Post on 11-Feb-2019
Curs de normes de Bona Pràctica Clínica (BPC) per a
Investigadors i col∙laboradors d’assaigs clínics
Alexis Rodríguez
arg@icf.uab.cat
1
GUIÓN
1.
Introducción
2.
Estudios con medicamentos
3.
Estudios con productos
sanitarios
4.
El seguro
5.
Protección de datos
6.
Actores
7.
Documentos
8.
Diseño del ensayo
9.
Modificaciones, notificaciones e informes
10. En resumen
2
3
1. INTRODUCCIÓN
1. INTRODUCCIÓN
• Unidad de ensayos clínicos de Farmacia
• CEIC
psune@vhebron.net
DUDAS, PROBLEMAS
4
1. INTRODUCCIÓN
En general, todos los estudios clínicos con medicamentos serán:
1. Ensayos clínicos 2. Estudios post-autorización (EPAs)
Y requerirán de…
Autorización delCEIC
Autorización de la AEMPS
Una póliza de seguro
*
*5
1. INTRODUCCIÓN
6
7
2. ESTUDIOS CON MEDICAMENTOS
2. ESTUDIOS CON MEDICAMENTOS
• Estudios Intervencionistas: Ensayos clínicos.
8
• Estudios Observacionales: EPAs.
http://www.aemps.es/actividad/invClinica/estudiosPostautorizacion.htm9
2. ESTUDIOS CON MEDICAMENTOS
2. ESTUDIOS CON MEDICAMENTOS
Capítulo VIII del RD 223/2004: Normas de BPC
DATOS
DERECHOS
ENSAYOS CLÍNICOS NORMAS DE BPC
10
2. ESTUDIOS CON MEDICAMENTOS
Su incumplimiento puede conllevar acciones legales en forma de sanciones de tipo económico
ENSAYOS CLÍNICOS NORMAS DE BPC
Capítulos VIII y IX del RD 223/2004
Los actores de la películaPromotorMonitorInvestigador
11
• INFRACCIONES GRAVES
• Realizar EC sin ajustarse al protocolo
• Información no veraz
• Mala actuación del CEIC
• INFRACCIONES MUY GRAVES
• Realizar EC sin autorización
• Realizar EC sin CI
• No comunicar RA
2. ESTUDIOS CON MEDICAMENTOS
LEY 29/2006: CAPÍTULO II
ENSAYOS CLÍNICOS NORMAS DE BPC
12
2. ESTUDIOS CON MEDICAMENTOSENSAYOS CLÍNICOS Definición legal
13
2. ESTUDIOS CON MEDICAMENTOSENSAYOS CLÍNICOS Definición conceptual
• Son estudios experimentales con asignación al azar
• Se emplea una intervención que normalmente difiere del habitual
• Son siempre prospectivos
14
2. ESTUDIOS CON MEDICAMENTOS
• Asignación aleatoria a recibir un medicamento
• Cualquier estudio que no cumpla las condiciones que definen un EPA
ENSAYOS CLÍNICOS Autorización
15
2. ESTUDIOS CON MEDICAMENTOS
• Medicamento
prescrito
de
manera
habitual,
según
las condiciones de autorización (ficha técnica)
• Asignación no decidida de antemano
• No se aplican intervenciones extraordinarias
farmacoepi@aemps.es
EPA Definición
16
2. ESTUDIOS CON MEDICAMENTOS
• Estudio
fase
III,
multicéntrico,
aleatorizado,
doble
ciego,
que
compara XXXXX más el mejor tratamiento de soporte frente a placebo más el mejor tratamiento
de
soporte,
en
pacientes
con
cáncer
gástrico
avanzado
tras
progresión a quimioterapia sistémica previa.
• Estudio
en
fase
III,
aleatorizado,
doble
ciego
y
controlado
con
placebo para investigar la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de XXXXX frente a placebo como parte de una pauta con peginterferon alfa‐2a y ribavirina en sujetos
infectados
por
el
genotipo
1
de
la
hepatitis
C
que
han
recidivado
tras un tratamiento previo basado en interferon
• Un
estudio
aleatorizado,
doble
ciego
para
evaluar
la
eficacia
y
seguridad del
uso
profiláctico
de
XXXXX
frente
a
ganciclovir
oral
para
la
prevención
de
la
enfermedad
por
citomegalovirus
en
receptores
de
trasplantes ortotópicos de hígado.
ENSAYOS CLÍNICOS Ejemplos
17
2. ESTUDIOS CON MEDICAMENTOS
• Estudio
fase
I,
abierto,
de
escalada
de
dosis
del
fármaco
XXXXX
en administración oral en sujetos con tumores sólidos avanzados seguido de una cohorte de expansión a sujetos con enfermedad medible.
• Estudio
fase
II,
multicéntrico,
abierto,
de
XXXXX
administrado
por
vía intravenosa
una
vez
por
semana,
en
pacientes
con
cáncer
de
pulmón
de
células
no
pequeñas
avanzado
que
han
recibido
al
menos
dos
líneas
de quimioterapia previa.
ENSAYOS CLÍNICOS Ejemplos
18
2. ESTUDIOS CON MEDICAMENTOSEPA Ejemplos
• Experiencia a largo plazo con XXXXX en la práctica clínica habitual. Clasificación AEMPS como EPA‐SP.
• Programa de Registro Europeo de XXXXX®. Clasificación AEMPS como EPA‐LA.
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2. ESTUDIOS CON MEDICAMENTOSEPA Ejemplos
• Estudio observacional, postautorización, retrospectivo para determinar el fenotipo clínico de los pacientes con cáncer de
XXXXX en primera línea de tratamiento con XXXXX®
que hayan alcanzado una larga supervivencia libre de progresión.
Clasificación AEMPS como EPA‐OD.
• Estudio de prevalencia de la fibrilación auricular en urgencias. Clasificación AEMPS como no‐EPA.
20
2. ESTUDIOS CON MEDICAMENTOSClasifícalos
21
2. ESTUDIOS CON MEDICAMENTOSClasifícalos
22
2. ESTUDIOS CON MEDICAMENTOSClasifícalos
• Combinació
de XXXXX ® i XXXXX ® amb catèter com a alternativa a l'anestèsia intradural en XXXXX.
23
2. ESTUDIOS CON MEDICAMENTOSClasifícalos
• Combinació
de XXXXX ® i XXXXX ® amb catèter com a alternativa a l'anestèsia intradural en XXXXX.
Todos aquellos estudios que cumplen con los criterios de ensayo clínico indicados
en el algoritmo que consta en el Anexo I, deberán obtener la autorización de la
Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios con carácter previo a
su realización.
Por tanto, todos aquellos estudios en que se asigne a los pacientes de forma
aleatoria a recibir un determinado medicamento, tienen la consideración de
ensayos clínicos con medicamentos. El hecho de que en un ensayo todos los
medicamentos se utilicen de acuerdo con las condiciones de uso autorizadas o
habituales, o que alguno de los tratamientos que se comparan no sea un
medicamento (ej. Cirugía versus medicamentos, o medicamentos versus productos
sanitarios) no exime de la autorización de la Agencia.24
2. ESTUDIOS CON MEDICAMENTOSClasifícalos
• Prevalencia de fracturas en mujeres con XXXXX en tratamiento crónico de glucocorticoides
A las pacientes se les realizará
una radiografía lateral de columna dorsolumbar
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2. ESTUDIOS CON MEDICAMENTOSClasifícalos
• Prevalencia de fracturas en mujeres con XXXXX en tratamiento crónico de glucocorticoides
A las pacientes se les realizará
una radiografía lateral de columna dorsolumbar
Podríamos definir el estudio como transversal y descriptivo, con intervención no
farmacológica.
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2. ESTUDIOS CON MEDICAMENTOSClasifícalos
• Prevalencia de fracturas en mujeres con XXXXX en tratamiento crónico de glucocorticoides
A las pacientes se les realizará
una radiografía lateral de columna dorsolumbar
Podríamos definir el estudio como transversal y descriptivo, con intervención no
farmacológica.
Clasificado por la AEMPS como ensayo clínico: se realiza una exploración
extraordinaria.
27
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3. ESTUDIOS CON PRODUCTOS SANITARIOS
3. ESTUDIOS CON PRODUCTOS SANITARIOS
Definición
29
3. ESTUDIOS CON PRODUCTOS SANITARIOS
• El sector de Productos Sanitarios es muy diverso
30
3. ESTUDIOS CON PRODUCTOS SANITARIOS
Aunque se asigne a los pacientes de forma aleatoria (a diferencia de lo que pasa con los medicamentos)
Autorización
31
• Estudio aleatorizado, multicéntrico, internacional y del clavo trocantéreo XXXXX™
vs el clavo trocantéreo XXXXX™
en pacientes con fracturas trocantéreas.
• Seguridad y eficacia del catéter XXXXX en el ictus isquémico: ensayo clínico
abierto.
• Estudio de la influencia de la educación a los pacientes con hipertensión
pulmonar en su adherencia al tratamiento con el fármaco XXXXX®
administrado
mediante el inhalador XXXXXX™
y valorado mediante el sistema de registro de
medicación XXXXX™.
3. ESTUDIOS CON PRODUCTOS SANITARIOS
Ejemplo
32
33
4. EL SEGURO
4. EL SEGURO
• RD 223/2004, art 8: Es obligatorio
• Posible excepción si:– Uso autorizado del medicamento
– Ausencia de riesgos
• El responsable de contratarlo es el promotor
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35
5. PROTECCIÓN DE DATOS
5. PROTECCIÓN DE DATOS
• Ley
Orgánica
15,1999,
de
13
de
diciembre,
de
Protección
de Datos de carácter personal
• Real Decreto 1720, de 21 de diciembre, por el que se aprueba el reglamento de desarrollo de la Ley Orgánica 15/1999
• Ley
41/2022,
de
14
de
noviembre,
reguladora
de
la autonomía
del
paciente
y
de
derechos
y
obligaciones
en
materia de información y documentación clínica
36
NORMATIVA APLICABLE
• Declaración de Helsinki, artículo 11: Es un deber del médico.
• RD 223/2004, artículo 3: cumplimiento de la LOPD.
• LOPD:
37
5. PROTECCIÓN DE DATOSNORMATIVA APLICABLE
5. PROTECCIÓN DE DATOS
38
DEFINICIONES
5. PROTECCIÓN DE DATOS
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INVESTIGADOR LOPDObtener el Consentimiento
Trabajar con datos disociados
Aquellos estudios que no requieran una entrevista con el paciente pero que tengan acceso a sus datos de salud, y a datos de carácter personal (por ejemplo, historia clínica), precisarán, por lo general, la obtención del consentimiento informado, aunque en la recogida datos se disocie la información
CRD
NO USAR INICIALES !
5. PROTECCIÓN DE DATOS
• ACCESO
• RECTIFICACIÓN Y CANCELACIÓN
• OPOSICIÓN
40
DERECHOS DEL PACIENTE
41
6. ACTORES
6. ACTORES
• Individuo,
empresa,
institución
u
organización responsable
del
inicio,
gestión
y/o
financiación
de
un
ensayo clínico.
• Responsabilidades:– Control y garantía de calidad (CRO, monitor)
– Suministro de los medicamentos en investigación
– Comunicación de AAG
– Acordar con el IP el tto de los datos 42
EL PROMOTOR
6. ACTORES
• Profesional
capacitado
con
la
necesaria
competencia
clínica, elegido
por
el
promotor,
que
se
encarga
del
seguimiento
directo
de
la
realización
del
ensayo.
Sirve
de
vínculo
entre
el promotor
y
el
investigador
principal,
cuando
éstos
no
concurran en la misma persona.
• No debe formar parte del equipo investigador.
• Responsabilidades:
– Interlocutor entre el promotor y el investigador
– Comprobar el cumplimiento del protocolo 43
EL MONITOR
6. ACTORES
• Es
la
profesional
responsable
de
la
realización
del ensayo clínico en un centro.
• Responsabilidades:– Debe conocer y ajustarse a la guía de BPC.– Informar y obtener el CI de los pacientes
– Mantener la confidencialidad de los registros
– Notificar los AA al promotor
– Comprobar el cumplimiento del protocolo44
EL INVESTIGADOR
45
7. DOCUMENTOS
7. DOCUMENTOS
46
• Los documentos más importantes son:
7.1. El PROTOCOLO
7.2. El manual del investigador (o ficha técnica si el medicamento está
autorizaco)
7.3. La HIP/CI
7. DOCUMENTOS
47
7.1. EL PROTOCOLOContenido regulado por:
• Normas de BPC (CPMP/ICH/135/95),
Sección 6
• Aclaraciones al RD 223/2004 (versión
nº6, Mayo de 2008), Anexo II.
http://www.consort-statement.org/consort-statement/
Debe incluir los siguientes aspectos:
• 6.1. Información general
• 6.2. Justificación
• 6.3. Objetivo y finalidad del ensayo
• 6.4. Diseño del ensayo
• 6.5. Selección y retirada de los sujetos
• 6.6. Tratamiento de los sujetos
• 6.7. Valoración de la eficacia
• 6.8. Valoración de la seguridad
• 6.9. Estadística
• 6.10. Acceso directo a los datos/doc fuente
• 6.11. Control y garantía de calidad
• 6.12. Ética
• 6.13. Manejo de datos y archivo de registros
• 6.14. Financiación y seguros
• 6.15. Política de Publicación
Resumen del protocolo
• Obligatorio cuando el protocolo se
presenta en inglés.
• Ha de estar en castellano• Su estructura ha de seguir los dispuesto
en
48
7.2. MANUAL DEL INVESTIGADOR
• Normas de BPC (CPMP/ICH/135/95), Sección 7
49
7.3. HIP/CI
50
7.3. HIP/CI
51
52
8. DISEÑO DEL ENSAYO
8. DISEÑO DEL ENSAYO
La asignación aleatoria y el enmascaramiento son las dos técnicas usadas en el ensayo clínico para minimizar los sesgos.
53
54
ALEATORIZACIÓN
• Evita el sesgo de selección
8. DISEÑO DEL ENSAYO
8. DISEÑO DEL ENSAYO
Asignación aleatoria simple
1. Generación de la secuencia
Asignación aleatoria por bloques
55
ALEATORIZACIÓN
2. Ocultación de la asignación
56
ALEATORIZACIÓN
8. DISEÑO DEL ENSAYO
• Evita el sesgo de evaluación/observación
• Permite el uso de placebo
• Tipos de enmascaramiento
• A veces el doble ciego no está
indicado
57
ENMASCARAMIENTO
8. DISEÑO DEL ENSAYO
58
ESTRATIFICACIÓN
8. DISEÑO DEL ENSAYO
– Placebo – Tratamiento habitual
– Diferentes dosis de un fármaco
– No tratamiento, medidas de soporte habituales
– Controles históricos
Declaración de Helsinki, art 32.
ICH Topic E 10: Choice of Control Group in clinical trials
59
ELECCIÓN DEL GRUPO CONTROL
8. DISEÑO DEL ENSAYO
60
PLACEBO
8. DISEÑO DEL ENSAYO
• No existe un tratamiento estándar.
• El tratamiento estándar es ineficaz o de eficacia no probada.
• Posibilidad de tratamiento de rescate.
• No implique un riesgo inaceptable.
61
EL USO ÉTICO DEL PLACEBO
8. DISEÑO DEL ENSAYO
62
9. MODIFICACIONES, NOTIFICACIONES E INFORMES
9. MODIFICACIONES, NOTIFICACIONES e INFORMES• 9.1. MODIFICACIÓN DE LAS CONDICIONES DE AUTORIZACIÓN
DE ENSAYOS CLÍNICOS: ENMIENDAS
• 9.2. NOTIFICACIONES DE
9.2.1. SOSPECHAS DE REACCIONES ADVERSAS
9.2.2. DESVIACIONES DE PROTOCOLO
• 9.3. INFORMES:
9.3.1. ANUAL DE SEGUIMIENTO
9.3.2. DE SEGURIDAD
9.3.3. FINAL63
9.1. MODIFICACIONES
• Artículo 25 del RD 223/2004• Directrices 2010/C 82/01• Requieren dictamen favorable del CEIC y de la
AEMPS
• Pueden ser relevantes, no relevantes o de aplicación inmediata
• Corresponde al promotor evaluar si una enmienda es relevante
• Donde dice... Ahora dice...
64
9.2.1. ACONTECIMIENTOS ADVERSOS
• Acontecimiento Adverso Grave– Muerte
– Peligro vital– Requiere hospitalización o la prolonga– Incapacidad persistente o significativa– Anormalidad congénita/defecto de nacimiento
– Se considere clínicamente relevante desde el punto de vista médico
65
Capítulo XI del RD 223/2004
• Acontecimiento Adverso InesperadoNo se corresponde con el MI ni con la FT
• Información mínima a notificar: ICH E2B.
• Detalles del AADescripción de signos y síntomas, gravedad, fecha de inicio, fecha de fin o
duración, información sobre la reintroducción del fármaco, desenlace,
tratamiento administrado, pruebas relevantes.
• Relación de causalidadNo existe un estándar. Sospecha/No sospecha.
66
9.2.1. ACONTECIMIENTOS ADVERSOS
67
9.2.1. ACONTECIMIENTOS ADVERSOS
INMEDIATAMENTE
15 DÍAS7 DÍAS, si muerte o peligro de vida
NOTIFICACIÓN de SOSPECHAS de REACCIONES
ADVERSAS GRAVES e INESPERADAS
9.2.3. DESVIACIONES
68
9.2.3. DESVIACIONES
69
9.3. INFORMES
9.3.1. INFORMES DE SEGUIMIENTO: INFORME ANUAL
9.3.2. INFORMES DE SEGURIDAD
9.3.3. INFORME FINAL
70
9.3.1. INFORME ANUAL
71
INFORME ANUAL: indicar el periodo que comprende el informe(al introducir en Hipócrates comprobar que está el informe anual previo) A. Identificación del ensayo
1. Título el estudio 2. Código de protocolo 3. Nº EUDRACT 4. Nombre del Promotor
B. Países y centros participantes en España
5. Listado de centros participantes y los IP de cada centro 6. Nombre del CEIC de Referencia
Ejemplo: Listado de centros participantes IP HOSPITAL Vall d´hebron (CEIC de Referencia), Barcelona
Dr. Filomeno
Hospital Ramón y Cajal, Madrid Dr. García
72
9.3.1. INFORME ANUAL
A. Fechas 1. Fecha de aprobación del CEIC de Referencia 2. Fecha de autorización de la AEMPS 3. Fecha de la visita de inicio del ensayo en cada centro 4. Fecha de la inclusión del primer paciente en cada centro 5. Fecha prevista de la última visita del último paciente
Para los ítems 9, 10 y 11 usar la siguiente tabla de ejemplo: Centro
Fecha de la visita de inicio
Fecha de la inclusión del primer paciente
Fecha prevista de la última visita del último paciente
HOSPITAL Vall d´hebron 25/03/2009 25/05/2009 Durante el 2011 Hospital Ramón y Cajal 23/05/2009 22/06/2009 Abril de 2011 B. Versiones actuales y modificaciones presentadas (durante el periodo que comprende el
informe) 6. del protocolo 7. de la HIP/CI 8. del Manual del Investigador
73
9.3.1. INFORME ANUAL
A. Sospechas de reacciones adversas graves e inesperadas asociadas al medicamento en investigación 1. Centro (ciudad) 2. Paciente 3. Fecha 4. Descripción del caso
Ejemplo: Centro Paciente Fecha Descripción del caso
HOSPITAL Vall d´hebron
001 26/12/2009 Neutropenia febril
Hospital Ramón y Cajal
045 13/09/2009 Hemorragia digestiva alta
74
9.3.1. INFORME ANUAL
75
9.3.1. INFORME ANUAL
76
9.3.1. INFORME ANUAL
9.3.2. INFORME PERIÓDICO DE SEGURIDAD
77
9.3.3. INFORME FINAL
• TIPOS DE FINALIZACIÓN
– ANTICIPADA/PREMATURA: EC discontinuado
– NORMAL/según PROTOCOLO: EC completado
78
9.3.3. INFORME FINAL
• Notificación en el plazo de 90 días (si finalización anticipada, en 15 días)
• Un año despúes, el informe final
79
10. En resumen
• En
general,
los
estudios
clínicos
con
medicamentos
son ensayos clínicos o estudios post‐autorización.
• Los
ensayos
clínicos
con
medicamentos
requieren autorización
del
CEIC,
autorización
de
la
AEMPS
y
una
póliza
de seguro.
• El cumplimiento de las normas de BPC supone una garantía de la validez de los datos y los resultados, y una garantía del
respeto a los principios éticos.
80
10. En resumen
• El protocolo y la HIP/CI son los documentos más importantes
• Durante
el
estudio
se
realizarán
enmiendas,
se
notificarán sospechas
de
reacciones
adversas
y
desviaciones
de
protocolo, y se realizarán informes de seguimiento.
• Información sobre investigación clínica en España: http://www.aemps.es/invClinica/home.htm
http://www.icf.uab.es/es/productes/publi/llibres/index.htmlen Europa: http://ec.europa.eu/health/human‐use/clinical‐trials/index_en.htm
81
Y por último
82