CANALES IÓNICOS 5ª CLASE

UAM CUAJIMALPA

CANALES DE CLORO

CLORO: El anión mas abundante fisiológicamente

CANALES DE CLORO

Permeables a muchos aniones pequeños (Br-, I-, NO3-, HCO3-)

Ayudan a repolarizar una célula despolarizada

El transporte de Cl- a través de membrana está involucrado en:

regulación del volumen celular

Transporte de fluído transepitelial

Contracción muscular y neuroexcitación

Se pueden clasificar de acuerdo a sus propiedades biofísicas y farmacológicas

CLASIFICACIÓN CANALES DE

CLORO

Canales CFTR (Reguladores de Conductancia Transmembrana de Fibrosis Quística) . Activados por fosforilación dependiente de AMPc

Canales de Cl- activados por Ca++ (CaCC)

Canales de Cl- activados por voltaje (CIC)

Canales de Cl- activados por ligando (GABA y glicina)

Canales de Cl- regulados por volumen

Nat Rev Drug Discovery (2009), 8:153-171

•12 segmentos transmembranales (M1 a M12) •2 Dominios de unión a Nucleótido (NBD1 y NBD2) •Una región regulatoria R con sitios de fosforilación

CFTR

CaCC

CANALES DE CLORO DEPENDIENTES DE CALCIO Se encuentran en epitelios secretorios, neuronas, músculo, y otros tipos celulares, incluyendo en plantas y algas.

(Hille B (2001). Ion Channels of excitable membranes)

PRESENTES EN LA MAYORÍA DE LOS TIPOS CELULARES EUCARIONTES

IMPLICADOS EN DIVERSAS FUNCIONES:

• TRANSDUCCIÓN OLFATORIA •EXCITABILIDAD NEURONAL Y CARDÍACA •CONTRACCIÓN DEL MÚSCULO LISO •SECRECIÓN EPITELIAL DE CLORO

CaCC

CANALES DE CLORO DEPENDIENTES DE CALCIO Hay 2 familias: BESTROFINAS y CANALES TMEM16A (Anoctamina)

BESTROFINAS: No se conoce bien su topología Pero se cree que la apertura del canal está regulada por unión directa de Ca++ a la región citosólica del canal

Nature (2014). 516: 213-220 doi:10.1038/nature13913

CaCC

CANALES DE CLORO DEPENDIENTES DE CALCIO Hay 2 familias: BESTROFINAS y CANALES TMEM16A (Anoctamina)

TMEM16A (anoctamina-1)

Nat Rev Drug Discovery (2009), 8:153-171

CaCC

Nat Rev Drug Discovery (2009), 8:153-171

CIC

CANALES DE CLORO ACTIVADOS POR VOLTAJE Expresados ampliamente en procariontes y eucariontes Hay 9 familias en mamíferos

CIC 1 CANALES DE DOBLE PORO ACTIVADOS

POR DESPOLARIZA-

CIÓN

CIC 2 CANALES DE

RECTIFICACIÓN HACIA ADENTRO ACTIVADOS

POR HIPERPOLARIZACIÓN

E HINCHAMIENTO CELULAR

CIC 3 CANALES

ACTIVADOS POR DESPOLARIZACIÓN CIC 4 y 5

RECTIFICACIÓN HACIA AFUERA. NO SE SABE PORQUE SE ACTIVAN. ¿INTERCAMBIADORES

H+/Cl-?

CIC 6 ¿CANAL 0

INTERCAMBIADOR? CIC 7

INTERCAMBIADOR H+/Cl-

CIC-Ka y CIC-Kb DEBIL

DEPENDENCIA DE VOLTAJE.

MODERADA RECTIFICACIÓN HACIA AFUERA

Curr Opinion in Neurobiology 2005, 15:319-325

Nat Rev Drug Discovery (2009), 8:153-171

CIC

FUNCIONES

CIC 1 CANALES DE DOBLE PORO ACTIVADOS

POR DESPOLARIZA

CIÓN

CIC 2 CANALES DE

RECTIFICACIÓN HACIA ADENTRO ACTIVADOS

POR HIPERPOLARIZACIÓN

E HINCHAMIENTO CELULAR

CIC 3 CANALES

ACTIVADOS POR DESPOLARIZACIÓN CIC 4 y 5

RECTIFICACIÓN HACIA AFUERA. NO SE SABE PORQUE SE ACTIVAN. ¿INTERCAMBIADORES

H+/Cl-?

CIC 6 ¿CANAL 0

INTERCAMBIADOR? CIC 7

INTERCAMBIADOR H+/Cl-

CIC-Ka y CIC-Kb DEBIL

DEPENDENCIA DE VOLTAJE.

MODERADA RECTIFICACIÓN HACIA AFUERA

CIC 1 CONDUCCIÓN

DEL Cl- EN MÚSCULO

ESQUELÉTICO. REPOLARIZACIÓN

DESPUÉS DE 1 POTENCIAL DE

ACCIÓN

CIC 2 HOMEOSTASIS DEL Cl-

EN NEURONAS. REGULACIÓN DEL

VOLUMEN CELULAR

CIC 3 ACIDIFICACIÓN DE

VESÍCULAS SINÁPTICAS Y

ENDOSOMALES

CIC 4 y 5 CANALES DE Cl-

INTRACELULARES FACILITANDO

ACIDIFICACIÓN DE VESÍCULAS

SINÁPTICAS Y ENDOSOMALES

CIC 7 ACIDIFICACIÓN DE

LA LAGUNA DE REABSORCIÓN EN OSTEOBLASTOS.

ACIDIFICACIÓN LISOSOMAL

CIC-Ka y CIC-Kb TRANSPORTE DE

Cl- TRANSEPITELIAL

EN TÚBULOS RENALES Y OÍDO

INTERNO

CIC 6 ¿ACIDIFICACIÓN ENDOSOMAL?

Nat Rev Drug Discovery (2009), 8:153-171

Curr Opinion in Neurobiology 2005, 15:319-325

CIC

18 SEGMENTOS, 8 DE LOS CUALES NO TRANSMEMBRANALES FORMAN DIMEROS CON 2 POROS

Motivos importantes para la Interacción proteína-proteína y la actividad del canal

Existe un residuo de glutamato altamente conservado en 1 de los segmentos transmembranales, cuyo carboxilo parece moverse adentro y afuera de la vía del poro para el rápido cierre del canal

Nat Rev Drug Discovery (2009), 8:153-171

Nat Rev Drug Discovery (2009), 8:153-171

RECEPTOR GABA

Activado por GABA RECEPTOR

GLICINA Activados por

Glicina, b-alanina y taurina Transmisión

sináptica inhibitoria en

cerebro

Transmisión sináptica

inhibitoria en cordón

espinal

ACTIVADOS POR LIGANDO

ACTIVADOS POR LIGANDO

Nat Rev Drug Discovery (2009), 8:153-171

RECEPTORES PENTAMÉRICOS DE 5 SUBUNIDADES: Receptor GABAA (2 a, 2 b, 1 g), Receptor GLICINA (2 a, 3 b) Cada subunidad tiene 4 segmentos transmembranales El extremo N de las subunidades a y b forman el sitio de unión al ligando

ACTIVADOS POR LIGANDO Inhibitorios en el Sistema Nervioso

(excepto en embriones)

(Hille B (2001). Ion Channels of excitable membranes) SINAPSIS QUÍMICA RÁPIDA: Sinapsis donde el neurotransmisor liberado puede abrir un canal activado por ligando dentro de los 5 ms de unión al receptor. SINAPSIS QUÍMICA LENTA: Mediada por segundos mensajeros, con latencias > 10 ms

La apertura de canales de Cl- (activados por GABA o Glicina) en la membrana post-sináptica provoca la

entrada de Cl- y una HIPERPOLARIZACIÓN

SINAPSIS QUÍMICA RÁPIDA: Sinapsis donde el neurotransmisor liberado puede abrir un canal activado por ligando dentro de los 5 ms de unión al receptor. SINAPSIS QUÍMICA LENTA: Mediada por segundos mensajeros, con latencias > 10 ms

HOLA HOLA HOLALALALA

HIPERPOLARIZACIÓN

RECEPTORES GABAA y GLICINA

RECEPTORES GABAB

(Hille B (2001). Ion Channels of excitable membranes)

ACTIVADOS POR VOLUMEN

Medio isotónico

H2O

Cuando las células se exponen a un medio extracelular hipotónico, ganan volumen por la entrada de agua

Medio hipotónico

H2O

Activación de canales de Cl- Salida de Cl- Salida de agua Recuperación del volumen celular normal

Nat Rev Drug Discovery (2009), 8:153-171

Se ha reportado que canales de Cl- sensibles a volumen están involucrados en la disminución de volumen celular en procesos apoptóticos