Distribución y redistribución de

fármacos

Karen Dayana Meléndez ÁvilaDaniela Daniel Pérez RosarioAlfonso José Piñeres Bermejo

Martha Elena Sierra HernándezKatia Stephanie Rendón Torres

Fernán Andrés Torres Hernández

Objetivos

• Describir los principales factores que determinan la

distribución de los fármacos en el organismo

• Entender el concepto de volumen de distribución

de fármacos y su determinación en curvas

cinéticas del nivel plasmático contra el tiempo

Distribucion ( concepto de invimas y de libros

bibliografico)

Distribución:

¿A que tejido penetra el fármaco y a que tejidopenetra mas ?

¿En cuales puede ejercer su efecto terapéutico?

¿Se deposita en algún sitio del cuerpo?

Distribución Características que comparten los Medicamentos

con alto VD

• Bajo peso molecular (Molécula pequeña) • Elevada liposolubilidad• Escasa ligadura proteica

Trasporte en la sangre y unión a

proteínas plasmáticas

Células

sanguíneasP. Plasmáticas

(Albumina)

Porcentaje de unión a las proteínas

plasmáticas

La unión de los fármacos a las

proteínas es muy variable , haciendo

que el porcentaje del fármaco libre

que pasa a los tejidos fluctué del

100% como el atenolol hasta el 0.1%

como el furbiprofeno.

Fijación a albumina• La carga de esta a PH de

7.4 es negativa

• Fija tanto fármacos ácidos

como básicos

• Mediante enlaces iónicos y

ocasionalmente covalentes

SITIOS DE FIJACIÓN DE LOS FÁRMACOS

ÁCIDOS DE LA ALBUMINA DEL PLASMA

SITIO I (WARFARINA) SITIOS II (DIAZEPAM)

Acenocumarol Acido clofibrico

Acido nalidixico Acido etacrinico

Acido salicilico Acido flufenamico

Bilirrubina Acido salicilico

Bumetanida Benzodiazepinas

Clorotiazida Cloxalicina

Clorpropamida Dicloxacilina

Dicumarol(1) Dicumarol(2)

Diflunisal Diflunisal

Fármacos ácidos y básicos

• Los fármacos ácidos

suelen fijarse a laalbumina

• En el sitio I(warfarina) o

II(Diazepam)

• Las bases mas débiles ysustancias no ionizables

se suelen unir a

lipoproteínas , albumina

y α-glucoproteina

Fijación a proteínas

(VD) “Volumen de distribución”

“Dosis/Concentración plasmática”

Es la que mide lafacilidad depenetración de unfármaco

Es el grado dedistribución ocompartamentalizaciónde un fármaco

Tabla de farmaco con Vdalto bajo e intermedio

VD

5lt

VD• Mayor

Permanencia en elorganismo

• Mayoresconcentraciones

• Mayor eficaciaterapéutica

Cinética de Distribución

Compartimientos farmacocinéticos

ACUOSOS:

Agua plasmática

Agua intersticial

Agua intracelular

NO ACUOSOS:

Proteínas plasmáticas,

tisulares

lípidos intracelulares

ácidos nucleicos

C. CENTRAL:

Incluye aguaplasmática, aguaintersticial, aguaintracelular, es decirfácilmente accesible.Es decir la de tejidosbien irrigados

C. PERIFERICO PROFUNDO:

Depósitos tisulares alos que el fármaco seune más fuertemente,y de los que, portanto, se libera conmayor lentitud.

C. PERIFERICO SUPERFICIAL:

Formado por aguaintracelular poco accesible;es decir los tejidos menosirrigados.

Modelo Monocompartimental

Ingreso

Distribución uniformemente;

organismo se comporta como

único compartimiento

central

Modelo Bicompartimental

Rápido

Compartimiento central

Lento

Compartimiento

periférico

Modelo Tricompartimental

Los fármacos se fijan fuertemente a

determinados tejidos en los que se acumulan y

de los que se liberan con lentitud.

FACTORES QUE AFECTAN LA

DISTRIBUCIÓN DE FÁRMACOS .

Fisiológicos Patológicos Farmacológicos

A. Sus características fisicoquímicas que condicionansu paso a través de las membranas y, por lo tanto,que queden confinados al plasma, al espaciointersticial o que accedan además al liquidointracelular.

B. El peso del individuo.

C. La proporción de agua por kilogramo de peso,que en el recién nacido es del 85 % y en el adultoes del 65 %.

FACTORES QUE ALTERAN LA

UNIÓN A LOS TEJIDOS

• Cuando el fármaco se une fuertemente a las

proteínas plasmáticas y a los tejidos, la

disminución en la unión a las proteínas

plasmáticas sin cambios en su fijación tisular

aumenta el volumen de distribución, pero

cuando disminuye simultáneamente la fijación

a las proteínas del plasma y a los tejidos,

puede no haber cambio en el volumen de

distribución.

FACTORES PATOLÓGICOS

Los edemas, los derrames pleurales yascíticos aumentan el Vd de losfármacos hidrosolubles y reducen elde los liposolubles

La obesidad reduce el volumen dedistribución de los fármacoshidrosolubles y aumenta el de losliposolubles.

La insuficiencia cardíaca reduce elfármaco que llega a los tejidos y, por lotanto, el volumen de distribución de losfármacos tanto hidrosolubles comoliposolubles

La acidosis aumenta el acceso alSNC y al interior de las célulasde los ácidos débiles y reduce elde las bases débiles.

La meningitis, los absceso, la artrosisu osteomielitis y la enfermedad renalpueden alterar el acceso de losfármacos a áreas concretas

FACTORES FARMACOLOGICOS

• En ocasiones existe mas de un sitio de unión a la proteína plasmática. Puede haber desplazamientos competitivos por el sitio de unión que actúen como factor modificador de la acción del fármaco que tenga gran afinidad por las proteínas.

• Ej. Desplazamiento que producen los salicilatossobre los sitios de unión de la warfarina

Distribución a áreas especiales

El acceso a áreas especiales presentan

características peculiares , ya que la filtración a través de hendiduras

intercelulares esta muy limitada

El transporte se realiza por

difusión pasiva o por transporte

activo

algunas áreas con diferencia de

PH pueden generar un efecto de atrapamiento

Definicion anatomiaejemplos de farmacos que

las atraviesan

Barrera hematoencefálica

Formada por células endoteliales íntimamente

adosadas

Zonúla ocludens

Membrana basal

Capa de pericitos

Prolongaciones de los astrocitos

La velocidad es alterada por los cambios de pH en el plasma y en el espacio

extracelular

PERMEABILIDAD DE LA BHE

Puede alterarse por

Isquemia y anoxia de origen vascular

traumatismos

neoplasias

transporte activo

La célula puede

metabolizar el fármaco

Precursor liposoluble

La concentración de LCR suele

ser similar a la concentración

libre del plasma

Separados por la pía-aracnoides.

La concentración del cerebro no siempre es la

misma del LCR

Por ejemplo: los antiepilépticos

La salida tiene la misma

dificultad que la entrada.

Barrera placentaria

Capilar materno

Capa de células trofoblásticas

Capilares fetales

Los fármacos pasan principalmente por

difusión pasiva

la velocidad de paso depende

gradiente de concentración

liposolubilidad

Grado de ionización

pH de la sangre materna y fetal

La unión a proteínas y el pH fetales son

menores que en la madre

Cuando el fármaco es muy

lipófilo y no polar depende

de l flujo sanguíneo placentario

La placenta es acentuada en el primer trimestre del embarazo y disminuye en el tercer trimestre

Repetir la primera tabla

REDISTRIBUCION DE LOS FARMACOS

J. FLOREZ Y COL., FARMACOLOGIA HUMANA. 5ta EDICION. EDITORIAL ELSEVIER - MASSON.2008.

Luego de distribuirse por el organismo, los fármacos pueden establecerse en un sitio diferente al sitio de acción y permanecer allí hasta ser liberados(redistribución) o metabolizados.

Proteínas plasmáticas y de tejidos

Mucopolisacaridos de tejido conectivo

Tejido óseo

Tejido adiposo

Tejidos blancos o órganos que metabolizan el fármaco.

J. Flórez Y Col., Farmacología Humana. 5ta EDICION. Editorial

Elsevier - Masson.2008.

Movimiento del fármaco desde el tejido al que estearribo por primera vez (puede ser el tejido diana) aotros tejidos del organismo.

Existencia de reservorios : fármacos se puedenacumular en órganos diferentes al órgano diana.

Retorno de fármacos de reservorios a la circulación.

Influye en la duración del efecto de un fármaco.

Tiopental , relajantes musculares no despolarizantes(bencilisoquinolinas), imipramina, antidepresivostricíclicos etc.

DISTRIBUCIÓN DE LOS FÁRMACOS EN CASOS ESPECIALES

Ultimo trimestre:

Incremento en la volemia plasmática del 50%

Incremento del gasto cardiaco (30%)

Se introduce un nuevo compartimiento hacia el cual hay transferencia de fármacos.

Decrecimiento en los niveles de albumina plasmática y α-glicoproteina desde el segundo trimestre.

Transferencia a través de la placenta:

Liposolubilidad y hidrosolubilidad del fármaco.

Pesos moleculares del fármaco .

Otros: flujo sanguíneo materno, gradiente de pH, Grado de maduración de la placenta, exigencia de la placenta frente al peso de fármacos.

J. Flórez Y Col., Farmacología Humana. 5ta EDICION. Editorial Elsevier -Masson.2008.

Bibliografía• J. Flórez Y Col., Farmacología Humana. 5ta

EDICION. Editorial Elsevier - Masson.2008.

• Velásquez, farmacología: Básica y Clínica.2008

Distribución en los tejidos

Distribución regional

El fármaco disuelto en la sangre pasa de los

capilares a los tejidos a favor del gradiente de

concentración.

Depende de

Características delfármaco

Unión a proteínas

plasmáticas • Flujo sanguíneo del órgano * grado de turgencia • luz capilar * características del

endotelio

Fármacos muy liposolubles

Fármacos menos

liposolubles

características Accedenfácilmente a órganos muy

irrigados

Acceden fácilmente a tejidos ricos en hendiduras intercelulares

ejemplos Cerebro, corazón, hígado, riñones

Sinusoides hepáticos.

La inflamación vasodilatación permeabilidad capilar

El fármaco dentro de un órgano

Puede estar

disuelto fijado

• Liquido intersticial• agua intracelular

• Proteínas• lípidos

La mayoría de los fármacos tienen la capacidad de fijarse a

determinados tejidos en los que alcanzan concentraciones mas

altas.

La fijación intensa a ciertos tejidos puede reducir la

concentración del fármaco en su lugar de acción.

Volumen aparente de distribución

El volumen de distribución no es un volumen real, sino un volumen aparente que

relaciona la cantidad total del fármaco que hay en el

organismo con la concentración plasmática

Este volumen aparente dependerá del volumen real en que se distribuye el fármaco, de

su unión a las proteínas del plasma y de su unión a los

tejidos

El volumen real en que se distribuyen

los fármacos depende de:Que queden confinadas al plasma

( unos 31 en el adulto)

Que lleguen también al espacio intersticial( unos 121)

Que accedan además al agua intracelular( unos 401)

Sus características fisicoquímicas

1

2 El peso del individuo3 La proporción de

agua por kg de peso

85% 65%

La unión a las proteínas del plasma aumenta la concentración plasmática total del fármaco, la

que se mide habitualmente, dando la impresión de que el

fármaco se ha distribuido en un volumen menor del real.

La unión a los tejidos producirá bajas concentraciones en plasma,

dando la impresión de que el fármaco se ha distribuido en un

volumen mayor del real.

Cuando el fármaco se une simultáneamente a las proteínas del plasma y a los tejidos, habrá una influencia contrapuesta, de forma que el

volumen de distribución de un fármaco puede ser similar al volumen real.

En los fármacos con distribución monocompartimental se considera un único volumen aparente de distribución (Va) que se obtiene

dividiendo la cantidad absorbida ( D. F) entre la concentración en el tiempo C

Volumen central en la distribución bicompartiemntal

Volumen en equilibrio ( depende del volumen sanguínea Vs, tisular Vt y de la fricción libre sanguínea

Fls y tisular Flt

en su lugar se puede utilizar el volumen de distribución

durante la fase b , que se calcula a partir del aclaramiento (Cl) o

del area bajo la curva (AUC)