Dinámica Molecular de Proteínas Modelado y Simulación ... · 3 ¿Qué es la Dinámica Molecular...
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Dinámica Molecular de Proteínas Dinámica Molecular de Proteínas Modelado y Simulación Computacional Modelado y Simulación Computacional Profesores: Eliana K. Asciutto & Ignacio J. General 2 do cuatrimestre 2017 Escuela de Ciencia y Tecnología UNSAM
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Dinámica Molecular de ProteínasDinámica Molecular de ProteínasModelado y Simulación ComputacionalModelado y Simulación Computacional
Profesores: Eliana K. Asciutto & Ignacio J. General2do cuatrimestre 2017
Escuela de Ciencia y TecnologíaUNSAM
Dinámica Molecular de ProteínasDinámica Molecular de ProteínasModelado y Simulación ComputacionalModelado y Simulación Computacional
Dinámica MolecularDinámica Molecular
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¿Qué es la Dinámica Molecular (DM)?
Dinámica Molecular – UNSAM – 2017
Es el estudio de los movimientos de las moléculas. Algunas preguntas que puede responder:
● ¿Cómo son sus fluctuaciones estructurales? ● ¿Existen correlaciones entre los movimientos de distintas
partes de la molécula? ● ¿Cómo es el paisaje de energía libre?● ¿Se liga a otra molécula?● ¿Cuáles son los efectos del solvente?
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¿Qué es la Dinámica Molecular (DM)?
Dinámica Molecular – UNSAM – 2017
Algunas aplicaciones de DM a proteínas:
● Refinamiento de estructuras obtenidas por RMN, rayos X, etc● Predicción de estructuras a partir de secuencias● Cambios conformacionales● Termodinámica (ligamiento)
Energía
Entropía
Glóbulo fundido
Estado nativo
Estado desplegado
By Thomas Splettstoesser (www.scistyle.com) (Own work) [CC BY-SA 3.0 (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0)], via Wikimedia Commons
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¿Que es la Dinámica Molecular (DM)?
Dinámica Molecular – UNSAM – 2017
¿Cómo hacer una DM en una computadora?
Este es un problema conocido de la física: problema de n-cuerposproblema de n-cuerpos
No se puede resolver en forma exacta para más de 2 cuerpos (las proteínas tienen miles de átomos), pero si se pueden plantear las ecuaciones exactas y resolverlas en forma numérica, aproximada, usando computadoras.
ProcedimientoProcedimiento (para dinámica clásica):➔ Definir las interacciones entre átomos:
potencial U (resortes, Coulomb, etc)➔ Definir un conjunto de posiciones y velocidades iniciales para
todas las partículas➔ Aplicar las leyes de Newton a cada partícula para calcular su
nuevas posiciones y velocidades
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Algoritmo básico de DM
Dinámica Molecular – UNSAM – 2017
Dada la energía potencial, U(x), del sistema a estudiar:
x1, v
1condiciones iniciales
F = -∂U/∂x fuerza a partir de U
a = F/m 2da ley de Newton
v2 = v
1+a Δt cinemática del movimiento acelerado
x2 = x
1+v
2 Δt+O(Δt2) cinemática del movimiento acelerado
F
v1
v2F→a→Δv→Δx
Δx
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Ventajas de DM
Dinámica Molecular – UNSAM – 2017
Ventajas del planteo de DM:Ventajas del planteo de DM:● Solo es necesario conocer las interacciones interatómicas ● No es necesario presuponer nada sobre los procesos
interatómicos
Ventajas en cuanto a resultados:Ventajas en cuanto a resultados:● Provee detalles a nivel microscópico
Puede descubrir nuevos procesos o mecanismos físico/biológicos
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Limitaciones de DM
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Descripción correcta→mecánica cuántica (Schrödinger)Pero su resolución es computacionalmente muy costosa
¿En qué casos se pueden usar ecuaciones clásicas?Cuando la longitud de onda de los átomos es menor que las Cuando la longitud de onda de los átomos es menor que las distancias típicas del sistema (distancias típicas del sistema (λ<λ<dd))
Usando la energía térmica efectiva de partícula libre, E ~ π KBT :
E=p2
2m⇒ p=√2m E →
hλ
=√2 m E ⇒ λ=h
√2m E
de Broglie
λt=h
√2 mπ K B T
Relación λ vs E para una partícula
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Limitaciones de DM
Dinámica Molecular – UNSAM – 2017
Para T = 300 K, y con un d típico ~ 2Å:
¿Se puede aproximar al H para ser tratado clásicamente?➔ Métodos SHAKE/RATTLEMétodos SHAKE/RATTLE: fijan los enlaces de H
(estos métodos remueven grados de libertad de H; este es justamente el problema, ya que dichos GL no están activos cuánticamente, pero si clásicamente)
➔ SHAKE y RATTLE también van a permitir aumentar el paso de aumentar el paso de tiempo (tiempo (Δt, Δt, time steptime step)), ya que la vibración de H es el movimiento más rápido del sistema.
M [u] λt [Å]
H 1 1.0
C 12 0.3
K 39 0.2
Excepto los átomos más livianos (H, He,...), es una buena aproximación considerar a los demás como partículas puntuales clásicas.
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Limitaciones de DM
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Escalas de tiempo:
fs
ps
ns
μs
ms
s
Vibración enlaces
Rotación cadenas laterales
Movimientos bisagra
Transiciones alostéricasPlegamiento
El Δt de MD debería ser menor que el menor de estos tiempos
Δt = 1 fso
Δt = 2 fs usando SHAKE
Ligamiento sustratos
Computadoras modernas (clusters, GPUs):
(Δt = 2 fs) × 500.000.000 pasos ~ 1 μμss
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Limitaciones de DM
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Escalas de distancia:
Número de interacciones en un sistema = n×n
Típicamente, en sistemas de proteína + solvente:
~ 10.000 - 1.000.000 átomos~ celdas cúbicas de 40 - 200 Å (1Å = 0.1 nm)
Esto es lo que determina el costo de la simulación
0
1 nm
10 nm
100 nm
1 μm
10 μm
1 fs 1 ps 1 ns 1 μs
l
tAb initio
Continuo
MD atómica
ASICs, GPUs
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AM
BE
R b
enc
hm
arks
http
://a
mbe
rmd.
org/
gpus
/ben
chm
arks
.htm
#Ben
chm
arks
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Limitaciones de DM
Dinámica Molecular – UNSAM – 2017
Escalas de distancia:
Número de interacciones en un sistema = n×n
Típicamente, en sistemas de proteína + solvente:
~ 10.000 - 1.000.000 átomos
~ celdas cúbicas de 40 - 200 Å
El tamaño finito de la celda puede introducir perturbaciones (artifacts). Por eso conviene tener una distancia extra entre la proteína y la pared de la celda.
Esto es lo que determina el costo de la simulación
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Campos de fuerza (Force Fields, FF)
Dinámica Molecular – UNSAM – 2017
Tipos de energía potencial (U)
Los sistemas físicos en equilibrio tienden a minimizar su energía
La conformación de mínima energía será el estado nativoLa conformación de mínima energía será el estado nativo
(en principio, ya que al haber temperatura—interacciones entrópicas—el sistema es corrido del equilibrio)
¿Y como es la expresión de la energía?
Interacciones entálpicas:➢ de átomos ligados➢ de átomos no ligados
Interacciones entrópicas:➢ energía térmica
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Campos de fuerza (Force Fields, FF)
Dinámica Molecular – UNSAM – 2017
U = Ulineal + Uangular + Udiedro + Ucoulomb + Uvdw
covalente2 átomos covalente
3 átomos
covalente4 átomos
no covalenteCoulomb
no covalenteVan der Waals
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Campos de fuerza (Force Fields, FF)
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Φ0
Θ0
exclusión de Pauli(repulsión)
fuerzas de dispersión(atractivas)
(o Lennard-Jones)
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Campos de fuerza (Force Fields, FF)
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n átomos → n2 interacciones
Ejemplo) n =100.000 átomos → 10.000.000.000 interacciones por paso→ extremadamente costoso
¿¿Cómo reducir el costo?Cómo reducir el costo?
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Campos de fuerza (Force Fields, FF)
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¿¿Cómo reducir el costo?Cómo reducir el costo?
1)Dejar de contar interacciones con Δrij > Rcutoff
➔ El costo cae a ~nRcutoff3
➔ Pero esto no es físicamente correcto: las interacciones electrostáticas de-caen con la distancia, pero hay más→se compensan
2)Particle Mesh Ewald (PME) permite, usando transformaciones de Fourier, sumar todas la interacciones de lar-go alcance a cambio de imponer condiciones periódicas de contorno (red cristalina). El costo es nlog(n).
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Campos de fuerza (Force Fields, FF)
Dinámica Molecular – UNSAM – 2017
¿¿Cómo reducir el costo?Cómo reducir el costo?
3)SHAKE/RATTLE: enlaces de hidrógeno constantes:Δt: 1fs→2fs
4)Fuerzas electrostáticas de largo alcance varían lentamente: no es necesario evaluarlas en cada paso de tiempo, hacerlo cada 2 o 3 pasos.
