Escuela de MedicinaEscuela de Medicina

1° Jornada Nacional DOHaD de la SAP“Origen de la Salud y la Enfermedad en el Curso de la Vida”

Origen temprano de las enfermedades crónicas:

g y

Origen temprano de las enfermedades crónicas: desde la epidemiología a los mecanismos

Paola Casanello MSc, PhDProfesor Asociado

División de Obstetricia y Ginecología División de Pediatría, Depto. Neonatología

medicina.uc.clDivisión de Pediatría, Depto. Neonatología

pcasane@uc.cl

dAgenda

1 Programación fetal (DOHaD)1.  Programación fetal (DOHaD)

2.  Bases epidemiológicas de DOHaD

3.  Epigenética como mecanismo de programación fetal

4.  Crecimiento fetal y programación fetal

5 Nutrición materna y programación fetal5.  Nutrición materna y programación fetal

6.  Desafíos de la programación fetal

medicina.uc.cl

Definición original de Programación Fetalg g

Es el proceso a través del cual un estímulo o insultoen un período crítico o sensible puede modificar el desarrollo fetal con posibles resultados en el largodesarrollo fetal con posibles resultados en el largo plazo.

Esto ha sido evaluado con diversas aproximaciones:

1) en estudios epidemiológicos en poblaciones1) en estudios epidemiológicos en poblacioneshumanas.

2) en estudios experimentales en animals i e2) en estudios experimentales en animals, i.e. modelos de restricción de nutrients

3) en estudios experimentales en células, pparticularmente para comprender losmecanismos celulares y moleculares.

medicina.uc.clDesai & Hales, 1997

Observaciones epidemiológicas previas a Barker

Desde los años 70´ los investigadores clínicos observaban una

p g p

Desde los años 70 los investigadores clínicos observaban una relación entre la vida perinatal y los riesgos de enfermedad en la vida adulta.

Los hallazgos sugieren que la pobreza extrema en la niñez yLos hallazgos sugieren que la pobreza extrema en la niñez y adolescencia, seguido de prosperidad, son un factor de riesgo para enfermedad cardiovascular y ateroesclerosis.

medicina.uc.cly

Forsdahl, 1977

Correlación entre mortalidad por enfermedad ateroescleótica( ) l d d d l f ( )(1964‐1967) y las condiciones de vida en la infancia (1896‐1925)

medicina.uc.clForsdahl, 1977

Primeros estudios de David BarkerPrimeros estudios de David Barker

David Barker (1938–2013)

medicina.uc.cl

Primeras observaciones de Barker

Barker & Osmond, Lancet 1986(Cohorte de Hertfordshire)

medicina.uc.cl

Tasa de mortalidad estandarizada por Enf. Cardiovascular en menores de 65 años de acuerdo al peso al naceren menores de 65 años de acuerdo al peso al nacer

medicina.uc.clOsmond et al, BMJ 1993

El estudio de la Hambruna de Holanda (invierno 1944‐1945)

Calorias derivadas de carbohidratos, proteína yCalorias derivadas de carbohidratos, proteína y grasa en las raciones oficiales entregadas a diario a un adulto holandés entre abril de 1941 y abril de 1947

medicina.uc.cly abril de 1947.

Raciones semanales y medidas antropométricas de RN expuestos a la hambruna Holandesa

medicina.uc.clStein et al., 2004

Las secuelas de la Hambruna de Holanda

L bid d t l h b t

Las secuelas de la Hambruna de Holanda

Las personas concebidas durante la hambruna, presentaron:‐ un aumento de 3 veces en la incidencia de enfermedad coronaria

‐ mayor tasa de diabetes

‐ más enfermedad pulmonar, aunque su función pulmonar no fue alteradap , q p

‐ presentaron una razón LDL/HDL mayor

t t d b id d‐ presentaron mayores tasas de obesidad

‐ perciben que tienen una salud deteriorada

‐ mayor tasas de alteraciones en la coagulación

‐ microalbuminuria, independiente da la hipertensión y la ECV, p p y

‐ no hubo una asociación entre exposición a la hambruna e HTA. Sin embargo éstos 

t t lt d l t é medicina.uc.clpresentaron una respuesta alterada al estrés

Ventanas críticas de sensibilidad durante el embarazo para el desarrollo de components del syndrome metabólico en la vida adultadesarrollo de components del syndrome metabólico en la vida adulta

medicina.uc.clRinaudo & Wang 2012

Crecimiento FetalCrecimiento Fetal

medicina.uc.clMilad et al., 2010

Peso al nacer como un indicador de riesgoindicador de riesgo cardiometabólico

medicina.uc.clHuang et al., 2007

Tabaquismo, lactancia y ganancia de peso modifican l i di t bóli

b i d l ió G i d 1 8 ñ

el riesgo cardiometabólico

Tabaquismo materno durante la gestación Ganancia de peso entre 1‐8 años

medicina.uc.clDuración de lactancia > o < 4 meses

Huang et al., 2007

Origen temprano de las enfermedades crónicas (DOHaD)Origen temprano de las enfermedades crónicas (DOHaD)

EpigeneticEpigenetic mechanismsmechanisms

Adult

Prenatal  Childhoodfactors

Adulthealth riskfactors

healthoutcomes

factors factors factors

I f ti CVDBirth

Maternal nutrition, obesity, microbiome, placental insuficiency,

Infection, malnutrition, inflammation, poor weight gain

Met. sindrome, obesity,hypertension

CVDT2DMObesityplacental insuficiency, 

hipoxia, oxidative stresspoor weight gain, stunting, microbiome

hypertensionCancer

medicina.uc.clPrenatal life Newborn Early childhood Adult life

Sensibilidad ambiental del epigenoma en el transcurso de la vidap g

Reprogramación fisiológica del epigenoma durante el desarrolloReprogramación fisiológica del epigenoma durante el desarrollo

Señales ambientales que afectan el epigenoma y sus efectos a largo plazoSeñales ambientales que afectan el epigenoma y sus efectos a largo plazoSeñales ambientales que afectan el epigenoma y sus efectos a largo plazoSeñales ambientales que afectan el epigenoma y sus efectos a largo plazo

medicina.uc.clGluckman et al, 2009

La epigenética como un potencial mecanismo de programación fetal

medicina.uc.cl

No está todo dicho en nuestro genomag

medicina.uc.cl

El paisaje epigenéticoEl paisaje epigenético

medicina.uc.clWaddington, 1957

Principales mecanismos epigenéticos

medicina.uc.clBarres et al, 2016

Mecanismos epigenéticos que controlan el acceso a la cromatina

medicina.uc.clKrause et al, 2016

Sensibilidad ambiental del epigenoma en el transcurso de la vidap g

medicina.uc.clBarres et al, 2016

medicina.uc.cl

Prevalencia de obesidad en mujeres >20 a

k / 2 ( )

j

BMI >30 kg/m2 (OMS)

OMS 2013medicina.uc.cl

OMS, 2013Fleming, 2014

Prevalencia de obesidad durante el embarazo

The prevalence of obesity in pregnant women ranges frompregnant women ranges from1.8% to 25.3%, using WHO criteria (BMI > 30 kg m2)

medicina.uc.clGuelinckx, 2008

Prevalencia de obesidad durante el embarazo en Europa

Distribution of maternal obesity (BMI ≥ 30 kg/m²) from Euro‐Peristat database and WHO

medicina.uc.clDevlieger, 2016

Una de tres mujeres embarazadas en Chile es obesaj

100Obesidad

80NormalSobrepesoObesidad

40

60 Bajopeso

20

0

Año

medicina.uc.cl

Riesgos perinatales asociados a la obesidad maternag p

medicina.uc.clAdamo et al., 2012

Costos en salud de la obesidad materna

• La utilización de los servicios de salud crece 23% y 37% en embarazadas con sobrepeso y23% y 37% en embarazadas con sobrepeso y obesidad con respecto a normopeso.

• Los costos de atención de salud en el menor d ñ f 72% iñ idde un año fueron 72% mayor en niños nacidos de obesas versus normales  (más controles y á l )más largos)

medicina.uc.clBMJ Open 2014; Eur J Obstet & Gynecol 2016; Reproductive Biology 2016

Exceso de peso pregestacional y trastornos metabólicos maternos a 10 años

Resistencia a la insulinaResistencia a la insulina

Síndrome Metabólico

Hiperglicemia

Hipertensión arterialp

Bajo HDL

Hi t i li id iHipertrigliceridemia

‐1          0          1          2          3          4          5          6          7          8

Odds ratio IC95%medicina.uc.clNutrition 2017, in press

Odds ratio IC95%

La obesidad se autoperpetúa

medicina.uc.clAdamo et al., 2012

Asociación entre obesidad pregestacional e hijos Grandes para la Edad Gestacionalpara la Edad Gestacional

medicina.uc.clYu et al., 2013

El peso al naces se asocia a riesgo cardiometabólico en la niñez y adolescencianiñez y adolescencia

medicina.uc.clChiavaroli et al., 2014.

Variables generales en estudio de cohorte de origen temprano de asma por obesidad maternade asma por obesidad materna

Jaramillo et al., unpublished

Normal weight mothers (MN) Obese mothers (MO)

Total(n = 118)

Male(n = 63 )

Female(n = 55)

Total(n = 103)

Male(n = 55)

Female(n = 48)

M hMother 

Age (years) 23.2 + 5.1 23.3 + 4.8 23.1 + 5.4 28.1 + 5.6† 28.7 + 5.9 27.4 + 5.2

Multiparous 52 (44) 30 (48) 22 (40) 85 (83)† 46 (84) 39 (81)

BMI t th fi t t l (k / 2) 22 4 1 7 22 4 + 1 6 22 3 + 1 7 33 8 3 4† 33 6 + 3 1 33 9 + 3 8BMI at the first prenatal care (kg/m2) 22.4 + 1.7 22.4 + 1.6 22.3 + 1.7 33.8 + 3.4† 33.6 + 3.1 33.9 + 3.8

GWG (kg) 13.1 + 4.2 12.8 + 4.6 13.6 + 3.6 9.1 + 4.4† 9.2 + 4.8 9.1 + 4.0

GWG less than recommended a 39 (33) 25 (40) 14 (25) 17 (17)† 10 (18) 7 (15)

GWG greater than recommended a 22 (19) 14 (22) 8 (15)  51 (50)† 28 (51) 23 (48)

NewbornCesarean section,  20 (17) 8 (13) 12 (22) 42 (41)† 24 (44) 18 (38)

Gestational age (weeks) 39.0 + 0.9 39.0 + 0.9 39.0 + 0.9 38.8 + 1.0 38.7 + 1.0 38.9 + 1.0

Birth weight (g) 3446 + 387 3481 + 427 3405 + 334 3579 + 503† 3726 + 527 3423 + 419*

Birth length (cm)  49.8 + 1.8 50.0 + 2.0 49.6 + 1.4 49.7 + 2.1 50.3 + 2.3 48.9 + 1.5*g ( )

LGA b 25 (21) 14 (22) 11 (20) 37 (36)† 25 (45) 12 (25)*

Ponderal Index (PI) (g/cm3*100) 2.78 + 0.26 2.77 + 0.25 2.80 + 0.26 2.92 + 0.30† 2.91 + 0.26 2.92 + 0.35

Weight for length ratio (kg/m) c 6 9 + 0 6 6.9 + 0.7 6.9 + 0.6 7.2 + 0.8† 7.4 + 0.8 7.0 + 0.8*

medicina.uc.clWeight for length ratio (kg/m)  6.9 + 0.6 7.2 + 0.8†

Placental weight (g) 418 + 84 432 + 91 402 + 73* 448 + 89† 451 + 90 445 + 88

Placental efficiency d 8.5 + 1.6 8.3 + 1.5 8.7 + 1.6 8.2 + 1.5 8.5 + 1.4 7.9 + 1.4*

Adipokinas en estudio de cohorte de origen temprano de asma por obesidad materna

Jaramillo et al., unpublished

por obesidad materna

Normal weight mothers (MN) Obese mothers (MO)

Total(n = 118)

Male(n = 63)

Female(n = 55)

Total(n = 103)

Male(n = 55)

Female(n = 48)

Adiponectin (ug/mL)29.0 + 10.2 28.5 + 10.3 29.6 + 10.1 33.9 + 13.6† 34.6  + 15.4 33.1 + 11.0

Leptin (ng/mL)36.6 + 59.9 27.1 + 53.7 47.6 + 65.2* 57.0 + 63.1† 44.1 + 53.4 71.8 + 74.1*

Insulin (pg/mL)286.4 + 372.2 265.6 + 311.9 310.3 +

432.9307.7 + 280.2 268.9 +

240.5352.3 +321.0

medicina.uc.cl

Asociaión entre las Obesidad Materna y las Adipokinas en el cordón al nacercordón al nacer

U dj t d Adj t d2Unadjusted Adjusted2

β IC 95% p β IC 95% P

Adiponectin in male offpring (ug/ml) 6 12 1 39 – 10 46 0 012 5 97 1 03 – 10 92 0 018Adiponectin in male offpring (ug/ml) 6.12 1.39  10.46 0.012 5.97 1.03  10.92 0.018

Adiponectin in female offspring (ug/ml) 3.45 ‐0.72 – 7.62 0.104 4.33 0.02 – 8.66 0.049

Leptin in male offspring (log ng/ml) 0.22 0.04 ‐ 0.40 0.016 0.07 ‐0.07 – 0.22 0.321p p g ( g g )

Leptin in female offspring (log ng/ml) 0.26 0.05 – 0.48 0.015 0.16 0.00 – 0.33 0.047

medicina.uc.cl

MADRE CON OBESIDAD 

PREGESTACIONALNeonato GEG

(peso RN > 90% paraPREGESTACIONAL (peso RN > 90% para su edad gestacional )

Hiperleptinemia

Hiperadiponectinemia

↓ respuesta↓ respuesta vascular a Adiponectina↑ Edad

↑

↑ Peso

↑ C C↑ IMC al inicio emb.

↑Multíparas

Asociación positiva con el peso del RN 

masculinoEndotelio umbilical

↑ C.C↑ IP

↓ en la síntesis de NO

↓ ac vidad de eNOSmedicina.uc.cl

↓ ac vidad de eNOSen respuesta a Adiponectina

medicina.uc.clForno et al., 2014

Programación epigenética de monocitos fetales de hijos de madres obesas

medicina.uc.clCifuentes et al., 2016

Los macrófagos derivados de monocitos fetales de madres con ( )obesidad gestacional presentan un fenotipo M1  (baja IL‐10)

HMO

medicina.uc.clDas et al., 2015

Network of top 50 biological process‐based methylome of neonatal monocytes from lean vs obese mothers

medicina.uc.cl

Resumen de resultados de cohorte de neonatos de madres con obesidad

• La concentración de adipoquinas es mayor en hijos de madres con obesidad al primer trimestre de gestación no se observó igual comportamiento en lasal primer trimestre de gestación, no se observó igual comportamiento en las citoquinas.

• La obesidad materna al primer trimestre de gestación se asocia al perfil• La obesidad materna al primer trimestre de gestación se asocia al perfil metabólico de sus hijos al momento de nacer y compromete en mayor medida a las niñas (leptina).

• Los hijos de madres obesas presentan cambios en la expresión de genes que participan en la respuesta proinflamatoria en monocitos de sangre de cordón.

• Algunos de estos cambios se asocian a cambios en metilación del DNA en gu os de estos ca b os se asoc a a ca b os e et ac ó de esu promotor.

medicina.uc.cl

Nutrición durante el embarazo/desarrollo fetal

medicina.uc.cl

Efectos de la nutrición maternasobre el fenotipo en la progeniesobre el fenotipo en la progenie

medicina.uc.clWaterland & Jirtle, 2003

Efectos de la nutrición en etapas tempranas de la vidaEfectos de la nutrición en etapas tempranas de la vida

medicina.uc.cl

Los nutrientes de la dieta materna determinan la metilación de genes en su progenie en la vida postnatalen su progenie en la vida postnatal

(Hungry)(Harvest)

medicina.uc.clDominguez-Salas et al., 2013

Perfil de metilación del DNA en progenitores hematopoyéticas en fetos con RCIU y GEG vs controly

medicina.uc.clDelahaye et al., 2014

La expression aumentada de eNOS en HUAEC de fetos con RCF y GEG se asocia a cambios en la metilación del DNA

2-C

t )co

ntro

l)eN

OS

(2(r

elat

ive

to

medicina.uc.clKrause et al., Unpublished

Volviendo a la Cohorte de la hambruna de Holanda…Volviendo a la Cohorte de la hambruna de Holanda…

medicina.uc.clHeijmans et al., PNAS 2008

medicina.uc.cl

Epigenética y nutrición

• La exposición nutricional puede alterar el epigenoma, llevando a cambios en la función celular.

• La plasticidad epigenética gen‐específica continúa más allá del desarrollo temprano.

• La metilación del DNA en loci específicos se asocia con riesgos diferenciales de enfermedad y pueden ser modificados por intervenciones nutricionales.

• La variación epigenética puede ser una consideración importante para desarrollar recomendaciones nutricionales personalizadas.

• La nutrición es probablemente el factor ambiental más importante capaz de modular la expresión de genes que participan en las vías metabólicas y la variedad de fenotipos asociados a obesidad sindrome metabólico y diabetesvariedad de fenotipos asociados a obesidad, sindrome metabólico y diabetes tipo 2.

medicina.uc.cl

Opciones de intervención en el ciclo vital y los efectos en el i d f d d ó i i iblriesgo de enfermedades crónicas no transmisibles

medicina.uc.clHanson & Gluckman, Physiol Rev, 2014

Opciones de intervención en el ciclo vital y los efectos en el i d f d d ó i i iblriesgo de enfermedades crónicas no transmisibles

Suplementación nutricionalp• Particularmente en mujeres en edad fértil• Suplementación de vitaminas

S l t ió d i t i t• Suplementación de micronutrientes

Cambios de conducta en relación a su salud• Son intervenciones más integrales• Con gran impacto en adolescentes

Ti f t d bl• Tienen efectos perdurables 

medicina.uc.clHanson & Gluckman, Physiol Rev, 2014

AgradecimientosAgradecimientos

Lab de Programación y Epigenética Perinatal Ricardo Uauy, MD, PhDJosé Antonio Castro, MD

División de Obstetricia y GinecologíaFacultad de Medicina, PUCJorge Carvajal MD PhD

Colaboradores Nacionales

José Antonio Castro, MDJavier Kattan, MDBernardo Krause, BQ, PhDAlberto Toso, MDCh i H d TM

Jorge Carvajal, MD, PhDJuan Pedro Kusanovic, MD

Camila Corvalán (INTA)María Luisa Garmendia (INTA)Matron@s del HSRRodrigo Iturriaga (PUC)

Cherie Hernandez, TMBárbara Riquelme, TMIvo Carrasco, TM, MSc, PhD(c)Estefanía Muñoz, BQ, MSc, PhD Rodrigo Iturriaga (PUC)

Francisco Mardones (PUC)Alejandro Martinez (PUC)Mauro Parra (U Chile)

, , ,Angela Jaramillo, Nut, MSc, PhD (c)Viviana Arroyo, MV, Al. PhD (c)Erika Castaño, Nut., Al PhD (c)Macarena Lepez TM Al PhD

Colaboradores InternacionalesGernot Länsgt (U. Regensburg, Alemania)Graham Burdge (Southampton University UK)

Macarena Lepez, TM, Al PhDOscar Aranguiz, Al. BQ

Financiamiento Graham Burdge (Southampton University, UK)Karen Lillycrop (Southampton University, UK)Patricia Silveira (Mc Gill University, Canada)

FONDECYT 1141195, 1171406Anillos ACT 172097CONICYT- Becas Chile (PhD grants)

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Gracias

Gracias

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