Alteraciones moleculares de las lesiones tisulares inducidas por la

hiperglicemia crónica

Dr. Hector SimosaR3 de Medicina Interna

Fisiopatología de la Diabetes Mellitus

• Hiperglicemia Sostenida • Resistencia a la acción de la Insulina

SIGNOS Y SINTOMAS DE DIABETES MELLITUS

> 30 años < 30 años + +

Diabetes Tipo 1 Diabetes Tipo 2

COMPLICACIONESGac Méd Méx Vol. 140 No. 4, 2004

Complicaciones de la Diabetes Mellitus

• Aguda– Cetoacidosis– Coma hiperosmolar– Hipoglicemia

• Crónicas– Microangiopatía

• Retinopatía• Nefropatía• Neuropatía

– Macroangiopatía• Aterosclerosis

“Este tipo de complicaciones emerge por influencias genéticas sobre las cuales se yuxtaponen trastornos metabólicos y hemodinámicos, que tiene como característica anatómica el engrosamiento de las membranas basales de los vasos capilares, lo que posteriormente conduce a angiopatía oclusiva, hipoxia y daño del tejido.”

Gac Méd Méx Vol. 140 No. 4, 2004

Hiperglucemia

• Daño endotelial

• Alteración en la expresión de genes

• Cambios Químicos y funcionales de proteínas

•Sustancias Vasoactivas

NOET-1

•Factores procoagulantes

•Aumenta expresión del PAI-1•Proteinas de la matriz extracelular

•Citocinas y factores de crecimiento (VEGF, TGF-β, TNF-α)

Engrosamiento membrana Basal

Ruptura de barrera de permeabilidad vascularMigración de leucocitosInflamación NeovascularizaciónAcumulación de Matriz extracelular

Inhibición de metaloproteinasas

NEUROPATIA NEFROPATIA RETINOPATIA

Gac Méd Méx Vol. 140 No. 4, 2004

Mecanismos Inductores de la Lesión

• Glucación

• Vía del sorbitol

• Vía de las hexosaminas

• Activación de Proteína Cinasa

• Estrés oxidativo

Gac Méd Méx Vol. 140 No. 4, 2004

GLUCACIÓN

• Modificaciones de las proteinas inducidas por carbohidratos.

FRUCTOSAMINA

α-oxoaldehidos

3-desoxiglucosonaMetilglioxalGlioxal

Residuos LIS y ARG

AGEs

Glicolisis:

-Ga3-P

-Dha-PGac Méd Méx Vol. 140 No. 4, 2004

Regulación de los AGEsGSHGSSG

α-oxoaldehidos

3-desoxiglucosonaMetilglioxalGlioxal

Residuos LIS y ARG

AGEs

Glioxilasa I y II

NADPHNADPα-oxoaldehidos

3-desoxiglucosonaMetilglioxalGlioxal

Residuos LIS y ARG

AGEs

Oxoaldehido reductasa

Degradación de productos de Amadori por amadoriasas: fructosaminasa

Bis(lysyl)imidazolium

Hidroimidazolonas

Monolisil

Carboxymetil-lisina

(VCAM)

Fibroblastos

Producción de colágeno

Glycobiology vol. 15 no. 7 pp. 16R–28R, 2005

RECEPTORES de AGEs

• Lactoferrin, scavenger receptors types I and II, oligosaccharyl transferase-48 (OST-48), 80K-H phosphoprotein, galectin-3, and CD36

• (El Khoury et al.1994; Vlassara et al., 1995; Li et al., 1996; Ohgami et al., 2002).

Glycobiology vol. 15 no. 7 pp. 16R–28R, 2005

RAGE

Receptores multiligando:

Péptidos amiloide-β

S/100-Calgranulina

Mac-1

AGEs ROS

Procesos Inflamatorios

Promueve la producción y acumulación de..

Complicaciones Diabéticas Amplificación de Inflamación Envejecimiento

RAGE: FUNCION y TTO

•Oligosacaril-transferasa (AGE-RI)•Fosfoproteína 80K-H (AGE-R2)•Galectina-3 (AGE-R3)•Megalina y receptores carroñeros (scavenger) (ScR-II y CD36).

Endocitosis y degradación de sus ligandos

En los macrófagos, estimula (IL-1) y FNT alfa.

En los glomérulos renales induce la síntesis de colágeno tipo IV

glomeruloesclerosis

Mecanismos de señalización mediados por la NADPH oxidasa y ERO.

Agiliza la respuesta inflamatoria al estimular la proliferación de macrófagos, músculo liso arterial, aumentar la expresión de citocinas proinflamatorias y PAI-1

VIA DEL SORBITOL

Gac Méd Méx Vol. 140 No. 4, 2004

Vía del Sorbitol

• También llamada vía de los Polioles.

• Conflicto:– ¿Es necesaria la hiperglucemia?

Fuente: Bioquimica de Harper. 16ed.

Gac Méd Méx Vol. 140 No. 4, 2004

Vía del Sorbitol

• Sorbitol Estrés Osmótico de la Célula

Cataratas en cristalinos

FRUCTOSA

NADH

Metabolitos

AGEs

Estrés oxidativo

Alteraciones Enzimáticas

Resistencia a la insulina

Gac Méd Méx Vol. 140 No. 4, 2004

Vía de las HexosaminasFRUCTOSA

FRUCTOSA-6-PGLUTAMINA

GLUCOSAMINA-6-P

Glutamina:fructosa-6-p amido transferasa

UDP-N-acetilglucosamina

UDP-N-acetilgalactosaminaFormación de proteoglicanos y glicoproteinas

TGF-αTGF-β1PAI-1Resistencia a Insulina

N-acetilglucosaminidación

Activación factores de transcripción:

Sp-1CREBPSTAT-5

Estrés sobre retículo endoplásmico

NF-kB y Caspasas

Activación de PKC

• HIPERGLICEMIA DHAP y G3P

DAG

Activación PKC

PAI-1 y TGF-β ET-1 y NO

Retina

microaneurismasPermeabilidad vascular

Glomérulo Renal

Proliferación de la matriz/ expresión de VEGF

O2

Nervios Periféricos

Flujo sanguineo

Gac Méd Méx Vol. 140 No. 4, 2004

Estrés Oxidativo

Glutation ReducidoNADPH

EROH2O2OHO-

Resistencia a la Insulina

Evitan traslación del Glut4

-NF-κB

-Modificación Oxidativa de Macromoléculas

Expresión alterada de genes

Gac Méd Méx Vol. 140 No. 4, 2004

Especies Reactivas de Oxigeno

Gac Méd Méx Vol. 140 No. 4, 2004

Sociedad Chilena de Retinopatía Diabética, programa de prevención 2008

ESCALA ETDRS

RDNP LEVE

RDNP MODERADA

Anomalías Microvasculares Intraretinianas

RDNP SEVERA

Retinopatía Diabética Proliferativa

Sociedad Chilena de Retinopatía Diabética, programa de prevención 2008

Maculopatía Diabética

Retinopatía Diabética en el nuevo milenio. Diagnóstico y Tratamiento. Sociedad Española de Oftalmología

Aplicación de láser en retina

TRATAMIENTO PROPUESTO

INHIBIDORES DE LA ALDOSA REDUCTASA-----Sorbinil y Tolrestat

ESTIMULADORES DEL FCDEP/INHIBIDORES DEL FCEV

AMINOGUANIDINAS----Inhibidores de PGA

PIRIDOXAMINA-----Inhibidor de PGA BERAPROST SÖDICO-----análogo de las

prostaglandinas I2, protege los pericitos y disminuye la hiperpermeabilidad vascular

Retinopatía Diabética en el nuevo milenio. Diagnóstico y Tratamiento. Sociedad Española de Oftalmología

TRATAMIENTO ACTUAL

AVASTIN-----administración intraocular (Edema Macular Diabético)

Pan-American Collaborative Retina Study Group (PACORES)

Retinopatía Diabética en el nuevo milenio. Diagnóstico y Tratamiento. Sociedad Española de Oftalmología

CLASIFICACION DE WAGNER

Armstron DG, Diabetes Care 21(5): 855-859, 1998

PIE DIABÉTICOPIE DIABÉTICO

Clasificación Clasificación Universidad de Texas,Universidad de Texas, San Antonio-USASan Antonio-USA

Isquemia No No Si Si

Infección No Si No Si

Grado/ Estadio A B C D

I (dermis) 0% 8% 20% 50%

II (tendón-cápsula) 0% 29% 25% 100%

III (hueso-articulac) 0% 92% 100% 100%

ARTROPATIA DE CHARCOT

•SE DEFINE COMO LA SUBLUXACIÓN PLANTAR DEL TARSO, PÉRDIDA DE LA CONCAVIDAD MEDIAL DEL PIE CAUSADA POR EL DESPLAZAMIENTO DE LA ARTICULACIÓN CALCÁNEO-ASTRAGALINA, ASOCIADA O NO A LA LUXACIÓN TARSOMETATARSAL

ETAPAS DEL PIE DE CHARCOT

I. AGUDO PIE CON UN TRAUMATISMO LEVE A MODERADO, SIN HERIDA, ROJO, CALIENTE, TUMEFACTO, CON PULSOS MARCADOS. RADIOGRAFIA NORMAL.

II. DISOLUCION DOS A TRES SEMANAS DESPUES LA TEMPERATURA ES NORMAL; EN LA RADIOGRAFIA SE OBSERVAN HUESOS EN DISOLUCION Y FRAGMENTACION

III. DEFORMIDAD FRACTURAS Y COLAPSOS DE LAS ARTICULACIONES PROVOCAN CAIDA DEL ARCO DEL PIE Y DEFORMIDAD

IV. ULCERACION AL AUMENTAR LA PRESION EN CIERTOS PUNTOS : HIPERQUERATOSIS, HEMORRAGIA, NECROSIS, ULCERACION, INFECCION

SANDERS LJ Y COL. CHARCOT FOOT IN THE DIABETIC FOOT. 1999

Sociedad Mexicana de Nefropatía diabética, 2006

KIDNEY DISEASE OUTCOMES QUALITY INITIATIVE

Estructura básica de la Pared del Estructura básica de la Pared del capilar glomerularcapilar glomerular

Estructura básica de la Pared del Estructura básica de la Pared del capilar glomerularcapilar glomerular

BASES MOLECULARES DE LA BARRERA DE FILTRACION GLOMERULAR-SINDROME BASES MOLECULARES DE LA BARRERA DE FILTRACION GLOMERULAR-SINDROME

NEFROTICO CORTICORRESISTENTE. STELLA MARIS DIEGUEZNEFROTICO CORTICORRESISTENTE. STELLA MARIS DIEGUEZ BASES MOLECULARES DE LA BARRERA DE FILTRACION GLOMERULAR-SINDROME BASES MOLECULARES DE LA BARRERA DE FILTRACION GLOMERULAR-SINDROME

NEFROTICO CORTICORRESISTENTE. STELLA MARIS DIEGUEZNEFROTICO CORTICORRESISTENTE. STELLA MARIS DIEGUEZ

Colágeno tipo IV Colágeno tipo IV Colágeno tipo IV Colágeno tipo IV

Cadenas del colágenoCadenas del colágeno conectadas por el dominio S7 conectadas por el dominio S7 Cadenas del colágenoCadenas del colágeno conectadas por el dominio S7 conectadas por el dominio S7

MEMBRANA BASAL GLOMERULARMEMBRANA BASAL GLOMERULAR MEMBRANA BASAL GLOMERULARMEMBRANA BASAL GLOMERULAR

BASES MOLECULARES DE LA BARRERA DE FILTRACION GLOMERULAR-SINDROME BASES MOLECULARES DE LA BARRERA DE FILTRACION GLOMERULAR-SINDROME NEFROTICO CORTICORRESISTENTE. STELLA MARIS DIEGUEZ NEFROTICO CORTICORRESISTENTE. STELLA MARIS DIEGUEZ BASES MOLECULARES DE LA BARRERA DE FILTRACION GLOMERULAR-SINDROME BASES MOLECULARES DE LA BARRERA DE FILTRACION GLOMERULAR-SINDROME NEFROTICO CORTICORRESISTENTE. STELLA MARIS DIEGUEZ NEFROTICO CORTICORRESISTENTE. STELLA MARIS DIEGUEZ

PODOCITOS

PODOCITOS

• Citoarquitectura compleja • Posee vesículas sinápticas• Es la principal estructura celular que participa en el

mantenimiento de la MBG

• Producen el factor de crecimiento endotelial– Angiopoietina I: Principal ligando para el receptor

tirosinquinasa---promueve la angiogénesis—mejora la sobrevida endotelial—modula la permeabilidad capilar—estabiliza las Cs perivasculares.

– Angiopoietina II: es segregada ---Cs endoteliales—antagonista natural de la Angiopoietina I

Podocito / DOMINIO APICALPodocito / DOMINIO APICAL

BASES MOLECULARES DE LA BARRERA DE FILTRACION GLOMERULAR-SINDROME BASES MOLECULARES DE LA BARRERA DE FILTRACION GLOMERULAR-SINDROME NEFROTICO CORTICORRESISTENTE. STELLA MARIS DIEGUEZ NEFROTICO CORTICORRESISTENTE. STELLA MARIS DIEGUEZ BASES MOLECULARES DE LA BARRERA DE FILTRACION GLOMERULAR-SINDROME BASES MOLECULARES DE LA BARRERA DE FILTRACION GLOMERULAR-SINDROME NEFROTICO CORTICORRESISTENTE. STELLA MARIS DIEGUEZ NEFROTICO CORTICORRESISTENTE. STELLA MARIS DIEGUEZ

Podocito / DOMINIO BASAL O DE ANCLAJE Podocito / DOMINIO BASAL O DE ANCLAJE

BASES MOLECULARES DE LA BARRERA DE FILTRACION GLOMERULAR-SINDROME NEFROTICO CORTICORRESISTENTE. STELLA MARIS DIEGUEZ BASES MOLECULARES DE LA BARRERA DE FILTRACION GLOMERULAR-SINDROME NEFROTICO CORTICORRESISTENTE. STELLA MARIS DIEGUEZ

ETAPAS DESCRIPCION

I.- HIPERTROFIA E HIPERFILTRACIÓN GLOMERULAR

Reversible

II.- LESIONEL ESTRUCTURALES GLOMERULARES

Silenciosa—normoalbuminuria---histológicamente engrosamiento de la membrana basal y expansión del mesangio

III.- NEFROPATÍA INCIPIENTE Microalbuminuria persistente---se desarrolla lesiones glomerulares con filtrado conservado al principio

IV.- NEFROPATIA MANIFIESTA Proteinuria persistente en más de 10 años de evolución con retinopatía asociada---H.A

V.- INSUFICIENCIA RENAL TERMINAL

Caída del filtrado glomerular, H.A con renina baja. Histológicamente glomeruloesclerosis nodular

CLASIFICACIÓN DE MOGENSEN

ALAD,2007

MUCHAS GRACIAS

• “Dios es nuestro amparo y fortaleza, nuestro pronto auxilio en las tribulaciones. Por tanto, no temeremos, aunque la tierra sea removida, Y se traspasen los montes al corazón del mar”

» Salmos 46: 1-2

Gracias

• “Humildad es la característica que define a una persona modesta, alguien que no se cree mejor o más importante que los demás en ningún aspecto. Es la ausencia de soberbia.”

“Una persona sabia actúa sin proclamar sus resultados. Archiva sus méritos y no se queda arrogantemente en ellos, no desea demostrar su ‘superioridad’.” – Tao Te Ching (el libro del camino y de su virtud) Autor: Lao Tzu.

• OTRAS LAMINAS….

INSULINA

GLUCAGON

CORTISOL

ADRENALINA

Neoglucogénesis - Integración