ÓRGANOS Y ÓRGANOS Y CÉLULAS CÉLULAS

LINFOIDESLINFOIDES

SISTEMA SISTEMA INMUNEINMUNE

SISTEMASISTEMA INMUNEINMUNE INNATAINNATA

Péptidos Péptidos antimicrobianosantimicrobianos

Fagocitos Fagocitos (Macrófagos, PMNs, (Macrófagos, PMNs, Monocitos, DCs)Monocitos, DCs)

Linfocitos NKLinfocitos NKSistema del Sistema del

complementocomplementoActivación del Sist. Activación del Sist.

Inmune AdaptativoInmune Adaptativo

ADQUIRIDA ADQUIRIDA (ADAPTATIVA)(ADAPTATIVA)

Linfocitos BLinfocitos B -Anticuerpos -Anticuerpos

Linfocitos TLinfocitos T - Citotoxicidad - Citotoxicidad - Secreción citoquinas - Secreción citoquinas

- Activación Células B- Activación Células B

INMUNIDAD INNATA:INMUNIDAD INNATA:Células NKCélulas NK

INMUNIDAD INNATA:INMUNIDAD INNATA:Células NKCélulas NK

INMUNIDAD INMUNIDAD ACTIVAACTIVA

INMUNIDAD ACTIVAINMUNIDAD ACTIVA

ÓRGANOS ÓRGANOS LINFOIDESLINFOIDES

CENTRALESCENTRALES

M É D U L A M É D U L A Ó S E A Ó S E A

CUADRO CUADRO HEMATOPOYÉTICO HEMATOPOYÉTICO DE DE DIFERENCIACIÓN DIFERENCIACIÓN CELULARCELULAR

Bursa de Fabricius (aves)Médula ósea (mamíf.)

TimoLinaje T

Linaje B

Linfocito T

Linfocito B

Sangre

Sangre, Ganglios

Ganglios linfáticosBazoMucosas y pielTejidos linfoides

Re-circulación

Re-circulación

LINFOPOYESISLINFOPOYESIS

VÍAS DE DIFERENCIACIÓN DE VÍAS DE DIFERENCIACIÓN DE CÉLULAS BCÉLULAS B

Pre-Pro B Pre-B1 Pre-B2 BPro B

Cadena Citop.

Cadena pesada + cadena ligerasubrogada

Cadena “pesada”+ Cadena ligera

Antigeno IndependienteAntigeno Independiente Antigeno DependienteAntigeno Dependiente

Célula IgG “Memoria”

“Plasmablasto”

D--->JH VH-->DJH VL-->JL

2 cadenas ligeras (2 cadenas ligeras ( or or ))2 cadenas pesadas (5 isotipos: IgG, 2 cadenas pesadas (5 isotipos: IgG,

M, A, D, E)M, A, D, E)2 Sitios de unión (Divalente)2 Sitios de unión (Divalente)Secretada a la circulaciónSecretada a la circulaciónSe une al Ag. solubleSe une al Ag. soluble

2 Cadenas 2 Cadenas // (95%) o (95%) o // (5%) (5%)1 Sitio de unión (Monovalente)1 Sitio de unión (Monovalente)Unido a la membrana, no se secretaUnido a la membrana, no se secretaSe une al Complejo Ag - MHCSe une al Complejo Ag - MHC

Zap 70

fyn lck

V V

C C

CH1

CH2

CH3

CH2

CH3

CH1

CL CL

VL VL

VH VH

Igg Igg

Blk, Fyn or Lyn

RECEPTORES Ag. - Linfocitos B & T

Ag

Ag

Médula óseaMédula ósea Ganglios, Bazo, Tracto gastrointestinalGanglios, Bazo, Tracto gastrointestinal

CD4+ helper T cell

CD40L

MHC Class II

CD40

macrophage

Célula B madura, natural

B7.2/CD27

T I M OT I M O

TIMOTIMO

Corteza TímicaCorteza Tímica

Médula Médula TímicaTímica

LOBULILLO TÍMICO : LOBULILLO TÍMICO : EstructuraEstructura

LOBULILLO TÍMICO : LinfopoyesisLOBULILLO TÍMICO : Linfopoyesis

Marcadores antigénicos CD del Desarrollo Marcadores antigénicos CD del Desarrollo de las Células Tde las Células T

ÓRGANOS ÓRGANOS LINFOIDESLINFOIDES

PERIFÉRICOSPERIFÉRICOS

GANGLIO LINFÁTICOGANGLIO LINFÁTICO

Ganglio Ganglio linfático: linfático: PanorámicaPanorámica

AreasB

Area T

Folículo

Gangliolinfático

arteria

vena

Linfáticoeferente

Linfáticoaferente

Linfáticoaferente

AreasB

Areas T

Foliculo primario

Ag

Ag

Ag

Linfocitos

Linfáticoeferente

Linfáticoaferente

Linfáticoaferente

antígenos

1- Los antígenos ingresan por linfa.

3- Los linfocitos B se dirigen a los folículos y los T a las áreas T.

Linfocitos

2- Los linfocitos ingresan por sangre

Linfáticoeferente

Linfáticoaferente

Linfáticoaferente

4- Los linfocitos que reconocen el antígeno quedan en el ganglio, se activan y proliferan.

Centro Germinal

5- Los linfocitos que no reconocen el antigeno dejan el ganglio via la linfa.

Linfáticoeferente

Linfáticoaferente

Linfáticoaferente

6- Luego de varios días los linfocitos que se activaron dejan el ganglio via linfa diferenciados en linfocitos efectores.

Ingreso de Linfocitos T circulantesIngreso de Linfocitos T circulantes

Ingreso de Linfocitos T circulantesIngreso de Linfocitos T circulantes

Ingreso de Linfocitos T circulantesIngreso de Linfocitos T circulantes

Ganglio Ganglio linfático: linfático:

Centro Centro germinalgerminal

Zona del MantoZona del Manto

Zona oscuraZona oscura

Zona claraZona clara

Zona Marginal

Células B en mutación y división ràpida multiplicación en la parte

profunda del C.G.

CRDs retienen Ag.

Macrófagos capturan células

B muertas

Las células B están siendo

evaluadas para afinidad Ab.

La Reacción del Centro GerminalLa Reacción del Centro Germinal

Zona oscura

Zona clara

La Reacción del Centro GerminalLa Reacción del Centro Germinal

Reclutamiento

La Reacción del Centro GerminalLa Reacción del Centro Germinal

Expansión

RetenciónDiversificación

Zona Clara

Zona oscura

Selección

ZONA OSCURA

ZONA ZONA CLARACLARA

B A Z OB A Z O

BAZOBAZO

BAZO:BAZO:

TRAMATRAMA

RETICULARRETICULAR

BazoBazo

P I E LP I E L

SISTEMA INMUNE CUTÁNEOSISTEMA INMUNE CUTÁNEO

CÉLULAS DE LANGHERANS:CÉLULAS DE LANGHERANS:

1% de las células epidemales1% de las células epidemales

25% de la superficie25% de la superficie

Captura antígenos y bajo estimulación por Captura antígenos y bajo estimulación por citocinas pro-inflamatorias, retraen sus citocinas pro-inflamatorias, retraen sus prolongaciones y migran hacia la dermis y por prolongaciones y migran hacia la dermis y por vía linfática hacia los ganglios linfáticos vía linfática hacia los ganglios linfáticos regionales.regionales.

SISTEMA INMUNE CUTÁNEOSISTEMA INMUNE CUTÁNEO

LINFOCITOSLINFOCITOS::

Linfocitos T Linfocitos T

90% perivasculares; subgrupos 90% perivasculares; subgrupos CD4+ CD4+ inductor y CD8+ supresor-citotóxico inductor y CD8+ supresor-citotóxico (relación CD4/CD8 : 0.96 dermis (relación CD4/CD8 : 0.96 dermis papilar, 0.99 dermis reticular).papilar, 0.99 dermis reticular).

2% intraepidermales2% intraepidermales

M U C O S A SM U C O S A S

M.A.L.T. : Placa de PeyerM.A.L.T. : Placa de Peyer

C É L U L A MC É L U L A M

M.A.L.T.M.A.L.T.Apéndice CecalApéndice Cecal

M.A.L.T.M.A.L.T.

Apéndice Apéndice CecalCecal

M.A.L.T.M.A.L.T.AmígdalaAmígdala

M.A.L.T.M.A.L.T.

AmígdalaAmígdala

SISTEMA INMUNE DE LAS SISTEMA INMUNE DE LAS MUCOSASMUCOSAS

LINFOCITOS:LINFOCITOS:INTRAEPITELIALES:INTRAEPITELIALES: Células T, la mayoría Células T, la mayoría CD8 + ; 10% poseen CD8 + ; 10% poseen γδγδ TCR TCR

LÁMINA PROPIA: Linfocitos B, linfocitos T, LÁMINA PROPIA: Linfocitos B, linfocitos T, plasmocitos, macrófagos, células dendríticas, plasmocitos, macrófagos, células dendríticas, eosinófilos y mastocitos.eosinófilos y mastocitos.

TEJIDO LINFOIDE ORGANIZADO: Placas de TEJIDO LINFOIDE ORGANIZADO: Placas de Peyer, amígdalas.Peyer, amígdalas.

El epitelio de la mucosa oral contiene 37 El epitelio de la mucosa oral contiene 37 veces más linfocitos T en comparación con veces más linfocitos T en comparación con la epidermis de la piel normal.la epidermis de la piel normal.La relación CD4/CD8 es casi ½ en el La relación CD4/CD8 es casi ½ en el epitelio de la mucosa bucal y ¼ en el de la epitelio de la mucosa bucal y ¼ en el de la piel.piel.No se descubrieron linfocitos B en el No se descubrieron linfocitos B en el epitelio y capa papilar de la mucosa bucal.epitelio y capa papilar de la mucosa bucal.En el epitelio de la mucosa bucal la En el epitelio de la mucosa bucal la densidad de Células de Langherans no densidad de Células de Langherans no difiere significativamente de aquella de la difiere significativamente de aquella de la piel, pero la capa papilar de la mucosa piel, pero la capa papilar de la mucosa bucal contiene significativamente menos bucal contiene significativamente menos CL que la piel.CL que la piel.

QUANTIFICATION AND DISTRIBUTION OF LYMPHOCYTE QUANTIFICATION AND DISTRIBUTION OF LYMPHOCYTE SUBSETS AND LANGERHANS CELLS IN NORMAL HUMAN SUBSETS AND LANGERHANS CELLS IN NORMAL HUMAN ORAL MUCOSA AND SKIN. ORAL MUCOSA AND SKIN. van Loon LA, , Krieg SR, , Davidson CL, , Bos JD..J Oral Pathol Med. 1989 Apr;18(4):197-201J Oral Pathol Med. 1989 Apr;18(4):197-201

HISTOFISIOLOGÍA HISTOFISIOLOGÍA LINFOIDELINFOIDE

Ausencia de señal 2

Activación

Anergia clonal o deleción

TCR MHC

APC

Tolerancia

T Cell

TCR MHC

APC

Señal 1 + Señal 2

B7

T Cell

cytokines

CD28

Activación de Linfocito T: Modelo de 2 señales

BDC

CÉLULAS DENDRÍTICAS CÉLULAS DENDRÍTICAS (APC)(APC)

Antígeno

APCAPC

Endocitosis

Receptor de Cél. T

Péptido

MHC II

CD4CD4++ T cellT cellCD4CD4++ T cellT cell

Reconocimiento de Ag. sobre una APC

CD4CD4++ T cellT cellCD4CD4++ T cellT cell

Receptor de Cél T

`Péptido

LPS

TLR4

Antigen Presenting Cell (APC)Antigen Presenting Cell (APC)

MHC II

“Señal 1”

“Señal 2”

“Señal 3”

IL-1

IL-6

IL-12

CD28

B7

IL-12 Receptor

Señal 1: Especificidad

Señal 2: Activación

Señal 3: Diferenciación

Activación de Célula T por una APC activada

CD2

APC APC MHC II

B7 (CD80/86)

Interacciones APC - Célula T

CTLA-4

CD40

CD28

B7 (CD80/86)

TCR

CD154

(CD40L)

CD58 (LFA-3)

CD4CD4++ T CellT Cell

Activation

Activation

Recognition

Adhesion

Activation

PIP2

IP3 + DAG

PLC1

Ca++

NFAT activation

calcineurin

TCR

CD4 CD45CD28

MAPK

Shc

Ras

SOS

Grb2

PKC

NFB

SEÑALIZACIÓNSEÑALIZACIÓN DEL TCR DEL TCR

(ION)(PMA)

PTK

Zap70 LckLck

TecFyn

MHC/peptide

TCR

Qa-1/V

Activated CD4+ T cell

RestingCD4+ T cell

Regulación negativa deCélulas T CD 4+ activadas

La activación de Células T induce la expresión de Moléculas de superficie funcionales

Regulatory CD8+ T cell

TCR (anti-Qa-1/V)

Activated CD8+ T cell

(+) (-)

TCR

APC

TCR

Late Activated CD4+ T cell

VLA-1Collagen

CD40L

Migración de sitios de

inflamación

Inducción y activación de Células

B - APC

CD25

CÉLULAS T CD4+ TH1 Y TH2CÉLULAS T CD4+ TH1 Y TH2

Th1Th1 IL-12 induce IL-12 induce

diferenciacióndiferenciación Producción de citocinas:Producción de citocinas:

Interferón-Interferón-Interleucina-2Interleucina-2

Patógenos intracelulares Patógenos intracelulares Activación de macrófagosActivación de macrófagos Hipersensibilidad Hipersensibilidad

retardadaretardada

Th2Th2 IL-4 induce diferenciaciónIL-4 induce diferenciación Producción de citocinas:Producción de citocinas:

Interleucina-4Interleucina-4Interleucina-5Interleucina-5Interleucina-13Interleucina-13

Patógenos extracelularesPatógenos extracelulares Activación de célula B & IgEActivación de célula B & IgE Respuesta de eosinófilosRespuesta de eosinófilos Hipersensibilidad inmediataHipersensibilidad inmediata

Inducidas por TGF –Inducidas por TGF –ββ; IL6, IL1; ; IL6, IL1; IL23IL23

Poderoso reclutador de Poderoso reclutador de neutrófilos y monocitosneutrófilos y monocitos

Participan en respuesta Participan en respuesta inflamatoria a hongos y bacteriasinflamatoria a hongos y bacterias

IL – 17; IL – 22IL – 17; IL – 22 Enfermedad inflamatorias crónica Enfermedad inflamatorias crónica

autoinmunesautoinmunes

LinfocitosLinfocitos

CD4+ CD4+

T h1T h1

& &

Th2Th2

Activación de Activación de Macrófagos por Macrófagos por

Linfocitos TLinfocitos T

ACTIVACIÓN DE LINFOCITO BACTIVACIÓN DE LINFOCITO B

Activación de Linfocito B – T independienteActivación de Linfocito B – T independiente

Activación de Activación de Linfocito B, Linfocito B,

T-T-independiente independiente

por Ag. por Ag. lipídicoslipídicos

ACTIVACIÓN ACTIVACIÓN DE DE

LINFOCITO B LINFOCITO B – dependiente de – dependiente de

CÉLULA T -CÉLULA T -

TcR

CD40-L

CélulaTh

Célula BMHC-péptido

CD40

citoquinas

Receptorescitoquinas

CD4

ACTIVACIÓN DE LINFOCITO B – T DEPENDIENTE -ACTIVACIÓN DE LINFOCITO B – T DEPENDIENTE -

Célula T

Célula B

CD40-L CD40

TcR

MHC-péptido

IL-2IL-4IL-5IL-6 Proliferación

Células de memoria Plasmocitos

Diferenciación

ACTIVACIÓN DE LINFOCITO B – T DEPENDIENTE -ACTIVACIÓN DE LINFOCITO B – T DEPENDIENTE -

IL-4 IFNTGF-

IgG1IgE

IgG2aIgG3

IgG2bIgA

TcR

CD40-L

MHC-péptido

CD40

citoquinas

ACTIVACIÓN DE LINFOCITO B – T DEPENDIENTE -ACTIVACIÓN DE LINFOCITO B – T DEPENDIENTE -

CLASES DE LINFOCITOSCLASE FUNCIONES RECEPTOR

AgMARCADORESSELECCIONADOS

% DE LINFOCITOS

S.P G. L. BAZO

Linfocitos B Producción de Anticuerpos (Inmunidad humoral)

Anticuerpo de superficie (Ig)

Receptores Fc; MHC clase II; CD19; CD 21

10-15 20-25 40-45

Linfocitos T-T Auxiliares

- T Citolíticos

-Estímulo para el crecimiento y diferenciación de células B (Inmunidad humoral)-Activación de macrófagos por citocinas secretadas (Inmunidad celular)-Lisis de células infectadas por virus, células tumorales, alotransplantes (Inmunidad celular)

α β hetero- dímeros

α β hetero- dímeros

CD3+, CD4+, CD8-

CD3+, CD4-, CD8+

50-60

20-25

50-60

15-20

50-60

10-15

Linfocitos NK Lisis de células infectadas por virus, células tumorales; citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos

¿ ? Receptor Fc para IgG (CD16)

~ 10 Raros ~ 10