Características clínicas y abordaje del paciente con Fiebre

periódica hereditaria

Dra. pilar GuarnizoPediatra reumatóloga.

Clínica de riesgo y fractura cayre.Fundación CardioInfantil de Bogotá.

Agenda.

DefiniciónClasificación.Enfermedades auto inflamatorias:

FMFAsociadas a criopirinasAsociadas a MVKTRAPS

Cuando sospechar una auto inflamatoria.Abordaje de un paciente con fiebre periódica recurrente.

Síndromes de fiebres periódicas

Peterdorf 1961; FUO

CEFUO:Episódica.

Intervalo variable libre de síntomas.

Sensación de bienestar durante los períodos intercríticos

Majeed H.Curr Opin Rheumatol 2000:439-43

Simon A, Van Der meer.Kelley´s Textbook of Rheumatology.7ed.Saunders.2005

Síndrome De Fiebre Recurrente Hereditarias. (PRF)

Fiebre periódica:Mas de 3 episodios de fiebre

En al menos 3-6 meses

Con intervalo libre de síntomas de 7 días.

Patrón regular

Patrón irregular.

Síndrome De Fiebre Recurrente Hereditarias. (PRF)

Síndromes familiares auto inflamatorios.

Descripción 1999.

Inflamación no provocada.

Ausencia de auto anticuerpos.

No auto reactividad celular.

Grateau G. Rheumatology 2004;43:410-15

Majeed H.Curr Opin Rheumatol 2000:439-43

Simon A, Van Der meer.Kelley´s Textbook of Rheumatology.7ed.Saunders.2005

Fiebre Recurrente Hereditarios. Características Comunes.

Monogénicas.

Presencia de fiebre.

Compromiso cutáneo –articular.

Amiloidosis.

Diagnóstico: Clínica + genética molecular.

Elevación de reactantes de fase aguda: VSG, PCR, AAS, Fibrinógeno.

Leucocitosis neutrofilia – anemia.

Aumento de citoquinas pro inflamatorias: IL1-TNF.

Clasificación.

Síndromes de fiebre periódicas o

Síndromes auto inflamatorios.

Clasificación de síndromesautoinflamatorios.

Alteraciones relacionadas con Pirina.

FMF.

Alteraciones relacionadas con Criopirinas:

FCAS.

MWS.

NOMID

Mutación de NLPR3:Schnitzler

Asociados con el gen de TNF alfa.

TRAPS.

Clasificación de síndromesautoinflamatorios.

Mutación del gen mevalonato kinasa.

Hiper Ig D.

Aciduria mevalonica

Enfermedades inflamatorias óseas:

DIRA.

MAJEED

Osteomielitis crónica multifocal- SAPHO*

Enfermedades piogénicas.

DITRA/PSORP

CAMPS/PSORS2.

Clasificación de síndromesautoinflamatorios.

Granulomatosas.

BLAU /PGA/EOS

NLRP12 asociados.

FCAS2.

Alteraciones relacionadas con Proteosoma.

CANDLE.

PRAAS

Idiopáticas:

Bechet.

PFAPA *

Clasificación de síndromesautoinflamatorios.

Relacionadas con activación macrofagica.

AIJs./AOSD *

HLH familiar o primario

Asociado a PLGC2

PLAID/FACU o FCAS3

APLAID

Asociado a SLC29A3.

Asociado a deficiencia de ADA2

DADA2

SINDROMES AUTOINFLAMATORIOS

www.Autoinflammatory-serch-org

Síndromes autoinflamatorios.

Fiebre mediterránea familiar.

Criopirinopatias

TRAPS

Hiper IgD

Fiebre mediterránea familiar (FMF)

FMF

Fiebre mediterránea familiar.

Descrita en 1945: Siegal.

Sohar 1950 definición.

Es la más prevalente.

Autosómica recesiva.

Kastner D. Hosp Pract. 1998;33(4):131-46.

Etiología.

Mutaciones aprox. 80.

Pirina alterada.

Respuesta inflamatoria exagerada

Cromosoma 16p

Gen MEFV

Frenkel J. Best Pract Res Clin

Rheumatol 2002;16:443-69.

Hull et al.Curr Opin Rheumatol

2003;15:61-9

Topaloglu. Ann Rheum Dis

2005;64:750-2.

M694V V726AM680I

V694I

M694I

E148Q

Síndromes de fiebres periódicas asociados a PIRINAS.

Qué son las pirinas?

Kastner D. Hosp Pract. 1998;33(4):131-46.

Liepinsh E. J Mol Biol 2003;332:1155-1163.

Pirinas –Inflamación: Reguladoras.

PYD

M6081

b. Box

M694V

M694I

B30.2NLS hélice

V726A

b ZIP

C

Proteína.Localizada en

citoplasma de los neutrófilos.

Liberada por estímulos inflamatorios

Clínica FMF. Fiebre.

Patrón episódico.

Intervalos irregulares.

Asociada a malestar general y cefalea

Drenth J, Van der Meer. N Engl J Med 2001;345:1748-56

Padeh S. Pediatr Clin N Am 2005;52:577-609.

Clínica FMF. Fiebre

704 niños.

50 única manifestación.80% edad de inicio antes de los 10 años.

Padeh S. Pediatr Clin N Am 2005;52:577-609.

2838 pacientes. edad al inicio 9.6 años

Turkish FMF Study group

.Medicine 2005;84:1-11

Clínica FMF. Dolor abdominal.

90% de los pacientes.50% primer episodio.Se asocia a síntomas GI.Abdomen agudo:

65 / 704apendicectomizados.35 / 704: apendicitis.

Fibrosis.Padeh S. Pediatr Clin N Am 2005;52:577-609

Frenkel J. Best Pract Res Clin Rheumatol 2002;16:443-69

Kastner, Aksentijevich, in Artritis and Allied conditions.2005 5ta ed

Horas0 6 12 18 24 30 36 42 48

Clínica FMF.Artritis.

1/3 parte de los pacientes.Monoarticular.

Tobillo-rodilla-cadera.Otros patrones: poli articular simétrico-oligoarticular asimétricoRefractarios; 6%.Sacroilitis: 67 / 2838Liquido sinovial inflamatorio.

Brik Artjritis and Rheum

2001;44:1416-19

Hull et al.Curr Opin Rheumatol

2003;15:61-9

Turkish FMF Study group

.Medicine 2005;84:1-11)

Clínica FMF. Otras manifestaciones

• Serositis.Pleura: 15-30%.

Escroto agudo.

Pericarditis:0.8%

• Mialgias.

10%.

2 cursos.Cede con el reposo.

Refractaria.

Langevitz .Rheumatology 1994;21:1708-9

Grateau G. Rheumatology 2004;43:410-15

Turkish FMF Study group .Medicine 2005;84:1-11

FMF. Compromiso piel.

Frecuencia: 28-40%.Eritema similar a erisipela.Miembros inferiores.Predominio sexo femenino.Histología:

Infiltrado peri vascular SIN vasculitis

Padeh S. Pediatr Clin N Am 2005;52:577-609

Turkish FMF Study group .Medicine 2005;84:1-11

FMF –Otras enfermedades.

n (%)

Purpura Henoch-Schonlein 75 (2.7)

Poli arteritis nudosa 24 (0.9)

Enfermedad de Behçet 14 (0.5)

Artropatía inflamatoria 37 (1.3)

LES 4 (0.1)

Fiebre reumática 139 (5) Espóndilo artropatía seronegativa 64 (2.3)

Glomérulo nefritis post estreptococo 10 (0.4)

Uveitis 6 (0.2)

Enfermedad inflamatoria intestinal 4 (0.1)

Turkish FMF Study group .Medicine 2005;84:1-11

Amiloidosis.

Prevalencia:Padeh: 1 /704

Saatci: 180/425.Diferentes órganos.Riñón: Proteinuria nefrótica.

Hígado –corazón –tiroides

Biopsia más sensible riñón, testículo, medula ósea.

El riesgo es independiente del tipo de ataque.

Padeh S. Pediatr Clin N Am 2005;52:577-609

Saatci, ozen. Eur J Pediatr 1997;156:619-23

Mayores:Fiebre recurrente con peritonitis, pleuritis o sinovitis.

Amiloidosis tipo AA sin una enfermedad aparente que la predisponga.

Respuesta favorable al tratamiento con Colchicina

Menores

Fiebre recurrente

Eritema similar a erisipela.

FMF en un familiar deprimer grado.

DiagnósticoMayores: Ataque típico con:Peritonitis generalizada.Pleuritis unilateral o pericarditisMonoartritis de rodilla, cadera o tobilloSólo fiebre.Ataque abdominal incompleto.

Menores:Ataque incompleto:Dolor torácicoMonoartritisDolor en la pierna con ejercicioRespuesta favorable a laColchicina.

Tel HashomerLiveneh-Langevitz.1997

Criopirinopatias.NLRP3

Un gen

tres enfermedades

un espectro clínico.

Criopirinopatías. Un gen, tres enfermedades un espectro clínico.

Autosómico dominante.

FCAS

MWS.

NOMID.

Hull et al.Curr Opin Rheumatol 2003;15:61-9.

Gentics syndromes in pediatric Rheumatology. ACR. Orlando 2003

criopirina

NACTHPIRYN

Cromosoma 1

CIAS1

Variable.1-3 díasVariableFiebre

Urticaria No pruriginoso.Urticariforme-pruriginoso

Urticariforme-pruriginoso

Lesión cutánea

díasvariablevariablePeriodo Inter crisis

SiSi. 25% RaroAmiloidosis

Hepataoesplenomegalia. adenopatías

NoNoLinfoide

meningitis aséptica. Sordera Neurosensorial

Sordera neurosensorial

cefaleaSNC

Uveítis-atrofia nervio óptico

Conjuntivitis-uveítis

conjuntivitisOcular

Artropatía con deformidad.

Artralgias/artritisArtralgias Articular

Persistente .Frío/calor.fríoExposición

Casi continuo24-48 horas24 horasDuración de la crisis

NeonatalInfancia.VariableEdad inicio

NOMIDMWSFCASClínica

Características clínicas de la fiebre.

Lesiones cutáneas

NOMID

MWS

NOMID: compromiso articular.

Compromiso de SNCIglesias.Rev Col Reumatol 2003;11:233-41

Diagnóstico.

FCAS criterios Hoffman.

Fiebre recurrente + brote que siga exposición natural o experimental al frío

Herencia Autosómica dominante.

Inicio <6 meses.

Ataques < 24 horas.

Conjuntivitis asociada

Ausencia de sordera, edema periorbitario, linfadenopatía o serositis

MWS-NOMID No criterios

Hoffman et al. J Allergy Clin Immunol 2001;108:615-20

Diagnóstico CAPS.

Criterio mandatorio: Elevación de reactantes de fase aguda (PCR/SAA).

2/ 6 síntomas o signos típicos de CAPS:Exantema similar a urticaria.

Episodios desencadenados por frio.

Sordera neurosensorial.

Síntomas musculo esqueléticos (artralgia-artritis-mialgias).

Meningitis crónica aséptica.

Anormalidades esqueléticas (sobrecrecimiento epifisiario-ensanchamiento frontal).

Diagnostic criteria for cryopyrin-associated periodicsyndrome (CAPS) 10.1136/annrheumdis-2016-209686

TRAPS

Síndrome fiebre periódica asociado a receptor de TNF

TRAPS

Descrito 1982.

Herencia autosómica dominante.

Segunda causa más frecuente de PRF.

Hull K, et al Medicine 2002; 81:349-68.

Frenkel J. Best Pract Res Clin Rheumatol 2002;16:443-69.

TRAPS – Fisiopatología.

Pacientes con TRAPS bajos niveles de receptor soluble.

Drenth J, Van der Meer. N

Engl J Med 2001;345:1748-56

Hull K, et al Medicine 2002;

81:349-68.

Manifestaciones clínicas.

Edad de inicio: 3 años.Fiebre: siempre presente.De los PRF son los episodios más largos.

Drenth J et al. N Engl J Med 2001;345:1748-56

Grateau G. Rheumatology 2004;43:410-15

Compromiso muscular.

Hull K, et al Medicine 2002; 81:349-68.

Kastner, Aksentijevich, in Artritis and Allied conditions.2005 5ta ed.

Compromiso Cutáneo

75% de los pacientes.

Variables.

Típica:migratoria suprayacente al área de mialgia.

Hull K, et al Medicine

2002; 81:349-68.

Serosas.

Dolor abdominal 92%.Dolor torácico 52%.Escroto agudo.

Hull K, et al Medicine 2002; 81:349-68.

Frenkel J. Best Pract Res Clin Rheumatol 2002;16:443-69.

Kastner, Aksentijevich, in Artritis and Allied conditions.2005 5ta ed.

Otros compromisos.

Ocular.

Articular.

Renal.

Diagnóstico.

Episodios recurrentes de con un lapso >6m.

Fiebre

Dolor abdominal

Mialgia migratoria

Brote eritematoso macular ocurre con mialgia

Conjuntivitis o edema peri orbitario

Dolor torácico.

Artralgia, o sinovitis monoarticular

Respuesta a corticoides y no a Colchicina.

Patrón autosómico dominante

Cualquier etnia

Hull K, et al Medicine 2002; 81:349-68.

ALTERACIONES ASOCIADAS A MVK

SD DE HIPER IGD

ACIDURIA MEALONICA

Síndrome de fiebre periódica asociado a Hiper IgD. (HIDS)

Autosómica recesiva.Cromosoma 12q24.85% de los pacientes:

V377II268T.

Disminución de la enzima mevalonato quinasa.

The International Hyper IgD Study Group. Medicine 1994; 73: 133-44.

Padeh S. Pediatr Clin N Am 2005;52:577-609.

Patogénesis.

Aumento de mevalonato.

Disminución isoprenoides.

Citoquinas.

Elevación de IgD.

Fiebre.Grupos geranil-geranil.

Estatinas

3 Hidroxi 3 metilglutaril CoA

Mevalonato.

Mevalonato 5 fosfato

Isopentenil tRNA

Farnesil pritofosfato

Hem A

Ubiquinona.

Colesterol.Dolicol.

Grupos farnesil

Acetil CoA + Acetoacetil CoA

Arthritis and rheum 2003;48: 2645-51.

Grateau G. Rheumatology 2004;43:410-15

Manifestaciones clínicas.

Edad de inicio:6m.Linfadenopatías:94%.Piel 82%.Poliartralgias.80%.Síntomas GI.

Diarrea.Cefalea 52%Esplenomegalia.50%Serositis: Inusual.Amiloidosis. Frenkel J. Best Rheumatol 2002;16:443-69

Padeh S. Pediatr Clin N Am 2005;52:577-609.

*Obici L et al Arthritis and Rheum 2004;50:2966-69

Fiebre

Manifestaciones clínicas: piel.

Drenth J et al. N Engl J Med 2001;345:1748-56

Kastner, Aksentijevich, in Artritis and Allied conditions.2005 5ta ed

Diagnóstico.En crisis Aumento VSG leucos.Inicio abrupto de fiebre >38.5Ataques recurrentes.Linfadenopatía cervical.Dolor abdominal, vómito o diarrea.Manifestaciones cutáneas, máculas o pápulas eritematosas.Artralgias /artritis.Esplenomegalia.

Presentesconstantemente.

Elevado IgD. Más de100U/ml medidas en 2ocasiones con 1 mes dediferencia.

Elevación de IgA másde 2.6 g/L.

Padeh S. Pediatr Clin N Am 2005;52:577-609.

Abordaje de un paciente con PFH

Cuando sospechar un síndrome autoinflamatorio?

Fiebre:Alto grado

Corta duración.

temprana edad.

La mayoría primera década.

FP sin signos de IVU ni Infección respiratoria.

Elevación de reactantes de fase aguda durante los ataques, normalización inter crisis.

Asintomático inter crisis.

Ataques repetidos. 4-6 en 9-12 meses

Lidar M.rmmj:2017;8(1)

Abordaje de un paciente con PFH

www.printo.it/periodicfever.

Abordaje de un paciente con PFH

Abordaje de un paciente con PFH

Abordaje de FPH.

Abordaje de FPH.

Para llevar a casa..

Entidades poco frecuentes en nuestro medio.

Se deben considerar en presencia de fiebre recurrente-dolor abdominal-compromiso cutáneo y articular.

Datos epidemiológicos: edad, raza.

Marcadores de inflamación durante las crisis.

Corto y hábil es el sendero de la especulación, pero no conduce a ninguna parte;

largo y penoso es el camino del experimento, pero nos lleva a conocer la verdad.” Galeno.

Galería On line Anónimo: El camino a ninguna parte.