Dinámica Molecular de ProteínasDinámica Molecular de ProteínasModelado y Simulación ComputacionalModelado y Simulación Computacional

Profesores: Eliana K. Asciutto & Ignacio J. General2do cuatrimestre 2017

Escuela de Ciencia y TecnologíaUNSAM

Dinámica Molecular de ProteínasDinámica Molecular de ProteínasModelado y Simulación ComputacionalModelado y Simulación Computacional

Dinámica MolecularDinámica Molecular

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¿Qué es la Dinámica Molecular (DM)?

Dinámica Molecular – UNSAM – 2017

Es el estudio de los movimientos de las moléculas. Algunas preguntas que puede responder:

● ¿Cómo son sus fluctuaciones estructurales? ● ¿Existen correlaciones entre los movimientos de distintas

partes de la molécula? ● ¿Cómo es el paisaje de energía libre?● ¿Se liga a otra molécula?● ¿Cuáles son los efectos del solvente?

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¿Qué es la Dinámica Molecular (DM)?

Dinámica Molecular – UNSAM – 2017

Algunas aplicaciones de DM a proteínas:

● Refinamiento de estructuras obtenidas por RMN, rayos X, etc● Predicción de estructuras a partir de secuencias● Cambios conformacionales● Termodinámica (ligamiento)

Energía

Entropía

Glóbulo fundido

Estado nativo

Estado desplegado

By Thomas Splettstoesser (www.scistyle.com) (Own work) [CC BY-SA 3.0 (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0)], via Wikimedia Commons

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¿Que es la Dinámica Molecular (DM)?

Dinámica Molecular – UNSAM – 2017

¿Cómo hacer una DM en una computadora?

Este es un problema conocido de la física: problema de n-cuerposproblema de n-cuerpos

No se puede resolver en forma exacta para más de 2 cuerpos (las proteínas tienen miles de átomos), pero si se pueden plantear las ecuaciones exactas y resolverlas en forma numérica, aproximada, usando computadoras.

ProcedimientoProcedimiento (para dinámica clásica):➔ Definir las interacciones entre átomos:

potencial U (resortes, Coulomb, etc)➔ Definir un conjunto de posiciones y velocidades iniciales para

todas las partículas➔ Aplicar las leyes de Newton a cada partícula para calcular su

nuevas posiciones y velocidades

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Algoritmo básico de DM

Dinámica Molecular – UNSAM – 2017

Dada la energía potencial, U(x), del sistema a estudiar:

x1, v

1condiciones iniciales

F = -∂U/∂x fuerza a partir de U

a = F/m 2da ley de Newton

v2 = v

1+a Δt cinemática del movimiento acelerado

x2 = x

1+v

2 Δt+O(Δt2) cinemática del movimiento acelerado

F

v1

v2F→a→Δv→Δx

Δx

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Ventajas de DM

Dinámica Molecular – UNSAM – 2017

Ventajas del planteo de DM:Ventajas del planteo de DM:● Solo es necesario conocer las interacciones interatómicas ● No es necesario presuponer nada sobre los procesos

interatómicos

Ventajas en cuanto a resultados:Ventajas en cuanto a resultados:● Provee detalles a nivel microscópico

Puede descubrir nuevos procesos o mecanismos físico/biológicos

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Limitaciones de DM

Dinámica Molecular – UNSAM – 2017

Descripción correcta→mecánica cuántica (Schrödinger)Pero su resolución es computacionalmente muy costosa

¿En qué casos se pueden usar ecuaciones clásicas?Cuando la longitud de onda de los átomos es menor que las Cuando la longitud de onda de los átomos es menor que las distancias típicas del sistema (distancias típicas del sistema (λ<λ<dd))

Usando la energía térmica efectiva de partícula libre, E ~ π KBT :

E=p2

2m⇒ p=√2m E →

hλ

=√2 m E ⇒ λ=h

√2m E

de Broglie

λt=h

√2 mπ K B T

Relación λ vs E para una partícula

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Limitaciones de DM

Dinámica Molecular – UNSAM – 2017

Para T = 300 K, y con un d típico ~ 2Å:

¿Se puede aproximar al H para ser tratado clásicamente?➔ Métodos SHAKE/RATTLEMétodos SHAKE/RATTLE: fijan los enlaces de H

(estos métodos remueven grados de libertad de H; este es justamente el problema, ya que dichos GL no están activos cuánticamente, pero si clásicamente)

➔ SHAKE y RATTLE también van a permitir aumentar el paso de aumentar el paso de tiempo (tiempo (Δt, Δt, time steptime step)), ya que la vibración de H es el movimiento más rápido del sistema.

M [u] λt [Å]

H 1 1.0

C 12 0.3

K 39 0.2

Excepto los átomos más livianos (H, He,...), es una buena aproximación considerar a los demás como partículas puntuales clásicas.

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Limitaciones de DM

Dinámica Molecular – UNSAM – 2017

Escalas de tiempo:

fs

ps

ns

μs

ms

s

Vibración enlaces

Rotación cadenas laterales

Movimientos bisagra

Transiciones alostéricasPlegamiento

El Δt de MD debería ser menor que el menor de estos tiempos

Δt = 1 fso

Δt = 2 fs usando SHAKE

Ligamiento sustratos

Computadoras modernas (clusters, GPUs):

(Δt = 2 fs) × 500.000.000 pasos ~ 1 μμss

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Limitaciones de DM

Dinámica Molecular – UNSAM – 2017

Escalas de distancia:

Número de interacciones en un sistema = n×n

Típicamente, en sistemas de proteína + solvente:

~ 10.000 - 1.000.000 átomos~ celdas cúbicas de 40 - 200 Å (1Å = 0.1 nm)

Esto es lo que determina el costo de la simulación

0

1 nm

10 nm

100 nm

1 μm

10 μm

1 fs 1 ps 1 ns 1 μs

l

tAb initio

Continuo

MD atómica

ASICs, GPUs

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AM

BE

R b

enc

hm

arks

http

://a

mbe

rmd.

org/

gpus

/ben

chm

arks

.htm

#Ben

chm

arks

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Limitaciones de DM

Dinámica Molecular – UNSAM – 2017

Escalas de distancia:

Número de interacciones en un sistema = n×n

Típicamente, en sistemas de proteína + solvente:

~ 10.000 - 1.000.000 átomos

~ celdas cúbicas de 40 - 200 Å

El tamaño finito de la celda puede introducir perturbaciones (artifacts). Por eso conviene tener una distancia extra entre la proteína y la pared de la celda.

Esto es lo que determina el costo de la simulación

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Campos de fuerza (Force Fields, FF)

Dinámica Molecular – UNSAM – 2017

Tipos de energía potencial (U)

Los sistemas físicos en equilibrio tienden a minimizar su energía

La conformación de mínima energía será el estado nativoLa conformación de mínima energía será el estado nativo

(en principio, ya que al haber temperatura—interacciones entrópicas—el sistema es corrido del equilibrio)

¿Y como es la expresión de la energía?

Interacciones entálpicas:➢ de átomos ligados➢ de átomos no ligados

Interacciones entrópicas:➢ energía térmica

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Campos de fuerza (Force Fields, FF)

Dinámica Molecular – UNSAM – 2017

U = Ulineal + Uangular + Udiedro + Ucoulomb + Uvdw

covalente2 átomos covalente

3 átomos

covalente4 átomos

no covalenteCoulomb

no covalenteVan der Waals

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Campos de fuerza (Force Fields, FF)

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Φ0

Θ0

exclusión de Pauli(repulsión)

fuerzas de dispersión(atractivas)

(o Lennard-Jones)

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Campos de fuerza (Force Fields, FF)

Dinámica Molecular – UNSAM – 2017

n átomos → n2 interacciones

Ejemplo) n =100.000 átomos → 10.000.000.000 interacciones por paso→ extremadamente costoso

¿¿Cómo reducir el costo?Cómo reducir el costo?

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Campos de fuerza (Force Fields, FF)

Dinámica Molecular – UNSAM – 2017

¿¿Cómo reducir el costo?Cómo reducir el costo?

1)Dejar de contar interacciones con Δrij > Rcutoff

➔ El costo cae a ~nRcutoff3

➔ Pero esto no es físicamente correcto: las interacciones electrostáticas de-caen con la distancia, pero hay más→se compensan

2)Particle Mesh Ewald (PME) permite, usando transformaciones de Fourier, sumar todas la interacciones de lar-go alcance a cambio de imponer condiciones periódicas de contorno (red cristalina). El costo es nlog(n).

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Campos de fuerza (Force Fields, FF)

Dinámica Molecular – UNSAM – 2017

¿¿Cómo reducir el costo?Cómo reducir el costo?

3)SHAKE/RATTLE: enlaces de hidrógeno constantes:Δt: 1fs→2fs

4)Fuerzas electrostáticas de largo alcance varían lentamente: no es necesario evaluarlas en cada paso de tiempo, hacerlo cada 2 o 3 pasos.