Canales iónicos Génesis de Arrítmias
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Canales iónicosGénesis de arrítmias
Dr. Ernesto Treviño Gómez Marzo 5, 2010
Canales iónicosGénesis de arrítmias
Dr. Ernesto Treviño Gómez Marzo 5, 2010
Potencial de membranaPotencial de membrana
100 200 300 400
Tiempo (mseg)
0
-120
+20
0
Po
ten
cial
de
mem
bra
na
(mV
)
Despolarización
Repolarización
Hiperpolarización
+ + + + + + + ++
++++
Corrientes de membranaCorrientes de membrana
Corrientes iónicas Flujo de cargas que resultan del movimiento de iones a través de la membrana celular
Corrientes de entrada (Despolarización)Movimiento cationes al interior de la célula (Na, Ca) o de aniones al exterior de la célula (Cl)
Corrientes de salida (Repolarización)Movimiento de un cationes al exterior de la célula (K) o de aniones al interior de la célula
Propiedades generales de las corrientes iónicas
Propiedades generales de las corrientes iónicas
La mayoría de los flujos iónicos son pasivosDeterminadas por la conductancia para un ión y la diferencia del potencial a través de la membrana Mediados por proteínas de membrana con poros selectivos a un solo iónCanales dependientes de voltaje
Responden a cambios en el potencial de membrana
Canales operados por receptores Responden a señales químicas
Canales iónicosCanales iónicos
Los canales iónicos son miembros de una familia de proteínas tetraméricas
Poros y compuertas
Los iones interactúan con sitios específicos en el canal
La dirección del flujo del ión está determinada por su gradiente de concentración
Estructura del poro del canal de KEstructura del poro del canal de K
Hélices externas
Hélices externas
Poro externo
Poro internoCavidad central
Vestíbulo externo
Vestíbulo interno++
+
Subunidades y dominiosSubunidades y dominios
Subunidades de los canales dependientes de voltaje : 1, 2, , ,
Los canales contienen cuatro dominiosUn dominio contiene seis hélices (S1-S6)
Canales de Na y Ca, Canales rectificadores de salida de K
Canales con dominio corto contienen uno o dos poros
Canales rectificadores de entrada de K
Subunidades y dominiosSubunidades y dominios
Subunidades y dominiosSubunidades y dominios
Subunidades y dominiosSubunidades y dominios
Las hélices S5-S6 limitan el poroSensor de voltaje (compuerta m)
Hélice S4 Residuos de lisina y arginina cargados positivamenteEl movimiento de esta compuerta abre el canal
Partículas de inactivación (compuerta h)Ocluyen la superficie interna del poroSe encuentra en el asa que conecta el S6 del DIII con el S1 del DIV
Subunidades y dominiosSubunidades y dominios
Canales dependientes de voltajeCanales dependientes de voltaje
Compuerta m
+
Compuerta h
Estado cerrado (reposo)
Extracelular
Intracelular
Estado AbiertoEstado cerrado (inactivo)
+
Activación Apertura del canal
Inactivación Refractaria
Reactivación Recuperación
Compuertas y partículas de inactivación
Compuertas y partículas de inactivación
Mecanismo bola y cadena
Las compuertas h se cierran cuando la despolarización causa que una partícula de inactivación en el citosol ocluya el poro interno
Inactiva los canales cuando la porción citoplasmática del canal se une al lado intracelular del poro
Compuerta de activación (m)
Compuerta de inactivación (h)
Extracelular
Intracelular
Filtro selectivo+
++
+
Canales iónicosCanales iónicos
El regulador fisiológico más importante en la apertura y cierre de los canales dependientes de voltaje es el voltaje de membrana
Otros reguladores:Neurotransmisores, mensajeros intracelulares y otros mecanismos de señalización (fosforilación)
Canales de SodioCanales de Sodio
Sub unidad alfa 260 KD
Sub unidad beta 36 KD
Canales de SodioCanales de Sodio
1800 aminoacidos con cuatro secuencias “dominios”
Cada dominio esta integrado por 6 segmentos unidos por bucles intra y extracelulares
Canales de SodioCanales de Sodio
Los cuatro dominos estan organizados alrededor de un canal hidrofílico denominado poro
Activación e InactivaciónActivación e Inactivación
Segmento S4 compuerta de activación
Inactivación entre D III-IV inactivación, tipo N y C
La supresión de la sub unidad beta disminuiría la corriente del sodio y retarda los procesos de activación e inactivación
Corrientes de SodioCorrientes de Sodio
La permeabilidad al Na favorece un potencial de membrana opuesto a la polaridad de reposo
Debido a que la concentración de Na extracelular es mayor
En el corazón humano solo se encuentra un tipo de canal de Na : hH1 codificado en SCN5A
Canales de SodioCanales de Sodio
6-9 genes codifican para los diferentes isotipos del canal de sodio
SCN5A 3p 21-24
Corrientes de SodioCorrientes de Sodio
Mutaciones:“Ganancia de función”
Retrasa la repolarización y causa el síndrome de QT largo llamado LQT3
“Pérdida de función” Causa el síndrome de Brugada
Canales de CalcioCanales de Calcio
Iniciador critico en la excitación contracción
Membrana plasmática.• L • T • Retículo Sarcoplásmico• IP3• Rianodina
Alfa 1c, 1d, 1h 1g.BetaGamaOmega
Canales de CalcioCanales de Calcio
4 Dominios
6 Segmentos
Segmento S4 sensor de voltaje
DIII-DIV inactvación en los canales L y T
S6 fija el calcio libre en D IV
GenéticaGenética
CANA1C 12 p 13.3
CACNA1G 17 q 22
CACNA1H 16p 13.3
Sub unidad α1C (Canales tipo L)
Sub unidad α1G y H
(Canales tipo T)
Canales de CaCanales de Ca
Subtipo de Canal FunciónCanales de Ca dependientes de voltaje
Canales de Ca tipo L Excitación-contracciónActividad de marcapasosConducción AVLiberación de transmisores (endocrino)
Canales de Ca tipo T Actividad de marcapasosRegulación de crecimiento
Canales de Ca tipo N Liberación de transmisores (neuronas)
Canales de Ca tipo P Liberación de transmisores
Canales de Ca tipo Q
Canales de Ca tipo R
Canales de Ca operados por receptor Excitación-contracción en músculo lisoRespuesta a estímulos químicos
Canales de Ca operados por segundos mensajeros
Respuesta a AMPc, GMPc
Canales de CaCanales de Ca
Subtipo de Canal FunciónCanales de Ca dependientes de voltaje
Canales de Ca tipo L Excitación-contracciónActividad de marcapasosConducción AVLiberación de transmisores (endocrino)
Canales de Ca tipo T Actividad de marcapasosRegulación de crecimiento
Canales de Ca tipo N Liberación de transmisores (neuronas)
Canales de Ca tipo P Liberación de transmisores
Canales de Ca tipo Q
Canales de Ca tipo R
Canales de Ca operados por receptor Excitación-contracción en músculo lisoRespuesta a estímulos químicos
Canales de Ca operados por segundos mensajeros
Respuesta a AMPc, GMPc
Canales de CaCanales de Ca
Propiedad Canales de Ca tipo L Canales de Ca tipo T
Umbral Bajo (-40 mV) Alto (-70 mV)
Inactivación Lenta (lentos) Rápida (transitorios)
Función en miocito
Marcapasos SAConducción AV
Excitación-contracción
Marcapasos SASeñalización proliferativa
Función en músculo liso
Contracción Contracción
Canales de PotasioCanales de Potasio
Modulan la salida de iones de potasio
Principal fuente repolarizante
Tretrámeros con sububidades alfa
Seis segmentos
Poro Bucle de unión entre S5-S6
Sensor de activación S4
Canales de PotasioCanales de Potasio
Canales de PotasioCanales de Potasio
Carecen de marcadores especificos
Kv dependiente de voltaje
Kx numeros sub familia
Ky gen que codifica para el canal
Canales de PotasioCanales de Potasio
KvLQT
HERG
Kir Rectificadores anómalos. Tiene 2 segmentos intramembrana
Sub unidad betaSub unidad beta
Se localizan del lado citoplasmatico
Difieren en la cadena del terminal N
Subunidad Kβ1 inactivación rápida
Kβ2 modifica la respuesta de la compuerta
ClasificaciónClasificación
Dependientes de voltaje
Rectificadores de entrada
Corrientes de potasio de fondo
KvItoIkurIkrIks
Ik1IkachIkatp
TASK-1TWIK
Corrientes de potasioCorrientes de potasio
Corriente Función
Corriente rectificadora de salida
Corriente transitoria de salida (Ito1) Apertura inmediatamente después de la despolarizaciónRegula la duración del PA
Rectificadora de salida rápida (IKr) Apertura temprana durante la mesetaInicia la repolarización
Rectificadora de salida lenta (IKs) Apertura tardía durante la mesetaInicia la repolarización
Rectificadora de salida ultra-rápida (IKur) Apertura muy temprana durante la mesetaInicia la repolarización (miocito atrial)
Corriente de K activada por calcio (IK.Ca) Activada por concentraciones altas de CaAcelera la repolarización en sobrecarga de Ca
Corriente de K activada por lípidos (IK.AA) Activada por el ácido araquidónico y otros ácidos grasosEspecialmente en pH ácido
Corriente rectificadoras de entrada
Rectificadora de entrada (IK1) Mantiene el potencial de reposo, se cierran con la despolarización para alargar la meseta
Corriente de K ATP-sensible (IK.ATP) Inhibidos por el ATPApertura en corazones ávidos de energía
Corriente de K activada por Ach (IK.Ach) Activados por la Gi en respuesta a la estimulación vagal y adenosinaAlenta el nodo sinusal, disminuye el PA atrial
Subunidades de los canales de potasio
Subunidades de los canales de potasio
Número de hélices Subunidades Gen Corriente
Seis
Familia Kv Kv1.4Kv4.1Kv4.2Kv4.3
Kv1.5 (HK2)KvLQT1 (Kv7.1)
KCNA4KCND3KCND2KCND3KCNA5KCNQ1
Corriente de salida transitoria Ito1
Corriente de salida transitoria Ito1
Corriente de salida transitoria Ito1
Corriente de salida transitoria Ito1
Corriente rectificadora retardada IKur
Corriente rectificadora retardada IKs
Familia eag HERG (Kv11.1) KCNH2 Corriente rectificadora retardada IKr
Dos
Familia Kir Kir2.1 (IRK1)Kir2.2 (IRK2)
Kir3.1 (GIRK1)Kir3.4(GIRK4)Kir6.2 (BIR)
KCNJ2KCNJ12KCNJ3KCNJ5KCNJ11
Corriente rectificadora de entrada IK1
Corriente rectificadora de entrada IK1
Corriente regulada por acetilcolina IKAch
Corriente regulada por acetilcolina IKAch
Corriente regulada por ATP (SURA2) IKATP
Cuatro (dos poros) K2P1.1 (TWIK1)
K2P2.1 (TREK-1)
K2P10.1 (TREK-2)
K2P3.1 (TASK-1)
K2P5.1 (TASK-2)
K2P9.1 (TASK-3)
K2P17.1 (TASK-4)
K2P13.1 (THIK)
KCNK-1KCNK-6
KCNK-10KCNK-3KCNK-5KCNK-9
KCNK-17KCNK-13
Subunidades de los canales de potasio
Subunidades de los canales de potasio
Subunidad Gen Asociación Canal Función
MinK KCNE1 KvLQT1 IKs Regulador de canal
MiRP1 KCNE2 HERG IKr Regulador de canal
Kv1 (Kv 3) KCNAB1 Kv1.5 (HK2) IKur Regulador de canal
Kv2 KCNAB2 Kv1.5 (HK2) IKur Regulador de canal
SUR2A ABCC9 Kir6.2 (BIR) IK.ATP Regulador de canal
KChIP1 KCNIP1 Kv4.1 Ito1 Regulador de canal
KChIP2 KCNIP2 Kv4.2 Ito1 Regulador de canal
KChAP Varios Regulador de canal, transcripción y
apoptosis
Corrientes de K rectificadoras de salida
Corrientes de K rectificadoras de salida
Mutaciones por pérdida de la funciónSíndrome de QT largo
LQT2. Mutación del canal HERG
LQT6. Mutación de la proteína reguladora MiRP1
LQT1. Mutación KvLQT1
LQT5. Mutación de la proteína reguladora MinK
Mutaciones por ganancia en la funciónSíndrome de QT corto
Mutación del canal HERG
Corrientes de membrana por la Na ATPasa y intercambiador Na-Ca
Corrientes de membrana por la Na ATPasa y intercambiador Na-Ca
Na-K ATPasa Intercambia 3 Na por 2 K
Genera una corriente iónica de salidaSignificativa en células sobrecargadas de Na
Intercambiador Na-Ca Intercambia 1 Ca por 3 Na
Corriente de salida cuando el Na citosólico aumenta después de la fase 1
Corriente de entrada cuando el Ca abandona la célula durante la diástole
Discos intercalaresDiscos intercalares
Son canales de unión permeables a moléculas largas cargadas
Baja resistencia eléctrica entre células adyacentes
La acidosis y el exceso de Ca citosólico cierran los discos intercalares
Discos intercalaresDiscos intercalares
Estructura:Conexones transmembranales
Seis conexinas
Subunidades con cuatro hélices transmembranales
Isoformas:
Conexina 43
Conexina 45
Conexina 40
Discos intercalaresDiscos intercalares
Cambios en la composición iónica durante el PA
Cambios en la composición iónica durante el PA
Corriente Ion Flujo Corriente Fase Rol fisiológico
INaNa Entrada Entrada 0 Despolarización
Ito1K Salida Salida 1 Repolarización temprana
Ito2Cl Entrada Salida 1 Repolarización temprana
ICaLCa Entrada Entrada 2 Meseta
IKrK Salida Salida 3 Repolarización
IKsK Salida Salida 3 Repolarización
IK1K Salida Salida 4 Potencial de reposo
IfNa Entrada Entrada 4 Despolarización de
marcapasos
Corrientes responsables del PA en las fibras de Purkinje
Corrientes responsables del PA en las fibras de Purkinje
Propiedad de la célula cardíaca de responder a un estímulo eficaz
UmbralIntensidad mínima que debe tener un estímulo para que la célula responda
Células contráctiles se excitan cuando reciben estímulos de otras células
Células de respuesta rápida
ExcitabilidadExcitabilidad
Células de respuesta rápidaCélulas de respuesta rápida
Tiempo (mseg)
-90
+20
0
Po
ten
cial
de
mem
bra
na
(mV
)
Umbral-75
ExcitabilidadExcitabilidad
Propiedad de algunas células cardíacas para formar estímulos capaces de propagarse
Las células automáticas se autoexcitanCélulas de respuesta lenta
Despolarización de fase 4 o diastólicaEntrada de Na y Ca
Salida de K
AutomatismoAutomatismo
Células de respuesta lentaCélulas de respuesta lenta
Depende de tres factores:1. Rapidez de ascenso del potencial
transmembrana diastóico (fase 4)2. Nivel del potencial umbral3. Nivel inicial del potencial
transmembrana diastólico
AutomatismoAutomatismo
Células de respuesta lentaCélulas de respuesta lenta
Capacidad que tienen las fibras cardíacas de conducir estímulos a otras estructuras
Regenerativa en células de respuesta rápida
Decremental en células de respuesta lenta
Depende de:
Velocidad de ascenso del PAT (dV/dT)
Características ultraestructurales
ConducciónConducción
Potencial de acciónPotencial de acción
Fenómeno de brecha (Gap)Fenómeno de brecha (Gap)
Un impulso más prematuro se conduce mientras que otro menos prematuro se bloquea
El impulso más prematuro presenta mayor retraso proximal, por lo que el impulso puede atravesar la zona en cuestión
Atribuido a diferencias funcionales de conducción y/o refractariedad en dos o más regiones del sistema de conducción
Depende de un área distal con PR largo y área proximal con PR corto
Fenómeno de brecha (Gap)Fenómeno de brecha (Gap)
Tipo Sitio distal (bloqueo inicial) Sitio proximal (Retraso)
123456
12
Anterógrado
HPHP (distal)HPHP o NAVNAV (distal)HP
Retrógrado
NAVHP (proximal)
NAVHP (proximal)HHAurículaNAV (proximal)Supernormalidad
HPHP (distal)
Conducción supernormalConducción supernormal
Un estímulo precoz queda bloqueado, mientras que otro, todavía más precoz, se conduce
PAT capaz de conducirse en un momento del ciclo cardíaco que no le corresponde
Se puede explicar por fenómeno de gap, “Peeling back” de la refractariedad, acortamiento del PR por cambios en la LC previos, fenómeno de Wenckebach en las ramas, bloqueos dependientes de bradicardia, doble fisiología nodal
Conducción ocultaConducción oculta
Despolarización parcial de una estructura sin atravesarla por completo
Dicha despolarización no se verá en el ECG, sólo la repercusión que pueda tener en la conducción del impulso sucesivo
Extrasístoles interpoladas
El PR del complejo siguiente a la EV suele ser más largo debido a que la unión AV se encuentra parcialmente despolarizada
Conducción ocultaConducción oculta
Manifestaciones:Prolongación inesperada de la conducción
Ausencia de propagación inesperada a un impulso
Facilitación inesperada de la conducción por “peeling back” de la refractariedad
Pausas inesperadas en la descarga del marcapasos espontáneo
Conducción ocultaConducción oculta
Periodos refractariosPeriodos refractarios
Definición Periodo de excitabilidad deprimida Inicia con el cierre de las compuertas h
Dos fases:Periodo refractario absoluto
Estímulos de cualquier magnitud son incapaces de propagar una respuesta
Periodo refractario relativoSolo estímulos que excedan el umbral normal pueden iniciar una respuesta
Periodos refractariosPeriodos refractarios
Tiempo total de recuperaciónIntervalo entre el inicio de la repolarización y el regreso a la excitabilidad normal
Periodo supernormalUn estímulo menor inicia una respuesta
El PA generado es de baja amplitud debido a que no todos los canales de Na se han recuperado
VulnerabilidadAumento de la susceptibilidad a desarrollar FV
Potencial de acciónPotencial de acción
Tiempo (mseg)
-90
+20
0
Po
ten
cial
de
mem
bra
na
(mV
)
PRR SN
-75
100 200 300 400
Tiempo de recuperación total
Periodo refractario absoluto
PRA – No hay respuesta independientemente de la intensidad del estímulo
PRR – Solo estímulos de intensidad superior al umbral pueden producir respuestas propagadas
PRE – Intervalo más largo entre dos impulsos en el que un extraestímulo no se propaga
PRF – Intervalo más corto entre dos impulsos en el que un extraestímulo es capaz de propagarse
Periodos refractariosPeriodos refractarios
Posdespolarizaciones y actividad disparada
Posdespolarizaciones y actividad disparada
PosdespolarizacionesDespolarizaciones espontáneas que aparecen durante o inmediatamente después de la repolarización Se observan cuando existe sobrecarga de CaPosdespolarizaciones tardías largas pueden iniciar una respuesta disparada Dos tipos:
Posdespolarizaciones tempranasPosdespolarizaciones tardías
Posdespolarizaciones y actividad disparada
Posdespolarizaciones y actividad disparada
Posdespolarizaciones tempranasAparecen al final de la meseta del PA (-10 y -30 mV)
Bradicardia, enfermedad o fármacosCausadas por oscilaciones de Ca
Corriente de entrada de Ca por el intercambiador Na-Ca y ICaL
Posdespolarizaciones tardíasAparecen cuando la célula regresó a su potencial de reposoSe observan durante la sobrecarga de CaCausadas por la corriente de entrada de Ca generada por el intercambiador Na-Ca
PosdespolarizacionesPosdespolarizaciones
Resultado de procesos patológicos sobre el corazón
Inflamatorios, degenerativos, tóxicos
Alteración de las propiedades fisiopatológicas del corazón:1.Automatismo
2.Excitabilidad
3.Conducción
ArrítmiasArrítmias
Mecanismos Trastornos del automatismo
Fenómeno de reentrada
Perturbaciones del automatismo por mecanismos normales
Cambios en fenómenos electrofisiológicos normales
Perturbaciones por mecanismos anormales
Automatismo anormalAparición de propiedades automáticas en grupos celulares que no las poseen
Trastornos del automatismoTrastornos del automatismo
Trastornos del automatismoTrastornos del automatismo
Actividad disparadaActividad disparada
Actividad disparadaActividad disparada
Trastornos del automatismoTrastornos del automatismo
Taquicardia sinusal
Taquicardia auricular
Taquicardia helicoidal
Reentrada anatómicamente determinada1. Circuito por donde pueda circular el estímulo
Dos vías de conducción
2. Bloqueo unidireccional en una zona del circuito
3. Velocidad de conducción adecuada a través del circuito
Lo suficientemente lento para que encuentre al circuito fuera del periodo refractario
ReentradaReentrada
Foco que no conduce el impulso por tener un trastorno de conducción en dirección que sigue el impulso
Excitación de las porciones vecinas
Penetración en el foco desde otra dirección y desde ahí al tejido que lo rodea ya recuperado y excitable
Activación del circuito nuevamente
ReentradaReentrada
ReentradaReentrada
ReentradaReentrada
Flutter
TV
TSVP
¡ GRACIAS !