Canales iónicosGénesis de arrítmias

Dr. Ernesto Treviño Gómez Marzo 5, 2010

Canales iónicosGénesis de arrítmias

Dr. Ernesto Treviño Gómez Marzo 5, 2010

Potencial de membranaPotencial de membrana

100 200 300 400

Tiempo (mseg)

0

-120

+20

0

Po

ten

cial

de

mem

bra

na

(mV

)

Despolarización

Repolarización

Hiperpolarización

+ + + + + + + ++

++++

Corrientes de membranaCorrientes de membrana

Corrientes iónicas Flujo de cargas que resultan del movimiento de iones a través de la membrana celular

Corrientes de entrada (Despolarización)Movimiento cationes al interior de la célula (Na, Ca) o de aniones al exterior de la célula (Cl)

Corrientes de salida (Repolarización)Movimiento de un cationes al exterior de la célula (K) o de aniones al interior de la célula

Propiedades generales de las corrientes iónicas

Propiedades generales de las corrientes iónicas

La mayoría de los flujos iónicos son pasivosDeterminadas por la conductancia para un ión y la diferencia del potencial a través de la membrana Mediados por proteínas de membrana con poros selectivos a un solo iónCanales dependientes de voltaje

Responden a cambios en el potencial de membrana

Canales operados por receptores Responden a señales químicas

Canales iónicosCanales iónicos

Los canales iónicos son miembros de una familia de proteínas tetraméricas

Poros y compuertas

Los iones interactúan con sitios específicos en el canal

La dirección del flujo del ión está determinada por su gradiente de concentración

Estructura del poro del canal de KEstructura del poro del canal de K

Hélices externas

Hélices externas

Poro externo

Poro internoCavidad central

Vestíbulo externo

Vestíbulo interno++

+

Subunidades y dominiosSubunidades y dominios

Subunidades de los canales dependientes de voltaje : 1, 2, , ,

Los canales contienen cuatro dominiosUn dominio contiene seis hélices (S1-S6)

Canales de Na y Ca, Canales rectificadores de salida de K

Canales con dominio corto contienen uno o dos poros

Canales rectificadores de entrada de K

Subunidades y dominiosSubunidades y dominios

Subunidades y dominiosSubunidades y dominios

Subunidades y dominiosSubunidades y dominios

Las hélices S5-S6 limitan el poroSensor de voltaje (compuerta m)

Hélice S4 Residuos de lisina y arginina cargados positivamenteEl movimiento de esta compuerta abre el canal

Partículas de inactivación (compuerta h)Ocluyen la superficie interna del poroSe encuentra en el asa que conecta el S6 del DIII con el S1 del DIV

Subunidades y dominiosSubunidades y dominios

Canales dependientes de voltajeCanales dependientes de voltaje

Compuerta m

+

Compuerta h

Estado cerrado (reposo)

Extracelular

Intracelular

Estado AbiertoEstado cerrado (inactivo)

+

Activación Apertura del canal

Inactivación Refractaria

Reactivación Recuperación

Compuertas y partículas de inactivación

Compuertas y partículas de inactivación

Mecanismo bola y cadena

Las compuertas h se cierran cuando la despolarización causa que una partícula de inactivación en el citosol ocluya el poro interno

Inactiva los canales cuando la porción citoplasmática del canal se une al lado intracelular del poro

Compuerta de activación (m)

Compuerta de inactivación (h)

Extracelular

Intracelular

Filtro selectivo+

++

+

Canales iónicosCanales iónicos

El regulador fisiológico más importante en la apertura y cierre de los canales dependientes de voltaje es el voltaje de membrana

Otros reguladores:Neurotransmisores, mensajeros intracelulares y otros mecanismos de señalización (fosforilación)

Canales de SodioCanales de Sodio

Sub unidad alfa 260 KD

Sub unidad beta 36 KD

Canales de SodioCanales de Sodio

1800 aminoacidos con cuatro secuencias “dominios”

Cada dominio esta integrado por 6 segmentos unidos por bucles intra y extracelulares

Canales de SodioCanales de Sodio

Los cuatro dominos estan organizados alrededor de un canal hidrofílico denominado poro

Activación e InactivaciónActivación e Inactivación

Segmento S4 compuerta de activación

Inactivación entre D III-IV inactivación, tipo N y C

La supresión de la sub unidad beta disminuiría la corriente del sodio y retarda los procesos de activación e inactivación

Corrientes de SodioCorrientes de Sodio

La permeabilidad al Na favorece un potencial de membrana opuesto a la polaridad de reposo

Debido a que la concentración de Na extracelular es mayor

En el corazón humano solo se encuentra un tipo de canal de Na : hH1 codificado en SCN5A

Canales de SodioCanales de Sodio

6-9 genes codifican para los diferentes isotipos del canal de sodio

SCN5A 3p 21-24

Corrientes de SodioCorrientes de Sodio

Mutaciones:“Ganancia de función”

Retrasa la repolarización y causa el síndrome de QT largo llamado LQT3

“Pérdida de función” Causa el síndrome de Brugada

Canales de CalcioCanales de Calcio

Iniciador critico en la excitación contracción

Membrana plasmática.• L • T • Retículo Sarcoplásmico• IP3• Rianodina

Alfa 1c, 1d, 1h 1g.BetaGamaOmega

Canales de CalcioCanales de Calcio

4 Dominios

6 Segmentos

Segmento S4 sensor de voltaje

DIII-DIV inactvación en los canales L y T

S6 fija el calcio libre en D IV

GenéticaGenética

CANA1C 12 p 13.3

CACNA1G 17 q 22

CACNA1H 16p 13.3

Sub unidad α1C (Canales tipo L)

Sub unidad α1G y H

(Canales tipo T)

Canales de CaCanales de Ca

Subtipo de Canal FunciónCanales de Ca dependientes de voltaje

Canales de Ca tipo L Excitación-contracciónActividad de marcapasosConducción AVLiberación de transmisores (endocrino)

Canales de Ca tipo T Actividad de marcapasosRegulación de crecimiento

Canales de Ca tipo N Liberación de transmisores (neuronas)

Canales de Ca tipo P Liberación de transmisores

Canales de Ca tipo Q

Canales de Ca tipo R

Canales de Ca operados por receptor Excitación-contracción en músculo lisoRespuesta a estímulos químicos

Canales de Ca operados por segundos mensajeros

Respuesta a AMPc, GMPc

Canales de CaCanales de Ca

Subtipo de Canal FunciónCanales de Ca dependientes de voltaje

Canales de Ca tipo L Excitación-contracciónActividad de marcapasosConducción AVLiberación de transmisores (endocrino)

Canales de Ca tipo T Actividad de marcapasosRegulación de crecimiento

Canales de Ca tipo N Liberación de transmisores (neuronas)

Canales de Ca tipo P Liberación de transmisores

Canales de Ca tipo Q

Canales de Ca tipo R

Canales de Ca operados por receptor Excitación-contracción en músculo lisoRespuesta a estímulos químicos

Canales de Ca operados por segundos mensajeros

Respuesta a AMPc, GMPc

Canales de CaCanales de Ca

Propiedad Canales de Ca tipo L Canales de Ca tipo T

Umbral Bajo (-40 mV) Alto (-70 mV)

Inactivación Lenta (lentos) Rápida (transitorios)

Función en miocito

Marcapasos SAConducción AV

Excitación-contracción

Marcapasos SASeñalización proliferativa

Función en músculo liso

Contracción Contracción

Canales de PotasioCanales de Potasio

Modulan la salida de iones de potasio

Principal fuente repolarizante

Tretrámeros con sububidades alfa

Seis segmentos

Poro Bucle de unión entre S5-S6

Sensor de activación S4

Canales de PotasioCanales de Potasio

Canales de PotasioCanales de Potasio

Carecen de marcadores especificos

Kv dependiente de voltaje

Kx numeros sub familia

Ky gen que codifica para el canal

Canales de PotasioCanales de Potasio

KvLQT

HERG

Kir Rectificadores anómalos. Tiene 2 segmentos intramembrana

Sub unidad betaSub unidad beta

Se localizan del lado citoplasmatico

Difieren en la cadena del terminal N

Subunidad Kβ1 inactivación rápida

Kβ2 modifica la respuesta de la compuerta

ClasificaciónClasificación

Dependientes de voltaje

Rectificadores de entrada

Corrientes de potasio de fondo

KvItoIkurIkrIks

Ik1IkachIkatp

TASK-1TWIK

Corrientes de potasioCorrientes de potasio

Corriente Función

Corriente rectificadora de salida

Corriente transitoria de salida (Ito1) Apertura inmediatamente después de la despolarizaciónRegula la duración del PA

Rectificadora de salida rápida (IKr) Apertura temprana durante la mesetaInicia la repolarización

Rectificadora de salida lenta (IKs) Apertura tardía durante la mesetaInicia la repolarización

Rectificadora de salida ultra-rápida (IKur) Apertura muy temprana durante la mesetaInicia la repolarización (miocito atrial)

Corriente de K activada por calcio (IK.Ca) Activada por concentraciones altas de CaAcelera la repolarización en sobrecarga de Ca

Corriente de K activada por lípidos (IK.AA) Activada por el ácido araquidónico y otros ácidos grasosEspecialmente en pH ácido

Corriente rectificadoras de entrada

Rectificadora de entrada (IK1) Mantiene el potencial de reposo, se cierran con la despolarización para alargar la meseta

Corriente de K ATP-sensible (IK.ATP) Inhibidos por el ATPApertura en corazones ávidos de energía

Corriente de K activada por Ach (IK.Ach) Activados por la Gi en respuesta a la estimulación vagal y adenosinaAlenta el nodo sinusal, disminuye el PA atrial

Subunidades de los canales de potasio

Subunidades de los canales de potasio

Número de hélices Subunidades Gen Corriente

Seis

Familia Kv Kv1.4Kv4.1Kv4.2Kv4.3

Kv1.5 (HK2)KvLQT1 (Kv7.1)

KCNA4KCND3KCND2KCND3KCNA5KCNQ1

Corriente de salida transitoria Ito1

Corriente de salida transitoria Ito1

Corriente de salida transitoria Ito1

Corriente de salida transitoria Ito1

Corriente rectificadora retardada IKur

Corriente rectificadora retardada IKs

Familia eag HERG (Kv11.1) KCNH2 Corriente rectificadora retardada IKr

Dos

Familia Kir Kir2.1 (IRK1)Kir2.2 (IRK2)

Kir3.1 (GIRK1)Kir3.4(GIRK4)Kir6.2 (BIR)

KCNJ2KCNJ12KCNJ3KCNJ5KCNJ11

Corriente rectificadora de entrada IK1

Corriente rectificadora de entrada IK1

Corriente regulada por acetilcolina IKAch

Corriente regulada por acetilcolina IKAch

Corriente regulada por ATP (SURA2) IKATP

Cuatro (dos poros) K2P1.1 (TWIK1)

K2P2.1 (TREK-1)

K2P10.1 (TREK-2)

K2P3.1 (TASK-1)

K2P5.1 (TASK-2)

K2P9.1 (TASK-3)

K2P17.1 (TASK-4)

K2P13.1 (THIK)

KCNK-1KCNK-6

KCNK-10KCNK-3KCNK-5KCNK-9

KCNK-17KCNK-13

Subunidades de los canales de potasio

Subunidades de los canales de potasio

Subunidad Gen Asociación Canal Función

MinK KCNE1 KvLQT1 IKs Regulador de canal

MiRP1 KCNE2 HERG IKr Regulador de canal

Kv1 (Kv 3) KCNAB1 Kv1.5 (HK2) IKur Regulador de canal

Kv2 KCNAB2 Kv1.5 (HK2) IKur Regulador de canal

SUR2A ABCC9 Kir6.2 (BIR) IK.ATP Regulador de canal

KChIP1 KCNIP1 Kv4.1 Ito1 Regulador de canal

KChIP2 KCNIP2 Kv4.2 Ito1 Regulador de canal

KChAP Varios Regulador de canal, transcripción y

apoptosis

Corrientes de K rectificadoras de salida

Corrientes de K rectificadoras de salida

Mutaciones por pérdida de la funciónSíndrome de QT largo

LQT2. Mutación del canal HERG

LQT6. Mutación de la proteína reguladora MiRP1

LQT1. Mutación KvLQT1

LQT5. Mutación de la proteína reguladora MinK

Mutaciones por ganancia en la funciónSíndrome de QT corto

Mutación del canal HERG

Corrientes de membrana por la Na ATPasa y intercambiador Na-Ca

Corrientes de membrana por la Na ATPasa y intercambiador Na-Ca

Na-K ATPasa Intercambia 3 Na por 2 K

Genera una corriente iónica de salidaSignificativa en células sobrecargadas de Na

Intercambiador Na-Ca Intercambia 1 Ca por 3 Na

Corriente de salida cuando el Na citosólico aumenta después de la fase 1

Corriente de entrada cuando el Ca abandona la célula durante la diástole

Discos intercalaresDiscos intercalares

Son canales de unión permeables a moléculas largas cargadas

Baja resistencia eléctrica entre células adyacentes

La acidosis y el exceso de Ca citosólico cierran los discos intercalares

Discos intercalaresDiscos intercalares

Estructura:Conexones transmembranales

Seis conexinas

Subunidades con cuatro hélices transmembranales

Isoformas:

Conexina 43

Conexina 45

Conexina 40

Discos intercalaresDiscos intercalares

Cambios en la composición iónica durante el PA

Cambios en la composición iónica durante el PA

Corriente Ion Flujo Corriente Fase Rol fisiológico

INaNa Entrada Entrada 0 Despolarización

Ito1K Salida Salida 1 Repolarización temprana

Ito2Cl Entrada Salida 1 Repolarización temprana

ICaLCa Entrada Entrada 2 Meseta

IKrK Salida Salida 3 Repolarización

IKsK Salida Salida 3 Repolarización

IK1K Salida Salida 4 Potencial de reposo

IfNa Entrada Entrada 4 Despolarización de

marcapasos

Corrientes responsables del PA en las fibras de Purkinje

Corrientes responsables del PA en las fibras de Purkinje

Propiedad de la célula cardíaca de responder a un estímulo eficaz

UmbralIntensidad mínima que debe tener un estímulo para que la célula responda

Células contráctiles se excitan cuando reciben estímulos de otras células

Células de respuesta rápida

ExcitabilidadExcitabilidad

Células de respuesta rápidaCélulas de respuesta rápida

Tiempo (mseg)

-90

+20

0

Po

ten

cial

de

mem

bra

na

(mV

)

Umbral-75

ExcitabilidadExcitabilidad

Propiedad de algunas células cardíacas para formar estímulos capaces de propagarse

Las células automáticas se autoexcitanCélulas de respuesta lenta

Despolarización de fase 4 o diastólicaEntrada de Na y Ca

Salida de K

AutomatismoAutomatismo

Células de respuesta lentaCélulas de respuesta lenta

Depende de tres factores:1. Rapidez de ascenso del potencial

transmembrana diastóico (fase 4)2. Nivel del potencial umbral3. Nivel inicial del potencial

transmembrana diastólico

AutomatismoAutomatismo

Células de respuesta lentaCélulas de respuesta lenta

Capacidad que tienen las fibras cardíacas de conducir estímulos a otras estructuras

Regenerativa en células de respuesta rápida

Decremental en células de respuesta lenta

Depende de:

Velocidad de ascenso del PAT (dV/dT)

Características ultraestructurales

ConducciónConducción

Potencial de acciónPotencial de acción

Fenómeno de brecha (Gap)Fenómeno de brecha (Gap)

Un impulso más prematuro se conduce mientras que otro menos prematuro se bloquea

El impulso más prematuro presenta mayor retraso proximal, por lo que el impulso puede atravesar la zona en cuestión

Atribuido a diferencias funcionales de conducción y/o refractariedad en dos o más regiones del sistema de conducción

Depende de un área distal con PR largo y área proximal con PR corto

Fenómeno de brecha (Gap)Fenómeno de brecha (Gap)

Tipo Sitio distal (bloqueo inicial) Sitio proximal (Retraso)

123456

12

Anterógrado

HPHP (distal)HPHP o NAVNAV (distal)HP

Retrógrado

NAVHP (proximal)

NAVHP (proximal)HHAurículaNAV (proximal)Supernormalidad

HPHP (distal)

Conducción supernormalConducción supernormal

Un estímulo precoz queda bloqueado, mientras que otro, todavía más precoz, se conduce

PAT capaz de conducirse en un momento del ciclo cardíaco que no le corresponde

Se puede explicar por fenómeno de gap, “Peeling back” de la refractariedad, acortamiento del PR por cambios en la LC previos, fenómeno de Wenckebach en las ramas, bloqueos dependientes de bradicardia, doble fisiología nodal

Conducción ocultaConducción oculta

Despolarización parcial de una estructura sin atravesarla por completo

Dicha despolarización no se verá en el ECG, sólo la repercusión que pueda tener en la conducción del impulso sucesivo

Extrasístoles interpoladas

El PR del complejo siguiente a la EV suele ser más largo debido a que la unión AV se encuentra parcialmente despolarizada

Conducción ocultaConducción oculta

Manifestaciones:Prolongación inesperada de la conducción

Ausencia de propagación inesperada a un impulso

Facilitación inesperada de la conducción por “peeling back” de la refractariedad

Pausas inesperadas en la descarga del marcapasos espontáneo

Conducción ocultaConducción oculta

Periodos refractariosPeriodos refractarios

Definición Periodo de excitabilidad deprimida Inicia con el cierre de las compuertas h

Dos fases:Periodo refractario absoluto

Estímulos de cualquier magnitud son incapaces de propagar una respuesta

Periodo refractario relativoSolo estímulos que excedan el umbral normal pueden iniciar una respuesta

Periodos refractariosPeriodos refractarios

Tiempo total de recuperaciónIntervalo entre el inicio de la repolarización y el regreso a la excitabilidad normal

Periodo supernormalUn estímulo menor inicia una respuesta

El PA generado es de baja amplitud debido a que no todos los canales de Na se han recuperado

VulnerabilidadAumento de la susceptibilidad a desarrollar FV

Potencial de acciónPotencial de acción

Tiempo (mseg)

-90

+20

0

Po

ten

cial

de

mem

bra

na

(mV

)

PRR SN

-75

100 200 300 400

Tiempo de recuperación total

Periodo refractario absoluto

PRA – No hay respuesta independientemente de la intensidad del estímulo

PRR – Solo estímulos de intensidad superior al umbral pueden producir respuestas propagadas

PRE – Intervalo más largo entre dos impulsos en el que un extraestímulo no se propaga

PRF – Intervalo más corto entre dos impulsos en el que un extraestímulo es capaz de propagarse

Periodos refractariosPeriodos refractarios

Posdespolarizaciones y actividad disparada

Posdespolarizaciones y actividad disparada

PosdespolarizacionesDespolarizaciones espontáneas que aparecen durante o inmediatamente después de la repolarización Se observan cuando existe sobrecarga de CaPosdespolarizaciones tardías largas pueden iniciar una respuesta disparada Dos tipos:

Posdespolarizaciones tempranasPosdespolarizaciones tardías

Posdespolarizaciones y actividad disparada

Posdespolarizaciones y actividad disparada

Posdespolarizaciones tempranasAparecen al final de la meseta del PA (-10 y -30 mV)

Bradicardia, enfermedad o fármacosCausadas por oscilaciones de Ca

Corriente de entrada de Ca por el intercambiador Na-Ca y ICaL

Posdespolarizaciones tardíasAparecen cuando la célula regresó a su potencial de reposoSe observan durante la sobrecarga de CaCausadas por la corriente de entrada de Ca generada por el intercambiador Na-Ca

PosdespolarizacionesPosdespolarizaciones

Resultado de procesos patológicos sobre el corazón

Inflamatorios, degenerativos, tóxicos

Alteración de las propiedades fisiopatológicas del corazón:1.Automatismo

2.Excitabilidad

3.Conducción

ArrítmiasArrítmias

Mecanismos Trastornos del automatismo

Fenómeno de reentrada

Perturbaciones del automatismo por mecanismos normales

Cambios en fenómenos electrofisiológicos normales

Perturbaciones por mecanismos anormales

Automatismo anormalAparición de propiedades automáticas en grupos celulares que no las poseen

Trastornos del automatismoTrastornos del automatismo

Trastornos del automatismoTrastornos del automatismo

Actividad disparadaActividad disparada

Actividad disparadaActividad disparada

Trastornos del automatismoTrastornos del automatismo

Taquicardia sinusal

Taquicardia auricular

Taquicardia helicoidal

Reentrada anatómicamente determinada1. Circuito por donde pueda circular el estímulo

Dos vías de conducción

2. Bloqueo unidireccional en una zona del circuito

3. Velocidad de conducción adecuada a través del circuito

Lo suficientemente lento para que encuentre al circuito fuera del periodo refractario

ReentradaReentrada

Foco que no conduce el impulso por tener un trastorno de conducción en dirección que sigue el impulso

Excitación de las porciones vecinas

Penetración en el foco desde otra dirección y desde ahí al tejido que lo rodea ya recuperado y excitable

Activación del circuito nuevamente

ReentradaReentrada

ReentradaReentrada

ReentradaReentrada

Flutter

TV

TSVP

¡ GRACIAS !