutelulas deben de ser en primer lugar

reconocidas lo que se ve dificultado debido a que el

organismo las reconoce como ceacutelulas propias Otra

de las limitaciones para el desarrollo de una vacuna

contra el caacutencer es la necesidad de identificar entre

los cientos de neoepiacutetopos generados en un tumor

cuaacuteles de ellos podriacutean utilizarse para crear una res‐

puesta protectora

Un equipo de la Universidad Connecticut EEUU ha

disentildeado un meacutetodo para identificar aquellas muta‐

ciones en las proteiacutenas de las ceacutelulas cancerosas que

podriacutean ser utilizadas en la creacioacuten de vacunas per‐

sonalizadas para pacientes con caacutencer de ovario

dando un paso importante hacia el desarrollo de va‐

cunas contra el caacutencer

Para poder completar el proyecto los investigadores

hicieron uso de las uacuteltimas tecnologiacuteas de secuencia‐

cioacuten en combinacioacuten con diferentes aproximaciones

bioinformaacuteticas y llevaron a cabo el anaacutelisis sistemaacute‐

tico de los transcriptomas (conjunto de genes del

genoma expresados) y los inmunomas (conjunto de

antiacutegenos capaces de inducir una respuesta inmune)

de ratones con caacutencer de piel y ratones sanos El

equipo evaluoacute las diferencias entre ambos tipos de

tejido tumoral o sano y aplicoacute dos herramientas el

Vacunas personalizadas para el caacutencer de ovario

Tejido afectado en caacutencer de ovario Imagen Ed Uthman (flickr CC‐BY‐20)

Geneacutetica Meacutedica News

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 21

revistageneticamedicacom

potencial para generar determinados epiacutetopos re‐

conocidos por el complejo mayor de histocompatibi‐

lidad implicado en la presentacioacuten de los antiacutegenos

a los linfocitos T del sistema inmune y la estimacioacuten

de la interaccioacuten del determinante antigeacutenico identi‐

ficado con dicho complejo

Al inocular ratones con vacunas obtenidas a partir

de los epiacutetopos del caacutencer que diferiacutean de los propios

de los ratones normales el equipo observoacute que los

ratones aumentaban su resistencia al caacutencer Los

investigadores afirman que en teoriacutea la misma apro‐

ximacioacuten podriacutea ser utilizada en humanos asiacute como

en otros tipos de caacutencer

ldquoEste meacutetodo tiene el potencial de cambiar de for‐

ma dramaacutetica la forma en la que tratamos el caacuten‐

cerrdquo indica Pramod Srivastava uno de los directores

del trabajo ldquoEsta investigacioacuten serviraacute como base

para el primer ensayo cliacutenico de medicina personali‐

zada basada en genoacutemica sobre inmunoterapia pa‐

ra el caacutencer de ovario que comenzaraacute el proacuteximo

otontildeo en la Universidad de Connecticutrdquo

En general los pacientes con caacutencer de ovario res‐

ponden bien a corto plazo a la cirugiacutea y al tratamien‐

to farmacoloacutegico aunque a menudo experimentan

una recaiacuteda en un plazo de uno o dos antildeos Este pe‐

riodo podriacutea ser utilizado por los investigadores para

preparar y administrar las nuevas vacunas terapeacuteuti‐

cas De este modo los resultados del ensayo cliacutenico

podriacutean estar disponibles en dos antildeos Si las vacunas

demuestran ser seguras el siguiente paso seraacute el

disentildeo de un ensayo cliacutenico de fase 2 para evaluar su

efectividad para prolongar las vidas de los pacientes

Referencia Duan F et al Genomic and bioinformatic

profiling of mutational neoepitopes reveals new rules

to predict anticancer immunogenicity J Exp Med

2014 Sep 22 pii jem20141308

Fuente httptodayuconnedublog201410uconn

‐researchers‐develop‐personalized‐ovarian‐cancer‐

vaccines

Geneacutetica Meacutedica News

22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

Durante la formacioacuten de los gametos femeninos se

produce un cuello de botella en la distribucioacuten y

transmisioacuten de las mitocondrias desde las ceacutelulas

maternas hacia los futuros oacutevulos Esta caracteriacutesti‐

ca unida al fenoacutemeno de heteroplasmia o presencia

de maacutes de una variante del ADN mitocondrial en una

ceacutelula o tejido lleva a que la composicioacuten del ADN

mitocondrial de la descendencia pueda ser muy dife‐

rente de la de la madre Este hecho puede tener con‐

secuencias importantes sobre la salud ya que alelos

que no presentan capacidad patogeacutenica en la madre

debido a presentarse en nuacutemeros muy bajos pueden

ver incrementada su frecuencia en la descendencia

hasta el punto de manifestar una enfermedad

Un equipo de investigadores de la Universidad de

Pensilvania ha analizado el tamantildeo de este cuello de

botella y descubierto que es maacutes pequentildeo de lo espe‐

rado lo que puede llevar a diferencias extremas en la

composicioacuten del ADN mitocondrial entre una madre

y su descendencia Ademaacutes el estudio publicado en

Proceedings of the National Academy of Science reve‐

la tambieacuten un efecto de la edad materna sobre la

acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial

Ambos datos podriacutean ser utilizados por los conseje‐

ros geneacuteticos para estimar la probabilidad de algunas

parejas de transmitir ciertas enfermedades mitocon‐

driales a la siguiente generacioacuten

Los investigadores secuenciaron el ADN mitocon‐

drial de 39 madres y sus respectivos bebeacutes y encon‐

traron en primer lugar que en teacutermino medio cada

persona es portadora de una variante heteroplaacutesmica

de ADN mitocondrial con una frecuencia aleacutelica de

maacutes del 1 en el ADN mitocondrial total Respecto a

las diferencias del ADN mitocondrial entre la madre y

la descendencia los investigadores estimaron el cue‐

llo de botella producido en la liacutenea germinal de un

tamantildeo efectivo de 30‐35 frente a las maacutes de

100000 moleacuteculas de ADN mitocondrial presentes

en un ovocito maduro humano El porcentaje de mo‐

leacuteculas de ADN mitocondrial que contienen la varian‐

te molecular patogeacutenica necesario para la manifesta‐

cioacuten de una enfermedad variacutea entre las diferentes

patologiacuteas desde un 70‐80 en la mayoriacutea de los

casos a uacutenicamente un 10 en otros Los cientiacuteficos

confiacutean en poder estimar las probabilidades de trans‐

mitir la enfermedad tras conocer el tamantildeo del cuello

de botella producido en la formacioacuten de los gametos

Por uacuteltimo el equipo detectoacute una asociacioacuten positiva

entre la edad materna en el momento de la concep‐

cioacuten y el nuacutemero de heteroplasmias en sus descen‐

dientes El nuacutemero de ovocitos que contienen mito‐

condrias defectuosas es reducido durante la ovogeacute‐

nesis No obstante los resultados del estudio sugie‐

ren que algunos ovocitos con mitocondrias que no

estaacuten en perfecto estado y que se producen con ma‐

yor probabilidad en mujeres de edad maacutes avanzada

prosiguen hacia la fertilizacioacuten Los autores indican

que esta informacioacuten predice un aumento de enfer‐

medades mitocondriales de las que hay descritas

maacutes de 200 en nintildeos nacidos de madres de mayor

edad lo que podriacutea tambieacuten ser una de las razones

por las que la reproduccioacuten asistida tiene menor eacutexito

en estas mujeres

ldquoTodo el mundo se preocupa por el siacutendrome de

Down porque es un problema geneacutetico comuacuten No‐

sotros hemos antildeadido otra serie de desoacuterdenes ge‐

neacuteticos que podriacutean estar influidos por la edad de la

madre Es bueno para las parejas tener este conoci‐

miento a la hora de llevar a cabo decisiones relacio‐

nadas con los planes familiaresrdquo indica Kateryna Ma‐

kova una de los directores del trabajo

Referencia Rebolledo‐Jaramillo B et al Maternal

age effect and severe germ‐line bottleneck in the inhe‐

ritance of human mitochondrial DNA Proc Natl Acad

Sci U S A 2014 Oct 13 pii201409328

Fuentehttpsciencepsuedunews‐and‐

events2014‐newsMakova10‐2014

Posible efecto de la edad materna en la acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial

Geneacutetica Meacutedica News

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 23

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Noticias Breves

Investigadores de la Universidad de Stanford ana‐

lizan el efecto de una mutacioacuten concreta en el gen

ALDH2 que aumenta el riesgo de enfermedad car‐

diacuteaca y la evolucioacuten tras un ataque al corazoacuten

Ebert AD et al Characterization of the molecular

mechanisms underlying increased ischemic damage in

the aldehyde dehydrogenase 2 genetic polymorphism

using a human induced pluripotent stem cell model

system Sci Transl Med 2014 Sep 246

(255)255ra130 doi 101126scitranslmed3009027

Mutaciones en el gen SGOL1 causan una nueva

enfermedad rara caracterizada por la alteracioacuten

de los movimientos de contraccioacuten del corazoacuten y

los intestinos

Chetaille P et al Mutations in SGOL1 cause a novel

cohesinopathy affecting heart and gut rhythm Nat

Genet 2014 Oct 5 doi 101038ng3113

El mayor estudio de asociacioacuten del genoma com‐

plete hasta la fecha identifica nuevos genes aso‐

ciados a la altura humana El conjunto de genes

relacionados con este rasgo aumenta asiacute hasta

poder explicar alrededor de un 20 de su heren‐

cia

Wood AR et al Defining the role of common varia‐

tion in the genomic and biological architecture of

adult human height Nat Genet 2014 Oct 5 doi

101038ng3097

Primeras imaacutegenes de coacutemo la proteiacutena BRCA2

cuyas mutaciones aumentan el riesgo al caacutencer de

pecho interviene en la reparacioacuten del ADN lo que

podriacutea abrir el paso al desarrollo de terapias con‐

tra el caacutencer

Shahid T et al Structure and mechanism of action of

the BRCA2 breast cancer tumor suppressor Nat

Struct Mol Biol 2014 Oct 5 doi 101038nsmb2899

La caracterizacioacuten del epigenoma del perro y el

traslado de los resultados al caacutencer humano per‐

miten profundizar en las causas del caacutencer y plan‐

tear tratamientos farmacoloacutegicos para frenar la

progresioacuten de la enfermedad

Carmona FJ et al A Comprehensive DNA Methyla‐

tion Profile of Epithelial‐to‐Mesenchymal Transition

Cancer Res 2014 Oct 174(19)5608‐19 doi

1011580008‐5472CAN‐13‐3659

Un estudio del Kingrsquos College of London revela que

la elevada heredabilidad encontrada para la ob‐

tencioacuten de elevadas marcas en los exaacutemenes refle‐

ja la influencia no soacutelo de rasgos relacionados con

la inteligencia sino de muacuteltiples rasgos asociados

a la personalidad y el comportamiento

Krapohl E et al The high heritability of educational

achievement reflects many genetically influenced

traits not just intelligence Proc Natl Acad Sci U S A

2014 Oct 6 pii 201408777

iquestCoacutemo actuacutea el virus de la rabia en las neuronas

Un estudio rastrea el camino del virus de la rabia y

analiza coacutemo manipula la maquinaria celular de

las ceacutelulas nerviosas

Gluska S et al Rabies Virus Hijacks and Accelerates

the p75NTR Retrograde Axonal Transport Machinery

PLoS Pathog 2014 Aug 2810(8)e1004348 doi

101371journalppat1004348

Geneacutetica Meacutedica News Los neoplasmas mieloproliferativos pueden ser

originados a partir de una uacutenica ceacutelula madre he‐

matopoyeacutetica con la mutacioacuten JAK2‐V617F

Lundberg P et al Myeloproliferative neoplasms can

be initiated from a single hematopoietic stem cell ex‐

pressing JAK2‐V617F J Exp Med 2014 Oct 6 pii

jem20131371

Un estudio indica que la alopecia areata peacuterdida

capilar que afecta a un 01‐02 de la poblacioacuten

podriacutea ser tratada con inhibidores de la sentildealiza‐

cioacuten mediada por la enzima quinasa Janus

Xing L et al Alopecia areata is driven by cytotoxic T

lymphocytes and is reversed by JAK inhibition Nat

Med 2014 Sep20(9)1043‐9 doi 101038nm3645

La comparacioacuten entre pares de gemelos ideacutenticos

en los que uno de los gemelos tiene diabetes de

tipo 2 identifica genes relacionados con el meta‐

bolismo y la inflamacioacuten que se expresan de forma

diferencial en el tejido adiposo de los pacientes

Nilsson E et al Altered DNA methylation and diffe‐

rential expression of genes influencing metabolism and

inflammation in adipose tissue from subjects with type

2 diabetes Diabetes 2014 Sep63(9)2962‐76 doi

102337db13‐1459

Proteoacutemica para el Parkinson Un estudio de la

Universidad de Harvard describe el funcionamien‐

to de PINK1 y PARKIN genes cuyas mutaciones

producen Parkinson y su importancia en el meta‐

bolismo de las mitocondrias

Ordureau A et al Quantitative Proteomics Reveal a

Feedforward Mechanism for Mitochondrial PARKIN

Translocation and Ubiquitin Chain Synthesis Mol Cell

2014 Oct 1 pii S1097‐2765(14)00714‐X

Un equipo de investigacioacuten del INCLIVA de Valen‐

cia demuestra que en los pacientes con deacuteficit de

alfa‐1 antitripsina‐DAAT se encuentran aumenta‐

dos los niveles de biomarcadores de estreacutes oxidati‐

vo

Escribano A et al Decreased glutathione and low ca‐

talase activity contribute to oxidative stress in children

with α‐1 antitrypsin deficiency Thorax 2014 Jul 15

pii thoraxjnl‐2014‐205898 doi 101136thoraxjnl‐

2014‐205898

Investigadores de la Universidad de Utah EEUU

producen una moleacutecula que imita una regioacuten del

virus del eacutebola y podriacutea ser utilizada para el descu‐

brimiento de faacutermacos o agentes en la lucha contra

el Eacutebola

Harrison JS et al Designed protein mimics of the Ebo‐

la virus glycoprotein GP2 α‐helical bundle stability

and pH effects Protein Sci 2011 Sep20(9)1587‐96

doi 101002pro688

El factor nuclear kappa B (NF‐kB) ayuda a las ceacutelu‐

las cancerosas a inhibir la capacidad del sistema

inmune para detectarlas y destruirlas seguacuten un

estudio de la Universidad del Estado de Ohio

EEUU

Wang DJ et al NF‐κB Functions in Tumor Initiation by

Suppressing the Surveillance of Both Innate and Adap‐

tive Immune Cells Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐

1247(14)00725‐6 doi 101016jcelrep201408049

Mutaciones en el gen OTX2 provocan distrofia del

epitelio pigmentario de la retina con un patroacuten de

herencia autonoacutemico dominante seguacuten un estudio

del Hospital for Sick Children de Toronto Canadaacute

Vincent A et al OTX2 mutations cause autosomal

dominant pattern dystrophy of the retinal pigment

epithelium J Med Genet 2014 Oct 7 pii jmedgenet‐

2014‐102620 doi 101136jmedgenet‐2014‐102620

Lab‐on‐a‐chip Investigadores de la Universidad de

24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News Kansas inventan un dispositivo miniaturizado de

diagnoacutestico biomeacutedico denominado ldquolaboratorio

en un chiprdquo basado en el anaacutelisis de microfluidos

que podriacutea contribuir al diagnoacutestico temprano del

caacutencer

He M et al Integrated immunoisolation and protein

analysis of circulating exosomes using microfluidic

technology Lab Chip 2014 Aug 2614(19)3773‐80

doi 101039c4lc00662c

La composicioacuten geneacutetica ancestral influye en la

susceptibilidad al asma y la funcioacuten pulmonar en

la poblacioacuten latina seguacuten un estudio de la Univer‐

sidad de California San Francisco EEUU

Pino‐Yanes M et al Genetic ancestry influences ast‐

hma susceptibility and lung function among Lati‐

nos Journal of Allergy and Clinical Immunology

2014 DOI 101016jjaci201407053

Un estudio del CNIO desvela el mecanismo mole‐

cular por el que las proteiacutenas Cdk4 y Cdk6 colabo‐

ran en el desarrollo de los tumores

Rodriacuteguez‐Diacuteez E et al Cdk4 and Cdk6 cooperate in

counteracting the INK4 family of inhibitors during mu‐

rine leukemogenesis Blood 2014 Oct 9124(15)2380

‐90 doi 101182blood‐2014‐02‐555292 Epub 2014

Aug 25 PubMed PMID 25157181

La ingesta de muacuteltiples bebidas alcohoacutelicas en un

periodo corto de tiempo provoca cambios epige‐

neacuteticos sobre el genoma que amplifican el dantildeo

del alcohol hacia el hiacutegado seguacuten un estudio de la

Universidad de Missouri EEUU

Aroor AR et al Epigenetic histone modifications in a

clinically relevant rat model of chronic ethanol‐binge‐

mediated liver injury Hepatology International

2014Vol 8 Issue 2 doi 101007s12072‐014‐9546‐4

Un estudio identifica las marcas epigeneacuteticas que

son transferidas a la descendencia por parte del

padre y de la madre

Samson M et al The Specification and Global Repro‐

gramming of Histone Epigenetic Marks during Gamete

Formation and Early Embryo Development in C ele‐

gans PLoS Genet 2014 Oct 910(10)e1004588 doi

101371journalpgen1004588

Un estudio muestra que desoacuterdenes del neurode‐

sarrollo causados por mutaciones geneacuteticas dife‐

rentes tienen un efecto molecular similar lo que

apunta a aproximaciones terapeacuteuticas comunes

que pudieran ser efectivas en diferentes alteracio‐

nes del desarrollo

Chen ES et al Molecular Convergence of Neurodeve‐

lopmental Disorders Am J Hum Genet 2014 Oct 7

pii S0002‐9297(14)00396‐6 doi 101016

jajhg201409013

Investigadores del Instituto de Investigacioacuten Bio‐

meacutedica de Barcelona desarrollan un modelo en

Drosophila que reproduce el caacutencer de colon hu‐

mano

Martorell Ograve Conserved mechanisms of tumorigenesis

in the Drosophila adult midgut PLoS One 2014 Feb

69(2)e88413 doi 101371journalpone0088413

Un estudio revela que la proteiacutena Pcp4 actuacutea co‐

mo regulador del ritmo cardiaco y que su altera‐

cioacuten puede causar arritmia

Kim EE et al PCP4 regulates Purkinje cell excitability

and cardiac rhythmicity J Clin Invest 2014 Oct 8 pii

77495 doi 101172JCI77495

La secuenciacioacuten del ADN de ceacutelulas cancerosas

circulantes ofrece la posibilidad de obtener infor‐

macioacuten genoacutemica uacutetil para determinar el avance

del caacutencer de pecho y tomar decisiones terapeacuteuti‐

cas

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News

Fernandez SV et al TP53 mutations detected in circu‐

lating tumor cells present in the blood of metastatic

triple negative breast cancer patients Breast Cancer

Res 2014 Oct 916(5)445

Investigadores del Imperial College London Reino

Unido han desarrollado un faacutermaco contra el mie‐

loma que elimina las ceacutelulas cancerosas sin efec‐

tos toacutexicos secundarios y que entraraacute en la fase de

ensayos cliacutenicos a principios del 2015

Tornatore L et al Cancer‐Selective Targeting of the

NF‐κB Survival Pathway with GADD45βMKK7 Inhibi‐

tors Cancer Cell 2014 Oct 1326(4)495‐508 doi

101016jccr201407027

Mutaciones en el gen supresor de tumores ARMC5

promueven el crecimiento de tumores benignos en

las glaacutendulas adrenales y en las meninges en pa‐

cientes con Siacutendrome de Cushing seguacuten un estu‐

dio de la Universidad de Luxemburgo

Elbelt U et al Molecular and Clinical Evidence for an

ARMC5 Tumor Syndrome Concurrent Inactivating

Germline and Somatic Mutations are Associated with

both Primary Macronodular Adrenal Hyperplasia and

Meningioma J Clin Endocrinol Metab 2014 Oct

3jc20142648

Los niveles de proteiacutena Bre1 resultan criacuteticos para

que los factores epigeneacuteticos lleven a cabo su fun‐

cioacuten de forma adecuada seguacuten un estudio de la

Universidad de Carolina del Norte EEUU

Wozniak GG y Strahl BD Catalysis‐dependent stabili‐

zation of Bre1 fine‐tunes histone H2B ubiquitylation to

regulate gene transcription Genes Dev 2014 Aug 128

(15)1647‐52 doi 101101gad243121114

Investigadores del Massachusetts General Hospi‐

tal desarrollan un modelo tridimensional de culti‐

vo de ceacutelulas nerviosas que modela la enfermedad

de Alzheacuteimer y confirma la teoriacutea beta‐amiloide

Choi SH et al A three‐dimensional human neural cell

culture model of Alzheimers disease Nature 2014

Oct 12 doi 101038nature13800

Investigadores de la Universidad de California San

Diego EEUU revelan que el microARN let‐7 regu‐

la el proceso de autofagia mediante el que las ceacute‐

lulas degradan componentes no necesarios cuando

necesitan energiacutea promoviendo la supervivencia

de la ceacutelula

Dubinsky AN et al Let‐7 Coordinately Suppresses

Components of the Amino Acid Sensing Pathway to

Repress mTORC1 and Induce Autophagy Cell Metab

2014 Oct 720(4)626‐38 doi 101016

jcmet201409001

Un estudio revela que el siacutendrome Ellis van‐

Creveld un raro enanismo hereditario protege

frente al desorden bipolar

Ginns EI et al Disruption of sonic hedgehog signaling

in Ellis‐van Creveld dwarfism confers protection

against bipolar affective disorder Mol Psychiatry

2014 Oct 14 doi101038mp2014118

Un estudio revela que las proteiacutenas asociadas a

formas maacutes graves de esclerosis amiotroacutefica lateral

son menos estables estructuralmente y tienen ten‐

dencia a formar agregados

Pratt AJ et al Aggregation propensities of superoxide

dismutase G93 hotspot mutants mirror ALS clinical

phenotypes Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 14

pii 201308531

Nueva guiacutea de la Academia Americana de Neurolo‐

26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News

giacutea y la Asociacioacuten Americana de Medicina Neuro‐

muscular y Electrodiagnoacutestico sobre coacutemo eva‐

luar siacutentomas historia familiar etnia examen

fiacutesico y pruebas de laboratorio antes de decidir

queacute pruebas geneacuteticas son las adecuadas para un

paciente con distrofia muscular

Narayanaswami P et al Evidence‐based guideline

summary Diagnosis and treatment of limb‐girdle and

distal dystrophies Report of the Guideline Develop‐

ment Subcommittee of the American Academy of

Neurology and the Practice Issues Review Panel of the

American Association of Neuromuscular amp Electro‐

diagnostic Medicine Neurology 2014 Oct 1483

(16)1453‐63 doi 101212WNL0000000000000892

El bloqueo de la proteiacutena Erbin esencial para la

accioacuten del gen ErbB2 y su efecto en la progresioacuten y

proliferacioacuten del caacutencer inhibe el desarrollo de

caacutencer de pecho ofreciendo una nueva viacutea de tra‐

tamiento

Tao Y et al Role of Erbin in ErbB2‐dependent breast

tumor growth Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 6

pii 201407139

El gen SIRT6 previene el crecimiento del caacutencer de

colon y de hiacutegado sin embargo promueve el desa‐

rrollo de caacutencer de piel al activar un enzima que

aumenta la inflamacioacuten proliferacioacuten y supervi‐

vencia de ceacutelulas de la piel dantildeadas por la exposi‐

cioacuten al sol

Ming M et alSIRT6 Promotes COX‐2 Expression and

Acts as an Oncogene in Skin Cancer Cancer Re‐

search 2014 74 (20) 5925 DOI 1011580008‐

5472CAN‐14‐1308

Tras un infarto de miocardio la proteiacutena p53 co‐

nocida por su papel de supresora de tumores se

sobre‐expresa en los fibroblastos del corazoacuten y

regula su conversioacuten hacia ceacutelulas endoteliales

para crear vasos sanguiacuteneos que mejoren la circu‐

lacioacuten en el aacuterea dantildeada

Ubil E et al Mesenchymal‐endothelial transition con‐

tributes to cardiac neovascularization Nature 2014

Oct 15 doi 101038nature13839

Investigadores de la Universidad de Newcastle

identifican un nuevo mecanismo por el que las ceacute‐

lulas del caacutencer consiguen sobrevivir y crecer y

revelan que inactivando dos proteiacutenas reducen la

habilidad de las ceacutelulas para llevar a cabo este pro‐

ceso

Best A et al Human Tra2 proteins jointly control a

CHEK1 splicing switch among alternative and consti‐

tutive target exons Nat Commun 2014 Sep

1154760 doi 101038ncomms5760

Un estudio de la Universidad de Sheffield revela

que los defectos ocasionados por mutaciones en

el gen LRRK2 y asociados al aumento en el riesgo

a padecer Parkinson pueden ser revertidos

Godena VK et al Increasing microtubule acetylation

rescues axonal transport and locomotor deficits cau‐

sed by LRRK2 Roc‐COR domain mutations Nat Com‐

mun 2014 Oct 1555245 doi 101038

ncomms6245

Un repaso sobre la vida y el trabajo de los uacuteltimos

premios Nobel en Medicina Edgard y May‐Britt

Moser centrado en explorar coacutemo el cerebro sabe

doacutende estamos

Abbott A Neuroscience Brains of Norway Nature

2014 Oct 9514(7521)154‐7 doi 101038514154a

Nuevos loci de riesgo para nefropatiacuteas por IgA

asociados a genes genes implicados en la respues‐

ta inmune frente a patoacutegenos intestinales

Kiryluk K et al Discovery of new risk loci for IgA

nephropathy implicates genes involved in immunity

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News against intestinal pathogens Nat Genet 2014 Oct 12

doi 101038ng3118

Mutaciones en el gen PLK4 que codifica para un

regulador de la formacioacuten de centriolos causan

enanismo primordial

Shaheen R et al Mutation in PLK4 encoding a master

regulator of centriole formation defines a novel locus

for primordial dwarfism J Med Genet

2014 doi101136jmedgenet‐2014‐102790

Un estudio de la Universidad de Pittsburg revela la

existencia de ceacutelulas madre en el esoacutefago lo que

podriacutea tener aplicaciones cliacutenicas en el tratamiento

del caacutencer de esoacutefago y condiciones precancero‐

sas

DeWard AD et al Cellular Heterogeneity in the Mouse

Esophagus Implicates the Presence of a Nonquiescent

Epithelial Stem Cell Population Cell Reports 2014

DOI 101016jcelrep201409027

Guiacutea de la Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacuteni‐

ca en relacioacuten a las pruebas geneacuteticas para selec‐

cionar los pacientes con caacutencer de pulmoacuten para el

tratamiento con inhibidores de EGFR y ALK

Stenger M ASCO Endorses Guideline for Molecular

Testing to Select Lung Cancer Patients for EGFR and

ALK Inhibitor Treatment ASCO Post 2014

Diversidad genoacutemica del caacutencer de pulmoacuten Un

estudio identifica alteraciones genoacutemicas en regio‐

nes espaciales diferentes de tumores de pulmoacuten

individuales con el objetivo de inferir la historia del

tumor

Zhang Jet al Intratumor heterogeneity in localized

lung adenocarcinomas delineated by multiregion se‐

quencing Science 2014 Oct 10346(6206)256‐9 doi

101126science1256930

Un estudio utilizando como modelo un alga iden‐

tifica a la proteiacutena CHT7 como represora de la

quiescencia celular lo que podria tener repercusio‐

nes en el control del crecimiento tumoral en huma‐

nos

Tsai CH et al The protein Compromised Hydrolysis of

Triacylglycerols 7 (CHT7) acts as a repressor of cellular

quiescence in Chlamydomonas Proc Natl Acad Sci U S

A 2014 Oct 13 pii 201414567

28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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Geneacutetica Meacutedica News

18 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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Desde su descubrimiento las ceacutelulas madre embrio‐

narias han sido consideradas como una potencial so‐

lucioacuten terapeacuteutica para aquellas enfermedades cau‐

sadas por la peacuterdida numeacuterica o funcional de pobla‐

ciones celulares o tejidos concretos Las ceacutelulas ma‐

dre embrionarias mantienen la capacidad de conver‐

tirse en cualquier tipo celular del organismo sin em‐

bargo para su utilizacioacuten en trasplantes los investi‐

gadores se enfrentan a algunas limitaciones como el

posible rechazo por parte del sistema inmunoloacutegico

la aparicioacuten de teratomas debido a la proliferacioacuten

descontrolada de las ceacutelulas trasplantadas o su dife‐

renciacioacuten en tipos celulares no deseados

Un estudio publicado esta semana en la revista The

Lancet aporta las primeras evidencias de la seguri‐

dad y tolerabilidad de los trasplantes de ceacutelulas ma‐

dre embrionarias humanas a medio y largo plazo al

documentar los trasplantes de 18 pacientes con dife‐

rentes formas de ceguera y su seguimiento durante

tres antildeos

Los investigadores aprovecharon las caracteriacutesticas

inmunoloacutegicas especiales del ojo consistentes en la

capacidad de tolerar agentes extrantildeos o ceacutelulas no

histocompatibles sin provocar una respuesta inmune

por parte del organismo y trasplantaron ceacutelulas ma‐

dre embrionarias diferenciadas en epitelio pigmenta‐

rio retinal en 9 pacientes con distrofia macular de

Stargardt y 9 pacientes con degeneracioacuten macular

atroacutefica asociada a la edad ambas enfermedades sin

tratamiento efectivo y con pronoacutestico de peacuterdida de

visioacuten completa

Los resultados del trabajo muestran que las ceacutelulas

trasplantadas fueron bien toleradas por los pacientes

hasta 37 meses despueacutes del trasplante y que con ex‐

cepcioacuten de algunos efectos adversos asociados a la

cirugiacutea y los inmunosupresores utilizados no se pro‐

dujo ninguacuten efecto secundario negativo (como la for‐

macioacuten de tumores o rechazo) asociado a la seguri‐

dad del meacutetodo

Ademaacutes los investigadores observaron mejoras en la

capacidad de visioacuten de 10 de los 18 ojos tratados lo

que indica la efectividad de la terapia ldquoNuestros re‐

sultados sugieren seguridad y promesas de las ceacutelu‐

las madre embrionarias humanas para alterar la peacuter‐

dida progresiva de visioacuten en personas con enferme‐

dades degenerativas y marcan un emocionante paso

hacia la utilizacioacuten de ceacutelulas madre derivadas de

ceacutelulas madre embrionarias humanas para el trata‐

miento de varios desoacuterdenes meacutedicos que requieren

reparacioacuten o reemplazo de tejidosldquo indica Steven

Schwartz uno de los autores principales y profesor

en el Jules Stein Eye Institute de Los Angeles EEUU

El objetivo final de los investigadores seriacutea tratar a

los pacientes de forma maacutes temprana para poder

aumentar la probabilidad de mantener o rescatar a

las ceacutelulas fotorreceptoras perdidas asiacute como la vi‐

sioacuten central en los desoacuterdenes de la retina

Referencia Schwartz SD et al Human embryonic

stem cell‐derived retinal pigment epithelium in pa‐

tients with age‐related macular degeneration and

Stargardtrsquos macular dystrophy follow‐up of two open‐

label phase 12 studies The Lancet 2014 doi http

dxdoiorg101016S0140‐6736(14)61376‐3

Fuente httpwwwalphagalileoorgViewItemaspx

ItemId=146164ampCultureCode=en

Primeras evidencias de eacutexito en la terapia celular para el tratamiento de enfermedades oculares degenerativas

Capas de ceacutelulas nerviosas en la retina Imagen Wei Li National Eye Institute

National Institutes of Health EEUU

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 19

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Las ceacutelulas tienen una serie de mecanismos y puntos

de control para vigilar y detectar la presencia de da‐

ntildeos en su material hereditario En el caso de encon‐

trar alteraciones en el ADN el avance del ciclo celu‐

lar se detiene proporcionando tiempo para que la

ceacutelula repare los dantildeos y estos no sean transmitidos

a las ceacutelulas hijas Una alternativa a este proceso es

el fenoacutemeno denominado adaptacioacuten por el cual en

ocasiones a pesar de existir dantildeos irreparables en el

ADN o en la funcioacuten de los teloacutemeros en lugar de

parar el ciclo celular la ceacutelula inactiva uno de los

puntos de control y prosigue con la mitosis Este

proceso puede resultar ventajoso para la ceacutelula indi‐

vidual puesto que evita la muerte celular derivada

de la acumulacioacuten de dantildeos irreparables en su mate‐

rial geneacutetico pero a nivel del organismo completo

el mantenimiento de ceacutelulas con semejante dantildeo en

el ADN puede llevar a caacutencer u otras enfermedades

Utilizando un modelo en levadura un estudio de la

Universidad de Heidelberg revela que la cantidad de

nutrientes disponibles para la ceacutelula es un factor criacute‐

tico en el proceso de adaptacioacuten afectando a los

mecanismos de vigilancia y control de la calidad del

ADN

Los investigadores observaron que la sentildealizacioacuten

nutricional mediada por TORC1 (target of rapamy‐

cing complex 1) influye en la decisioacuten de progresar o

no en el ciclo celular La inhibicioacuten de TORC1 previe‐

ne la adaptacioacuten de los puntos de control mediante

regulacioacuten viacutea Cdc5 e induccioacuten de autofagia y las

ceacutelulas permanecen viables al tener tiempo de arre‐

glar su ADN reteniendo tambieacuten su potencial proli‐

ferativo

Los autores indican que en condiciones de elevada

disponibilidad de nutrientes con TORC1 activada y

dantildeos irreparables en el ADN es maacutes beneficioso

para una ceacutelula adaptarse al dantildeo y maximizar su

propagacioacuten en condiciones ricas de nutrientes que

arriesgarse a un arresto permanente del ciclo celular

que las llevariacutea a la senescencia Sin embargo cuan‐

do los nutrientes son limitados puede resultar maacutes

ventajoso permanecer en arresto con dantildeos en el

ADN que arriesgarse a continuar con una divisioacuten

celular con material hereditario alterado en un am‐

biente pobre

ldquoCreemos que una cantidad elevada de nutrientes

empuja a las ceacutelulas a crecer y proliferar incluso en

condiciones en las que no deberiacutean hacerlo como

por ejemplo cuando su ADN estaacute dantildeadordquo indica

Brian Luke director del trabajo ldquoLas condiciones

con niveles bajos de nutrientes probablemente ase‐

guran que las ceacutelulas uacutenicamente se arriesgaraacuten a

dividirse cuando el ADN esteacute completamente repa‐

radordquo

El investigador antildeade que se ha demostrado recien‐

temente que la reduccioacuten de nutrientes o el trata‐

miento con rapamicina (que inactiva TORC1) puede

extender la esperanza de vida celular ademaacutes de

mejorar la eficacia de algunos tipos de quimiotera‐

pia por lo que los resultados obtenidos en el trabajo

podriacutean tener importantes aplicaciones cliacutenicas

Referencia Klermund J et al High Nutrient Levels

and TORC1 Activity Reduce Cell Viability following

Prolonged Telomere Dysfunction and Cell Cycle

Arrest Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐1247(14)

00729‐3 doi 101016jcelrep201408053

Fuente httpwwwuni‐heidelbergdepresse

news2014pm20141007_a‐diet‐for‐the‐cell‐keeping‐

the‐dna‐fit‐with‐ewer‐calorieshtml

La cantidad de nutrientes disponibles puede influir en la calidad del ADN

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20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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El objetivo de una vacuna es proporcionar un frag‐

mento de proteiacutena o epiacutetopo al sistema inmune pa‐

ra que este desarrolle anticuerpos frente al mismo y

asiacute cuando organismo se vea expuesto al patoacutegeno

portador del epiacutetopo sea capaz de desarrollar una

respuesta inmune activa e inmediata contra eacutel Por lo

tanto que la vacuna funcione la seleccioacuten del deter‐

minante antigeacutenico es crucial ya que el sistema in‐

mune debe identificar al agente patoacutegeno de forma

especiacutefica

En el caso de un caacutencer se considera que la amplia

gama de mutaciones que se producen durante su

evolucioacuten y progresioacuten dan lugar a nuevos epiacutetopos

que convierten a las ceacutelulas canceriacutegenas en entida‐

des inmunogeacutenicas es decir susceptibles de ser ata‐

cadas por el sistema inmune Sin embargo para ser

atacadas estas ceacutelulas deben de ser en primer lugar

reconocidas lo que se ve dificultado debido a que el

organismo las reconoce como ceacutelulas propias Otra

de las limitaciones para el desarrollo de una vacuna

contra el caacutencer es la necesidad de identificar entre

los cientos de neoepiacutetopos generados en un tumor

cuaacuteles de ellos podriacutean utilizarse para crear una res‐

puesta protectora

Un equipo de la Universidad Connecticut EEUU ha

disentildeado un meacutetodo para identificar aquellas muta‐

ciones en las proteiacutenas de las ceacutelulas cancerosas que

podriacutean ser utilizadas en la creacioacuten de vacunas per‐

sonalizadas para pacientes con caacutencer de ovario

dando un paso importante hacia el desarrollo de va‐

cunas contra el caacutencer

Para poder completar el proyecto los investigadores

hicieron uso de las uacuteltimas tecnologiacuteas de secuencia‐

cioacuten en combinacioacuten con diferentes aproximaciones

bioinformaacuteticas y llevaron a cabo el anaacutelisis sistemaacute‐

tico de los transcriptomas (conjunto de genes del

genoma expresados) y los inmunomas (conjunto de

antiacutegenos capaces de inducir una respuesta inmune)

de ratones con caacutencer de piel y ratones sanos El

equipo evaluoacute las diferencias entre ambos tipos de

tejido tumoral o sano y aplicoacute dos herramientas el

Vacunas personalizadas para el caacutencer de ovario

Tejido afectado en caacutencer de ovario Imagen Ed Uthman (flickr CC‐BY‐20)

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 21

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potencial para generar determinados epiacutetopos re‐

conocidos por el complejo mayor de histocompatibi‐

lidad implicado en la presentacioacuten de los antiacutegenos

a los linfocitos T del sistema inmune y la estimacioacuten

de la interaccioacuten del determinante antigeacutenico identi‐

ficado con dicho complejo

Al inocular ratones con vacunas obtenidas a partir

de los epiacutetopos del caacutencer que diferiacutean de los propios

de los ratones normales el equipo observoacute que los

ratones aumentaban su resistencia al caacutencer Los

investigadores afirman que en teoriacutea la misma apro‐

ximacioacuten podriacutea ser utilizada en humanos asiacute como

en otros tipos de caacutencer

ldquoEste meacutetodo tiene el potencial de cambiar de for‐

ma dramaacutetica la forma en la que tratamos el caacuten‐

cerrdquo indica Pramod Srivastava uno de los directores

del trabajo ldquoEsta investigacioacuten serviraacute como base

para el primer ensayo cliacutenico de medicina personali‐

zada basada en genoacutemica sobre inmunoterapia pa‐

ra el caacutencer de ovario que comenzaraacute el proacuteximo

otontildeo en la Universidad de Connecticutrdquo

En general los pacientes con caacutencer de ovario res‐

ponden bien a corto plazo a la cirugiacutea y al tratamien‐

to farmacoloacutegico aunque a menudo experimentan

una recaiacuteda en un plazo de uno o dos antildeos Este pe‐

riodo podriacutea ser utilizado por los investigadores para

preparar y administrar las nuevas vacunas terapeacuteuti‐

cas De este modo los resultados del ensayo cliacutenico

podriacutean estar disponibles en dos antildeos Si las vacunas

demuestran ser seguras el siguiente paso seraacute el

disentildeo de un ensayo cliacutenico de fase 2 para evaluar su

efectividad para prolongar las vidas de los pacientes

Referencia Duan F et al Genomic and bioinformatic

profiling of mutational neoepitopes reveals new rules

to predict anticancer immunogenicity J Exp Med

2014 Sep 22 pii jem20141308

Fuente httptodayuconnedublog201410uconn

‐researchers‐develop‐personalized‐ovarian‐cancer‐

vaccines

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22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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Durante la formacioacuten de los gametos femeninos se

produce un cuello de botella en la distribucioacuten y

transmisioacuten de las mitocondrias desde las ceacutelulas

maternas hacia los futuros oacutevulos Esta caracteriacutesti‐

ca unida al fenoacutemeno de heteroplasmia o presencia

de maacutes de una variante del ADN mitocondrial en una

ceacutelula o tejido lleva a que la composicioacuten del ADN

mitocondrial de la descendencia pueda ser muy dife‐

rente de la de la madre Este hecho puede tener con‐

secuencias importantes sobre la salud ya que alelos

que no presentan capacidad patogeacutenica en la madre

debido a presentarse en nuacutemeros muy bajos pueden

ver incrementada su frecuencia en la descendencia

hasta el punto de manifestar una enfermedad

Un equipo de investigadores de la Universidad de

Pensilvania ha analizado el tamantildeo de este cuello de

botella y descubierto que es maacutes pequentildeo de lo espe‐

rado lo que puede llevar a diferencias extremas en la

composicioacuten del ADN mitocondrial entre una madre

y su descendencia Ademaacutes el estudio publicado en

Proceedings of the National Academy of Science reve‐

la tambieacuten un efecto de la edad materna sobre la

acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial

Ambos datos podriacutean ser utilizados por los conseje‐

ros geneacuteticos para estimar la probabilidad de algunas

parejas de transmitir ciertas enfermedades mitocon‐

driales a la siguiente generacioacuten

Los investigadores secuenciaron el ADN mitocon‐

drial de 39 madres y sus respectivos bebeacutes y encon‐

traron en primer lugar que en teacutermino medio cada

persona es portadora de una variante heteroplaacutesmica

de ADN mitocondrial con una frecuencia aleacutelica de

maacutes del 1 en el ADN mitocondrial total Respecto a

las diferencias del ADN mitocondrial entre la madre y

la descendencia los investigadores estimaron el cue‐

llo de botella producido en la liacutenea germinal de un

tamantildeo efectivo de 30‐35 frente a las maacutes de

100000 moleacuteculas de ADN mitocondrial presentes

en un ovocito maduro humano El porcentaje de mo‐

leacuteculas de ADN mitocondrial que contienen la varian‐

te molecular patogeacutenica necesario para la manifesta‐

cioacuten de una enfermedad variacutea entre las diferentes

patologiacuteas desde un 70‐80 en la mayoriacutea de los

casos a uacutenicamente un 10 en otros Los cientiacuteficos

confiacutean en poder estimar las probabilidades de trans‐

mitir la enfermedad tras conocer el tamantildeo del cuello

de botella producido en la formacioacuten de los gametos

Por uacuteltimo el equipo detectoacute una asociacioacuten positiva

entre la edad materna en el momento de la concep‐

cioacuten y el nuacutemero de heteroplasmias en sus descen‐

dientes El nuacutemero de ovocitos que contienen mito‐

condrias defectuosas es reducido durante la ovogeacute‐

nesis No obstante los resultados del estudio sugie‐

ren que algunos ovocitos con mitocondrias que no

estaacuten en perfecto estado y que se producen con ma‐

yor probabilidad en mujeres de edad maacutes avanzada

prosiguen hacia la fertilizacioacuten Los autores indican

que esta informacioacuten predice un aumento de enfer‐

medades mitocondriales de las que hay descritas

maacutes de 200 en nintildeos nacidos de madres de mayor

edad lo que podriacutea tambieacuten ser una de las razones

por las que la reproduccioacuten asistida tiene menor eacutexito

en estas mujeres

ldquoTodo el mundo se preocupa por el siacutendrome de

Down porque es un problema geneacutetico comuacuten No‐

sotros hemos antildeadido otra serie de desoacuterdenes ge‐

neacuteticos que podriacutean estar influidos por la edad de la

madre Es bueno para las parejas tener este conoci‐

miento a la hora de llevar a cabo decisiones relacio‐

nadas con los planes familiaresrdquo indica Kateryna Ma‐

kova una de los directores del trabajo

Referencia Rebolledo‐Jaramillo B et al Maternal

age effect and severe germ‐line bottleneck in the inhe‐

ritance of human mitochondrial DNA Proc Natl Acad

Sci U S A 2014 Oct 13 pii201409328

Fuentehttpsciencepsuedunews‐and‐

events2014‐newsMakova10‐2014

Posible efecto de la edad materna en la acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 23

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Noticias Breves

Investigadores de la Universidad de Stanford ana‐

lizan el efecto de una mutacioacuten concreta en el gen

ALDH2 que aumenta el riesgo de enfermedad car‐

diacuteaca y la evolucioacuten tras un ataque al corazoacuten

Ebert AD et al Characterization of the molecular

mechanisms underlying increased ischemic damage in

the aldehyde dehydrogenase 2 genetic polymorphism

using a human induced pluripotent stem cell model

system Sci Transl Med 2014 Sep 246

(255)255ra130 doi 101126scitranslmed3009027

Mutaciones en el gen SGOL1 causan una nueva

enfermedad rara caracterizada por la alteracioacuten

de los movimientos de contraccioacuten del corazoacuten y

los intestinos

Chetaille P et al Mutations in SGOL1 cause a novel

cohesinopathy affecting heart and gut rhythm Nat

Genet 2014 Oct 5 doi 101038ng3113

El mayor estudio de asociacioacuten del genoma com‐

plete hasta la fecha identifica nuevos genes aso‐

ciados a la altura humana El conjunto de genes

relacionados con este rasgo aumenta asiacute hasta

poder explicar alrededor de un 20 de su heren‐

cia

Wood AR et al Defining the role of common varia‐

tion in the genomic and biological architecture of

adult human height Nat Genet 2014 Oct 5 doi

101038ng3097

Primeras imaacutegenes de coacutemo la proteiacutena BRCA2

cuyas mutaciones aumentan el riesgo al caacutencer de

pecho interviene en la reparacioacuten del ADN lo que

podriacutea abrir el paso al desarrollo de terapias con‐

tra el caacutencer

Shahid T et al Structure and mechanism of action of

the BRCA2 breast cancer tumor suppressor Nat

Struct Mol Biol 2014 Oct 5 doi 101038nsmb2899

La caracterizacioacuten del epigenoma del perro y el

traslado de los resultados al caacutencer humano per‐

miten profundizar en las causas del caacutencer y plan‐

tear tratamientos farmacoloacutegicos para frenar la

progresioacuten de la enfermedad

Carmona FJ et al A Comprehensive DNA Methyla‐

tion Profile of Epithelial‐to‐Mesenchymal Transition

Cancer Res 2014 Oct 174(19)5608‐19 doi

1011580008‐5472CAN‐13‐3659

Un estudio del Kingrsquos College of London revela que

la elevada heredabilidad encontrada para la ob‐

tencioacuten de elevadas marcas en los exaacutemenes refle‐

ja la influencia no soacutelo de rasgos relacionados con

la inteligencia sino de muacuteltiples rasgos asociados

a la personalidad y el comportamiento

Krapohl E et al The high heritability of educational

achievement reflects many genetically influenced

traits not just intelligence Proc Natl Acad Sci U S A

2014 Oct 6 pii 201408777

iquestCoacutemo actuacutea el virus de la rabia en las neuronas

Un estudio rastrea el camino del virus de la rabia y

analiza coacutemo manipula la maquinaria celular de

las ceacutelulas nerviosas

Gluska S et al Rabies Virus Hijacks and Accelerates

the p75NTR Retrograde Axonal Transport Machinery

PLoS Pathog 2014 Aug 2810(8)e1004348 doi

101371journalppat1004348

Geneacutetica Meacutedica News Los neoplasmas mieloproliferativos pueden ser

originados a partir de una uacutenica ceacutelula madre he‐

matopoyeacutetica con la mutacioacuten JAK2‐V617F

Lundberg P et al Myeloproliferative neoplasms can

be initiated from a single hematopoietic stem cell ex‐

pressing JAK2‐V617F J Exp Med 2014 Oct 6 pii

jem20131371

Un estudio indica que la alopecia areata peacuterdida

capilar que afecta a un 01‐02 de la poblacioacuten

podriacutea ser tratada con inhibidores de la sentildealiza‐

cioacuten mediada por la enzima quinasa Janus

Xing L et al Alopecia areata is driven by cytotoxic T

lymphocytes and is reversed by JAK inhibition Nat

Med 2014 Sep20(9)1043‐9 doi 101038nm3645

La comparacioacuten entre pares de gemelos ideacutenticos

en los que uno de los gemelos tiene diabetes de

tipo 2 identifica genes relacionados con el meta‐

bolismo y la inflamacioacuten que se expresan de forma

diferencial en el tejido adiposo de los pacientes

Nilsson E et al Altered DNA methylation and diffe‐

rential expression of genes influencing metabolism and

inflammation in adipose tissue from subjects with type

2 diabetes Diabetes 2014 Sep63(9)2962‐76 doi

102337db13‐1459

Proteoacutemica para el Parkinson Un estudio de la

Universidad de Harvard describe el funcionamien‐

to de PINK1 y PARKIN genes cuyas mutaciones

producen Parkinson y su importancia en el meta‐

bolismo de las mitocondrias

Ordureau A et al Quantitative Proteomics Reveal a

Feedforward Mechanism for Mitochondrial PARKIN

Translocation and Ubiquitin Chain Synthesis Mol Cell

2014 Oct 1 pii S1097‐2765(14)00714‐X

Un equipo de investigacioacuten del INCLIVA de Valen‐

cia demuestra que en los pacientes con deacuteficit de

alfa‐1 antitripsina‐DAAT se encuentran aumenta‐

dos los niveles de biomarcadores de estreacutes oxidati‐

vo

Escribano A et al Decreased glutathione and low ca‐

talase activity contribute to oxidative stress in children

with α‐1 antitrypsin deficiency Thorax 2014 Jul 15

pii thoraxjnl‐2014‐205898 doi 101136thoraxjnl‐

2014‐205898

Investigadores de la Universidad de Utah EEUU

producen una moleacutecula que imita una regioacuten del

virus del eacutebola y podriacutea ser utilizada para el descu‐

brimiento de faacutermacos o agentes en la lucha contra

el Eacutebola

Harrison JS et al Designed protein mimics of the Ebo‐

la virus glycoprotein GP2 α‐helical bundle stability

and pH effects Protein Sci 2011 Sep20(9)1587‐96

doi 101002pro688

El factor nuclear kappa B (NF‐kB) ayuda a las ceacutelu‐

las cancerosas a inhibir la capacidad del sistema

inmune para detectarlas y destruirlas seguacuten un

estudio de la Universidad del Estado de Ohio

EEUU

Wang DJ et al NF‐κB Functions in Tumor Initiation by

Suppressing the Surveillance of Both Innate and Adap‐

tive Immune Cells Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐

1247(14)00725‐6 doi 101016jcelrep201408049

Mutaciones en el gen OTX2 provocan distrofia del

epitelio pigmentario de la retina con un patroacuten de

herencia autonoacutemico dominante seguacuten un estudio

del Hospital for Sick Children de Toronto Canadaacute

Vincent A et al OTX2 mutations cause autosomal

dominant pattern dystrophy of the retinal pigment

epithelium J Med Genet 2014 Oct 7 pii jmedgenet‐

2014‐102620 doi 101136jmedgenet‐2014‐102620

Lab‐on‐a‐chip Investigadores de la Universidad de

24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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Geneacutetica Meacutedica News Kansas inventan un dispositivo miniaturizado de

diagnoacutestico biomeacutedico denominado ldquolaboratorio

en un chiprdquo basado en el anaacutelisis de microfluidos

que podriacutea contribuir al diagnoacutestico temprano del

caacutencer

He M et al Integrated immunoisolation and protein

analysis of circulating exosomes using microfluidic

technology Lab Chip 2014 Aug 2614(19)3773‐80

doi 101039c4lc00662c

La composicioacuten geneacutetica ancestral influye en la

susceptibilidad al asma y la funcioacuten pulmonar en

la poblacioacuten latina seguacuten un estudio de la Univer‐

sidad de California San Francisco EEUU

Pino‐Yanes M et al Genetic ancestry influences ast‐

hma susceptibility and lung function among Lati‐

nos Journal of Allergy and Clinical Immunology

2014 DOI 101016jjaci201407053

Un estudio del CNIO desvela el mecanismo mole‐

cular por el que las proteiacutenas Cdk4 y Cdk6 colabo‐

ran en el desarrollo de los tumores

Rodriacuteguez‐Diacuteez E et al Cdk4 and Cdk6 cooperate in

counteracting the INK4 family of inhibitors during mu‐

rine leukemogenesis Blood 2014 Oct 9124(15)2380

‐90 doi 101182blood‐2014‐02‐555292 Epub 2014

Aug 25 PubMed PMID 25157181

La ingesta de muacuteltiples bebidas alcohoacutelicas en un

periodo corto de tiempo provoca cambios epige‐

neacuteticos sobre el genoma que amplifican el dantildeo

del alcohol hacia el hiacutegado seguacuten un estudio de la

Universidad de Missouri EEUU

Aroor AR et al Epigenetic histone modifications in a

clinically relevant rat model of chronic ethanol‐binge‐

mediated liver injury Hepatology International

2014Vol 8 Issue 2 doi 101007s12072‐014‐9546‐4

Un estudio identifica las marcas epigeneacuteticas que

son transferidas a la descendencia por parte del

padre y de la madre

Samson M et al The Specification and Global Repro‐

gramming of Histone Epigenetic Marks during Gamete

Formation and Early Embryo Development in C ele‐

gans PLoS Genet 2014 Oct 910(10)e1004588 doi

101371journalpgen1004588

Un estudio muestra que desoacuterdenes del neurode‐

sarrollo causados por mutaciones geneacuteticas dife‐

rentes tienen un efecto molecular similar lo que

apunta a aproximaciones terapeacuteuticas comunes

que pudieran ser efectivas en diferentes alteracio‐

nes del desarrollo

Chen ES et al Molecular Convergence of Neurodeve‐

lopmental Disorders Am J Hum Genet 2014 Oct 7

pii S0002‐9297(14)00396‐6 doi 101016

jajhg201409013

Investigadores del Instituto de Investigacioacuten Bio‐

meacutedica de Barcelona desarrollan un modelo en

Drosophila que reproduce el caacutencer de colon hu‐

mano

Martorell Ograve Conserved mechanisms of tumorigenesis

in the Drosophila adult midgut PLoS One 2014 Feb

69(2)e88413 doi 101371journalpone0088413

Un estudio revela que la proteiacutena Pcp4 actuacutea co‐

mo regulador del ritmo cardiaco y que su altera‐

cioacuten puede causar arritmia

Kim EE et al PCP4 regulates Purkinje cell excitability

and cardiac rhythmicity J Clin Invest 2014 Oct 8 pii

77495 doi 101172JCI77495

La secuenciacioacuten del ADN de ceacutelulas cancerosas

circulantes ofrece la posibilidad de obtener infor‐

macioacuten genoacutemica uacutetil para determinar el avance

del caacutencer de pecho y tomar decisiones terapeacuteuti‐

cas

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News

Fernandez SV et al TP53 mutations detected in circu‐

lating tumor cells present in the blood of metastatic

triple negative breast cancer patients Breast Cancer

Res 2014 Oct 916(5)445

Investigadores del Imperial College London Reino

Unido han desarrollado un faacutermaco contra el mie‐

loma que elimina las ceacutelulas cancerosas sin efec‐

tos toacutexicos secundarios y que entraraacute en la fase de

ensayos cliacutenicos a principios del 2015

Tornatore L et al Cancer‐Selective Targeting of the

NF‐κB Survival Pathway with GADD45βMKK7 Inhibi‐

tors Cancer Cell 2014 Oct 1326(4)495‐508 doi

101016jccr201407027

Mutaciones en el gen supresor de tumores ARMC5

promueven el crecimiento de tumores benignos en

las glaacutendulas adrenales y en las meninges en pa‐

cientes con Siacutendrome de Cushing seguacuten un estu‐

dio de la Universidad de Luxemburgo

Elbelt U et al Molecular and Clinical Evidence for an

ARMC5 Tumor Syndrome Concurrent Inactivating

Germline and Somatic Mutations are Associated with

both Primary Macronodular Adrenal Hyperplasia and

Meningioma J Clin Endocrinol Metab 2014 Oct

3jc20142648

Los niveles de proteiacutena Bre1 resultan criacuteticos para

que los factores epigeneacuteticos lleven a cabo su fun‐

cioacuten de forma adecuada seguacuten un estudio de la

Universidad de Carolina del Norte EEUU

Wozniak GG y Strahl BD Catalysis‐dependent stabili‐

zation of Bre1 fine‐tunes histone H2B ubiquitylation to

regulate gene transcription Genes Dev 2014 Aug 128

(15)1647‐52 doi 101101gad243121114

Investigadores del Massachusetts General Hospi‐

tal desarrollan un modelo tridimensional de culti‐

vo de ceacutelulas nerviosas que modela la enfermedad

de Alzheacuteimer y confirma la teoriacutea beta‐amiloide

Choi SH et al A three‐dimensional human neural cell

culture model of Alzheimers disease Nature 2014

Oct 12 doi 101038nature13800

Investigadores de la Universidad de California San

Diego EEUU revelan que el microARN let‐7 regu‐

la el proceso de autofagia mediante el que las ceacute‐

lulas degradan componentes no necesarios cuando

necesitan energiacutea promoviendo la supervivencia

de la ceacutelula

Dubinsky AN et al Let‐7 Coordinately Suppresses

Components of the Amino Acid Sensing Pathway to

Repress mTORC1 and Induce Autophagy Cell Metab

2014 Oct 720(4)626‐38 doi 101016

jcmet201409001

Un estudio revela que el siacutendrome Ellis van‐

Creveld un raro enanismo hereditario protege

frente al desorden bipolar

Ginns EI et al Disruption of sonic hedgehog signaling

in Ellis‐van Creveld dwarfism confers protection

against bipolar affective disorder Mol Psychiatry

2014 Oct 14 doi101038mp2014118

Un estudio revela que las proteiacutenas asociadas a

formas maacutes graves de esclerosis amiotroacutefica lateral

son menos estables estructuralmente y tienen ten‐

dencia a formar agregados

Pratt AJ et al Aggregation propensities of superoxide

dismutase G93 hotspot mutants mirror ALS clinical

phenotypes Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 14

pii 201308531

Nueva guiacutea de la Academia Americana de Neurolo‐

26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News

giacutea y la Asociacioacuten Americana de Medicina Neuro‐

muscular y Electrodiagnoacutestico sobre coacutemo eva‐

luar siacutentomas historia familiar etnia examen

fiacutesico y pruebas de laboratorio antes de decidir

queacute pruebas geneacuteticas son las adecuadas para un

paciente con distrofia muscular

Narayanaswami P et al Evidence‐based guideline

summary Diagnosis and treatment of limb‐girdle and

distal dystrophies Report of the Guideline Develop‐

ment Subcommittee of the American Academy of

Neurology and the Practice Issues Review Panel of the

American Association of Neuromuscular amp Electro‐

diagnostic Medicine Neurology 2014 Oct 1483

(16)1453‐63 doi 101212WNL0000000000000892

El bloqueo de la proteiacutena Erbin esencial para la

accioacuten del gen ErbB2 y su efecto en la progresioacuten y

proliferacioacuten del caacutencer inhibe el desarrollo de

caacutencer de pecho ofreciendo una nueva viacutea de tra‐

tamiento

Tao Y et al Role of Erbin in ErbB2‐dependent breast

tumor growth Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 6

pii 201407139

El gen SIRT6 previene el crecimiento del caacutencer de

colon y de hiacutegado sin embargo promueve el desa‐

rrollo de caacutencer de piel al activar un enzima que

aumenta la inflamacioacuten proliferacioacuten y supervi‐

vencia de ceacutelulas de la piel dantildeadas por la exposi‐

cioacuten al sol

Ming M et alSIRT6 Promotes COX‐2 Expression and

Acts as an Oncogene in Skin Cancer Cancer Re‐

search 2014 74 (20) 5925 DOI 1011580008‐

5472CAN‐14‐1308

Tras un infarto de miocardio la proteiacutena p53 co‐

nocida por su papel de supresora de tumores se

sobre‐expresa en los fibroblastos del corazoacuten y

regula su conversioacuten hacia ceacutelulas endoteliales

para crear vasos sanguiacuteneos que mejoren la circu‐

lacioacuten en el aacuterea dantildeada

Ubil E et al Mesenchymal‐endothelial transition con‐

tributes to cardiac neovascularization Nature 2014

Oct 15 doi 101038nature13839

Investigadores de la Universidad de Newcastle

identifican un nuevo mecanismo por el que las ceacute‐

lulas del caacutencer consiguen sobrevivir y crecer y

revelan que inactivando dos proteiacutenas reducen la

habilidad de las ceacutelulas para llevar a cabo este pro‐

ceso

Best A et al Human Tra2 proteins jointly control a

CHEK1 splicing switch among alternative and consti‐

tutive target exons Nat Commun 2014 Sep

1154760 doi 101038ncomms5760

Un estudio de la Universidad de Sheffield revela

que los defectos ocasionados por mutaciones en

el gen LRRK2 y asociados al aumento en el riesgo

a padecer Parkinson pueden ser revertidos

Godena VK et al Increasing microtubule acetylation

rescues axonal transport and locomotor deficits cau‐

sed by LRRK2 Roc‐COR domain mutations Nat Com‐

mun 2014 Oct 1555245 doi 101038

ncomms6245

Un repaso sobre la vida y el trabajo de los uacuteltimos

premios Nobel en Medicina Edgard y May‐Britt

Moser centrado en explorar coacutemo el cerebro sabe

doacutende estamos

Abbott A Neuroscience Brains of Norway Nature

2014 Oct 9514(7521)154‐7 doi 101038514154a

Nuevos loci de riesgo para nefropatiacuteas por IgA

asociados a genes genes implicados en la respues‐

ta inmune frente a patoacutegenos intestinales

Kiryluk K et al Discovery of new risk loci for IgA

nephropathy implicates genes involved in immunity

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News against intestinal pathogens Nat Genet 2014 Oct 12

doi 101038ng3118

Mutaciones en el gen PLK4 que codifica para un

regulador de la formacioacuten de centriolos causan

enanismo primordial

Shaheen R et al Mutation in PLK4 encoding a master

regulator of centriole formation defines a novel locus

for primordial dwarfism J Med Genet

2014 doi101136jmedgenet‐2014‐102790

Un estudio de la Universidad de Pittsburg revela la

existencia de ceacutelulas madre en el esoacutefago lo que

podriacutea tener aplicaciones cliacutenicas en el tratamiento

del caacutencer de esoacutefago y condiciones precancero‐

sas

DeWard AD et al Cellular Heterogeneity in the Mouse

Esophagus Implicates the Presence of a Nonquiescent

Epithelial Stem Cell Population Cell Reports 2014

DOI 101016jcelrep201409027

Guiacutea de la Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacuteni‐

ca en relacioacuten a las pruebas geneacuteticas para selec‐

cionar los pacientes con caacutencer de pulmoacuten para el

tratamiento con inhibidores de EGFR y ALK

Stenger M ASCO Endorses Guideline for Molecular

Testing to Select Lung Cancer Patients for EGFR and

ALK Inhibitor Treatment ASCO Post 2014

Diversidad genoacutemica del caacutencer de pulmoacuten Un

estudio identifica alteraciones genoacutemicas en regio‐

nes espaciales diferentes de tumores de pulmoacuten

individuales con el objetivo de inferir la historia del

tumor

Zhang Jet al Intratumor heterogeneity in localized

lung adenocarcinomas delineated by multiregion se‐

quencing Science 2014 Oct 10346(6206)256‐9 doi

101126science1256930

Un estudio utilizando como modelo un alga iden‐

tifica a la proteiacutena CHT7 como represora de la

quiescencia celular lo que podria tener repercusio‐

nes en el control del crecimiento tumoral en huma‐

nos

Tsai CH et al The protein Compromised Hydrolysis of

Triacylglycerols 7 (CHT7) acts as a repressor of cellular

quiescence in Chlamydomonas Proc Natl Acad Sci U S

A 2014 Oct 13 pii 201414567

28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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Geneacutetica Meacutedica News

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 19

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Las ceacutelulas tienen una serie de mecanismos y puntos

de control para vigilar y detectar la presencia de da‐

ntildeos en su material hereditario En el caso de encon‐

trar alteraciones en el ADN el avance del ciclo celu‐

lar se detiene proporcionando tiempo para que la

ceacutelula repare los dantildeos y estos no sean transmitidos

a las ceacutelulas hijas Una alternativa a este proceso es

el fenoacutemeno denominado adaptacioacuten por el cual en

ocasiones a pesar de existir dantildeos irreparables en el

ADN o en la funcioacuten de los teloacutemeros en lugar de

parar el ciclo celular la ceacutelula inactiva uno de los

puntos de control y prosigue con la mitosis Este

proceso puede resultar ventajoso para la ceacutelula indi‐

vidual puesto que evita la muerte celular derivada

de la acumulacioacuten de dantildeos irreparables en su mate‐

rial geneacutetico pero a nivel del organismo completo

el mantenimiento de ceacutelulas con semejante dantildeo en

el ADN puede llevar a caacutencer u otras enfermedades

Utilizando un modelo en levadura un estudio de la

Universidad de Heidelberg revela que la cantidad de

nutrientes disponibles para la ceacutelula es un factor criacute‐

tico en el proceso de adaptacioacuten afectando a los

mecanismos de vigilancia y control de la calidad del

ADN

Los investigadores observaron que la sentildealizacioacuten

nutricional mediada por TORC1 (target of rapamy‐

cing complex 1) influye en la decisioacuten de progresar o

no en el ciclo celular La inhibicioacuten de TORC1 previe‐

ne la adaptacioacuten de los puntos de control mediante

regulacioacuten viacutea Cdc5 e induccioacuten de autofagia y las

ceacutelulas permanecen viables al tener tiempo de arre‐

glar su ADN reteniendo tambieacuten su potencial proli‐

ferativo

Los autores indican que en condiciones de elevada

disponibilidad de nutrientes con TORC1 activada y

dantildeos irreparables en el ADN es maacutes beneficioso

para una ceacutelula adaptarse al dantildeo y maximizar su

propagacioacuten en condiciones ricas de nutrientes que

arriesgarse a un arresto permanente del ciclo celular

que las llevariacutea a la senescencia Sin embargo cuan‐

do los nutrientes son limitados puede resultar maacutes

ventajoso permanecer en arresto con dantildeos en el

ADN que arriesgarse a continuar con una divisioacuten

celular con material hereditario alterado en un am‐

biente pobre

ldquoCreemos que una cantidad elevada de nutrientes

empuja a las ceacutelulas a crecer y proliferar incluso en

condiciones en las que no deberiacutean hacerlo como

por ejemplo cuando su ADN estaacute dantildeadordquo indica

Brian Luke director del trabajo ldquoLas condiciones

con niveles bajos de nutrientes probablemente ase‐

guran que las ceacutelulas uacutenicamente se arriesgaraacuten a

dividirse cuando el ADN esteacute completamente repa‐

radordquo

El investigador antildeade que se ha demostrado recien‐

temente que la reduccioacuten de nutrientes o el trata‐

miento con rapamicina (que inactiva TORC1) puede

extender la esperanza de vida celular ademaacutes de

mejorar la eficacia de algunos tipos de quimiotera‐

pia por lo que los resultados obtenidos en el trabajo

podriacutean tener importantes aplicaciones cliacutenicas

Referencia Klermund J et al High Nutrient Levels

and TORC1 Activity Reduce Cell Viability following

Prolonged Telomere Dysfunction and Cell Cycle

Arrest Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐1247(14)

00729‐3 doi 101016jcelrep201408053

Fuente httpwwwuni‐heidelbergdepresse

news2014pm20141007_a‐diet‐for‐the‐cell‐keeping‐

the‐dna‐fit‐with‐ewer‐calorieshtml

La cantidad de nutrientes disponibles puede influir en la calidad del ADN

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20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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El objetivo de una vacuna es proporcionar un frag‐

mento de proteiacutena o epiacutetopo al sistema inmune pa‐

ra que este desarrolle anticuerpos frente al mismo y

asiacute cuando organismo se vea expuesto al patoacutegeno

portador del epiacutetopo sea capaz de desarrollar una

respuesta inmune activa e inmediata contra eacutel Por lo

tanto que la vacuna funcione la seleccioacuten del deter‐

minante antigeacutenico es crucial ya que el sistema in‐

mune debe identificar al agente patoacutegeno de forma

especiacutefica

En el caso de un caacutencer se considera que la amplia

gama de mutaciones que se producen durante su

evolucioacuten y progresioacuten dan lugar a nuevos epiacutetopos

que convierten a las ceacutelulas canceriacutegenas en entida‐

des inmunogeacutenicas es decir susceptibles de ser ata‐

cadas por el sistema inmune Sin embargo para ser

atacadas estas ceacutelulas deben de ser en primer lugar

reconocidas lo que se ve dificultado debido a que el

organismo las reconoce como ceacutelulas propias Otra

de las limitaciones para el desarrollo de una vacuna

contra el caacutencer es la necesidad de identificar entre

los cientos de neoepiacutetopos generados en un tumor

cuaacuteles de ellos podriacutean utilizarse para crear una res‐

puesta protectora

Un equipo de la Universidad Connecticut EEUU ha

disentildeado un meacutetodo para identificar aquellas muta‐

ciones en las proteiacutenas de las ceacutelulas cancerosas que

podriacutean ser utilizadas en la creacioacuten de vacunas per‐

sonalizadas para pacientes con caacutencer de ovario

dando un paso importante hacia el desarrollo de va‐

cunas contra el caacutencer

Para poder completar el proyecto los investigadores

hicieron uso de las uacuteltimas tecnologiacuteas de secuencia‐

cioacuten en combinacioacuten con diferentes aproximaciones

bioinformaacuteticas y llevaron a cabo el anaacutelisis sistemaacute‐

tico de los transcriptomas (conjunto de genes del

genoma expresados) y los inmunomas (conjunto de

antiacutegenos capaces de inducir una respuesta inmune)

de ratones con caacutencer de piel y ratones sanos El

equipo evaluoacute las diferencias entre ambos tipos de

tejido tumoral o sano y aplicoacute dos herramientas el

Vacunas personalizadas para el caacutencer de ovario

Tejido afectado en caacutencer de ovario Imagen Ed Uthman (flickr CC‐BY‐20)

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 21

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potencial para generar determinados epiacutetopos re‐

conocidos por el complejo mayor de histocompatibi‐

lidad implicado en la presentacioacuten de los antiacutegenos

a los linfocitos T del sistema inmune y la estimacioacuten

de la interaccioacuten del determinante antigeacutenico identi‐

ficado con dicho complejo

Al inocular ratones con vacunas obtenidas a partir

de los epiacutetopos del caacutencer que diferiacutean de los propios

de los ratones normales el equipo observoacute que los

ratones aumentaban su resistencia al caacutencer Los

investigadores afirman que en teoriacutea la misma apro‐

ximacioacuten podriacutea ser utilizada en humanos asiacute como

en otros tipos de caacutencer

ldquoEste meacutetodo tiene el potencial de cambiar de for‐

ma dramaacutetica la forma en la que tratamos el caacuten‐

cerrdquo indica Pramod Srivastava uno de los directores

del trabajo ldquoEsta investigacioacuten serviraacute como base

para el primer ensayo cliacutenico de medicina personali‐

zada basada en genoacutemica sobre inmunoterapia pa‐

ra el caacutencer de ovario que comenzaraacute el proacuteximo

otontildeo en la Universidad de Connecticutrdquo

En general los pacientes con caacutencer de ovario res‐

ponden bien a corto plazo a la cirugiacutea y al tratamien‐

to farmacoloacutegico aunque a menudo experimentan

una recaiacuteda en un plazo de uno o dos antildeos Este pe‐

riodo podriacutea ser utilizado por los investigadores para

preparar y administrar las nuevas vacunas terapeacuteuti‐

cas De este modo los resultados del ensayo cliacutenico

podriacutean estar disponibles en dos antildeos Si las vacunas

demuestran ser seguras el siguiente paso seraacute el

disentildeo de un ensayo cliacutenico de fase 2 para evaluar su

efectividad para prolongar las vidas de los pacientes

Referencia Duan F et al Genomic and bioinformatic

profiling of mutational neoepitopes reveals new rules

to predict anticancer immunogenicity J Exp Med

2014 Sep 22 pii jem20141308

Fuente httptodayuconnedublog201410uconn

‐researchers‐develop‐personalized‐ovarian‐cancer‐

vaccines

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22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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Durante la formacioacuten de los gametos femeninos se

produce un cuello de botella en la distribucioacuten y

transmisioacuten de las mitocondrias desde las ceacutelulas

maternas hacia los futuros oacutevulos Esta caracteriacutesti‐

ca unida al fenoacutemeno de heteroplasmia o presencia

de maacutes de una variante del ADN mitocondrial en una

ceacutelula o tejido lleva a que la composicioacuten del ADN

mitocondrial de la descendencia pueda ser muy dife‐

rente de la de la madre Este hecho puede tener con‐

secuencias importantes sobre la salud ya que alelos

que no presentan capacidad patogeacutenica en la madre

debido a presentarse en nuacutemeros muy bajos pueden

ver incrementada su frecuencia en la descendencia

hasta el punto de manifestar una enfermedad

Un equipo de investigadores de la Universidad de

Pensilvania ha analizado el tamantildeo de este cuello de

botella y descubierto que es maacutes pequentildeo de lo espe‐

rado lo que puede llevar a diferencias extremas en la

composicioacuten del ADN mitocondrial entre una madre

y su descendencia Ademaacutes el estudio publicado en

Proceedings of the National Academy of Science reve‐

la tambieacuten un efecto de la edad materna sobre la

acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial

Ambos datos podriacutean ser utilizados por los conseje‐

ros geneacuteticos para estimar la probabilidad de algunas

parejas de transmitir ciertas enfermedades mitocon‐

driales a la siguiente generacioacuten

Los investigadores secuenciaron el ADN mitocon‐

drial de 39 madres y sus respectivos bebeacutes y encon‐

traron en primer lugar que en teacutermino medio cada

persona es portadora de una variante heteroplaacutesmica

de ADN mitocondrial con una frecuencia aleacutelica de

maacutes del 1 en el ADN mitocondrial total Respecto a

las diferencias del ADN mitocondrial entre la madre y

la descendencia los investigadores estimaron el cue‐

llo de botella producido en la liacutenea germinal de un

tamantildeo efectivo de 30‐35 frente a las maacutes de

100000 moleacuteculas de ADN mitocondrial presentes

en un ovocito maduro humano El porcentaje de mo‐

leacuteculas de ADN mitocondrial que contienen la varian‐

te molecular patogeacutenica necesario para la manifesta‐

cioacuten de una enfermedad variacutea entre las diferentes

patologiacuteas desde un 70‐80 en la mayoriacutea de los

casos a uacutenicamente un 10 en otros Los cientiacuteficos

confiacutean en poder estimar las probabilidades de trans‐

mitir la enfermedad tras conocer el tamantildeo del cuello

de botella producido en la formacioacuten de los gametos

Por uacuteltimo el equipo detectoacute una asociacioacuten positiva

entre la edad materna en el momento de la concep‐

cioacuten y el nuacutemero de heteroplasmias en sus descen‐

dientes El nuacutemero de ovocitos que contienen mito‐

condrias defectuosas es reducido durante la ovogeacute‐

nesis No obstante los resultados del estudio sugie‐

ren que algunos ovocitos con mitocondrias que no

estaacuten en perfecto estado y que se producen con ma‐

yor probabilidad en mujeres de edad maacutes avanzada

prosiguen hacia la fertilizacioacuten Los autores indican

que esta informacioacuten predice un aumento de enfer‐

medades mitocondriales de las que hay descritas

maacutes de 200 en nintildeos nacidos de madres de mayor

edad lo que podriacutea tambieacuten ser una de las razones

por las que la reproduccioacuten asistida tiene menor eacutexito

en estas mujeres

ldquoTodo el mundo se preocupa por el siacutendrome de

Down porque es un problema geneacutetico comuacuten No‐

sotros hemos antildeadido otra serie de desoacuterdenes ge‐

neacuteticos que podriacutean estar influidos por la edad de la

madre Es bueno para las parejas tener este conoci‐

miento a la hora de llevar a cabo decisiones relacio‐

nadas con los planes familiaresrdquo indica Kateryna Ma‐

kova una de los directores del trabajo

Referencia Rebolledo‐Jaramillo B et al Maternal

age effect and severe germ‐line bottleneck in the inhe‐

ritance of human mitochondrial DNA Proc Natl Acad

Sci U S A 2014 Oct 13 pii201409328

Fuentehttpsciencepsuedunews‐and‐

events2014‐newsMakova10‐2014

Posible efecto de la edad materna en la acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 23

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Noticias Breves

Investigadores de la Universidad de Stanford ana‐

lizan el efecto de una mutacioacuten concreta en el gen

ALDH2 que aumenta el riesgo de enfermedad car‐

diacuteaca y la evolucioacuten tras un ataque al corazoacuten

Ebert AD et al Characterization of the molecular

mechanisms underlying increased ischemic damage in

the aldehyde dehydrogenase 2 genetic polymorphism

using a human induced pluripotent stem cell model

system Sci Transl Med 2014 Sep 246

(255)255ra130 doi 101126scitranslmed3009027

Mutaciones en el gen SGOL1 causan una nueva

enfermedad rara caracterizada por la alteracioacuten

de los movimientos de contraccioacuten del corazoacuten y

los intestinos

Chetaille P et al Mutations in SGOL1 cause a novel

cohesinopathy affecting heart and gut rhythm Nat

Genet 2014 Oct 5 doi 101038ng3113

El mayor estudio de asociacioacuten del genoma com‐

plete hasta la fecha identifica nuevos genes aso‐

ciados a la altura humana El conjunto de genes

relacionados con este rasgo aumenta asiacute hasta

poder explicar alrededor de un 20 de su heren‐

cia

Wood AR et al Defining the role of common varia‐

tion in the genomic and biological architecture of

adult human height Nat Genet 2014 Oct 5 doi

101038ng3097

Primeras imaacutegenes de coacutemo la proteiacutena BRCA2

cuyas mutaciones aumentan el riesgo al caacutencer de

pecho interviene en la reparacioacuten del ADN lo que

podriacutea abrir el paso al desarrollo de terapias con‐

tra el caacutencer

Shahid T et al Structure and mechanism of action of

the BRCA2 breast cancer tumor suppressor Nat

Struct Mol Biol 2014 Oct 5 doi 101038nsmb2899

La caracterizacioacuten del epigenoma del perro y el

traslado de los resultados al caacutencer humano per‐

miten profundizar en las causas del caacutencer y plan‐

tear tratamientos farmacoloacutegicos para frenar la

progresioacuten de la enfermedad

Carmona FJ et al A Comprehensive DNA Methyla‐

tion Profile of Epithelial‐to‐Mesenchymal Transition

Cancer Res 2014 Oct 174(19)5608‐19 doi

1011580008‐5472CAN‐13‐3659

Un estudio del Kingrsquos College of London revela que

la elevada heredabilidad encontrada para la ob‐

tencioacuten de elevadas marcas en los exaacutemenes refle‐

ja la influencia no soacutelo de rasgos relacionados con

la inteligencia sino de muacuteltiples rasgos asociados

a la personalidad y el comportamiento

Krapohl E et al The high heritability of educational

achievement reflects many genetically influenced

traits not just intelligence Proc Natl Acad Sci U S A

2014 Oct 6 pii 201408777

iquestCoacutemo actuacutea el virus de la rabia en las neuronas

Un estudio rastrea el camino del virus de la rabia y

analiza coacutemo manipula la maquinaria celular de

las ceacutelulas nerviosas

Gluska S et al Rabies Virus Hijacks and Accelerates

the p75NTR Retrograde Axonal Transport Machinery

PLoS Pathog 2014 Aug 2810(8)e1004348 doi

101371journalppat1004348

Geneacutetica Meacutedica News Los neoplasmas mieloproliferativos pueden ser

originados a partir de una uacutenica ceacutelula madre he‐

matopoyeacutetica con la mutacioacuten JAK2‐V617F

Lundberg P et al Myeloproliferative neoplasms can

be initiated from a single hematopoietic stem cell ex‐

pressing JAK2‐V617F J Exp Med 2014 Oct 6 pii

jem20131371

Un estudio indica que la alopecia areata peacuterdida

capilar que afecta a un 01‐02 de la poblacioacuten

podriacutea ser tratada con inhibidores de la sentildealiza‐

cioacuten mediada por la enzima quinasa Janus

Xing L et al Alopecia areata is driven by cytotoxic T

lymphocytes and is reversed by JAK inhibition Nat

Med 2014 Sep20(9)1043‐9 doi 101038nm3645

La comparacioacuten entre pares de gemelos ideacutenticos

en los que uno de los gemelos tiene diabetes de

tipo 2 identifica genes relacionados con el meta‐

bolismo y la inflamacioacuten que se expresan de forma

diferencial en el tejido adiposo de los pacientes

Nilsson E et al Altered DNA methylation and diffe‐

rential expression of genes influencing metabolism and

inflammation in adipose tissue from subjects with type

2 diabetes Diabetes 2014 Sep63(9)2962‐76 doi

102337db13‐1459

Proteoacutemica para el Parkinson Un estudio de la

Universidad de Harvard describe el funcionamien‐

to de PINK1 y PARKIN genes cuyas mutaciones

producen Parkinson y su importancia en el meta‐

bolismo de las mitocondrias

Ordureau A et al Quantitative Proteomics Reveal a

Feedforward Mechanism for Mitochondrial PARKIN

Translocation and Ubiquitin Chain Synthesis Mol Cell

2014 Oct 1 pii S1097‐2765(14)00714‐X

Un equipo de investigacioacuten del INCLIVA de Valen‐

cia demuestra que en los pacientes con deacuteficit de

alfa‐1 antitripsina‐DAAT se encuentran aumenta‐

dos los niveles de biomarcadores de estreacutes oxidati‐

vo

Escribano A et al Decreased glutathione and low ca‐

talase activity contribute to oxidative stress in children

with α‐1 antitrypsin deficiency Thorax 2014 Jul 15

pii thoraxjnl‐2014‐205898 doi 101136thoraxjnl‐

2014‐205898

Investigadores de la Universidad de Utah EEUU

producen una moleacutecula que imita una regioacuten del

virus del eacutebola y podriacutea ser utilizada para el descu‐

brimiento de faacutermacos o agentes en la lucha contra

el Eacutebola

Harrison JS et al Designed protein mimics of the Ebo‐

la virus glycoprotein GP2 α‐helical bundle stability

and pH effects Protein Sci 2011 Sep20(9)1587‐96

doi 101002pro688

El factor nuclear kappa B (NF‐kB) ayuda a las ceacutelu‐

las cancerosas a inhibir la capacidad del sistema

inmune para detectarlas y destruirlas seguacuten un

estudio de la Universidad del Estado de Ohio

EEUU

Wang DJ et al NF‐κB Functions in Tumor Initiation by

Suppressing the Surveillance of Both Innate and Adap‐

tive Immune Cells Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐

1247(14)00725‐6 doi 101016jcelrep201408049

Mutaciones en el gen OTX2 provocan distrofia del

epitelio pigmentario de la retina con un patroacuten de

herencia autonoacutemico dominante seguacuten un estudio

del Hospital for Sick Children de Toronto Canadaacute

Vincent A et al OTX2 mutations cause autosomal

dominant pattern dystrophy of the retinal pigment

epithelium J Med Genet 2014 Oct 7 pii jmedgenet‐

2014‐102620 doi 101136jmedgenet‐2014‐102620

Lab‐on‐a‐chip Investigadores de la Universidad de

24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News Kansas inventan un dispositivo miniaturizado de

diagnoacutestico biomeacutedico denominado ldquolaboratorio

en un chiprdquo basado en el anaacutelisis de microfluidos

que podriacutea contribuir al diagnoacutestico temprano del

caacutencer

He M et al Integrated immunoisolation and protein

analysis of circulating exosomes using microfluidic

technology Lab Chip 2014 Aug 2614(19)3773‐80

doi 101039c4lc00662c

La composicioacuten geneacutetica ancestral influye en la

susceptibilidad al asma y la funcioacuten pulmonar en

la poblacioacuten latina seguacuten un estudio de la Univer‐

sidad de California San Francisco EEUU

Pino‐Yanes M et al Genetic ancestry influences ast‐

hma susceptibility and lung function among Lati‐

nos Journal of Allergy and Clinical Immunology

2014 DOI 101016jjaci201407053

Un estudio del CNIO desvela el mecanismo mole‐

cular por el que las proteiacutenas Cdk4 y Cdk6 colabo‐

ran en el desarrollo de los tumores

Rodriacuteguez‐Diacuteez E et al Cdk4 and Cdk6 cooperate in

counteracting the INK4 family of inhibitors during mu‐

rine leukemogenesis Blood 2014 Oct 9124(15)2380

‐90 doi 101182blood‐2014‐02‐555292 Epub 2014

Aug 25 PubMed PMID 25157181

La ingesta de muacuteltiples bebidas alcohoacutelicas en un

periodo corto de tiempo provoca cambios epige‐

neacuteticos sobre el genoma que amplifican el dantildeo

del alcohol hacia el hiacutegado seguacuten un estudio de la

Universidad de Missouri EEUU

Aroor AR et al Epigenetic histone modifications in a

clinically relevant rat model of chronic ethanol‐binge‐

mediated liver injury Hepatology International

2014Vol 8 Issue 2 doi 101007s12072‐014‐9546‐4

Un estudio identifica las marcas epigeneacuteticas que

son transferidas a la descendencia por parte del

padre y de la madre

Samson M et al The Specification and Global Repro‐

gramming of Histone Epigenetic Marks during Gamete

Formation and Early Embryo Development in C ele‐

gans PLoS Genet 2014 Oct 910(10)e1004588 doi

101371journalpgen1004588

Un estudio muestra que desoacuterdenes del neurode‐

sarrollo causados por mutaciones geneacuteticas dife‐

rentes tienen un efecto molecular similar lo que

apunta a aproximaciones terapeacuteuticas comunes

que pudieran ser efectivas en diferentes alteracio‐

nes del desarrollo

Chen ES et al Molecular Convergence of Neurodeve‐

lopmental Disorders Am J Hum Genet 2014 Oct 7

pii S0002‐9297(14)00396‐6 doi 101016

jajhg201409013

Investigadores del Instituto de Investigacioacuten Bio‐

meacutedica de Barcelona desarrollan un modelo en

Drosophila que reproduce el caacutencer de colon hu‐

mano

Martorell Ograve Conserved mechanisms of tumorigenesis

in the Drosophila adult midgut PLoS One 2014 Feb

69(2)e88413 doi 101371journalpone0088413

Un estudio revela que la proteiacutena Pcp4 actuacutea co‐

mo regulador del ritmo cardiaco y que su altera‐

cioacuten puede causar arritmia

Kim EE et al PCP4 regulates Purkinje cell excitability

and cardiac rhythmicity J Clin Invest 2014 Oct 8 pii

77495 doi 101172JCI77495

La secuenciacioacuten del ADN de ceacutelulas cancerosas

circulantes ofrece la posibilidad de obtener infor‐

macioacuten genoacutemica uacutetil para determinar el avance

del caacutencer de pecho y tomar decisiones terapeacuteuti‐

cas

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News

Fernandez SV et al TP53 mutations detected in circu‐

lating tumor cells present in the blood of metastatic

triple negative breast cancer patients Breast Cancer

Res 2014 Oct 916(5)445

Investigadores del Imperial College London Reino

Unido han desarrollado un faacutermaco contra el mie‐

loma que elimina las ceacutelulas cancerosas sin efec‐

tos toacutexicos secundarios y que entraraacute en la fase de

ensayos cliacutenicos a principios del 2015

Tornatore L et al Cancer‐Selective Targeting of the

NF‐κB Survival Pathway with GADD45βMKK7 Inhibi‐

tors Cancer Cell 2014 Oct 1326(4)495‐508 doi

101016jccr201407027

Mutaciones en el gen supresor de tumores ARMC5

promueven el crecimiento de tumores benignos en

las glaacutendulas adrenales y en las meninges en pa‐

cientes con Siacutendrome de Cushing seguacuten un estu‐

dio de la Universidad de Luxemburgo

Elbelt U et al Molecular and Clinical Evidence for an

ARMC5 Tumor Syndrome Concurrent Inactivating

Germline and Somatic Mutations are Associated with

both Primary Macronodular Adrenal Hyperplasia and

Meningioma J Clin Endocrinol Metab 2014 Oct

3jc20142648

Los niveles de proteiacutena Bre1 resultan criacuteticos para

que los factores epigeneacuteticos lleven a cabo su fun‐

cioacuten de forma adecuada seguacuten un estudio de la

Universidad de Carolina del Norte EEUU

Wozniak GG y Strahl BD Catalysis‐dependent stabili‐

zation of Bre1 fine‐tunes histone H2B ubiquitylation to

regulate gene transcription Genes Dev 2014 Aug 128

(15)1647‐52 doi 101101gad243121114

Investigadores del Massachusetts General Hospi‐

tal desarrollan un modelo tridimensional de culti‐

vo de ceacutelulas nerviosas que modela la enfermedad

de Alzheacuteimer y confirma la teoriacutea beta‐amiloide

Choi SH et al A three‐dimensional human neural cell

culture model of Alzheimers disease Nature 2014

Oct 12 doi 101038nature13800

Investigadores de la Universidad de California San

Diego EEUU revelan que el microARN let‐7 regu‐

la el proceso de autofagia mediante el que las ceacute‐

lulas degradan componentes no necesarios cuando

necesitan energiacutea promoviendo la supervivencia

de la ceacutelula

Dubinsky AN et al Let‐7 Coordinately Suppresses

Components of the Amino Acid Sensing Pathway to

Repress mTORC1 and Induce Autophagy Cell Metab

2014 Oct 720(4)626‐38 doi 101016

jcmet201409001

Un estudio revela que el siacutendrome Ellis van‐

Creveld un raro enanismo hereditario protege

frente al desorden bipolar

Ginns EI et al Disruption of sonic hedgehog signaling

in Ellis‐van Creveld dwarfism confers protection

against bipolar affective disorder Mol Psychiatry

2014 Oct 14 doi101038mp2014118

Un estudio revela que las proteiacutenas asociadas a

formas maacutes graves de esclerosis amiotroacutefica lateral

son menos estables estructuralmente y tienen ten‐

dencia a formar agregados

Pratt AJ et al Aggregation propensities of superoxide

dismutase G93 hotspot mutants mirror ALS clinical

phenotypes Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 14

pii 201308531

Nueva guiacutea de la Academia Americana de Neurolo‐

26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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Geneacutetica Meacutedica News

giacutea y la Asociacioacuten Americana de Medicina Neuro‐

muscular y Electrodiagnoacutestico sobre coacutemo eva‐

luar siacutentomas historia familiar etnia examen

fiacutesico y pruebas de laboratorio antes de decidir

queacute pruebas geneacuteticas son las adecuadas para un

paciente con distrofia muscular

Narayanaswami P et al Evidence‐based guideline

summary Diagnosis and treatment of limb‐girdle and

distal dystrophies Report of the Guideline Develop‐

ment Subcommittee of the American Academy of

Neurology and the Practice Issues Review Panel of the

American Association of Neuromuscular amp Electro‐

diagnostic Medicine Neurology 2014 Oct 1483

(16)1453‐63 doi 101212WNL0000000000000892

El bloqueo de la proteiacutena Erbin esencial para la

accioacuten del gen ErbB2 y su efecto en la progresioacuten y

proliferacioacuten del caacutencer inhibe el desarrollo de

caacutencer de pecho ofreciendo una nueva viacutea de tra‐

tamiento

Tao Y et al Role of Erbin in ErbB2‐dependent breast

tumor growth Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 6

pii 201407139

El gen SIRT6 previene el crecimiento del caacutencer de

colon y de hiacutegado sin embargo promueve el desa‐

rrollo de caacutencer de piel al activar un enzima que

aumenta la inflamacioacuten proliferacioacuten y supervi‐

vencia de ceacutelulas de la piel dantildeadas por la exposi‐

cioacuten al sol

Ming M et alSIRT6 Promotes COX‐2 Expression and

Acts as an Oncogene in Skin Cancer Cancer Re‐

search 2014 74 (20) 5925 DOI 1011580008‐

5472CAN‐14‐1308

Tras un infarto de miocardio la proteiacutena p53 co‐

nocida por su papel de supresora de tumores se

sobre‐expresa en los fibroblastos del corazoacuten y

regula su conversioacuten hacia ceacutelulas endoteliales

para crear vasos sanguiacuteneos que mejoren la circu‐

lacioacuten en el aacuterea dantildeada

Ubil E et al Mesenchymal‐endothelial transition con‐

tributes to cardiac neovascularization Nature 2014

Oct 15 doi 101038nature13839

Investigadores de la Universidad de Newcastle

identifican un nuevo mecanismo por el que las ceacute‐

lulas del caacutencer consiguen sobrevivir y crecer y

revelan que inactivando dos proteiacutenas reducen la

habilidad de las ceacutelulas para llevar a cabo este pro‐

ceso

Best A et al Human Tra2 proteins jointly control a

CHEK1 splicing switch among alternative and consti‐

tutive target exons Nat Commun 2014 Sep

1154760 doi 101038ncomms5760

Un estudio de la Universidad de Sheffield revela

que los defectos ocasionados por mutaciones en

el gen LRRK2 y asociados al aumento en el riesgo

a padecer Parkinson pueden ser revertidos

Godena VK et al Increasing microtubule acetylation

rescues axonal transport and locomotor deficits cau‐

sed by LRRK2 Roc‐COR domain mutations Nat Com‐

mun 2014 Oct 1555245 doi 101038

ncomms6245

Un repaso sobre la vida y el trabajo de los uacuteltimos

premios Nobel en Medicina Edgard y May‐Britt

Moser centrado en explorar coacutemo el cerebro sabe

doacutende estamos

Abbott A Neuroscience Brains of Norway Nature

2014 Oct 9514(7521)154‐7 doi 101038514154a

Nuevos loci de riesgo para nefropatiacuteas por IgA

asociados a genes genes implicados en la respues‐

ta inmune frente a patoacutegenos intestinales

Kiryluk K et al Discovery of new risk loci for IgA

nephropathy implicates genes involved in immunity

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27

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Geneacutetica Meacutedica News against intestinal pathogens Nat Genet 2014 Oct 12

doi 101038ng3118

Mutaciones en el gen PLK4 que codifica para un

regulador de la formacioacuten de centriolos causan

enanismo primordial

Shaheen R et al Mutation in PLK4 encoding a master

regulator of centriole formation defines a novel locus

for primordial dwarfism J Med Genet

2014 doi101136jmedgenet‐2014‐102790

Un estudio de la Universidad de Pittsburg revela la

existencia de ceacutelulas madre en el esoacutefago lo que

podriacutea tener aplicaciones cliacutenicas en el tratamiento

del caacutencer de esoacutefago y condiciones precancero‐

sas

DeWard AD et al Cellular Heterogeneity in the Mouse

Esophagus Implicates the Presence of a Nonquiescent

Epithelial Stem Cell Population Cell Reports 2014

DOI 101016jcelrep201409027

Guiacutea de la Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacuteni‐

ca en relacioacuten a las pruebas geneacuteticas para selec‐

cionar los pacientes con caacutencer de pulmoacuten para el

tratamiento con inhibidores de EGFR y ALK

Stenger M ASCO Endorses Guideline for Molecular

Testing to Select Lung Cancer Patients for EGFR and

ALK Inhibitor Treatment ASCO Post 2014

Diversidad genoacutemica del caacutencer de pulmoacuten Un

estudio identifica alteraciones genoacutemicas en regio‐

nes espaciales diferentes de tumores de pulmoacuten

individuales con el objetivo de inferir la historia del

tumor

Zhang Jet al Intratumor heterogeneity in localized

lung adenocarcinomas delineated by multiregion se‐

quencing Science 2014 Oct 10346(6206)256‐9 doi

101126science1256930

Un estudio utilizando como modelo un alga iden‐

tifica a la proteiacutena CHT7 como represora de la

quiescencia celular lo que podria tener repercusio‐

nes en el control del crecimiento tumoral en huma‐

nos

Tsai CH et al The protein Compromised Hydrolysis of

Triacylglycerols 7 (CHT7) acts as a repressor of cellular

quiescence in Chlamydomonas Proc Natl Acad Sci U S

A 2014 Oct 13 pii 201414567

28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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Geneacutetica Meacutedica News

20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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El objetivo de una vacuna es proporcionar un frag‐

mento de proteiacutena o epiacutetopo al sistema inmune pa‐

ra que este desarrolle anticuerpos frente al mismo y

asiacute cuando organismo se vea expuesto al patoacutegeno

portador del epiacutetopo sea capaz de desarrollar una

respuesta inmune activa e inmediata contra eacutel Por lo

tanto que la vacuna funcione la seleccioacuten del deter‐

minante antigeacutenico es crucial ya que el sistema in‐

mune debe identificar al agente patoacutegeno de forma

especiacutefica

En el caso de un caacutencer se considera que la amplia

gama de mutaciones que se producen durante su

evolucioacuten y progresioacuten dan lugar a nuevos epiacutetopos

que convierten a las ceacutelulas canceriacutegenas en entida‐

des inmunogeacutenicas es decir susceptibles de ser ata‐

cadas por el sistema inmune Sin embargo para ser

atacadas estas ceacutelulas deben de ser en primer lugar

reconocidas lo que se ve dificultado debido a que el

organismo las reconoce como ceacutelulas propias Otra

de las limitaciones para el desarrollo de una vacuna

contra el caacutencer es la necesidad de identificar entre

los cientos de neoepiacutetopos generados en un tumor

cuaacuteles de ellos podriacutean utilizarse para crear una res‐

puesta protectora

Un equipo de la Universidad Connecticut EEUU ha

disentildeado un meacutetodo para identificar aquellas muta‐

ciones en las proteiacutenas de las ceacutelulas cancerosas que

podriacutean ser utilizadas en la creacioacuten de vacunas per‐

sonalizadas para pacientes con caacutencer de ovario

dando un paso importante hacia el desarrollo de va‐

cunas contra el caacutencer

Para poder completar el proyecto los investigadores

hicieron uso de las uacuteltimas tecnologiacuteas de secuencia‐

cioacuten en combinacioacuten con diferentes aproximaciones

bioinformaacuteticas y llevaron a cabo el anaacutelisis sistemaacute‐

tico de los transcriptomas (conjunto de genes del

genoma expresados) y los inmunomas (conjunto de

antiacutegenos capaces de inducir una respuesta inmune)

de ratones con caacutencer de piel y ratones sanos El

equipo evaluoacute las diferencias entre ambos tipos de

tejido tumoral o sano y aplicoacute dos herramientas el

Vacunas personalizadas para el caacutencer de ovario

Tejido afectado en caacutencer de ovario Imagen Ed Uthman (flickr CC‐BY‐20)

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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 21

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potencial para generar determinados epiacutetopos re‐

conocidos por el complejo mayor de histocompatibi‐

lidad implicado en la presentacioacuten de los antiacutegenos

a los linfocitos T del sistema inmune y la estimacioacuten

de la interaccioacuten del determinante antigeacutenico identi‐

ficado con dicho complejo

Al inocular ratones con vacunas obtenidas a partir

de los epiacutetopos del caacutencer que diferiacutean de los propios

de los ratones normales el equipo observoacute que los

ratones aumentaban su resistencia al caacutencer Los

investigadores afirman que en teoriacutea la misma apro‐

ximacioacuten podriacutea ser utilizada en humanos asiacute como

en otros tipos de caacutencer

ldquoEste meacutetodo tiene el potencial de cambiar de for‐

ma dramaacutetica la forma en la que tratamos el caacuten‐

cerrdquo indica Pramod Srivastava uno de los directores

del trabajo ldquoEsta investigacioacuten serviraacute como base

para el primer ensayo cliacutenico de medicina personali‐

zada basada en genoacutemica sobre inmunoterapia pa‐

ra el caacutencer de ovario que comenzaraacute el proacuteximo

otontildeo en la Universidad de Connecticutrdquo

En general los pacientes con caacutencer de ovario res‐

ponden bien a corto plazo a la cirugiacutea y al tratamien‐

to farmacoloacutegico aunque a menudo experimentan

una recaiacuteda en un plazo de uno o dos antildeos Este pe‐

riodo podriacutea ser utilizado por los investigadores para

preparar y administrar las nuevas vacunas terapeacuteuti‐

cas De este modo los resultados del ensayo cliacutenico

podriacutean estar disponibles en dos antildeos Si las vacunas

demuestran ser seguras el siguiente paso seraacute el

disentildeo de un ensayo cliacutenico de fase 2 para evaluar su

efectividad para prolongar las vidas de los pacientes

Referencia Duan F et al Genomic and bioinformatic

profiling of mutational neoepitopes reveals new rules

to predict anticancer immunogenicity J Exp Med

2014 Sep 22 pii jem20141308

Fuente httptodayuconnedublog201410uconn

‐researchers‐develop‐personalized‐ovarian‐cancer‐

vaccines

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22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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Durante la formacioacuten de los gametos femeninos se

produce un cuello de botella en la distribucioacuten y

transmisioacuten de las mitocondrias desde las ceacutelulas

maternas hacia los futuros oacutevulos Esta caracteriacutesti‐

ca unida al fenoacutemeno de heteroplasmia o presencia

de maacutes de una variante del ADN mitocondrial en una

ceacutelula o tejido lleva a que la composicioacuten del ADN

mitocondrial de la descendencia pueda ser muy dife‐

rente de la de la madre Este hecho puede tener con‐

secuencias importantes sobre la salud ya que alelos

que no presentan capacidad patogeacutenica en la madre

debido a presentarse en nuacutemeros muy bajos pueden

ver incrementada su frecuencia en la descendencia

hasta el punto de manifestar una enfermedad

Un equipo de investigadores de la Universidad de

Pensilvania ha analizado el tamantildeo de este cuello de

botella y descubierto que es maacutes pequentildeo de lo espe‐

rado lo que puede llevar a diferencias extremas en la

composicioacuten del ADN mitocondrial entre una madre

y su descendencia Ademaacutes el estudio publicado en

Proceedings of the National Academy of Science reve‐

la tambieacuten un efecto de la edad materna sobre la

acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial

Ambos datos podriacutean ser utilizados por los conseje‐

ros geneacuteticos para estimar la probabilidad de algunas

parejas de transmitir ciertas enfermedades mitocon‐

driales a la siguiente generacioacuten

Los investigadores secuenciaron el ADN mitocon‐

drial de 39 madres y sus respectivos bebeacutes y encon‐

traron en primer lugar que en teacutermino medio cada

persona es portadora de una variante heteroplaacutesmica

de ADN mitocondrial con una frecuencia aleacutelica de

maacutes del 1 en el ADN mitocondrial total Respecto a

las diferencias del ADN mitocondrial entre la madre y

la descendencia los investigadores estimaron el cue‐

llo de botella producido en la liacutenea germinal de un

tamantildeo efectivo de 30‐35 frente a las maacutes de

100000 moleacuteculas de ADN mitocondrial presentes

en un ovocito maduro humano El porcentaje de mo‐

leacuteculas de ADN mitocondrial que contienen la varian‐

te molecular patogeacutenica necesario para la manifesta‐

cioacuten de una enfermedad variacutea entre las diferentes

patologiacuteas desde un 70‐80 en la mayoriacutea de los

casos a uacutenicamente un 10 en otros Los cientiacuteficos

confiacutean en poder estimar las probabilidades de trans‐

mitir la enfermedad tras conocer el tamantildeo del cuello

de botella producido en la formacioacuten de los gametos

Por uacuteltimo el equipo detectoacute una asociacioacuten positiva

entre la edad materna en el momento de la concep‐

cioacuten y el nuacutemero de heteroplasmias en sus descen‐

dientes El nuacutemero de ovocitos que contienen mito‐

condrias defectuosas es reducido durante la ovogeacute‐

nesis No obstante los resultados del estudio sugie‐

ren que algunos ovocitos con mitocondrias que no

estaacuten en perfecto estado y que se producen con ma‐

yor probabilidad en mujeres de edad maacutes avanzada

prosiguen hacia la fertilizacioacuten Los autores indican

que esta informacioacuten predice un aumento de enfer‐

medades mitocondriales de las que hay descritas

maacutes de 200 en nintildeos nacidos de madres de mayor

edad lo que podriacutea tambieacuten ser una de las razones

por las que la reproduccioacuten asistida tiene menor eacutexito

en estas mujeres

ldquoTodo el mundo se preocupa por el siacutendrome de

Down porque es un problema geneacutetico comuacuten No‐

sotros hemos antildeadido otra serie de desoacuterdenes ge‐

neacuteticos que podriacutean estar influidos por la edad de la

madre Es bueno para las parejas tener este conoci‐

miento a la hora de llevar a cabo decisiones relacio‐

nadas con los planes familiaresrdquo indica Kateryna Ma‐

kova una de los directores del trabajo

Referencia Rebolledo‐Jaramillo B et al Maternal

age effect and severe germ‐line bottleneck in the inhe‐

ritance of human mitochondrial DNA Proc Natl Acad

Sci U S A 2014 Oct 13 pii201409328

Fuentehttpsciencepsuedunews‐and‐

events2014‐newsMakova10‐2014

Posible efecto de la edad materna en la acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial

Geneacutetica Meacutedica News

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 23

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Noticias Breves

Investigadores de la Universidad de Stanford ana‐

lizan el efecto de una mutacioacuten concreta en el gen

ALDH2 que aumenta el riesgo de enfermedad car‐

diacuteaca y la evolucioacuten tras un ataque al corazoacuten

Ebert AD et al Characterization of the molecular

mechanisms underlying increased ischemic damage in

the aldehyde dehydrogenase 2 genetic polymorphism

using a human induced pluripotent stem cell model

system Sci Transl Med 2014 Sep 246

(255)255ra130 doi 101126scitranslmed3009027

Mutaciones en el gen SGOL1 causan una nueva

enfermedad rara caracterizada por la alteracioacuten

de los movimientos de contraccioacuten del corazoacuten y

los intestinos

Chetaille P et al Mutations in SGOL1 cause a novel

cohesinopathy affecting heart and gut rhythm Nat

Genet 2014 Oct 5 doi 101038ng3113

El mayor estudio de asociacioacuten del genoma com‐

plete hasta la fecha identifica nuevos genes aso‐

ciados a la altura humana El conjunto de genes

relacionados con este rasgo aumenta asiacute hasta

poder explicar alrededor de un 20 de su heren‐

cia

Wood AR et al Defining the role of common varia‐

tion in the genomic and biological architecture of

adult human height Nat Genet 2014 Oct 5 doi

101038ng3097

Primeras imaacutegenes de coacutemo la proteiacutena BRCA2

cuyas mutaciones aumentan el riesgo al caacutencer de

pecho interviene en la reparacioacuten del ADN lo que

podriacutea abrir el paso al desarrollo de terapias con‐

tra el caacutencer

Shahid T et al Structure and mechanism of action of

the BRCA2 breast cancer tumor suppressor Nat

Struct Mol Biol 2014 Oct 5 doi 101038nsmb2899

La caracterizacioacuten del epigenoma del perro y el

traslado de los resultados al caacutencer humano per‐

miten profundizar en las causas del caacutencer y plan‐

tear tratamientos farmacoloacutegicos para frenar la

progresioacuten de la enfermedad

Carmona FJ et al A Comprehensive DNA Methyla‐

tion Profile of Epithelial‐to‐Mesenchymal Transition

Cancer Res 2014 Oct 174(19)5608‐19 doi

1011580008‐5472CAN‐13‐3659

Un estudio del Kingrsquos College of London revela que

la elevada heredabilidad encontrada para la ob‐

tencioacuten de elevadas marcas en los exaacutemenes refle‐

ja la influencia no soacutelo de rasgos relacionados con

la inteligencia sino de muacuteltiples rasgos asociados

a la personalidad y el comportamiento

Krapohl E et al The high heritability of educational

achievement reflects many genetically influenced

traits not just intelligence Proc Natl Acad Sci U S A

2014 Oct 6 pii 201408777

iquestCoacutemo actuacutea el virus de la rabia en las neuronas

Un estudio rastrea el camino del virus de la rabia y

analiza coacutemo manipula la maquinaria celular de

las ceacutelulas nerviosas

Gluska S et al Rabies Virus Hijacks and Accelerates

the p75NTR Retrograde Axonal Transport Machinery

PLoS Pathog 2014 Aug 2810(8)e1004348 doi

101371journalppat1004348

Geneacutetica Meacutedica News Los neoplasmas mieloproliferativos pueden ser

originados a partir de una uacutenica ceacutelula madre he‐

matopoyeacutetica con la mutacioacuten JAK2‐V617F

Lundberg P et al Myeloproliferative neoplasms can

be initiated from a single hematopoietic stem cell ex‐

pressing JAK2‐V617F J Exp Med 2014 Oct 6 pii

jem20131371

Un estudio indica que la alopecia areata peacuterdida

capilar que afecta a un 01‐02 de la poblacioacuten

podriacutea ser tratada con inhibidores de la sentildealiza‐

cioacuten mediada por la enzima quinasa Janus

Xing L et al Alopecia areata is driven by cytotoxic T

lymphocytes and is reversed by JAK inhibition Nat

Med 2014 Sep20(9)1043‐9 doi 101038nm3645

La comparacioacuten entre pares de gemelos ideacutenticos

en los que uno de los gemelos tiene diabetes de

tipo 2 identifica genes relacionados con el meta‐

bolismo y la inflamacioacuten que se expresan de forma

diferencial en el tejido adiposo de los pacientes

Nilsson E et al Altered DNA methylation and diffe‐

rential expression of genes influencing metabolism and

inflammation in adipose tissue from subjects with type

2 diabetes Diabetes 2014 Sep63(9)2962‐76 doi

102337db13‐1459

Proteoacutemica para el Parkinson Un estudio de la

Universidad de Harvard describe el funcionamien‐

to de PINK1 y PARKIN genes cuyas mutaciones

producen Parkinson y su importancia en el meta‐

bolismo de las mitocondrias

Ordureau A et al Quantitative Proteomics Reveal a

Feedforward Mechanism for Mitochondrial PARKIN

Translocation and Ubiquitin Chain Synthesis Mol Cell

2014 Oct 1 pii S1097‐2765(14)00714‐X

Un equipo de investigacioacuten del INCLIVA de Valen‐

cia demuestra que en los pacientes con deacuteficit de

alfa‐1 antitripsina‐DAAT se encuentran aumenta‐

dos los niveles de biomarcadores de estreacutes oxidati‐

vo

Escribano A et al Decreased glutathione and low ca‐

talase activity contribute to oxidative stress in children

with α‐1 antitrypsin deficiency Thorax 2014 Jul 15

pii thoraxjnl‐2014‐205898 doi 101136thoraxjnl‐

2014‐205898

Investigadores de la Universidad de Utah EEUU

producen una moleacutecula que imita una regioacuten del

virus del eacutebola y podriacutea ser utilizada para el descu‐

brimiento de faacutermacos o agentes en la lucha contra

el Eacutebola

Harrison JS et al Designed protein mimics of the Ebo‐

la virus glycoprotein GP2 α‐helical bundle stability

and pH effects Protein Sci 2011 Sep20(9)1587‐96

doi 101002pro688

El factor nuclear kappa B (NF‐kB) ayuda a las ceacutelu‐

las cancerosas a inhibir la capacidad del sistema

inmune para detectarlas y destruirlas seguacuten un

estudio de la Universidad del Estado de Ohio

EEUU

Wang DJ et al NF‐κB Functions in Tumor Initiation by

Suppressing the Surveillance of Both Innate and Adap‐

tive Immune Cells Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐

1247(14)00725‐6 doi 101016jcelrep201408049

Mutaciones en el gen OTX2 provocan distrofia del

epitelio pigmentario de la retina con un patroacuten de

herencia autonoacutemico dominante seguacuten un estudio

del Hospital for Sick Children de Toronto Canadaacute

Vincent A et al OTX2 mutations cause autosomal

dominant pattern dystrophy of the retinal pigment

epithelium J Med Genet 2014 Oct 7 pii jmedgenet‐

2014‐102620 doi 101136jmedgenet‐2014‐102620

Lab‐on‐a‐chip Investigadores de la Universidad de

24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News Kansas inventan un dispositivo miniaturizado de

diagnoacutestico biomeacutedico denominado ldquolaboratorio

en un chiprdquo basado en el anaacutelisis de microfluidos

que podriacutea contribuir al diagnoacutestico temprano del

caacutencer

He M et al Integrated immunoisolation and protein

analysis of circulating exosomes using microfluidic

technology Lab Chip 2014 Aug 2614(19)3773‐80

doi 101039c4lc00662c

La composicioacuten geneacutetica ancestral influye en la

susceptibilidad al asma y la funcioacuten pulmonar en

la poblacioacuten latina seguacuten un estudio de la Univer‐

sidad de California San Francisco EEUU

Pino‐Yanes M et al Genetic ancestry influences ast‐

hma susceptibility and lung function among Lati‐

nos Journal of Allergy and Clinical Immunology

2014 DOI 101016jjaci201407053

Un estudio del CNIO desvela el mecanismo mole‐

cular por el que las proteiacutenas Cdk4 y Cdk6 colabo‐

ran en el desarrollo de los tumores

Rodriacuteguez‐Diacuteez E et al Cdk4 and Cdk6 cooperate in

counteracting the INK4 family of inhibitors during mu‐

rine leukemogenesis Blood 2014 Oct 9124(15)2380

‐90 doi 101182blood‐2014‐02‐555292 Epub 2014

Aug 25 PubMed PMID 25157181

La ingesta de muacuteltiples bebidas alcohoacutelicas en un

periodo corto de tiempo provoca cambios epige‐

neacuteticos sobre el genoma que amplifican el dantildeo

del alcohol hacia el hiacutegado seguacuten un estudio de la

Universidad de Missouri EEUU

Aroor AR et al Epigenetic histone modifications in a

clinically relevant rat model of chronic ethanol‐binge‐

mediated liver injury Hepatology International

2014Vol 8 Issue 2 doi 101007s12072‐014‐9546‐4

Un estudio identifica las marcas epigeneacuteticas que

son transferidas a la descendencia por parte del

padre y de la madre

Samson M et al The Specification and Global Repro‐

gramming of Histone Epigenetic Marks during Gamete

Formation and Early Embryo Development in C ele‐

gans PLoS Genet 2014 Oct 910(10)e1004588 doi

101371journalpgen1004588

Un estudio muestra que desoacuterdenes del neurode‐

sarrollo causados por mutaciones geneacuteticas dife‐

rentes tienen un efecto molecular similar lo que

apunta a aproximaciones terapeacuteuticas comunes

que pudieran ser efectivas en diferentes alteracio‐

nes del desarrollo

Chen ES et al Molecular Convergence of Neurodeve‐

lopmental Disorders Am J Hum Genet 2014 Oct 7

pii S0002‐9297(14)00396‐6 doi 101016

jajhg201409013

Investigadores del Instituto de Investigacioacuten Bio‐

meacutedica de Barcelona desarrollan un modelo en

Drosophila que reproduce el caacutencer de colon hu‐

mano

Martorell Ograve Conserved mechanisms of tumorigenesis

in the Drosophila adult midgut PLoS One 2014 Feb

69(2)e88413 doi 101371journalpone0088413

Un estudio revela que la proteiacutena Pcp4 actuacutea co‐

mo regulador del ritmo cardiaco y que su altera‐

cioacuten puede causar arritmia

Kim EE et al PCP4 regulates Purkinje cell excitability

and cardiac rhythmicity J Clin Invest 2014 Oct 8 pii

77495 doi 101172JCI77495

La secuenciacioacuten del ADN de ceacutelulas cancerosas

circulantes ofrece la posibilidad de obtener infor‐

macioacuten genoacutemica uacutetil para determinar el avance

del caacutencer de pecho y tomar decisiones terapeacuteuti‐

cas

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News

Fernandez SV et al TP53 mutations detected in circu‐

lating tumor cells present in the blood of metastatic

triple negative breast cancer patients Breast Cancer

Res 2014 Oct 916(5)445

Investigadores del Imperial College London Reino

Unido han desarrollado un faacutermaco contra el mie‐

loma que elimina las ceacutelulas cancerosas sin efec‐

tos toacutexicos secundarios y que entraraacute en la fase de

ensayos cliacutenicos a principios del 2015

Tornatore L et al Cancer‐Selective Targeting of the

NF‐κB Survival Pathway with GADD45βMKK7 Inhibi‐

tors Cancer Cell 2014 Oct 1326(4)495‐508 doi

101016jccr201407027

Mutaciones en el gen supresor de tumores ARMC5

promueven el crecimiento de tumores benignos en

las glaacutendulas adrenales y en las meninges en pa‐

cientes con Siacutendrome de Cushing seguacuten un estu‐

dio de la Universidad de Luxemburgo

Elbelt U et al Molecular and Clinical Evidence for an

ARMC5 Tumor Syndrome Concurrent Inactivating

Germline and Somatic Mutations are Associated with

both Primary Macronodular Adrenal Hyperplasia and

Meningioma J Clin Endocrinol Metab 2014 Oct

3jc20142648

Los niveles de proteiacutena Bre1 resultan criacuteticos para

que los factores epigeneacuteticos lleven a cabo su fun‐

cioacuten de forma adecuada seguacuten un estudio de la

Universidad de Carolina del Norte EEUU

Wozniak GG y Strahl BD Catalysis‐dependent stabili‐

zation of Bre1 fine‐tunes histone H2B ubiquitylation to

regulate gene transcription Genes Dev 2014 Aug 128

(15)1647‐52 doi 101101gad243121114

Investigadores del Massachusetts General Hospi‐

tal desarrollan un modelo tridimensional de culti‐

vo de ceacutelulas nerviosas que modela la enfermedad

de Alzheacuteimer y confirma la teoriacutea beta‐amiloide

Choi SH et al A three‐dimensional human neural cell

culture model of Alzheimers disease Nature 2014

Oct 12 doi 101038nature13800

Investigadores de la Universidad de California San

Diego EEUU revelan que el microARN let‐7 regu‐

la el proceso de autofagia mediante el que las ceacute‐

lulas degradan componentes no necesarios cuando

necesitan energiacutea promoviendo la supervivencia

de la ceacutelula

Dubinsky AN et al Let‐7 Coordinately Suppresses

Components of the Amino Acid Sensing Pathway to

Repress mTORC1 and Induce Autophagy Cell Metab

2014 Oct 720(4)626‐38 doi 101016

jcmet201409001

Un estudio revela que el siacutendrome Ellis van‐

Creveld un raro enanismo hereditario protege

frente al desorden bipolar

Ginns EI et al Disruption of sonic hedgehog signaling

in Ellis‐van Creveld dwarfism confers protection

against bipolar affective disorder Mol Psychiatry

2014 Oct 14 doi101038mp2014118

Un estudio revela que las proteiacutenas asociadas a

formas maacutes graves de esclerosis amiotroacutefica lateral

son menos estables estructuralmente y tienen ten‐

dencia a formar agregados

Pratt AJ et al Aggregation propensities of superoxide

dismutase G93 hotspot mutants mirror ALS clinical

phenotypes Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 14

pii 201308531

Nueva guiacutea de la Academia Americana de Neurolo‐

26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News

giacutea y la Asociacioacuten Americana de Medicina Neuro‐

muscular y Electrodiagnoacutestico sobre coacutemo eva‐

luar siacutentomas historia familiar etnia examen

fiacutesico y pruebas de laboratorio antes de decidir

queacute pruebas geneacuteticas son las adecuadas para un

paciente con distrofia muscular

Narayanaswami P et al Evidence‐based guideline

summary Diagnosis and treatment of limb‐girdle and

distal dystrophies Report of the Guideline Develop‐

ment Subcommittee of the American Academy of

Neurology and the Practice Issues Review Panel of the

American Association of Neuromuscular amp Electro‐

diagnostic Medicine Neurology 2014 Oct 1483

(16)1453‐63 doi 101212WNL0000000000000892

El bloqueo de la proteiacutena Erbin esencial para la

accioacuten del gen ErbB2 y su efecto en la progresioacuten y

proliferacioacuten del caacutencer inhibe el desarrollo de

caacutencer de pecho ofreciendo una nueva viacutea de tra‐

tamiento

Tao Y et al Role of Erbin in ErbB2‐dependent breast

tumor growth Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 6

pii 201407139

El gen SIRT6 previene el crecimiento del caacutencer de

colon y de hiacutegado sin embargo promueve el desa‐

rrollo de caacutencer de piel al activar un enzima que

aumenta la inflamacioacuten proliferacioacuten y supervi‐

vencia de ceacutelulas de la piel dantildeadas por la exposi‐

cioacuten al sol

Ming M et alSIRT6 Promotes COX‐2 Expression and

Acts as an Oncogene in Skin Cancer Cancer Re‐

search 2014 74 (20) 5925 DOI 1011580008‐

5472CAN‐14‐1308

Tras un infarto de miocardio la proteiacutena p53 co‐

nocida por su papel de supresora de tumores se

sobre‐expresa en los fibroblastos del corazoacuten y

regula su conversioacuten hacia ceacutelulas endoteliales

para crear vasos sanguiacuteneos que mejoren la circu‐

lacioacuten en el aacuterea dantildeada

Ubil E et al Mesenchymal‐endothelial transition con‐

tributes to cardiac neovascularization Nature 2014

Oct 15 doi 101038nature13839

Investigadores de la Universidad de Newcastle

identifican un nuevo mecanismo por el que las ceacute‐

lulas del caacutencer consiguen sobrevivir y crecer y

revelan que inactivando dos proteiacutenas reducen la

habilidad de las ceacutelulas para llevar a cabo este pro‐

ceso

Best A et al Human Tra2 proteins jointly control a

CHEK1 splicing switch among alternative and consti‐

tutive target exons Nat Commun 2014 Sep

1154760 doi 101038ncomms5760

Un estudio de la Universidad de Sheffield revela

que los defectos ocasionados por mutaciones en

el gen LRRK2 y asociados al aumento en el riesgo

a padecer Parkinson pueden ser revertidos

Godena VK et al Increasing microtubule acetylation

rescues axonal transport and locomotor deficits cau‐

sed by LRRK2 Roc‐COR domain mutations Nat Com‐

mun 2014 Oct 1555245 doi 101038

ncomms6245

Un repaso sobre la vida y el trabajo de los uacuteltimos

premios Nobel en Medicina Edgard y May‐Britt

Moser centrado en explorar coacutemo el cerebro sabe

doacutende estamos

Abbott A Neuroscience Brains of Norway Nature

2014 Oct 9514(7521)154‐7 doi 101038514154a

Nuevos loci de riesgo para nefropatiacuteas por IgA

asociados a genes genes implicados en la respues‐

ta inmune frente a patoacutegenos intestinales

Kiryluk K et al Discovery of new risk loci for IgA

nephropathy implicates genes involved in immunity

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News against intestinal pathogens Nat Genet 2014 Oct 12

doi 101038ng3118

Mutaciones en el gen PLK4 que codifica para un

regulador de la formacioacuten de centriolos causan

enanismo primordial

Shaheen R et al Mutation in PLK4 encoding a master

regulator of centriole formation defines a novel locus

for primordial dwarfism J Med Genet

2014 doi101136jmedgenet‐2014‐102790

Un estudio de la Universidad de Pittsburg revela la

existencia de ceacutelulas madre en el esoacutefago lo que

podriacutea tener aplicaciones cliacutenicas en el tratamiento

del caacutencer de esoacutefago y condiciones precancero‐

sas

DeWard AD et al Cellular Heterogeneity in the Mouse

Esophagus Implicates the Presence of a Nonquiescent

Epithelial Stem Cell Population Cell Reports 2014

DOI 101016jcelrep201409027

Guiacutea de la Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacuteni‐

ca en relacioacuten a las pruebas geneacuteticas para selec‐

cionar los pacientes con caacutencer de pulmoacuten para el

tratamiento con inhibidores de EGFR y ALK

Stenger M ASCO Endorses Guideline for Molecular

Testing to Select Lung Cancer Patients for EGFR and

ALK Inhibitor Treatment ASCO Post 2014

Diversidad genoacutemica del caacutencer de pulmoacuten Un

estudio identifica alteraciones genoacutemicas en regio‐

nes espaciales diferentes de tumores de pulmoacuten

individuales con el objetivo de inferir la historia del

tumor

Zhang Jet al Intratumor heterogeneity in localized

lung adenocarcinomas delineated by multiregion se‐

quencing Science 2014 Oct 10346(6206)256‐9 doi

101126science1256930

Un estudio utilizando como modelo un alga iden‐

tifica a la proteiacutena CHT7 como represora de la

quiescencia celular lo que podria tener repercusio‐

nes en el control del crecimiento tumoral en huma‐

nos

Tsai CH et al The protein Compromised Hydrolysis of

Triacylglycerols 7 (CHT7) acts as a repressor of cellular

quiescence in Chlamydomonas Proc Natl Acad Sci U S

A 2014 Oct 13 pii 201414567

28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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Geneacutetica Meacutedica News

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 21

revistageneticamedicacom

potencial para generar determinados epiacutetopos re‐

conocidos por el complejo mayor de histocompatibi‐

lidad implicado en la presentacioacuten de los antiacutegenos

a los linfocitos T del sistema inmune y la estimacioacuten

de la interaccioacuten del determinante antigeacutenico identi‐

ficado con dicho complejo

Al inocular ratones con vacunas obtenidas a partir

de los epiacutetopos del caacutencer que diferiacutean de los propios

de los ratones normales el equipo observoacute que los

ratones aumentaban su resistencia al caacutencer Los

investigadores afirman que en teoriacutea la misma apro‐

ximacioacuten podriacutea ser utilizada en humanos asiacute como

en otros tipos de caacutencer

ldquoEste meacutetodo tiene el potencial de cambiar de for‐

ma dramaacutetica la forma en la que tratamos el caacuten‐

cerrdquo indica Pramod Srivastava uno de los directores

del trabajo ldquoEsta investigacioacuten serviraacute como base

para el primer ensayo cliacutenico de medicina personali‐

zada basada en genoacutemica sobre inmunoterapia pa‐

ra el caacutencer de ovario que comenzaraacute el proacuteximo

otontildeo en la Universidad de Connecticutrdquo

En general los pacientes con caacutencer de ovario res‐

ponden bien a corto plazo a la cirugiacutea y al tratamien‐

to farmacoloacutegico aunque a menudo experimentan

una recaiacuteda en un plazo de uno o dos antildeos Este pe‐

riodo podriacutea ser utilizado por los investigadores para

preparar y administrar las nuevas vacunas terapeacuteuti‐

cas De este modo los resultados del ensayo cliacutenico

podriacutean estar disponibles en dos antildeos Si las vacunas

demuestran ser seguras el siguiente paso seraacute el

disentildeo de un ensayo cliacutenico de fase 2 para evaluar su

efectividad para prolongar las vidas de los pacientes

Referencia Duan F et al Genomic and bioinformatic

profiling of mutational neoepitopes reveals new rules

to predict anticancer immunogenicity J Exp Med

2014 Sep 22 pii jem20141308

Fuente httptodayuconnedublog201410uconn

‐researchers‐develop‐personalized‐ovarian‐cancer‐

vaccines

Geneacutetica Meacutedica News

22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

Durante la formacioacuten de los gametos femeninos se

produce un cuello de botella en la distribucioacuten y

transmisioacuten de las mitocondrias desde las ceacutelulas

maternas hacia los futuros oacutevulos Esta caracteriacutesti‐

ca unida al fenoacutemeno de heteroplasmia o presencia

de maacutes de una variante del ADN mitocondrial en una

ceacutelula o tejido lleva a que la composicioacuten del ADN

mitocondrial de la descendencia pueda ser muy dife‐

rente de la de la madre Este hecho puede tener con‐

secuencias importantes sobre la salud ya que alelos

que no presentan capacidad patogeacutenica en la madre

debido a presentarse en nuacutemeros muy bajos pueden

ver incrementada su frecuencia en la descendencia

hasta el punto de manifestar una enfermedad

Un equipo de investigadores de la Universidad de

Pensilvania ha analizado el tamantildeo de este cuello de

botella y descubierto que es maacutes pequentildeo de lo espe‐

rado lo que puede llevar a diferencias extremas en la

composicioacuten del ADN mitocondrial entre una madre

y su descendencia Ademaacutes el estudio publicado en

Proceedings of the National Academy of Science reve‐

la tambieacuten un efecto de la edad materna sobre la

acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial

Ambos datos podriacutean ser utilizados por los conseje‐

ros geneacuteticos para estimar la probabilidad de algunas

parejas de transmitir ciertas enfermedades mitocon‐

driales a la siguiente generacioacuten

Los investigadores secuenciaron el ADN mitocon‐

drial de 39 madres y sus respectivos bebeacutes y encon‐

traron en primer lugar que en teacutermino medio cada

persona es portadora de una variante heteroplaacutesmica

de ADN mitocondrial con una frecuencia aleacutelica de

maacutes del 1 en el ADN mitocondrial total Respecto a

las diferencias del ADN mitocondrial entre la madre y

la descendencia los investigadores estimaron el cue‐

llo de botella producido en la liacutenea germinal de un

tamantildeo efectivo de 30‐35 frente a las maacutes de

100000 moleacuteculas de ADN mitocondrial presentes

en un ovocito maduro humano El porcentaje de mo‐

leacuteculas de ADN mitocondrial que contienen la varian‐

te molecular patogeacutenica necesario para la manifesta‐

cioacuten de una enfermedad variacutea entre las diferentes

patologiacuteas desde un 70‐80 en la mayoriacutea de los

casos a uacutenicamente un 10 en otros Los cientiacuteficos

confiacutean en poder estimar las probabilidades de trans‐

mitir la enfermedad tras conocer el tamantildeo del cuello

de botella producido en la formacioacuten de los gametos

Por uacuteltimo el equipo detectoacute una asociacioacuten positiva

entre la edad materna en el momento de la concep‐

cioacuten y el nuacutemero de heteroplasmias en sus descen‐

dientes El nuacutemero de ovocitos que contienen mito‐

condrias defectuosas es reducido durante la ovogeacute‐

nesis No obstante los resultados del estudio sugie‐

ren que algunos ovocitos con mitocondrias que no

estaacuten en perfecto estado y que se producen con ma‐

yor probabilidad en mujeres de edad maacutes avanzada

prosiguen hacia la fertilizacioacuten Los autores indican

que esta informacioacuten predice un aumento de enfer‐

medades mitocondriales de las que hay descritas

maacutes de 200 en nintildeos nacidos de madres de mayor

edad lo que podriacutea tambieacuten ser una de las razones

por las que la reproduccioacuten asistida tiene menor eacutexito

en estas mujeres

ldquoTodo el mundo se preocupa por el siacutendrome de

Down porque es un problema geneacutetico comuacuten No‐

sotros hemos antildeadido otra serie de desoacuterdenes ge‐

neacuteticos que podriacutean estar influidos por la edad de la

madre Es bueno para las parejas tener este conoci‐

miento a la hora de llevar a cabo decisiones relacio‐

nadas con los planes familiaresrdquo indica Kateryna Ma‐

kova una de los directores del trabajo

Referencia Rebolledo‐Jaramillo B et al Maternal

age effect and severe germ‐line bottleneck in the inhe‐

ritance of human mitochondrial DNA Proc Natl Acad

Sci U S A 2014 Oct 13 pii201409328

Fuentehttpsciencepsuedunews‐and‐

events2014‐newsMakova10‐2014

Posible efecto de la edad materna en la acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial

Geneacutetica Meacutedica News

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 23

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Noticias Breves

Investigadores de la Universidad de Stanford ana‐

lizan el efecto de una mutacioacuten concreta en el gen

ALDH2 que aumenta el riesgo de enfermedad car‐

diacuteaca y la evolucioacuten tras un ataque al corazoacuten

Ebert AD et al Characterization of the molecular

mechanisms underlying increased ischemic damage in

the aldehyde dehydrogenase 2 genetic polymorphism

using a human induced pluripotent stem cell model

system Sci Transl Med 2014 Sep 246

(255)255ra130 doi 101126scitranslmed3009027

Mutaciones en el gen SGOL1 causan una nueva

enfermedad rara caracterizada por la alteracioacuten

de los movimientos de contraccioacuten del corazoacuten y

los intestinos

Chetaille P et al Mutations in SGOL1 cause a novel

cohesinopathy affecting heart and gut rhythm Nat

Genet 2014 Oct 5 doi 101038ng3113

El mayor estudio de asociacioacuten del genoma com‐

plete hasta la fecha identifica nuevos genes aso‐

ciados a la altura humana El conjunto de genes

relacionados con este rasgo aumenta asiacute hasta

poder explicar alrededor de un 20 de su heren‐

cia

Wood AR et al Defining the role of common varia‐

tion in the genomic and biological architecture of

adult human height Nat Genet 2014 Oct 5 doi

101038ng3097

Primeras imaacutegenes de coacutemo la proteiacutena BRCA2

cuyas mutaciones aumentan el riesgo al caacutencer de

pecho interviene en la reparacioacuten del ADN lo que

podriacutea abrir el paso al desarrollo de terapias con‐

tra el caacutencer

Shahid T et al Structure and mechanism of action of

the BRCA2 breast cancer tumor suppressor Nat

Struct Mol Biol 2014 Oct 5 doi 101038nsmb2899

La caracterizacioacuten del epigenoma del perro y el

traslado de los resultados al caacutencer humano per‐

miten profundizar en las causas del caacutencer y plan‐

tear tratamientos farmacoloacutegicos para frenar la

progresioacuten de la enfermedad

Carmona FJ et al A Comprehensive DNA Methyla‐

tion Profile of Epithelial‐to‐Mesenchymal Transition

Cancer Res 2014 Oct 174(19)5608‐19 doi

1011580008‐5472CAN‐13‐3659

Un estudio del Kingrsquos College of London revela que

la elevada heredabilidad encontrada para la ob‐

tencioacuten de elevadas marcas en los exaacutemenes refle‐

ja la influencia no soacutelo de rasgos relacionados con

la inteligencia sino de muacuteltiples rasgos asociados

a la personalidad y el comportamiento

Krapohl E et al The high heritability of educational

achievement reflects many genetically influenced

traits not just intelligence Proc Natl Acad Sci U S A

2014 Oct 6 pii 201408777

iquestCoacutemo actuacutea el virus de la rabia en las neuronas

Un estudio rastrea el camino del virus de la rabia y

analiza coacutemo manipula la maquinaria celular de

las ceacutelulas nerviosas

Gluska S et al Rabies Virus Hijacks and Accelerates

the p75NTR Retrograde Axonal Transport Machinery

PLoS Pathog 2014 Aug 2810(8)e1004348 doi

101371journalppat1004348

Geneacutetica Meacutedica News Los neoplasmas mieloproliferativos pueden ser

originados a partir de una uacutenica ceacutelula madre he‐

matopoyeacutetica con la mutacioacuten JAK2‐V617F

Lundberg P et al Myeloproliferative neoplasms can

be initiated from a single hematopoietic stem cell ex‐

pressing JAK2‐V617F J Exp Med 2014 Oct 6 pii

jem20131371

Un estudio indica que la alopecia areata peacuterdida

capilar que afecta a un 01‐02 de la poblacioacuten

podriacutea ser tratada con inhibidores de la sentildealiza‐

cioacuten mediada por la enzima quinasa Janus

Xing L et al Alopecia areata is driven by cytotoxic T

lymphocytes and is reversed by JAK inhibition Nat

Med 2014 Sep20(9)1043‐9 doi 101038nm3645

La comparacioacuten entre pares de gemelos ideacutenticos

en los que uno de los gemelos tiene diabetes de

tipo 2 identifica genes relacionados con el meta‐

bolismo y la inflamacioacuten que se expresan de forma

diferencial en el tejido adiposo de los pacientes

Nilsson E et al Altered DNA methylation and diffe‐

rential expression of genes influencing metabolism and

inflammation in adipose tissue from subjects with type

2 diabetes Diabetes 2014 Sep63(9)2962‐76 doi

102337db13‐1459

Proteoacutemica para el Parkinson Un estudio de la

Universidad de Harvard describe el funcionamien‐

to de PINK1 y PARKIN genes cuyas mutaciones

producen Parkinson y su importancia en el meta‐

bolismo de las mitocondrias

Ordureau A et al Quantitative Proteomics Reveal a

Feedforward Mechanism for Mitochondrial PARKIN

Translocation and Ubiquitin Chain Synthesis Mol Cell

2014 Oct 1 pii S1097‐2765(14)00714‐X

Un equipo de investigacioacuten del INCLIVA de Valen‐

cia demuestra que en los pacientes con deacuteficit de

alfa‐1 antitripsina‐DAAT se encuentran aumenta‐

dos los niveles de biomarcadores de estreacutes oxidati‐

vo

Escribano A et al Decreased glutathione and low ca‐

talase activity contribute to oxidative stress in children

with α‐1 antitrypsin deficiency Thorax 2014 Jul 15

pii thoraxjnl‐2014‐205898 doi 101136thoraxjnl‐

2014‐205898

Investigadores de la Universidad de Utah EEUU

producen una moleacutecula que imita una regioacuten del

virus del eacutebola y podriacutea ser utilizada para el descu‐

brimiento de faacutermacos o agentes en la lucha contra

el Eacutebola

Harrison JS et al Designed protein mimics of the Ebo‐

la virus glycoprotein GP2 α‐helical bundle stability

and pH effects Protein Sci 2011 Sep20(9)1587‐96

doi 101002pro688

El factor nuclear kappa B (NF‐kB) ayuda a las ceacutelu‐

las cancerosas a inhibir la capacidad del sistema

inmune para detectarlas y destruirlas seguacuten un

estudio de la Universidad del Estado de Ohio

EEUU

Wang DJ et al NF‐κB Functions in Tumor Initiation by

Suppressing the Surveillance of Both Innate and Adap‐

tive Immune Cells Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐

1247(14)00725‐6 doi 101016jcelrep201408049

Mutaciones en el gen OTX2 provocan distrofia del

epitelio pigmentario de la retina con un patroacuten de

herencia autonoacutemico dominante seguacuten un estudio

del Hospital for Sick Children de Toronto Canadaacute

Vincent A et al OTX2 mutations cause autosomal

dominant pattern dystrophy of the retinal pigment

epithelium J Med Genet 2014 Oct 7 pii jmedgenet‐

2014‐102620 doi 101136jmedgenet‐2014‐102620

Lab‐on‐a‐chip Investigadores de la Universidad de

24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News Kansas inventan un dispositivo miniaturizado de

diagnoacutestico biomeacutedico denominado ldquolaboratorio

en un chiprdquo basado en el anaacutelisis de microfluidos

que podriacutea contribuir al diagnoacutestico temprano del

caacutencer

He M et al Integrated immunoisolation and protein

analysis of circulating exosomes using microfluidic

technology Lab Chip 2014 Aug 2614(19)3773‐80

doi 101039c4lc00662c

La composicioacuten geneacutetica ancestral influye en la

susceptibilidad al asma y la funcioacuten pulmonar en

la poblacioacuten latina seguacuten un estudio de la Univer‐

sidad de California San Francisco EEUU

Pino‐Yanes M et al Genetic ancestry influences ast‐

hma susceptibility and lung function among Lati‐

nos Journal of Allergy and Clinical Immunology

2014 DOI 101016jjaci201407053

Un estudio del CNIO desvela el mecanismo mole‐

cular por el que las proteiacutenas Cdk4 y Cdk6 colabo‐

ran en el desarrollo de los tumores

Rodriacuteguez‐Diacuteez E et al Cdk4 and Cdk6 cooperate in

counteracting the INK4 family of inhibitors during mu‐

rine leukemogenesis Blood 2014 Oct 9124(15)2380

‐90 doi 101182blood‐2014‐02‐555292 Epub 2014

Aug 25 PubMed PMID 25157181

La ingesta de muacuteltiples bebidas alcohoacutelicas en un

periodo corto de tiempo provoca cambios epige‐

neacuteticos sobre el genoma que amplifican el dantildeo

del alcohol hacia el hiacutegado seguacuten un estudio de la

Universidad de Missouri EEUU

Aroor AR et al Epigenetic histone modifications in a

clinically relevant rat model of chronic ethanol‐binge‐

mediated liver injury Hepatology International

2014Vol 8 Issue 2 doi 101007s12072‐014‐9546‐4

Un estudio identifica las marcas epigeneacuteticas que

son transferidas a la descendencia por parte del

padre y de la madre

Samson M et al The Specification and Global Repro‐

gramming of Histone Epigenetic Marks during Gamete

Formation and Early Embryo Development in C ele‐

gans PLoS Genet 2014 Oct 910(10)e1004588 doi

101371journalpgen1004588

Un estudio muestra que desoacuterdenes del neurode‐

sarrollo causados por mutaciones geneacuteticas dife‐

rentes tienen un efecto molecular similar lo que

apunta a aproximaciones terapeacuteuticas comunes

que pudieran ser efectivas en diferentes alteracio‐

nes del desarrollo

Chen ES et al Molecular Convergence of Neurodeve‐

lopmental Disorders Am J Hum Genet 2014 Oct 7

pii S0002‐9297(14)00396‐6 doi 101016

jajhg201409013

Investigadores del Instituto de Investigacioacuten Bio‐

meacutedica de Barcelona desarrollan un modelo en

Drosophila que reproduce el caacutencer de colon hu‐

mano

Martorell Ograve Conserved mechanisms of tumorigenesis

in the Drosophila adult midgut PLoS One 2014 Feb

69(2)e88413 doi 101371journalpone0088413

Un estudio revela que la proteiacutena Pcp4 actuacutea co‐

mo regulador del ritmo cardiaco y que su altera‐

cioacuten puede causar arritmia

Kim EE et al PCP4 regulates Purkinje cell excitability

and cardiac rhythmicity J Clin Invest 2014 Oct 8 pii

77495 doi 101172JCI77495

La secuenciacioacuten del ADN de ceacutelulas cancerosas

circulantes ofrece la posibilidad de obtener infor‐

macioacuten genoacutemica uacutetil para determinar el avance

del caacutencer de pecho y tomar decisiones terapeacuteuti‐

cas

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News

Fernandez SV et al TP53 mutations detected in circu‐

lating tumor cells present in the blood of metastatic

triple negative breast cancer patients Breast Cancer

Res 2014 Oct 916(5)445

Investigadores del Imperial College London Reino

Unido han desarrollado un faacutermaco contra el mie‐

loma que elimina las ceacutelulas cancerosas sin efec‐

tos toacutexicos secundarios y que entraraacute en la fase de

ensayos cliacutenicos a principios del 2015

Tornatore L et al Cancer‐Selective Targeting of the

NF‐κB Survival Pathway with GADD45βMKK7 Inhibi‐

tors Cancer Cell 2014 Oct 1326(4)495‐508 doi

101016jccr201407027

Mutaciones en el gen supresor de tumores ARMC5

promueven el crecimiento de tumores benignos en

las glaacutendulas adrenales y en las meninges en pa‐

cientes con Siacutendrome de Cushing seguacuten un estu‐

dio de la Universidad de Luxemburgo

Elbelt U et al Molecular and Clinical Evidence for an

ARMC5 Tumor Syndrome Concurrent Inactivating

Germline and Somatic Mutations are Associated with

both Primary Macronodular Adrenal Hyperplasia and

Meningioma J Clin Endocrinol Metab 2014 Oct

3jc20142648

Los niveles de proteiacutena Bre1 resultan criacuteticos para

que los factores epigeneacuteticos lleven a cabo su fun‐

cioacuten de forma adecuada seguacuten un estudio de la

Universidad de Carolina del Norte EEUU

Wozniak GG y Strahl BD Catalysis‐dependent stabili‐

zation of Bre1 fine‐tunes histone H2B ubiquitylation to

regulate gene transcription Genes Dev 2014 Aug 128

(15)1647‐52 doi 101101gad243121114

Investigadores del Massachusetts General Hospi‐

tal desarrollan un modelo tridimensional de culti‐

vo de ceacutelulas nerviosas que modela la enfermedad

de Alzheacuteimer y confirma la teoriacutea beta‐amiloide

Choi SH et al A three‐dimensional human neural cell

culture model of Alzheimers disease Nature 2014

Oct 12 doi 101038nature13800

Investigadores de la Universidad de California San

Diego EEUU revelan que el microARN let‐7 regu‐

la el proceso de autofagia mediante el que las ceacute‐

lulas degradan componentes no necesarios cuando

necesitan energiacutea promoviendo la supervivencia

de la ceacutelula

Dubinsky AN et al Let‐7 Coordinately Suppresses

Components of the Amino Acid Sensing Pathway to

Repress mTORC1 and Induce Autophagy Cell Metab

2014 Oct 720(4)626‐38 doi 101016

jcmet201409001

Un estudio revela que el siacutendrome Ellis van‐

Creveld un raro enanismo hereditario protege

frente al desorden bipolar

Ginns EI et al Disruption of sonic hedgehog signaling

in Ellis‐van Creveld dwarfism confers protection

against bipolar affective disorder Mol Psychiatry

2014 Oct 14 doi101038mp2014118

Un estudio revela que las proteiacutenas asociadas a

formas maacutes graves de esclerosis amiotroacutefica lateral

son menos estables estructuralmente y tienen ten‐

dencia a formar agregados

Pratt AJ et al Aggregation propensities of superoxide

dismutase G93 hotspot mutants mirror ALS clinical

phenotypes Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 14

pii 201308531

Nueva guiacutea de la Academia Americana de Neurolo‐

26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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Geneacutetica Meacutedica News

giacutea y la Asociacioacuten Americana de Medicina Neuro‐

muscular y Electrodiagnoacutestico sobre coacutemo eva‐

luar siacutentomas historia familiar etnia examen

fiacutesico y pruebas de laboratorio antes de decidir

queacute pruebas geneacuteticas son las adecuadas para un

paciente con distrofia muscular

Narayanaswami P et al Evidence‐based guideline

summary Diagnosis and treatment of limb‐girdle and

distal dystrophies Report of the Guideline Develop‐

ment Subcommittee of the American Academy of

Neurology and the Practice Issues Review Panel of the

American Association of Neuromuscular amp Electro‐

diagnostic Medicine Neurology 2014 Oct 1483

(16)1453‐63 doi 101212WNL0000000000000892

El bloqueo de la proteiacutena Erbin esencial para la

accioacuten del gen ErbB2 y su efecto en la progresioacuten y

proliferacioacuten del caacutencer inhibe el desarrollo de

caacutencer de pecho ofreciendo una nueva viacutea de tra‐

tamiento

Tao Y et al Role of Erbin in ErbB2‐dependent breast

tumor growth Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 6

pii 201407139

El gen SIRT6 previene el crecimiento del caacutencer de

colon y de hiacutegado sin embargo promueve el desa‐

rrollo de caacutencer de piel al activar un enzima que

aumenta la inflamacioacuten proliferacioacuten y supervi‐

vencia de ceacutelulas de la piel dantildeadas por la exposi‐

cioacuten al sol

Ming M et alSIRT6 Promotes COX‐2 Expression and

Acts as an Oncogene in Skin Cancer Cancer Re‐

search 2014 74 (20) 5925 DOI 1011580008‐

5472CAN‐14‐1308

Tras un infarto de miocardio la proteiacutena p53 co‐

nocida por su papel de supresora de tumores se

sobre‐expresa en los fibroblastos del corazoacuten y

regula su conversioacuten hacia ceacutelulas endoteliales

para crear vasos sanguiacuteneos que mejoren la circu‐

lacioacuten en el aacuterea dantildeada

Ubil E et al Mesenchymal‐endothelial transition con‐

tributes to cardiac neovascularization Nature 2014

Oct 15 doi 101038nature13839

Investigadores de la Universidad de Newcastle

identifican un nuevo mecanismo por el que las ceacute‐

lulas del caacutencer consiguen sobrevivir y crecer y

revelan que inactivando dos proteiacutenas reducen la

habilidad de las ceacutelulas para llevar a cabo este pro‐

ceso

Best A et al Human Tra2 proteins jointly control a

CHEK1 splicing switch among alternative and consti‐

tutive target exons Nat Commun 2014 Sep

1154760 doi 101038ncomms5760

Un estudio de la Universidad de Sheffield revela

que los defectos ocasionados por mutaciones en

el gen LRRK2 y asociados al aumento en el riesgo

a padecer Parkinson pueden ser revertidos

Godena VK et al Increasing microtubule acetylation

rescues axonal transport and locomotor deficits cau‐

sed by LRRK2 Roc‐COR domain mutations Nat Com‐

mun 2014 Oct 1555245 doi 101038

ncomms6245

Un repaso sobre la vida y el trabajo de los uacuteltimos

premios Nobel en Medicina Edgard y May‐Britt

Moser centrado en explorar coacutemo el cerebro sabe

doacutende estamos

Abbott A Neuroscience Brains of Norway Nature

2014 Oct 9514(7521)154‐7 doi 101038514154a

Nuevos loci de riesgo para nefropatiacuteas por IgA

asociados a genes genes implicados en la respues‐

ta inmune frente a patoacutegenos intestinales

Kiryluk K et al Discovery of new risk loci for IgA

nephropathy implicates genes involved in immunity

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27

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Geneacutetica Meacutedica News against intestinal pathogens Nat Genet 2014 Oct 12

doi 101038ng3118

Mutaciones en el gen PLK4 que codifica para un

regulador de la formacioacuten de centriolos causan

enanismo primordial

Shaheen R et al Mutation in PLK4 encoding a master

regulator of centriole formation defines a novel locus

for primordial dwarfism J Med Genet

2014 doi101136jmedgenet‐2014‐102790

Un estudio de la Universidad de Pittsburg revela la

existencia de ceacutelulas madre en el esoacutefago lo que

podriacutea tener aplicaciones cliacutenicas en el tratamiento

del caacutencer de esoacutefago y condiciones precancero‐

sas

DeWard AD et al Cellular Heterogeneity in the Mouse

Esophagus Implicates the Presence of a Nonquiescent

Epithelial Stem Cell Population Cell Reports 2014

DOI 101016jcelrep201409027

Guiacutea de la Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacuteni‐

ca en relacioacuten a las pruebas geneacuteticas para selec‐

cionar los pacientes con caacutencer de pulmoacuten para el

tratamiento con inhibidores de EGFR y ALK

Stenger M ASCO Endorses Guideline for Molecular

Testing to Select Lung Cancer Patients for EGFR and

ALK Inhibitor Treatment ASCO Post 2014

Diversidad genoacutemica del caacutencer de pulmoacuten Un

estudio identifica alteraciones genoacutemicas en regio‐

nes espaciales diferentes de tumores de pulmoacuten

individuales con el objetivo de inferir la historia del

tumor

Zhang Jet al Intratumor heterogeneity in localized

lung adenocarcinomas delineated by multiregion se‐

quencing Science 2014 Oct 10346(6206)256‐9 doi

101126science1256930

Un estudio utilizando como modelo un alga iden‐

tifica a la proteiacutena CHT7 como represora de la

quiescencia celular lo que podria tener repercusio‐

nes en el control del crecimiento tumoral en huma‐

nos

Tsai CH et al The protein Compromised Hydrolysis of

Triacylglycerols 7 (CHT7) acts as a repressor of cellular

quiescence in Chlamydomonas Proc Natl Acad Sci U S

A 2014 Oct 13 pii 201414567

28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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Geneacutetica Meacutedica News

22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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Durante la formacioacuten de los gametos femeninos se

produce un cuello de botella en la distribucioacuten y

transmisioacuten de las mitocondrias desde las ceacutelulas

maternas hacia los futuros oacutevulos Esta caracteriacutesti‐

ca unida al fenoacutemeno de heteroplasmia o presencia

de maacutes de una variante del ADN mitocondrial en una

ceacutelula o tejido lleva a que la composicioacuten del ADN

mitocondrial de la descendencia pueda ser muy dife‐

rente de la de la madre Este hecho puede tener con‐

secuencias importantes sobre la salud ya que alelos

que no presentan capacidad patogeacutenica en la madre

debido a presentarse en nuacutemeros muy bajos pueden

ver incrementada su frecuencia en la descendencia

hasta el punto de manifestar una enfermedad

Un equipo de investigadores de la Universidad de

Pensilvania ha analizado el tamantildeo de este cuello de

botella y descubierto que es maacutes pequentildeo de lo espe‐

rado lo que puede llevar a diferencias extremas en la

composicioacuten del ADN mitocondrial entre una madre

y su descendencia Ademaacutes el estudio publicado en

Proceedings of the National Academy of Science reve‐

la tambieacuten un efecto de la edad materna sobre la

acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial

Ambos datos podriacutean ser utilizados por los conseje‐

ros geneacuteticos para estimar la probabilidad de algunas

parejas de transmitir ciertas enfermedades mitocon‐

driales a la siguiente generacioacuten

Los investigadores secuenciaron el ADN mitocon‐

drial de 39 madres y sus respectivos bebeacutes y encon‐

traron en primer lugar que en teacutermino medio cada

persona es portadora de una variante heteroplaacutesmica

de ADN mitocondrial con una frecuencia aleacutelica de

maacutes del 1 en el ADN mitocondrial total Respecto a

las diferencias del ADN mitocondrial entre la madre y

la descendencia los investigadores estimaron el cue‐

llo de botella producido en la liacutenea germinal de un

tamantildeo efectivo de 30‐35 frente a las maacutes de

100000 moleacuteculas de ADN mitocondrial presentes

en un ovocito maduro humano El porcentaje de mo‐

leacuteculas de ADN mitocondrial que contienen la varian‐

te molecular patogeacutenica necesario para la manifesta‐

cioacuten de una enfermedad variacutea entre las diferentes

patologiacuteas desde un 70‐80 en la mayoriacutea de los

casos a uacutenicamente un 10 en otros Los cientiacuteficos

confiacutean en poder estimar las probabilidades de trans‐

mitir la enfermedad tras conocer el tamantildeo del cuello

de botella producido en la formacioacuten de los gametos

Por uacuteltimo el equipo detectoacute una asociacioacuten positiva

entre la edad materna en el momento de la concep‐

cioacuten y el nuacutemero de heteroplasmias en sus descen‐

dientes El nuacutemero de ovocitos que contienen mito‐

condrias defectuosas es reducido durante la ovogeacute‐

nesis No obstante los resultados del estudio sugie‐

ren que algunos ovocitos con mitocondrias que no

estaacuten en perfecto estado y que se producen con ma‐

yor probabilidad en mujeres de edad maacutes avanzada

prosiguen hacia la fertilizacioacuten Los autores indican

que esta informacioacuten predice un aumento de enfer‐

medades mitocondriales de las que hay descritas

maacutes de 200 en nintildeos nacidos de madres de mayor

edad lo que podriacutea tambieacuten ser una de las razones

por las que la reproduccioacuten asistida tiene menor eacutexito

en estas mujeres

ldquoTodo el mundo se preocupa por el siacutendrome de

Down porque es un problema geneacutetico comuacuten No‐

sotros hemos antildeadido otra serie de desoacuterdenes ge‐

neacuteticos que podriacutean estar influidos por la edad de la

madre Es bueno para las parejas tener este conoci‐

miento a la hora de llevar a cabo decisiones relacio‐

nadas con los planes familiaresrdquo indica Kateryna Ma‐

kova una de los directores del trabajo

Referencia Rebolledo‐Jaramillo B et al Maternal

age effect and severe germ‐line bottleneck in the inhe‐

ritance of human mitochondrial DNA Proc Natl Acad

Sci U S A 2014 Oct 13 pii201409328

Fuentehttpsciencepsuedunews‐and‐

events2014‐newsMakova10‐2014

Posible efecto de la edad materna en la acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial

Geneacutetica Meacutedica News

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 23

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Noticias Breves

Investigadores de la Universidad de Stanford ana‐

lizan el efecto de una mutacioacuten concreta en el gen

ALDH2 que aumenta el riesgo de enfermedad car‐

diacuteaca y la evolucioacuten tras un ataque al corazoacuten

Ebert AD et al Characterization of the molecular

mechanisms underlying increased ischemic damage in

the aldehyde dehydrogenase 2 genetic polymorphism

using a human induced pluripotent stem cell model

system Sci Transl Med 2014 Sep 246

(255)255ra130 doi 101126scitranslmed3009027

Mutaciones en el gen SGOL1 causan una nueva

enfermedad rara caracterizada por la alteracioacuten

de los movimientos de contraccioacuten del corazoacuten y

los intestinos

Chetaille P et al Mutations in SGOL1 cause a novel

cohesinopathy affecting heart and gut rhythm Nat

Genet 2014 Oct 5 doi 101038ng3113

El mayor estudio de asociacioacuten del genoma com‐

plete hasta la fecha identifica nuevos genes aso‐

ciados a la altura humana El conjunto de genes

relacionados con este rasgo aumenta asiacute hasta

poder explicar alrededor de un 20 de su heren‐

cia

Wood AR et al Defining the role of common varia‐

tion in the genomic and biological architecture of

adult human height Nat Genet 2014 Oct 5 doi

101038ng3097

Primeras imaacutegenes de coacutemo la proteiacutena BRCA2

cuyas mutaciones aumentan el riesgo al caacutencer de

pecho interviene en la reparacioacuten del ADN lo que

podriacutea abrir el paso al desarrollo de terapias con‐

tra el caacutencer

Shahid T et al Structure and mechanism of action of

the BRCA2 breast cancer tumor suppressor Nat

Struct Mol Biol 2014 Oct 5 doi 101038nsmb2899

La caracterizacioacuten del epigenoma del perro y el

traslado de los resultados al caacutencer humano per‐

miten profundizar en las causas del caacutencer y plan‐

tear tratamientos farmacoloacutegicos para frenar la

progresioacuten de la enfermedad

Carmona FJ et al A Comprehensive DNA Methyla‐

tion Profile of Epithelial‐to‐Mesenchymal Transition

Cancer Res 2014 Oct 174(19)5608‐19 doi

1011580008‐5472CAN‐13‐3659

Un estudio del Kingrsquos College of London revela que

la elevada heredabilidad encontrada para la ob‐

tencioacuten de elevadas marcas en los exaacutemenes refle‐

ja la influencia no soacutelo de rasgos relacionados con

la inteligencia sino de muacuteltiples rasgos asociados

a la personalidad y el comportamiento

Krapohl E et al The high heritability of educational

achievement reflects many genetically influenced

traits not just intelligence Proc Natl Acad Sci U S A

2014 Oct 6 pii 201408777

iquestCoacutemo actuacutea el virus de la rabia en las neuronas

Un estudio rastrea el camino del virus de la rabia y

analiza coacutemo manipula la maquinaria celular de

las ceacutelulas nerviosas

Gluska S et al Rabies Virus Hijacks and Accelerates

the p75NTR Retrograde Axonal Transport Machinery

PLoS Pathog 2014 Aug 2810(8)e1004348 doi

101371journalppat1004348

Geneacutetica Meacutedica News Los neoplasmas mieloproliferativos pueden ser

originados a partir de una uacutenica ceacutelula madre he‐

matopoyeacutetica con la mutacioacuten JAK2‐V617F

Lundberg P et al Myeloproliferative neoplasms can

be initiated from a single hematopoietic stem cell ex‐

pressing JAK2‐V617F J Exp Med 2014 Oct 6 pii

jem20131371

Un estudio indica que la alopecia areata peacuterdida

capilar que afecta a un 01‐02 de la poblacioacuten

podriacutea ser tratada con inhibidores de la sentildealiza‐

cioacuten mediada por la enzima quinasa Janus

Xing L et al Alopecia areata is driven by cytotoxic T

lymphocytes and is reversed by JAK inhibition Nat

Med 2014 Sep20(9)1043‐9 doi 101038nm3645

La comparacioacuten entre pares de gemelos ideacutenticos

en los que uno de los gemelos tiene diabetes de

tipo 2 identifica genes relacionados con el meta‐

bolismo y la inflamacioacuten que se expresan de forma

diferencial en el tejido adiposo de los pacientes

Nilsson E et al Altered DNA methylation and diffe‐

rential expression of genes influencing metabolism and

inflammation in adipose tissue from subjects with type

2 diabetes Diabetes 2014 Sep63(9)2962‐76 doi

102337db13‐1459

Proteoacutemica para el Parkinson Un estudio de la

Universidad de Harvard describe el funcionamien‐

to de PINK1 y PARKIN genes cuyas mutaciones

producen Parkinson y su importancia en el meta‐

bolismo de las mitocondrias

Ordureau A et al Quantitative Proteomics Reveal a

Feedforward Mechanism for Mitochondrial PARKIN

Translocation and Ubiquitin Chain Synthesis Mol Cell

2014 Oct 1 pii S1097‐2765(14)00714‐X

Un equipo de investigacioacuten del INCLIVA de Valen‐

cia demuestra que en los pacientes con deacuteficit de

alfa‐1 antitripsina‐DAAT se encuentran aumenta‐

dos los niveles de biomarcadores de estreacutes oxidati‐

vo

Escribano A et al Decreased glutathione and low ca‐

talase activity contribute to oxidative stress in children

with α‐1 antitrypsin deficiency Thorax 2014 Jul 15

pii thoraxjnl‐2014‐205898 doi 101136thoraxjnl‐

2014‐205898

Investigadores de la Universidad de Utah EEUU

producen una moleacutecula que imita una regioacuten del

virus del eacutebola y podriacutea ser utilizada para el descu‐

brimiento de faacutermacos o agentes en la lucha contra

el Eacutebola

Harrison JS et al Designed protein mimics of the Ebo‐

la virus glycoprotein GP2 α‐helical bundle stability

and pH effects Protein Sci 2011 Sep20(9)1587‐96

doi 101002pro688

El factor nuclear kappa B (NF‐kB) ayuda a las ceacutelu‐

las cancerosas a inhibir la capacidad del sistema

inmune para detectarlas y destruirlas seguacuten un

estudio de la Universidad del Estado de Ohio

EEUU

Wang DJ et al NF‐κB Functions in Tumor Initiation by

Suppressing the Surveillance of Both Innate and Adap‐

tive Immune Cells Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐

1247(14)00725‐6 doi 101016jcelrep201408049

Mutaciones en el gen OTX2 provocan distrofia del

epitelio pigmentario de la retina con un patroacuten de

herencia autonoacutemico dominante seguacuten un estudio

del Hospital for Sick Children de Toronto Canadaacute

Vincent A et al OTX2 mutations cause autosomal

dominant pattern dystrophy of the retinal pigment

epithelium J Med Genet 2014 Oct 7 pii jmedgenet‐

2014‐102620 doi 101136jmedgenet‐2014‐102620

Lab‐on‐a‐chip Investigadores de la Universidad de

24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News Kansas inventan un dispositivo miniaturizado de

diagnoacutestico biomeacutedico denominado ldquolaboratorio

en un chiprdquo basado en el anaacutelisis de microfluidos

que podriacutea contribuir al diagnoacutestico temprano del

caacutencer

He M et al Integrated immunoisolation and protein

analysis of circulating exosomes using microfluidic

technology Lab Chip 2014 Aug 2614(19)3773‐80

doi 101039c4lc00662c

La composicioacuten geneacutetica ancestral influye en la

susceptibilidad al asma y la funcioacuten pulmonar en

la poblacioacuten latina seguacuten un estudio de la Univer‐

sidad de California San Francisco EEUU

Pino‐Yanes M et al Genetic ancestry influences ast‐

hma susceptibility and lung function among Lati‐

nos Journal of Allergy and Clinical Immunology

2014 DOI 101016jjaci201407053

Un estudio del CNIO desvela el mecanismo mole‐

cular por el que las proteiacutenas Cdk4 y Cdk6 colabo‐

ran en el desarrollo de los tumores

Rodriacuteguez‐Diacuteez E et al Cdk4 and Cdk6 cooperate in

counteracting the INK4 family of inhibitors during mu‐

rine leukemogenesis Blood 2014 Oct 9124(15)2380

‐90 doi 101182blood‐2014‐02‐555292 Epub 2014

Aug 25 PubMed PMID 25157181

La ingesta de muacuteltiples bebidas alcohoacutelicas en un

periodo corto de tiempo provoca cambios epige‐

neacuteticos sobre el genoma que amplifican el dantildeo

del alcohol hacia el hiacutegado seguacuten un estudio de la

Universidad de Missouri EEUU

Aroor AR et al Epigenetic histone modifications in a

clinically relevant rat model of chronic ethanol‐binge‐

mediated liver injury Hepatology International

2014Vol 8 Issue 2 doi 101007s12072‐014‐9546‐4

Un estudio identifica las marcas epigeneacuteticas que

son transferidas a la descendencia por parte del

padre y de la madre

Samson M et al The Specification and Global Repro‐

gramming of Histone Epigenetic Marks during Gamete

Formation and Early Embryo Development in C ele‐

gans PLoS Genet 2014 Oct 910(10)e1004588 doi

101371journalpgen1004588

Un estudio muestra que desoacuterdenes del neurode‐

sarrollo causados por mutaciones geneacuteticas dife‐

rentes tienen un efecto molecular similar lo que

apunta a aproximaciones terapeacuteuticas comunes

que pudieran ser efectivas en diferentes alteracio‐

nes del desarrollo

Chen ES et al Molecular Convergence of Neurodeve‐

lopmental Disorders Am J Hum Genet 2014 Oct 7

pii S0002‐9297(14)00396‐6 doi 101016

jajhg201409013

Investigadores del Instituto de Investigacioacuten Bio‐

meacutedica de Barcelona desarrollan un modelo en

Drosophila que reproduce el caacutencer de colon hu‐

mano

Martorell Ograve Conserved mechanisms of tumorigenesis

in the Drosophila adult midgut PLoS One 2014 Feb

69(2)e88413 doi 101371journalpone0088413

Un estudio revela que la proteiacutena Pcp4 actuacutea co‐

mo regulador del ritmo cardiaco y que su altera‐

cioacuten puede causar arritmia

Kim EE et al PCP4 regulates Purkinje cell excitability

and cardiac rhythmicity J Clin Invest 2014 Oct 8 pii

77495 doi 101172JCI77495

La secuenciacioacuten del ADN de ceacutelulas cancerosas

circulantes ofrece la posibilidad de obtener infor‐

macioacuten genoacutemica uacutetil para determinar el avance

del caacutencer de pecho y tomar decisiones terapeacuteuti‐

cas

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News

Fernandez SV et al TP53 mutations detected in circu‐

lating tumor cells present in the blood of metastatic

triple negative breast cancer patients Breast Cancer

Res 2014 Oct 916(5)445

Investigadores del Imperial College London Reino

Unido han desarrollado un faacutermaco contra el mie‐

loma que elimina las ceacutelulas cancerosas sin efec‐

tos toacutexicos secundarios y que entraraacute en la fase de

ensayos cliacutenicos a principios del 2015

Tornatore L et al Cancer‐Selective Targeting of the

NF‐κB Survival Pathway with GADD45βMKK7 Inhibi‐

tors Cancer Cell 2014 Oct 1326(4)495‐508 doi

101016jccr201407027

Mutaciones en el gen supresor de tumores ARMC5

promueven el crecimiento de tumores benignos en

las glaacutendulas adrenales y en las meninges en pa‐

cientes con Siacutendrome de Cushing seguacuten un estu‐

dio de la Universidad de Luxemburgo

Elbelt U et al Molecular and Clinical Evidence for an

ARMC5 Tumor Syndrome Concurrent Inactivating

Germline and Somatic Mutations are Associated with

both Primary Macronodular Adrenal Hyperplasia and

Meningioma J Clin Endocrinol Metab 2014 Oct

3jc20142648

Los niveles de proteiacutena Bre1 resultan criacuteticos para

que los factores epigeneacuteticos lleven a cabo su fun‐

cioacuten de forma adecuada seguacuten un estudio de la

Universidad de Carolina del Norte EEUU

Wozniak GG y Strahl BD Catalysis‐dependent stabili‐

zation of Bre1 fine‐tunes histone H2B ubiquitylation to

regulate gene transcription Genes Dev 2014 Aug 128

(15)1647‐52 doi 101101gad243121114

Investigadores del Massachusetts General Hospi‐

tal desarrollan un modelo tridimensional de culti‐

vo de ceacutelulas nerviosas que modela la enfermedad

de Alzheacuteimer y confirma la teoriacutea beta‐amiloide

Choi SH et al A three‐dimensional human neural cell

culture model of Alzheimers disease Nature 2014

Oct 12 doi 101038nature13800

Investigadores de la Universidad de California San

Diego EEUU revelan que el microARN let‐7 regu‐

la el proceso de autofagia mediante el que las ceacute‐

lulas degradan componentes no necesarios cuando

necesitan energiacutea promoviendo la supervivencia

de la ceacutelula

Dubinsky AN et al Let‐7 Coordinately Suppresses

Components of the Amino Acid Sensing Pathway to

Repress mTORC1 and Induce Autophagy Cell Metab

2014 Oct 720(4)626‐38 doi 101016

jcmet201409001

Un estudio revela que el siacutendrome Ellis van‐

Creveld un raro enanismo hereditario protege

frente al desorden bipolar

Ginns EI et al Disruption of sonic hedgehog signaling

in Ellis‐van Creveld dwarfism confers protection

against bipolar affective disorder Mol Psychiatry

2014 Oct 14 doi101038mp2014118

Un estudio revela que las proteiacutenas asociadas a

formas maacutes graves de esclerosis amiotroacutefica lateral

son menos estables estructuralmente y tienen ten‐

dencia a formar agregados

Pratt AJ et al Aggregation propensities of superoxide

dismutase G93 hotspot mutants mirror ALS clinical

phenotypes Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 14

pii 201308531

Nueva guiacutea de la Academia Americana de Neurolo‐

26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News

giacutea y la Asociacioacuten Americana de Medicina Neuro‐

muscular y Electrodiagnoacutestico sobre coacutemo eva‐

luar siacutentomas historia familiar etnia examen

fiacutesico y pruebas de laboratorio antes de decidir

queacute pruebas geneacuteticas son las adecuadas para un

paciente con distrofia muscular

Narayanaswami P et al Evidence‐based guideline

summary Diagnosis and treatment of limb‐girdle and

distal dystrophies Report of the Guideline Develop‐

ment Subcommittee of the American Academy of

Neurology and the Practice Issues Review Panel of the

American Association of Neuromuscular amp Electro‐

diagnostic Medicine Neurology 2014 Oct 1483

(16)1453‐63 doi 101212WNL0000000000000892

El bloqueo de la proteiacutena Erbin esencial para la

accioacuten del gen ErbB2 y su efecto en la progresioacuten y

proliferacioacuten del caacutencer inhibe el desarrollo de

caacutencer de pecho ofreciendo una nueva viacutea de tra‐

tamiento

Tao Y et al Role of Erbin in ErbB2‐dependent breast

tumor growth Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 6

pii 201407139

El gen SIRT6 previene el crecimiento del caacutencer de

colon y de hiacutegado sin embargo promueve el desa‐

rrollo de caacutencer de piel al activar un enzima que

aumenta la inflamacioacuten proliferacioacuten y supervi‐

vencia de ceacutelulas de la piel dantildeadas por la exposi‐

cioacuten al sol

Ming M et alSIRT6 Promotes COX‐2 Expression and

Acts as an Oncogene in Skin Cancer Cancer Re‐

search 2014 74 (20) 5925 DOI 1011580008‐

5472CAN‐14‐1308

Tras un infarto de miocardio la proteiacutena p53 co‐

nocida por su papel de supresora de tumores se

sobre‐expresa en los fibroblastos del corazoacuten y

regula su conversioacuten hacia ceacutelulas endoteliales

para crear vasos sanguiacuteneos que mejoren la circu‐

lacioacuten en el aacuterea dantildeada

Ubil E et al Mesenchymal‐endothelial transition con‐

tributes to cardiac neovascularization Nature 2014

Oct 15 doi 101038nature13839

Investigadores de la Universidad de Newcastle

identifican un nuevo mecanismo por el que las ceacute‐

lulas del caacutencer consiguen sobrevivir y crecer y

revelan que inactivando dos proteiacutenas reducen la

habilidad de las ceacutelulas para llevar a cabo este pro‐

ceso

Best A et al Human Tra2 proteins jointly control a

CHEK1 splicing switch among alternative and consti‐

tutive target exons Nat Commun 2014 Sep

1154760 doi 101038ncomms5760

Un estudio de la Universidad de Sheffield revela

que los defectos ocasionados por mutaciones en

el gen LRRK2 y asociados al aumento en el riesgo

a padecer Parkinson pueden ser revertidos

Godena VK et al Increasing microtubule acetylation

rescues axonal transport and locomotor deficits cau‐

sed by LRRK2 Roc‐COR domain mutations Nat Com‐

mun 2014 Oct 1555245 doi 101038

ncomms6245

Un repaso sobre la vida y el trabajo de los uacuteltimos

premios Nobel en Medicina Edgard y May‐Britt

Moser centrado en explorar coacutemo el cerebro sabe

doacutende estamos

Abbott A Neuroscience Brains of Norway Nature

2014 Oct 9514(7521)154‐7 doi 101038514154a

Nuevos loci de riesgo para nefropatiacuteas por IgA

asociados a genes genes implicados en la respues‐

ta inmune frente a patoacutegenos intestinales

Kiryluk K et al Discovery of new risk loci for IgA

nephropathy implicates genes involved in immunity

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News against intestinal pathogens Nat Genet 2014 Oct 12

doi 101038ng3118

Mutaciones en el gen PLK4 que codifica para un

regulador de la formacioacuten de centriolos causan

enanismo primordial

Shaheen R et al Mutation in PLK4 encoding a master

regulator of centriole formation defines a novel locus

for primordial dwarfism J Med Genet

2014 doi101136jmedgenet‐2014‐102790

Un estudio de la Universidad de Pittsburg revela la

existencia de ceacutelulas madre en el esoacutefago lo que

podriacutea tener aplicaciones cliacutenicas en el tratamiento

del caacutencer de esoacutefago y condiciones precancero‐

sas

DeWard AD et al Cellular Heterogeneity in the Mouse

Esophagus Implicates the Presence of a Nonquiescent

Epithelial Stem Cell Population Cell Reports 2014

DOI 101016jcelrep201409027

Guiacutea de la Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacuteni‐

ca en relacioacuten a las pruebas geneacuteticas para selec‐

cionar los pacientes con caacutencer de pulmoacuten para el

tratamiento con inhibidores de EGFR y ALK

Stenger M ASCO Endorses Guideline for Molecular

Testing to Select Lung Cancer Patients for EGFR and

ALK Inhibitor Treatment ASCO Post 2014

Diversidad genoacutemica del caacutencer de pulmoacuten Un

estudio identifica alteraciones genoacutemicas en regio‐

nes espaciales diferentes de tumores de pulmoacuten

individuales con el objetivo de inferir la historia del

tumor

Zhang Jet al Intratumor heterogeneity in localized

lung adenocarcinomas delineated by multiregion se‐

quencing Science 2014 Oct 10346(6206)256‐9 doi

101126science1256930

Un estudio utilizando como modelo un alga iden‐

tifica a la proteiacutena CHT7 como represora de la

quiescencia celular lo que podria tener repercusio‐

nes en el control del crecimiento tumoral en huma‐

nos

Tsai CH et al The protein Compromised Hydrolysis of

Triacylglycerols 7 (CHT7) acts as a repressor of cellular

quiescence in Chlamydomonas Proc Natl Acad Sci U S

A 2014 Oct 13 pii 201414567

28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

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Geneacutetica Meacutedica News

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 23

revistageneticamedicacom

Noticias Breves

Investigadores de la Universidad de Stanford ana‐

lizan el efecto de una mutacioacuten concreta en el gen

ALDH2 que aumenta el riesgo de enfermedad car‐

diacuteaca y la evolucioacuten tras un ataque al corazoacuten

Ebert AD et al Characterization of the molecular

mechanisms underlying increased ischemic damage in

the aldehyde dehydrogenase 2 genetic polymorphism

using a human induced pluripotent stem cell model

system Sci Transl Med 2014 Sep 246

(255)255ra130 doi 101126scitranslmed3009027

Mutaciones en el gen SGOL1 causan una nueva

enfermedad rara caracterizada por la alteracioacuten

de los movimientos de contraccioacuten del corazoacuten y

los intestinos

Chetaille P et al Mutations in SGOL1 cause a novel

cohesinopathy affecting heart and gut rhythm Nat

Genet 2014 Oct 5 doi 101038ng3113

El mayor estudio de asociacioacuten del genoma com‐

plete hasta la fecha identifica nuevos genes aso‐

ciados a la altura humana El conjunto de genes

relacionados con este rasgo aumenta asiacute hasta

poder explicar alrededor de un 20 de su heren‐

cia

Wood AR et al Defining the role of common varia‐

tion in the genomic and biological architecture of

adult human height Nat Genet 2014 Oct 5 doi

101038ng3097

Primeras imaacutegenes de coacutemo la proteiacutena BRCA2

cuyas mutaciones aumentan el riesgo al caacutencer de

pecho interviene en la reparacioacuten del ADN lo que

podriacutea abrir el paso al desarrollo de terapias con‐

tra el caacutencer

Shahid T et al Structure and mechanism of action of

the BRCA2 breast cancer tumor suppressor Nat

Struct Mol Biol 2014 Oct 5 doi 101038nsmb2899

La caracterizacioacuten del epigenoma del perro y el

traslado de los resultados al caacutencer humano per‐

miten profundizar en las causas del caacutencer y plan‐

tear tratamientos farmacoloacutegicos para frenar la

progresioacuten de la enfermedad

Carmona FJ et al A Comprehensive DNA Methyla‐

tion Profile of Epithelial‐to‐Mesenchymal Transition

Cancer Res 2014 Oct 174(19)5608‐19 doi

1011580008‐5472CAN‐13‐3659

Un estudio del Kingrsquos College of London revela que

la elevada heredabilidad encontrada para la ob‐

tencioacuten de elevadas marcas en los exaacutemenes refle‐

ja la influencia no soacutelo de rasgos relacionados con

la inteligencia sino de muacuteltiples rasgos asociados

a la personalidad y el comportamiento

Krapohl E et al The high heritability of educational

achievement reflects many genetically influenced

traits not just intelligence Proc Natl Acad Sci U S A

2014 Oct 6 pii 201408777

iquestCoacutemo actuacutea el virus de la rabia en las neuronas

Un estudio rastrea el camino del virus de la rabia y

analiza coacutemo manipula la maquinaria celular de

las ceacutelulas nerviosas

Gluska S et al Rabies Virus Hijacks and Accelerates

the p75NTR Retrograde Axonal Transport Machinery

PLoS Pathog 2014 Aug 2810(8)e1004348 doi

101371journalppat1004348

Geneacutetica Meacutedica News Los neoplasmas mieloproliferativos pueden ser

originados a partir de una uacutenica ceacutelula madre he‐

matopoyeacutetica con la mutacioacuten JAK2‐V617F

Lundberg P et al Myeloproliferative neoplasms can

be initiated from a single hematopoietic stem cell ex‐

pressing JAK2‐V617F J Exp Med 2014 Oct 6 pii

jem20131371

Un estudio indica que la alopecia areata peacuterdida

capilar que afecta a un 01‐02 de la poblacioacuten

podriacutea ser tratada con inhibidores de la sentildealiza‐

cioacuten mediada por la enzima quinasa Janus

Xing L et al Alopecia areata is driven by cytotoxic T

lymphocytes and is reversed by JAK inhibition Nat

Med 2014 Sep20(9)1043‐9 doi 101038nm3645

La comparacioacuten entre pares de gemelos ideacutenticos

en los que uno de los gemelos tiene diabetes de

tipo 2 identifica genes relacionados con el meta‐

bolismo y la inflamacioacuten que se expresan de forma

diferencial en el tejido adiposo de los pacientes

Nilsson E et al Altered DNA methylation and diffe‐

rential expression of genes influencing metabolism and

inflammation in adipose tissue from subjects with type

2 diabetes Diabetes 2014 Sep63(9)2962‐76 doi

102337db13‐1459

Proteoacutemica para el Parkinson Un estudio de la

Universidad de Harvard describe el funcionamien‐

to de PINK1 y PARKIN genes cuyas mutaciones

producen Parkinson y su importancia en el meta‐

bolismo de las mitocondrias

Ordureau A et al Quantitative Proteomics Reveal a

Feedforward Mechanism for Mitochondrial PARKIN

Translocation and Ubiquitin Chain Synthesis Mol Cell

2014 Oct 1 pii S1097‐2765(14)00714‐X

Un equipo de investigacioacuten del INCLIVA de Valen‐

cia demuestra que en los pacientes con deacuteficit de

alfa‐1 antitripsina‐DAAT se encuentran aumenta‐

dos los niveles de biomarcadores de estreacutes oxidati‐

vo

Escribano A et al Decreased glutathione and low ca‐

talase activity contribute to oxidative stress in children

with α‐1 antitrypsin deficiency Thorax 2014 Jul 15

pii thoraxjnl‐2014‐205898 doi 101136thoraxjnl‐

2014‐205898

Investigadores de la Universidad de Utah EEUU

producen una moleacutecula que imita una regioacuten del

virus del eacutebola y podriacutea ser utilizada para el descu‐

brimiento de faacutermacos o agentes en la lucha contra

el Eacutebola

Harrison JS et al Designed protein mimics of the Ebo‐

la virus glycoprotein GP2 α‐helical bundle stability

and pH effects Protein Sci 2011 Sep20(9)1587‐96

doi 101002pro688

El factor nuclear kappa B (NF‐kB) ayuda a las ceacutelu‐

las cancerosas a inhibir la capacidad del sistema

inmune para detectarlas y destruirlas seguacuten un

estudio de la Universidad del Estado de Ohio

EEUU

Wang DJ et al NF‐κB Functions in Tumor Initiation by

Suppressing the Surveillance of Both Innate and Adap‐

tive Immune Cells Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐

1247(14)00725‐6 doi 101016jcelrep201408049

Mutaciones en el gen OTX2 provocan distrofia del

epitelio pigmentario de la retina con un patroacuten de

herencia autonoacutemico dominante seguacuten un estudio

del Hospital for Sick Children de Toronto Canadaacute

Vincent A et al OTX2 mutations cause autosomal

dominant pattern dystrophy of the retinal pigment

epithelium J Med Genet 2014 Oct 7 pii jmedgenet‐

2014‐102620 doi 101136jmedgenet‐2014‐102620

Lab‐on‐a‐chip Investigadores de la Universidad de

24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News Kansas inventan un dispositivo miniaturizado de

diagnoacutestico biomeacutedico denominado ldquolaboratorio

en un chiprdquo basado en el anaacutelisis de microfluidos

que podriacutea contribuir al diagnoacutestico temprano del

caacutencer

He M et al Integrated immunoisolation and protein

analysis of circulating exosomes using microfluidic

technology Lab Chip 2014 Aug 2614(19)3773‐80

doi 101039c4lc00662c

La composicioacuten geneacutetica ancestral influye en la

susceptibilidad al asma y la funcioacuten pulmonar en

la poblacioacuten latina seguacuten un estudio de la Univer‐

sidad de California San Francisco EEUU

Pino‐Yanes M et al Genetic ancestry influences ast‐

hma susceptibility and lung function among Lati‐

nos Journal of Allergy and Clinical Immunology

2014 DOI 101016jjaci201407053

Un estudio del CNIO desvela el mecanismo mole‐

cular por el que las proteiacutenas Cdk4 y Cdk6 colabo‐

ran en el desarrollo de los tumores

Rodriacuteguez‐Diacuteez E et al Cdk4 and Cdk6 cooperate in

counteracting the INK4 family of inhibitors during mu‐

rine leukemogenesis Blood 2014 Oct 9124(15)2380

‐90 doi 101182blood‐2014‐02‐555292 Epub 2014

Aug 25 PubMed PMID 25157181

La ingesta de muacuteltiples bebidas alcohoacutelicas en un

periodo corto de tiempo provoca cambios epige‐

neacuteticos sobre el genoma que amplifican el dantildeo

del alcohol hacia el hiacutegado seguacuten un estudio de la

Universidad de Missouri EEUU

Aroor AR et al Epigenetic histone modifications in a

clinically relevant rat model of chronic ethanol‐binge‐

mediated liver injury Hepatology International

2014Vol 8 Issue 2 doi 101007s12072‐014‐9546‐4

Un estudio identifica las marcas epigeneacuteticas que

son transferidas a la descendencia por parte del

padre y de la madre

Samson M et al The Specification and Global Repro‐

gramming of Histone Epigenetic Marks during Gamete

Formation and Early Embryo Development in C ele‐

gans PLoS Genet 2014 Oct 910(10)e1004588 doi

101371journalpgen1004588

Un estudio muestra que desoacuterdenes del neurode‐

sarrollo causados por mutaciones geneacuteticas dife‐

rentes tienen un efecto molecular similar lo que

apunta a aproximaciones terapeacuteuticas comunes

que pudieran ser efectivas en diferentes alteracio‐

nes del desarrollo

Chen ES et al Molecular Convergence of Neurodeve‐

lopmental Disorders Am J Hum Genet 2014 Oct 7

pii S0002‐9297(14)00396‐6 doi 101016

jajhg201409013

Investigadores del Instituto de Investigacioacuten Bio‐

meacutedica de Barcelona desarrollan un modelo en

Drosophila que reproduce el caacutencer de colon hu‐

mano

Martorell Ograve Conserved mechanisms of tumorigenesis

in the Drosophila adult midgut PLoS One 2014 Feb

69(2)e88413 doi 101371journalpone0088413

Un estudio revela que la proteiacutena Pcp4 actuacutea co‐

mo regulador del ritmo cardiaco y que su altera‐

cioacuten puede causar arritmia

Kim EE et al PCP4 regulates Purkinje cell excitability

and cardiac rhythmicity J Clin Invest 2014 Oct 8 pii

77495 doi 101172JCI77495

La secuenciacioacuten del ADN de ceacutelulas cancerosas

circulantes ofrece la posibilidad de obtener infor‐

macioacuten genoacutemica uacutetil para determinar el avance

del caacutencer de pecho y tomar decisiones terapeacuteuti‐

cas

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News

Fernandez SV et al TP53 mutations detected in circu‐

lating tumor cells present in the blood of metastatic

triple negative breast cancer patients Breast Cancer

Res 2014 Oct 916(5)445

Investigadores del Imperial College London Reino

Unido han desarrollado un faacutermaco contra el mie‐

loma que elimina las ceacutelulas cancerosas sin efec‐

tos toacutexicos secundarios y que entraraacute en la fase de

ensayos cliacutenicos a principios del 2015

Tornatore L et al Cancer‐Selective Targeting of the

NF‐κB Survival Pathway with GADD45βMKK7 Inhibi‐

tors Cancer Cell 2014 Oct 1326(4)495‐508 doi

101016jccr201407027

Mutaciones en el gen supresor de tumores ARMC5

promueven el crecimiento de tumores benignos en

las glaacutendulas adrenales y en las meninges en pa‐

cientes con Siacutendrome de Cushing seguacuten un estu‐

dio de la Universidad de Luxemburgo

Elbelt U et al Molecular and Clinical Evidence for an

ARMC5 Tumor Syndrome Concurrent Inactivating

Germline and Somatic Mutations are Associated with

both Primary Macronodular Adrenal Hyperplasia and

Meningioma J Clin Endocrinol Metab 2014 Oct

3jc20142648

Los niveles de proteiacutena Bre1 resultan criacuteticos para

que los factores epigeneacuteticos lleven a cabo su fun‐

cioacuten de forma adecuada seguacuten un estudio de la

Universidad de Carolina del Norte EEUU

Wozniak GG y Strahl BD Catalysis‐dependent stabili‐

zation of Bre1 fine‐tunes histone H2B ubiquitylation to

regulate gene transcription Genes Dev 2014 Aug 128

(15)1647‐52 doi 101101gad243121114

Investigadores del Massachusetts General Hospi‐

tal desarrollan un modelo tridimensional de culti‐

vo de ceacutelulas nerviosas que modela la enfermedad

de Alzheacuteimer y confirma la teoriacutea beta‐amiloide

Choi SH et al A three‐dimensional human neural cell

culture model of Alzheimers disease Nature 2014

Oct 12 doi 101038nature13800

Investigadores de la Universidad de California San

Diego EEUU revelan que el microARN let‐7 regu‐

la el proceso de autofagia mediante el que las ceacute‐

lulas degradan componentes no necesarios cuando

necesitan energiacutea promoviendo la supervivencia

de la ceacutelula

Dubinsky AN et al Let‐7 Coordinately Suppresses

Components of the Amino Acid Sensing Pathway to

Repress mTORC1 and Induce Autophagy Cell Metab

2014 Oct 720(4)626‐38 doi 101016

jcmet201409001

Un estudio revela que el siacutendrome Ellis van‐

Creveld un raro enanismo hereditario protege

frente al desorden bipolar

Ginns EI et al Disruption of sonic hedgehog signaling

in Ellis‐van Creveld dwarfism confers protection

against bipolar affective disorder Mol Psychiatry

2014 Oct 14 doi101038mp2014118

Un estudio revela que las proteiacutenas asociadas a

formas maacutes graves de esclerosis amiotroacutefica lateral

son menos estables estructuralmente y tienen ten‐

dencia a formar agregados

Pratt AJ et al Aggregation propensities of superoxide

dismutase G93 hotspot mutants mirror ALS clinical

phenotypes Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 14

pii 201308531

Nueva guiacutea de la Academia Americana de Neurolo‐

26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News

giacutea y la Asociacioacuten Americana de Medicina Neuro‐

muscular y Electrodiagnoacutestico sobre coacutemo eva‐

luar siacutentomas historia familiar etnia examen

fiacutesico y pruebas de laboratorio antes de decidir

queacute pruebas geneacuteticas son las adecuadas para un

paciente con distrofia muscular

Narayanaswami P et al Evidence‐based guideline

summary Diagnosis and treatment of limb‐girdle and

distal dystrophies Report of the Guideline Develop‐

ment Subcommittee of the American Academy of

Neurology and the Practice Issues Review Panel of the

American Association of Neuromuscular amp Electro‐

diagnostic Medicine Neurology 2014 Oct 1483

(16)1453‐63 doi 101212WNL0000000000000892

El bloqueo de la proteiacutena Erbin esencial para la

accioacuten del gen ErbB2 y su efecto en la progresioacuten y

proliferacioacuten del caacutencer inhibe el desarrollo de

caacutencer de pecho ofreciendo una nueva viacutea de tra‐

tamiento

Tao Y et al Role of Erbin in ErbB2‐dependent breast

tumor growth Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 6

pii 201407139

El gen SIRT6 previene el crecimiento del caacutencer de

colon y de hiacutegado sin embargo promueve el desa‐

rrollo de caacutencer de piel al activar un enzima que

aumenta la inflamacioacuten proliferacioacuten y supervi‐

vencia de ceacutelulas de la piel dantildeadas por la exposi‐

cioacuten al sol

Ming M et alSIRT6 Promotes COX‐2 Expression and

Acts as an Oncogene in Skin Cancer Cancer Re‐

search 2014 74 (20) 5925 DOI 1011580008‐

5472CAN‐14‐1308

Tras un infarto de miocardio la proteiacutena p53 co‐

nocida por su papel de supresora de tumores se

sobre‐expresa en los fibroblastos del corazoacuten y

regula su conversioacuten hacia ceacutelulas endoteliales

para crear vasos sanguiacuteneos que mejoren la circu‐

lacioacuten en el aacuterea dantildeada

Ubil E et al Mesenchymal‐endothelial transition con‐

tributes to cardiac neovascularization Nature 2014

Oct 15 doi 101038nature13839

Investigadores de la Universidad de Newcastle

identifican un nuevo mecanismo por el que las ceacute‐

lulas del caacutencer consiguen sobrevivir y crecer y

revelan que inactivando dos proteiacutenas reducen la

habilidad de las ceacutelulas para llevar a cabo este pro‐

ceso

Best A et al Human Tra2 proteins jointly control a

CHEK1 splicing switch among alternative and consti‐

tutive target exons Nat Commun 2014 Sep

1154760 doi 101038ncomms5760

Un estudio de la Universidad de Sheffield revela

que los defectos ocasionados por mutaciones en

el gen LRRK2 y asociados al aumento en el riesgo

a padecer Parkinson pueden ser revertidos

Godena VK et al Increasing microtubule acetylation

rescues axonal transport and locomotor deficits cau‐

sed by LRRK2 Roc‐COR domain mutations Nat Com‐

mun 2014 Oct 1555245 doi 101038

ncomms6245

Un repaso sobre la vida y el trabajo de los uacuteltimos

premios Nobel en Medicina Edgard y May‐Britt

Moser centrado en explorar coacutemo el cerebro sabe

doacutende estamos

Abbott A Neuroscience Brains of Norway Nature

2014 Oct 9514(7521)154‐7 doi 101038514154a

Nuevos loci de riesgo para nefropatiacuteas por IgA

asociados a genes genes implicados en la respues‐

ta inmune frente a patoacutegenos intestinales

Kiryluk K et al Discovery of new risk loci for IgA

nephropathy implicates genes involved in immunity

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News against intestinal pathogens Nat Genet 2014 Oct 12

doi 101038ng3118

Mutaciones en el gen PLK4 que codifica para un

regulador de la formacioacuten de centriolos causan

enanismo primordial

Shaheen R et al Mutation in PLK4 encoding a master

regulator of centriole formation defines a novel locus

for primordial dwarfism J Med Genet

2014 doi101136jmedgenet‐2014‐102790

Un estudio de la Universidad de Pittsburg revela la

existencia de ceacutelulas madre en el esoacutefago lo que

podriacutea tener aplicaciones cliacutenicas en el tratamiento

del caacutencer de esoacutefago y condiciones precancero‐

sas

DeWard AD et al Cellular Heterogeneity in the Mouse

Esophagus Implicates the Presence of a Nonquiescent

Epithelial Stem Cell Population Cell Reports 2014

DOI 101016jcelrep201409027

Guiacutea de la Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacuteni‐

ca en relacioacuten a las pruebas geneacuteticas para selec‐

cionar los pacientes con caacutencer de pulmoacuten para el

tratamiento con inhibidores de EGFR y ALK

Stenger M ASCO Endorses Guideline for Molecular

Testing to Select Lung Cancer Patients for EGFR and

ALK Inhibitor Treatment ASCO Post 2014

Diversidad genoacutemica del caacutencer de pulmoacuten Un

estudio identifica alteraciones genoacutemicas en regio‐

nes espaciales diferentes de tumores de pulmoacuten

individuales con el objetivo de inferir la historia del

tumor

Zhang Jet al Intratumor heterogeneity in localized

lung adenocarcinomas delineated by multiregion se‐

quencing Science 2014 Oct 10346(6206)256‐9 doi

101126science1256930

Un estudio utilizando como modelo un alga iden‐

tifica a la proteiacutena CHT7 como represora de la

quiescencia celular lo que podria tener repercusio‐

nes en el control del crecimiento tumoral en huma‐

nos

Tsai CH et al The protein Compromised Hydrolysis of

Triacylglycerols 7 (CHT7) acts as a repressor of cellular

quiescence in Chlamydomonas Proc Natl Acad Sci U S

A 2014 Oct 13 pii 201414567

28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

Page 24: Genética Médica News - Genotipia€¦ · Plaza Virgen de la Paz, 3 46001 Valencia Teléfono: 963 262 600 Fax: 963 262 700 ww.adeit.uv.es/postgrado 2a EDICIÓN ONLINE ...

Geneacutetica Meacutedica News Los neoplasmas mieloproliferativos pueden ser

originados a partir de una uacutenica ceacutelula madre he‐

matopoyeacutetica con la mutacioacuten JAK2‐V617F

Lundberg P et al Myeloproliferative neoplasms can

be initiated from a single hematopoietic stem cell ex‐

pressing JAK2‐V617F J Exp Med 2014 Oct 6 pii

jem20131371

Un estudio indica que la alopecia areata peacuterdida

capilar que afecta a un 01‐02 de la poblacioacuten

podriacutea ser tratada con inhibidores de la sentildealiza‐

cioacuten mediada por la enzima quinasa Janus

Xing L et al Alopecia areata is driven by cytotoxic T

lymphocytes and is reversed by JAK inhibition Nat

Med 2014 Sep20(9)1043‐9 doi 101038nm3645

La comparacioacuten entre pares de gemelos ideacutenticos

en los que uno de los gemelos tiene diabetes de

tipo 2 identifica genes relacionados con el meta‐

bolismo y la inflamacioacuten que se expresan de forma

diferencial en el tejido adiposo de los pacientes

Nilsson E et al Altered DNA methylation and diffe‐

rential expression of genes influencing metabolism and

inflammation in adipose tissue from subjects with type

2 diabetes Diabetes 2014 Sep63(9)2962‐76 doi

102337db13‐1459

Proteoacutemica para el Parkinson Un estudio de la

Universidad de Harvard describe el funcionamien‐

to de PINK1 y PARKIN genes cuyas mutaciones

producen Parkinson y su importancia en el meta‐

bolismo de las mitocondrias

Ordureau A et al Quantitative Proteomics Reveal a

Feedforward Mechanism for Mitochondrial PARKIN

Translocation and Ubiquitin Chain Synthesis Mol Cell

2014 Oct 1 pii S1097‐2765(14)00714‐X

Un equipo de investigacioacuten del INCLIVA de Valen‐

cia demuestra que en los pacientes con deacuteficit de

alfa‐1 antitripsina‐DAAT se encuentran aumenta‐

dos los niveles de biomarcadores de estreacutes oxidati‐

vo

Escribano A et al Decreased glutathione and low ca‐

talase activity contribute to oxidative stress in children

with α‐1 antitrypsin deficiency Thorax 2014 Jul 15

pii thoraxjnl‐2014‐205898 doi 101136thoraxjnl‐

2014‐205898

Investigadores de la Universidad de Utah EEUU

producen una moleacutecula que imita una regioacuten del

virus del eacutebola y podriacutea ser utilizada para el descu‐

brimiento de faacutermacos o agentes en la lucha contra

el Eacutebola

Harrison JS et al Designed protein mimics of the Ebo‐

la virus glycoprotein GP2 α‐helical bundle stability

and pH effects Protein Sci 2011 Sep20(9)1587‐96

doi 101002pro688

El factor nuclear kappa B (NF‐kB) ayuda a las ceacutelu‐

las cancerosas a inhibir la capacidad del sistema

inmune para detectarlas y destruirlas seguacuten un

estudio de la Universidad del Estado de Ohio

EEUU

Wang DJ et al NF‐κB Functions in Tumor Initiation by

Suppressing the Surveillance of Both Innate and Adap‐

tive Immune Cells Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐

1247(14)00725‐6 doi 101016jcelrep201408049

Mutaciones en el gen OTX2 provocan distrofia del

epitelio pigmentario de la retina con un patroacuten de

herencia autonoacutemico dominante seguacuten un estudio

del Hospital for Sick Children de Toronto Canadaacute

Vincent A et al OTX2 mutations cause autosomal

dominant pattern dystrophy of the retinal pigment

epithelium J Med Genet 2014 Oct 7 pii jmedgenet‐

2014‐102620 doi 101136jmedgenet‐2014‐102620

Lab‐on‐a‐chip Investigadores de la Universidad de

24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News Kansas inventan un dispositivo miniaturizado de

diagnoacutestico biomeacutedico denominado ldquolaboratorio

en un chiprdquo basado en el anaacutelisis de microfluidos

que podriacutea contribuir al diagnoacutestico temprano del

caacutencer

He M et al Integrated immunoisolation and protein

analysis of circulating exosomes using microfluidic

technology Lab Chip 2014 Aug 2614(19)3773‐80

doi 101039c4lc00662c

La composicioacuten geneacutetica ancestral influye en la

susceptibilidad al asma y la funcioacuten pulmonar en

la poblacioacuten latina seguacuten un estudio de la Univer‐

sidad de California San Francisco EEUU

Pino‐Yanes M et al Genetic ancestry influences ast‐

hma susceptibility and lung function among Lati‐

nos Journal of Allergy and Clinical Immunology

2014 DOI 101016jjaci201407053

Un estudio del CNIO desvela el mecanismo mole‐

cular por el que las proteiacutenas Cdk4 y Cdk6 colabo‐

ran en el desarrollo de los tumores

Rodriacuteguez‐Diacuteez E et al Cdk4 and Cdk6 cooperate in

counteracting the INK4 family of inhibitors during mu‐

rine leukemogenesis Blood 2014 Oct 9124(15)2380

‐90 doi 101182blood‐2014‐02‐555292 Epub 2014

Aug 25 PubMed PMID 25157181

La ingesta de muacuteltiples bebidas alcohoacutelicas en un

periodo corto de tiempo provoca cambios epige‐

neacuteticos sobre el genoma que amplifican el dantildeo

del alcohol hacia el hiacutegado seguacuten un estudio de la

Universidad de Missouri EEUU

Aroor AR et al Epigenetic histone modifications in a

clinically relevant rat model of chronic ethanol‐binge‐

mediated liver injury Hepatology International

2014Vol 8 Issue 2 doi 101007s12072‐014‐9546‐4

Un estudio identifica las marcas epigeneacuteticas que

son transferidas a la descendencia por parte del

padre y de la madre

Samson M et al The Specification and Global Repro‐

gramming of Histone Epigenetic Marks during Gamete

Formation and Early Embryo Development in C ele‐

gans PLoS Genet 2014 Oct 910(10)e1004588 doi

101371journalpgen1004588

Un estudio muestra que desoacuterdenes del neurode‐

sarrollo causados por mutaciones geneacuteticas dife‐

rentes tienen un efecto molecular similar lo que

apunta a aproximaciones terapeacuteuticas comunes

que pudieran ser efectivas en diferentes alteracio‐

nes del desarrollo

Chen ES et al Molecular Convergence of Neurodeve‐

lopmental Disorders Am J Hum Genet 2014 Oct 7

pii S0002‐9297(14)00396‐6 doi 101016

jajhg201409013

Investigadores del Instituto de Investigacioacuten Bio‐

meacutedica de Barcelona desarrollan un modelo en

Drosophila que reproduce el caacutencer de colon hu‐

mano

Martorell Ograve Conserved mechanisms of tumorigenesis

in the Drosophila adult midgut PLoS One 2014 Feb

69(2)e88413 doi 101371journalpone0088413

Un estudio revela que la proteiacutena Pcp4 actuacutea co‐

mo regulador del ritmo cardiaco y que su altera‐

cioacuten puede causar arritmia

Kim EE et al PCP4 regulates Purkinje cell excitability

and cardiac rhythmicity J Clin Invest 2014 Oct 8 pii

77495 doi 101172JCI77495

La secuenciacioacuten del ADN de ceacutelulas cancerosas

circulantes ofrece la posibilidad de obtener infor‐

macioacuten genoacutemica uacutetil para determinar el avance

del caacutencer de pecho y tomar decisiones terapeacuteuti‐

cas

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News

Fernandez SV et al TP53 mutations detected in circu‐

lating tumor cells present in the blood of metastatic

triple negative breast cancer patients Breast Cancer

Res 2014 Oct 916(5)445

Investigadores del Imperial College London Reino

Unido han desarrollado un faacutermaco contra el mie‐

loma que elimina las ceacutelulas cancerosas sin efec‐

tos toacutexicos secundarios y que entraraacute en la fase de

ensayos cliacutenicos a principios del 2015

Tornatore L et al Cancer‐Selective Targeting of the

NF‐κB Survival Pathway with GADD45βMKK7 Inhibi‐

tors Cancer Cell 2014 Oct 1326(4)495‐508 doi

101016jccr201407027

Mutaciones en el gen supresor de tumores ARMC5

promueven el crecimiento de tumores benignos en

las glaacutendulas adrenales y en las meninges en pa‐

cientes con Siacutendrome de Cushing seguacuten un estu‐

dio de la Universidad de Luxemburgo

Elbelt U et al Molecular and Clinical Evidence for an

ARMC5 Tumor Syndrome Concurrent Inactivating

Germline and Somatic Mutations are Associated with

both Primary Macronodular Adrenal Hyperplasia and

Meningioma J Clin Endocrinol Metab 2014 Oct

3jc20142648

Los niveles de proteiacutena Bre1 resultan criacuteticos para

que los factores epigeneacuteticos lleven a cabo su fun‐

cioacuten de forma adecuada seguacuten un estudio de la

Universidad de Carolina del Norte EEUU

Wozniak GG y Strahl BD Catalysis‐dependent stabili‐

zation of Bre1 fine‐tunes histone H2B ubiquitylation to

regulate gene transcription Genes Dev 2014 Aug 128

(15)1647‐52 doi 101101gad243121114

Investigadores del Massachusetts General Hospi‐

tal desarrollan un modelo tridimensional de culti‐

vo de ceacutelulas nerviosas que modela la enfermedad

de Alzheacuteimer y confirma la teoriacutea beta‐amiloide

Choi SH et al A three‐dimensional human neural cell

culture model of Alzheimers disease Nature 2014

Oct 12 doi 101038nature13800

Investigadores de la Universidad de California San

Diego EEUU revelan que el microARN let‐7 regu‐

la el proceso de autofagia mediante el que las ceacute‐

lulas degradan componentes no necesarios cuando

necesitan energiacutea promoviendo la supervivencia

de la ceacutelula

Dubinsky AN et al Let‐7 Coordinately Suppresses

Components of the Amino Acid Sensing Pathway to

Repress mTORC1 and Induce Autophagy Cell Metab

2014 Oct 720(4)626‐38 doi 101016

jcmet201409001

Un estudio revela que el siacutendrome Ellis van‐

Creveld un raro enanismo hereditario protege

frente al desorden bipolar

Ginns EI et al Disruption of sonic hedgehog signaling

in Ellis‐van Creveld dwarfism confers protection

against bipolar affective disorder Mol Psychiatry

2014 Oct 14 doi101038mp2014118

Un estudio revela que las proteiacutenas asociadas a

formas maacutes graves de esclerosis amiotroacutefica lateral

son menos estables estructuralmente y tienen ten‐

dencia a formar agregados

Pratt AJ et al Aggregation propensities of superoxide

dismutase G93 hotspot mutants mirror ALS clinical

phenotypes Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 14

pii 201308531

Nueva guiacutea de la Academia Americana de Neurolo‐

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Geneacutetica Meacutedica News

giacutea y la Asociacioacuten Americana de Medicina Neuro‐

muscular y Electrodiagnoacutestico sobre coacutemo eva‐

luar siacutentomas historia familiar etnia examen

fiacutesico y pruebas de laboratorio antes de decidir

queacute pruebas geneacuteticas son las adecuadas para un

paciente con distrofia muscular

Narayanaswami P et al Evidence‐based guideline

summary Diagnosis and treatment of limb‐girdle and

distal dystrophies Report of the Guideline Develop‐

ment Subcommittee of the American Academy of

Neurology and the Practice Issues Review Panel of the

American Association of Neuromuscular amp Electro‐

diagnostic Medicine Neurology 2014 Oct 1483

(16)1453‐63 doi 101212WNL0000000000000892

El bloqueo de la proteiacutena Erbin esencial para la

accioacuten del gen ErbB2 y su efecto en la progresioacuten y

proliferacioacuten del caacutencer inhibe el desarrollo de

caacutencer de pecho ofreciendo una nueva viacutea de tra‐

tamiento

Tao Y et al Role of Erbin in ErbB2‐dependent breast

tumor growth Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 6

pii 201407139

El gen SIRT6 previene el crecimiento del caacutencer de

colon y de hiacutegado sin embargo promueve el desa‐

rrollo de caacutencer de piel al activar un enzima que

aumenta la inflamacioacuten proliferacioacuten y supervi‐

vencia de ceacutelulas de la piel dantildeadas por la exposi‐

cioacuten al sol

Ming M et alSIRT6 Promotes COX‐2 Expression and

Acts as an Oncogene in Skin Cancer Cancer Re‐

search 2014 74 (20) 5925 DOI 1011580008‐

5472CAN‐14‐1308

Tras un infarto de miocardio la proteiacutena p53 co‐

nocida por su papel de supresora de tumores se

sobre‐expresa en los fibroblastos del corazoacuten y

regula su conversioacuten hacia ceacutelulas endoteliales

para crear vasos sanguiacuteneos que mejoren la circu‐

lacioacuten en el aacuterea dantildeada

Ubil E et al Mesenchymal‐endothelial transition con‐

tributes to cardiac neovascularization Nature 2014

Oct 15 doi 101038nature13839

Investigadores de la Universidad de Newcastle

identifican un nuevo mecanismo por el que las ceacute‐

lulas del caacutencer consiguen sobrevivir y crecer y

revelan que inactivando dos proteiacutenas reducen la

habilidad de las ceacutelulas para llevar a cabo este pro‐

ceso

Best A et al Human Tra2 proteins jointly control a

CHEK1 splicing switch among alternative and consti‐

tutive target exons Nat Commun 2014 Sep

1154760 doi 101038ncomms5760

Un estudio de la Universidad de Sheffield revela

que los defectos ocasionados por mutaciones en

el gen LRRK2 y asociados al aumento en el riesgo

a padecer Parkinson pueden ser revertidos

Godena VK et al Increasing microtubule acetylation

rescues axonal transport and locomotor deficits cau‐

sed by LRRK2 Roc‐COR domain mutations Nat Com‐

mun 2014 Oct 1555245 doi 101038

ncomms6245

Un repaso sobre la vida y el trabajo de los uacuteltimos

premios Nobel en Medicina Edgard y May‐Britt

Moser centrado en explorar coacutemo el cerebro sabe

doacutende estamos

Abbott A Neuroscience Brains of Norway Nature

2014 Oct 9514(7521)154‐7 doi 101038514154a

Nuevos loci de riesgo para nefropatiacuteas por IgA

asociados a genes genes implicados en la respues‐

ta inmune frente a patoacutegenos intestinales

Kiryluk K et al Discovery of new risk loci for IgA

nephropathy implicates genes involved in immunity

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News against intestinal pathogens Nat Genet 2014 Oct 12

doi 101038ng3118

Mutaciones en el gen PLK4 que codifica para un

regulador de la formacioacuten de centriolos causan

enanismo primordial

Shaheen R et al Mutation in PLK4 encoding a master

regulator of centriole formation defines a novel locus

for primordial dwarfism J Med Genet

2014 doi101136jmedgenet‐2014‐102790

Un estudio de la Universidad de Pittsburg revela la

existencia de ceacutelulas madre en el esoacutefago lo que

podriacutea tener aplicaciones cliacutenicas en el tratamiento

del caacutencer de esoacutefago y condiciones precancero‐

sas

DeWard AD et al Cellular Heterogeneity in the Mouse

Esophagus Implicates the Presence of a Nonquiescent

Epithelial Stem Cell Population Cell Reports 2014

DOI 101016jcelrep201409027

Guiacutea de la Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacuteni‐

ca en relacioacuten a las pruebas geneacuteticas para selec‐

cionar los pacientes con caacutencer de pulmoacuten para el

tratamiento con inhibidores de EGFR y ALK

Stenger M ASCO Endorses Guideline for Molecular

Testing to Select Lung Cancer Patients for EGFR and

ALK Inhibitor Treatment ASCO Post 2014

Diversidad genoacutemica del caacutencer de pulmoacuten Un

estudio identifica alteraciones genoacutemicas en regio‐

nes espaciales diferentes de tumores de pulmoacuten

individuales con el objetivo de inferir la historia del

tumor

Zhang Jet al Intratumor heterogeneity in localized

lung adenocarcinomas delineated by multiregion se‐

quencing Science 2014 Oct 10346(6206)256‐9 doi

101126science1256930

Un estudio utilizando como modelo un alga iden‐

tifica a la proteiacutena CHT7 como represora de la

quiescencia celular lo que podria tener repercusio‐

nes en el control del crecimiento tumoral en huma‐

nos

Tsai CH et al The protein Compromised Hydrolysis of

Triacylglycerols 7 (CHT7) acts as a repressor of cellular

quiescence in Chlamydomonas Proc Natl Acad Sci U S

A 2014 Oct 13 pii 201414567

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Geneacutetica Meacutedica News Kansas inventan un dispositivo miniaturizado de

diagnoacutestico biomeacutedico denominado ldquolaboratorio

en un chiprdquo basado en el anaacutelisis de microfluidos

que podriacutea contribuir al diagnoacutestico temprano del

caacutencer

He M et al Integrated immunoisolation and protein

analysis of circulating exosomes using microfluidic

technology Lab Chip 2014 Aug 2614(19)3773‐80

doi 101039c4lc00662c

La composicioacuten geneacutetica ancestral influye en la

susceptibilidad al asma y la funcioacuten pulmonar en

la poblacioacuten latina seguacuten un estudio de la Univer‐

sidad de California San Francisco EEUU

Pino‐Yanes M et al Genetic ancestry influences ast‐

hma susceptibility and lung function among Lati‐

nos Journal of Allergy and Clinical Immunology

2014 DOI 101016jjaci201407053

Un estudio del CNIO desvela el mecanismo mole‐

cular por el que las proteiacutenas Cdk4 y Cdk6 colabo‐

ran en el desarrollo de los tumores

Rodriacuteguez‐Diacuteez E et al Cdk4 and Cdk6 cooperate in

counteracting the INK4 family of inhibitors during mu‐

rine leukemogenesis Blood 2014 Oct 9124(15)2380

‐90 doi 101182blood‐2014‐02‐555292 Epub 2014

Aug 25 PubMed PMID 25157181

La ingesta de muacuteltiples bebidas alcohoacutelicas en un

periodo corto de tiempo provoca cambios epige‐

neacuteticos sobre el genoma que amplifican el dantildeo

del alcohol hacia el hiacutegado seguacuten un estudio de la

Universidad de Missouri EEUU

Aroor AR et al Epigenetic histone modifications in a

clinically relevant rat model of chronic ethanol‐binge‐

mediated liver injury Hepatology International

2014Vol 8 Issue 2 doi 101007s12072‐014‐9546‐4

Un estudio identifica las marcas epigeneacuteticas que

son transferidas a la descendencia por parte del

padre y de la madre

Samson M et al The Specification and Global Repro‐

gramming of Histone Epigenetic Marks during Gamete

Formation and Early Embryo Development in C ele‐

gans PLoS Genet 2014 Oct 910(10)e1004588 doi

101371journalpgen1004588

Un estudio muestra que desoacuterdenes del neurode‐

sarrollo causados por mutaciones geneacuteticas dife‐

rentes tienen un efecto molecular similar lo que

apunta a aproximaciones terapeacuteuticas comunes

que pudieran ser efectivas en diferentes alteracio‐

nes del desarrollo

Chen ES et al Molecular Convergence of Neurodeve‐

lopmental Disorders Am J Hum Genet 2014 Oct 7

pii S0002‐9297(14)00396‐6 doi 101016

jajhg201409013

Investigadores del Instituto de Investigacioacuten Bio‐

meacutedica de Barcelona desarrollan un modelo en

Drosophila que reproduce el caacutencer de colon hu‐

mano

Martorell Ograve Conserved mechanisms of tumorigenesis

in the Drosophila adult midgut PLoS One 2014 Feb

69(2)e88413 doi 101371journalpone0088413

Un estudio revela que la proteiacutena Pcp4 actuacutea co‐

mo regulador del ritmo cardiaco y que su altera‐

cioacuten puede causar arritmia

Kim EE et al PCP4 regulates Purkinje cell excitability

and cardiac rhythmicity J Clin Invest 2014 Oct 8 pii

77495 doi 101172JCI77495

La secuenciacioacuten del ADN de ceacutelulas cancerosas

circulantes ofrece la posibilidad de obtener infor‐

macioacuten genoacutemica uacutetil para determinar el avance

del caacutencer de pecho y tomar decisiones terapeacuteuti‐

cas

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25

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Geneacutetica Meacutedica News

Fernandez SV et al TP53 mutations detected in circu‐

lating tumor cells present in the blood of metastatic

triple negative breast cancer patients Breast Cancer

Res 2014 Oct 916(5)445

Investigadores del Imperial College London Reino

Unido han desarrollado un faacutermaco contra el mie‐

loma que elimina las ceacutelulas cancerosas sin efec‐

tos toacutexicos secundarios y que entraraacute en la fase de

ensayos cliacutenicos a principios del 2015

Tornatore L et al Cancer‐Selective Targeting of the

NF‐κB Survival Pathway with GADD45βMKK7 Inhibi‐

tors Cancer Cell 2014 Oct 1326(4)495‐508 doi

101016jccr201407027

Mutaciones en el gen supresor de tumores ARMC5

promueven el crecimiento de tumores benignos en

las glaacutendulas adrenales y en las meninges en pa‐

cientes con Siacutendrome de Cushing seguacuten un estu‐

dio de la Universidad de Luxemburgo

Elbelt U et al Molecular and Clinical Evidence for an

ARMC5 Tumor Syndrome Concurrent Inactivating

Germline and Somatic Mutations are Associated with

both Primary Macronodular Adrenal Hyperplasia and

Meningioma J Clin Endocrinol Metab 2014 Oct

3jc20142648

Los niveles de proteiacutena Bre1 resultan criacuteticos para

que los factores epigeneacuteticos lleven a cabo su fun‐

cioacuten de forma adecuada seguacuten un estudio de la

Universidad de Carolina del Norte EEUU

Wozniak GG y Strahl BD Catalysis‐dependent stabili‐

zation of Bre1 fine‐tunes histone H2B ubiquitylation to

regulate gene transcription Genes Dev 2014 Aug 128

(15)1647‐52 doi 101101gad243121114

Investigadores del Massachusetts General Hospi‐

tal desarrollan un modelo tridimensional de culti‐

vo de ceacutelulas nerviosas que modela la enfermedad

de Alzheacuteimer y confirma la teoriacutea beta‐amiloide

Choi SH et al A three‐dimensional human neural cell

culture model of Alzheimers disease Nature 2014

Oct 12 doi 101038nature13800

Investigadores de la Universidad de California San

Diego EEUU revelan que el microARN let‐7 regu‐

la el proceso de autofagia mediante el que las ceacute‐

lulas degradan componentes no necesarios cuando

necesitan energiacutea promoviendo la supervivencia

de la ceacutelula

Dubinsky AN et al Let‐7 Coordinately Suppresses

Components of the Amino Acid Sensing Pathway to

Repress mTORC1 and Induce Autophagy Cell Metab

2014 Oct 720(4)626‐38 doi 101016

jcmet201409001

Un estudio revela que el siacutendrome Ellis van‐

Creveld un raro enanismo hereditario protege

frente al desorden bipolar

Ginns EI et al Disruption of sonic hedgehog signaling

in Ellis‐van Creveld dwarfism confers protection

against bipolar affective disorder Mol Psychiatry

2014 Oct 14 doi101038mp2014118

Un estudio revela que las proteiacutenas asociadas a

formas maacutes graves de esclerosis amiotroacutefica lateral

son menos estables estructuralmente y tienen ten‐

dencia a formar agregados

Pratt AJ et al Aggregation propensities of superoxide

dismutase G93 hotspot mutants mirror ALS clinical

phenotypes Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 14

pii 201308531

Nueva guiacutea de la Academia Americana de Neurolo‐

26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News

giacutea y la Asociacioacuten Americana de Medicina Neuro‐

muscular y Electrodiagnoacutestico sobre coacutemo eva‐

luar siacutentomas historia familiar etnia examen

fiacutesico y pruebas de laboratorio antes de decidir

queacute pruebas geneacuteticas son las adecuadas para un

paciente con distrofia muscular

Narayanaswami P et al Evidence‐based guideline

summary Diagnosis and treatment of limb‐girdle and

distal dystrophies Report of the Guideline Develop‐

ment Subcommittee of the American Academy of

Neurology and the Practice Issues Review Panel of the

American Association of Neuromuscular amp Electro‐

diagnostic Medicine Neurology 2014 Oct 1483

(16)1453‐63 doi 101212WNL0000000000000892

El bloqueo de la proteiacutena Erbin esencial para la

accioacuten del gen ErbB2 y su efecto en la progresioacuten y

proliferacioacuten del caacutencer inhibe el desarrollo de

caacutencer de pecho ofreciendo una nueva viacutea de tra‐

tamiento

Tao Y et al Role of Erbin in ErbB2‐dependent breast

tumor growth Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 6

pii 201407139

El gen SIRT6 previene el crecimiento del caacutencer de

colon y de hiacutegado sin embargo promueve el desa‐

rrollo de caacutencer de piel al activar un enzima que

aumenta la inflamacioacuten proliferacioacuten y supervi‐

vencia de ceacutelulas de la piel dantildeadas por la exposi‐

cioacuten al sol

Ming M et alSIRT6 Promotes COX‐2 Expression and

Acts as an Oncogene in Skin Cancer Cancer Re‐

search 2014 74 (20) 5925 DOI 1011580008‐

5472CAN‐14‐1308

Tras un infarto de miocardio la proteiacutena p53 co‐

nocida por su papel de supresora de tumores se

sobre‐expresa en los fibroblastos del corazoacuten y

regula su conversioacuten hacia ceacutelulas endoteliales

para crear vasos sanguiacuteneos que mejoren la circu‐

lacioacuten en el aacuterea dantildeada

Ubil E et al Mesenchymal‐endothelial transition con‐

tributes to cardiac neovascularization Nature 2014

Oct 15 doi 101038nature13839

Investigadores de la Universidad de Newcastle

identifican un nuevo mecanismo por el que las ceacute‐

lulas del caacutencer consiguen sobrevivir y crecer y

revelan que inactivando dos proteiacutenas reducen la

habilidad de las ceacutelulas para llevar a cabo este pro‐

ceso

Best A et al Human Tra2 proteins jointly control a

CHEK1 splicing switch among alternative and consti‐

tutive target exons Nat Commun 2014 Sep

1154760 doi 101038ncomms5760

Un estudio de la Universidad de Sheffield revela

que los defectos ocasionados por mutaciones en

el gen LRRK2 y asociados al aumento en el riesgo

a padecer Parkinson pueden ser revertidos

Godena VK et al Increasing microtubule acetylation

rescues axonal transport and locomotor deficits cau‐

sed by LRRK2 Roc‐COR domain mutations Nat Com‐

mun 2014 Oct 1555245 doi 101038

ncomms6245

Un repaso sobre la vida y el trabajo de los uacuteltimos

premios Nobel en Medicina Edgard y May‐Britt

Moser centrado en explorar coacutemo el cerebro sabe

doacutende estamos

Abbott A Neuroscience Brains of Norway Nature

2014 Oct 9514(7521)154‐7 doi 101038514154a

Nuevos loci de riesgo para nefropatiacuteas por IgA

asociados a genes genes implicados en la respues‐

ta inmune frente a patoacutegenos intestinales

Kiryluk K et al Discovery of new risk loci for IgA

nephropathy implicates genes involved in immunity

2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27

revistageneticamedicacom

Geneacutetica Meacutedica News against intestinal pathogens Nat Genet 2014 Oct 12

doi 101038ng3118

Mutaciones en el gen PLK4 que codifica para un

regulador de la formacioacuten de centriolos causan

enanismo primordial

Shaheen R et al Mutation in PLK4 encoding a master

regulator of centriole formation defines a novel locus

for primordial dwarfism J Med Genet

2014 doi101136jmedgenet‐2014‐102790

Un estudio de la Universidad de Pittsburg revela la

existencia de ceacutelulas madre en el esoacutefago lo que

podriacutea tener aplicaciones cliacutenicas en el tratamiento

del caacutencer de esoacutefago y condiciones precancero‐

sas

DeWard AD et al Cellular Heterogeneity in the Mouse

Esophagus Implicates the Presence of a Nonquiescent

Epithelial Stem Cell Population Cell Reports 2014

DOI 101016jcelrep201409027

Guiacutea de la Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacuteni‐

ca en relacioacuten a las pruebas geneacuteticas para selec‐

cionar los pacientes con caacutencer de pulmoacuten para el

tratamiento con inhibidores de EGFR y ALK

Stenger M ASCO Endorses Guideline for Molecular

Testing to Select Lung Cancer Patients for EGFR and

ALK Inhibitor Treatment ASCO Post 2014

Diversidad genoacutemica del caacutencer de pulmoacuten Un

estudio identifica alteraciones genoacutemicas en regio‐

nes espaciales diferentes de tumores de pulmoacuten

individuales con el objetivo de inferir la historia del

tumor

Zhang Jet al Intratumor heterogeneity in localized

lung adenocarcinomas delineated by multiregion se‐

quencing Science 2014 Oct 10346(6206)256‐9 doi

101126science1256930

Un estudio utilizando como modelo un alga iden‐

tifica a la proteiacutena CHT7 como represora de la

quiescencia celular lo que podria tener repercusio‐

nes en el control del crecimiento tumoral en huma‐

nos

Tsai CH et al The protein Compromised Hydrolysis of

Triacylglycerols 7 (CHT7) acts as a repressor of cellular

quiescence in Chlamydomonas Proc Natl Acad Sci U S

A 2014 Oct 13 pii 201414567

28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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Geneacutetica Meacutedica News

Fernandez SV et al TP53 mutations detected in circu‐

lating tumor cells present in the blood of metastatic

triple negative breast cancer patients Breast Cancer

Res 2014 Oct 916(5)445

Investigadores del Imperial College London Reino

Unido han desarrollado un faacutermaco contra el mie‐

loma que elimina las ceacutelulas cancerosas sin efec‐

tos toacutexicos secundarios y que entraraacute en la fase de

ensayos cliacutenicos a principios del 2015

Tornatore L et al Cancer‐Selective Targeting of the

NF‐κB Survival Pathway with GADD45βMKK7 Inhibi‐

tors Cancer Cell 2014 Oct 1326(4)495‐508 doi

101016jccr201407027

Mutaciones en el gen supresor de tumores ARMC5

promueven el crecimiento de tumores benignos en

las glaacutendulas adrenales y en las meninges en pa‐

cientes con Siacutendrome de Cushing seguacuten un estu‐

dio de la Universidad de Luxemburgo

Elbelt U et al Molecular and Clinical Evidence for an

ARMC5 Tumor Syndrome Concurrent Inactivating

Germline and Somatic Mutations are Associated with

both Primary Macronodular Adrenal Hyperplasia and

Meningioma J Clin Endocrinol Metab 2014 Oct

3jc20142648

Los niveles de proteiacutena Bre1 resultan criacuteticos para

que los factores epigeneacuteticos lleven a cabo su fun‐

cioacuten de forma adecuada seguacuten un estudio de la

Universidad de Carolina del Norte EEUU

Wozniak GG y Strahl BD Catalysis‐dependent stabili‐

zation of Bre1 fine‐tunes histone H2B ubiquitylation to

regulate gene transcription Genes Dev 2014 Aug 128

(15)1647‐52 doi 101101gad243121114

Investigadores del Massachusetts General Hospi‐

tal desarrollan un modelo tridimensional de culti‐

vo de ceacutelulas nerviosas que modela la enfermedad

de Alzheacuteimer y confirma la teoriacutea beta‐amiloide

Choi SH et al A three‐dimensional human neural cell

culture model of Alzheimers disease Nature 2014

Oct 12 doi 101038nature13800

Investigadores de la Universidad de California San

Diego EEUU revelan que el microARN let‐7 regu‐

la el proceso de autofagia mediante el que las ceacute‐

lulas degradan componentes no necesarios cuando

necesitan energiacutea promoviendo la supervivencia

de la ceacutelula

Dubinsky AN et al Let‐7 Coordinately Suppresses

Components of the Amino Acid Sensing Pathway to

Repress mTORC1 and Induce Autophagy Cell Metab

2014 Oct 720(4)626‐38 doi 101016

jcmet201409001

Un estudio revela que el siacutendrome Ellis van‐

Creveld un raro enanismo hereditario protege

frente al desorden bipolar

Ginns EI et al Disruption of sonic hedgehog signaling

in Ellis‐van Creveld dwarfism confers protection

against bipolar affective disorder Mol Psychiatry

2014 Oct 14 doi101038mp2014118

Un estudio revela que las proteiacutenas asociadas a

formas maacutes graves de esclerosis amiotroacutefica lateral

son menos estables estructuralmente y tienen ten‐

dencia a formar agregados

Pratt AJ et al Aggregation propensities of superoxide

dismutase G93 hotspot mutants mirror ALS clinical

phenotypes Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 14

pii 201308531

Nueva guiacutea de la Academia Americana de Neurolo‐

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giacutea y la Asociacioacuten Americana de Medicina Neuro‐

muscular y Electrodiagnoacutestico sobre coacutemo eva‐

luar siacutentomas historia familiar etnia examen

fiacutesico y pruebas de laboratorio antes de decidir

queacute pruebas geneacuteticas son las adecuadas para un

paciente con distrofia muscular

Narayanaswami P et al Evidence‐based guideline

summary Diagnosis and treatment of limb‐girdle and

distal dystrophies Report of the Guideline Develop‐

ment Subcommittee of the American Academy of

Neurology and the Practice Issues Review Panel of the

American Association of Neuromuscular amp Electro‐

diagnostic Medicine Neurology 2014 Oct 1483

(16)1453‐63 doi 101212WNL0000000000000892

El bloqueo de la proteiacutena Erbin esencial para la

accioacuten del gen ErbB2 y su efecto en la progresioacuten y

proliferacioacuten del caacutencer inhibe el desarrollo de

caacutencer de pecho ofreciendo una nueva viacutea de tra‐

tamiento

Tao Y et al Role of Erbin in ErbB2‐dependent breast

tumor growth Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 6

pii 201407139

El gen SIRT6 previene el crecimiento del caacutencer de

colon y de hiacutegado sin embargo promueve el desa‐

rrollo de caacutencer de piel al activar un enzima que

aumenta la inflamacioacuten proliferacioacuten y supervi‐

vencia de ceacutelulas de la piel dantildeadas por la exposi‐

cioacuten al sol

Ming M et alSIRT6 Promotes COX‐2 Expression and

Acts as an Oncogene in Skin Cancer Cancer Re‐

search 2014 74 (20) 5925 DOI 1011580008‐

5472CAN‐14‐1308

Tras un infarto de miocardio la proteiacutena p53 co‐

nocida por su papel de supresora de tumores se

sobre‐expresa en los fibroblastos del corazoacuten y

regula su conversioacuten hacia ceacutelulas endoteliales

para crear vasos sanguiacuteneos que mejoren la circu‐

lacioacuten en el aacuterea dantildeada

Ubil E et al Mesenchymal‐endothelial transition con‐

tributes to cardiac neovascularization Nature 2014

Oct 15 doi 101038nature13839

Investigadores de la Universidad de Newcastle

identifican un nuevo mecanismo por el que las ceacute‐

lulas del caacutencer consiguen sobrevivir y crecer y

revelan que inactivando dos proteiacutenas reducen la

habilidad de las ceacutelulas para llevar a cabo este pro‐

ceso

Best A et al Human Tra2 proteins jointly control a

CHEK1 splicing switch among alternative and consti‐

tutive target exons Nat Commun 2014 Sep

1154760 doi 101038ncomms5760

Un estudio de la Universidad de Sheffield revela

que los defectos ocasionados por mutaciones en

el gen LRRK2 y asociados al aumento en el riesgo

a padecer Parkinson pueden ser revertidos

Godena VK et al Increasing microtubule acetylation

rescues axonal transport and locomotor deficits cau‐

sed by LRRK2 Roc‐COR domain mutations Nat Com‐

mun 2014 Oct 1555245 doi 101038

ncomms6245

Un repaso sobre la vida y el trabajo de los uacuteltimos

premios Nobel en Medicina Edgard y May‐Britt

Moser centrado en explorar coacutemo el cerebro sabe

doacutende estamos

Abbott A Neuroscience Brains of Norway Nature

2014 Oct 9514(7521)154‐7 doi 101038514154a

Nuevos loci de riesgo para nefropatiacuteas por IgA

asociados a genes genes implicados en la respues‐

ta inmune frente a patoacutegenos intestinales

Kiryluk K et al Discovery of new risk loci for IgA

nephropathy implicates genes involved in immunity

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Geneacutetica Meacutedica News against intestinal pathogens Nat Genet 2014 Oct 12

doi 101038ng3118

Mutaciones en el gen PLK4 que codifica para un

regulador de la formacioacuten de centriolos causan

enanismo primordial

Shaheen R et al Mutation in PLK4 encoding a master

regulator of centriole formation defines a novel locus

for primordial dwarfism J Med Genet

2014 doi101136jmedgenet‐2014‐102790

Un estudio de la Universidad de Pittsburg revela la

existencia de ceacutelulas madre en el esoacutefago lo que

podriacutea tener aplicaciones cliacutenicas en el tratamiento

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sas

DeWard AD et al Cellular Heterogeneity in the Mouse

Esophagus Implicates the Presence of a Nonquiescent

Epithelial Stem Cell Population Cell Reports 2014

DOI 101016jcelrep201409027

Guiacutea de la Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacuteni‐

ca en relacioacuten a las pruebas geneacuteticas para selec‐

cionar los pacientes con caacutencer de pulmoacuten para el

tratamiento con inhibidores de EGFR y ALK

Stenger M ASCO Endorses Guideline for Molecular

Testing to Select Lung Cancer Patients for EGFR and

ALK Inhibitor Treatment ASCO Post 2014

Diversidad genoacutemica del caacutencer de pulmoacuten Un

estudio identifica alteraciones genoacutemicas en regio‐

nes espaciales diferentes de tumores de pulmoacuten

individuales con el objetivo de inferir la historia del

tumor

Zhang Jet al Intratumor heterogeneity in localized

lung adenocarcinomas delineated by multiregion se‐

quencing Science 2014 Oct 10346(6206)256‐9 doi

101126science1256930

Un estudio utilizando como modelo un alga iden‐

tifica a la proteiacutena CHT7 como represora de la

quiescencia celular lo que podria tener repercusio‐

nes en el control del crecimiento tumoral en huma‐

nos

Tsai CH et al The protein Compromised Hydrolysis of

Triacylglycerols 7 (CHT7) acts as a repressor of cellular

quiescence in Chlamydomonas Proc Natl Acad Sci U S

A 2014 Oct 13 pii 201414567

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giacutea y la Asociacioacuten Americana de Medicina Neuro‐

muscular y Electrodiagnoacutestico sobre coacutemo eva‐

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fiacutesico y pruebas de laboratorio antes de decidir

queacute pruebas geneacuteticas son las adecuadas para un

paciente con distrofia muscular

Narayanaswami P et al Evidence‐based guideline

summary Diagnosis and treatment of limb‐girdle and

distal dystrophies Report of the Guideline Develop‐

ment Subcommittee of the American Academy of

Neurology and the Practice Issues Review Panel of the

American Association of Neuromuscular amp Electro‐

diagnostic Medicine Neurology 2014 Oct 1483

(16)1453‐63 doi 101212WNL0000000000000892

El bloqueo de la proteiacutena Erbin esencial para la

accioacuten del gen ErbB2 y su efecto en la progresioacuten y

proliferacioacuten del caacutencer inhibe el desarrollo de

caacutencer de pecho ofreciendo una nueva viacutea de tra‐

tamiento

Tao Y et al Role of Erbin in ErbB2‐dependent breast

tumor growth Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 6

pii 201407139

El gen SIRT6 previene el crecimiento del caacutencer de

colon y de hiacutegado sin embargo promueve el desa‐

rrollo de caacutencer de piel al activar un enzima que

aumenta la inflamacioacuten proliferacioacuten y supervi‐

vencia de ceacutelulas de la piel dantildeadas por la exposi‐

cioacuten al sol

Ming M et alSIRT6 Promotes COX‐2 Expression and

Acts as an Oncogene in Skin Cancer Cancer Re‐

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5472CAN‐14‐1308

Tras un infarto de miocardio la proteiacutena p53 co‐

nocida por su papel de supresora de tumores se

sobre‐expresa en los fibroblastos del corazoacuten y

regula su conversioacuten hacia ceacutelulas endoteliales

para crear vasos sanguiacuteneos que mejoren la circu‐

lacioacuten en el aacuterea dantildeada

Ubil E et al Mesenchymal‐endothelial transition con‐

tributes to cardiac neovascularization Nature 2014

Oct 15 doi 101038nature13839

Investigadores de la Universidad de Newcastle

identifican un nuevo mecanismo por el que las ceacute‐

lulas del caacutencer consiguen sobrevivir y crecer y

revelan que inactivando dos proteiacutenas reducen la

habilidad de las ceacutelulas para llevar a cabo este pro‐

ceso

Best A et al Human Tra2 proteins jointly control a

CHEK1 splicing switch among alternative and consti‐

tutive target exons Nat Commun 2014 Sep

1154760 doi 101038ncomms5760

Un estudio de la Universidad de Sheffield revela

que los defectos ocasionados por mutaciones en

el gen LRRK2 y asociados al aumento en el riesgo

a padecer Parkinson pueden ser revertidos

Godena VK et al Increasing microtubule acetylation

rescues axonal transport and locomotor deficits cau‐

sed by LRRK2 Roc‐COR domain mutations Nat Com‐

mun 2014 Oct 1555245 doi 101038

ncomms6245

Un repaso sobre la vida y el trabajo de los uacuteltimos

premios Nobel en Medicina Edgard y May‐Britt

Moser centrado en explorar coacutemo el cerebro sabe

doacutende estamos

Abbott A Neuroscience Brains of Norway Nature

2014 Oct 9514(7521)154‐7 doi 101038514154a

Nuevos loci de riesgo para nefropatiacuteas por IgA

asociados a genes genes implicados en la respues‐

ta inmune frente a patoacutegenos intestinales

Kiryluk K et al Discovery of new risk loci for IgA

nephropathy implicates genes involved in immunity

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doi 101038ng3118

Mutaciones en el gen PLK4 que codifica para un

regulador de la formacioacuten de centriolos causan

enanismo primordial

Shaheen R et al Mutation in PLK4 encoding a master

regulator of centriole formation defines a novel locus

for primordial dwarfism J Med Genet

2014 doi101136jmedgenet‐2014‐102790

Un estudio de la Universidad de Pittsburg revela la

existencia de ceacutelulas madre en el esoacutefago lo que

podriacutea tener aplicaciones cliacutenicas en el tratamiento

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sas

DeWard AD et al Cellular Heterogeneity in the Mouse

Esophagus Implicates the Presence of a Nonquiescent

Epithelial Stem Cell Population Cell Reports 2014

DOI 101016jcelrep201409027

Guiacutea de la Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacuteni‐

ca en relacioacuten a las pruebas geneacuteticas para selec‐

cionar los pacientes con caacutencer de pulmoacuten para el

tratamiento con inhibidores de EGFR y ALK

Stenger M ASCO Endorses Guideline for Molecular

Testing to Select Lung Cancer Patients for EGFR and

ALK Inhibitor Treatment ASCO Post 2014

Diversidad genoacutemica del caacutencer de pulmoacuten Un

estudio identifica alteraciones genoacutemicas en regio‐

nes espaciales diferentes de tumores de pulmoacuten

individuales con el objetivo de inferir la historia del

tumor

Zhang Jet al Intratumor heterogeneity in localized

lung adenocarcinomas delineated by multiregion se‐

quencing Science 2014 Oct 10346(6206)256‐9 doi

101126science1256930

Un estudio utilizando como modelo un alga iden‐

tifica a la proteiacutena CHT7 como represora de la

quiescencia celular lo que podria tener repercusio‐

nes en el control del crecimiento tumoral en huma‐

nos

Tsai CH et al The protein Compromised Hydrolysis of

Triacylglycerols 7 (CHT7) acts as a repressor of cellular

quiescence in Chlamydomonas Proc Natl Acad Sci U S

A 2014 Oct 13 pii 201414567

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Geneacutetica Meacutedica News against intestinal pathogens Nat Genet 2014 Oct 12

doi 101038ng3118

Mutaciones en el gen PLK4 que codifica para un

regulador de la formacioacuten de centriolos causan

enanismo primordial

Shaheen R et al Mutation in PLK4 encoding a master

regulator of centriole formation defines a novel locus

for primordial dwarfism J Med Genet

2014 doi101136jmedgenet‐2014‐102790

Un estudio de la Universidad de Pittsburg revela la

existencia de ceacutelulas madre en el esoacutefago lo que

podriacutea tener aplicaciones cliacutenicas en el tratamiento

del caacutencer de esoacutefago y condiciones precancero‐

sas

DeWard AD et al Cellular Heterogeneity in the Mouse

Esophagus Implicates the Presence of a Nonquiescent

Epithelial Stem Cell Population Cell Reports 2014

DOI 101016jcelrep201409027

Guiacutea de la Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacuteni‐

ca en relacioacuten a las pruebas geneacuteticas para selec‐

cionar los pacientes con caacutencer de pulmoacuten para el

tratamiento con inhibidores de EGFR y ALK

Stenger M ASCO Endorses Guideline for Molecular

Testing to Select Lung Cancer Patients for EGFR and

ALK Inhibitor Treatment ASCO Post 2014

Diversidad genoacutemica del caacutencer de pulmoacuten Un

estudio identifica alteraciones genoacutemicas en regio‐

nes espaciales diferentes de tumores de pulmoacuten

individuales con el objetivo de inferir la historia del

tumor

Zhang Jet al Intratumor heterogeneity in localized

lung adenocarcinomas delineated by multiregion se‐

quencing Science 2014 Oct 10346(6206)256‐9 doi

101126science1256930

Un estudio utilizando como modelo un alga iden‐

tifica a la proteiacutena CHT7 como represora de la

quiescencia celular lo que podria tener repercusio‐

nes en el control del crecimiento tumoral en huma‐

nos

Tsai CH et al The protein Compromised Hydrolysis of

Triacylglycerols 7 (CHT7) acts as a repressor of cellular

quiescence in Chlamydomonas Proc Natl Acad Sci U S

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28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014

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