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7/16/2019 Biologia Osea Articulo
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Rvs mbs s y mnr Volumen 8, Nm. 2, marzo-abril, 201060
Artculo de revisin
Rev Metab seo y Min 2010;8(2):60-71
Bg r rn s: pns prs nvs bns rps sprss*
J Chris Gallagher, AJ Sai
ReSumeN
La osteoporosis es un importante problema de salud pblica para los adultos de ms de 55 aos de edad, que
causa costos de millardos de euros/dlares. Durante los ltimos 20 aos los medicamentos antirresortivosfueron el tratamiento de eleccin contra la osteoporosis y la mayor parte se derivaban de la molcula del bis-
fosfonato. En los ltimos siete aos, algunos notables avances en biologa molecular y gentica han llevado
a un detallado entendimiento del ciclo de remodelacin sea y, como resultado, han surgido nuevos blancos
teraputicos. Estos nuevos compuestos poseen distintos mecanismos de accin que dependen de su papel
en el ciclo de remodelacin sea. Uno de los principales descubrimientos fue el importante papel de RANKL
(ligando del activador del receptor del factor nuclear kappa B) secretado por los osteoblastos y responsablede estimular la resorcin sea osteoclstica. Esto condujo al desarrollo de un potente anticuerpo monoclonalque bloquea dicha accin. Este medicamento debe encontrarse disponible en corto tiempo como un nuevo
tratamiento contra la osteoporosis. Se han identicado otros blancos moleculares de la resorcin y diversosantagonistas especcos como potenciales tratamientos. Sin embargo, un signicativo factor limitante paraun nuevo medicamento antirresortivo es el costo de introducirlo en el mercado, debido a los altos costos de
un estudio de fracturas. Aunque los agentes antirresortivos han sido el eje del tratamiento de la osteoporosis,stos no reconstituyen la arquitectura sea y se necesita el desarrollo de agentes anablicos. Es posible que
evolucionen a partir del entendimiento de la va de sealizacin LRP/Wnt. En la actualidad un anticuerpo con-tra la esclerostina se ha mostrado prometedor en estudios con animales, sin olvidar la hormona paratiroidea,
que fue el primer tratamiento anablico clnicamente til contra la osteoporosis.
Pbrs v: remodelacin sea, osteoporosis, nuevos tratamientos.
aBStRact
Osteoporosis is a major public health problem for adults over age 55 years costing billions of euros/dollars.Over the last 20 years anti-resorptive drugs were the treatment of choice for osteoporosis and most werederived from the bisphosphonate molecule. In the last 7 years remarkable advances in molecular biology andgenetics have led to a detailed understanding of the bone remodeling cycle and as a result new therapeutictargets for treatment emerged. These new compounds have different modes of action depending on theirrole in the bone remodeling cycle. A major discovery was the important role of RANKL (receptor activator ofnuclear factor kappa B ligand) secreted by osteoblasts and responsible for stimulating osteoclastic bone re -sorption. This led to development of a potent monoclonal antibody that blocks its action. This drug should beavailable soon as a new treatment for osteoporosis. Other molecular targets in resorption have been identiedand several specic antagonists are potential treatments. However, a signicant limiting factor for a new anti-resorptive drug is the cost of bringing it to the market because of the huge costs of a fracture trial. Althoughanti-resorptive agents have been the backbone of osteoporosis treatment they do not rebuild bone architectureand development of anabolic agents is needed. These are likely to evolve from an understanding of the LRP/
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Biologa molecular de la remodelacin sea
* Traducido de: Gallagher JC, Sai AJ. Molecular biologyof bone remodeling: Implications for new therapeutictargets for osteoporosis. Maturitas 2010;65:301-307.
www.nrs..x
Wnt signaling pathway. Already an antibody against sclerostin has shown promise in animal studies, and notto forget parathyroid hormone which was the rst clinically useful anabolic treatment for osteoporosis.Ky wrs: bone remodeling, osteoporosis, novel therapies.
La osteoporosis es un importante problema
de salud pblica para los adultos de ms de
55 aos de edad y una por cada dos mujeres
sufrir una fractura por osteoporosis, en
comparacin con uno por cada cuatro hombres.
En Estados Unidos se estima que aproximada-
mente 10 millones de adultos mayores de 50 aos
tienen osteoporosis y 34 millones estn en riesgo
de la misma.1 Es probable que sin una estrategia deintervencin, el nmero de personas con osteoporosis
aumentar tres veces en los prximos 25 aos debido
a un aumento en la poblacin que envejece en todo el
mundo. Con la edad, la incidencia de fractura tiende
a ser similar en muchos pases, aunque existe una
considerable variacin geogrca en dicha incidencia
(~7 a 10 veces) en Europa.2 La supervivencia des-
pus de una fractura de cadera o columna se redujo
en 20%.3,4
La osteoporosis y especialmente las fracturas de
cadera tienen un gran impacto econmico; los costos
directos de las fracturas por osteoporosis de Estados
Unidos en 2005 se estimaron en 19 millardos.5 Exis-
ten diversos tratamientos ecaces disponibles contra
la osteoporosis y esto ha reducido la incidencia de las
fracturas por osteoporosis. Sin embargo, se siguen
investigando nuevos y ms potentes tratamientos.
Los avances recientes en la biologa del hueso han
identicado a las molculas implicadas en el proceso
de la resorcin y la formacin seas, lo que conduci-
r a nuevos tratamientos contra la osteoporosis y lapresente revisin se enfocar en el proceso de remo-
delacin sea y los prximos blancos moleculares,
as como una breve visin general de los tratamientos
existentes.
Debido al estrs diario sobre el esqueleto que
produce microfracturas, es esencial que exista un
proceso eciente que repare el hueso y reemplace el
hueso antiguo con uno nuevo. El hueso es un tejido
muy dinmico y el proceso de reparacin ocurre en
las unidades de remodelacin sea de la supercie
del hueso cortical y trabecular. La remodelacin sigueuna secuencia de tiempo que dura aproximadamente
seis meses. En ella hay cuatro etapas: 1) activacin
de los precursores de osteoclastos que maduran ha-
cia osteoclastos multinucleados bajo la direccin de
citocinas y hormonas, 2) resorcin de hueso por los
osteoclastos, lo que causa una cavidad por resorcin,
un proceso que dura aproximadamente tres semanas,
3) inversin de la seal de resorcin y 4) formacin
de hueso nuevo que llena la cavidad por resorcin
con hueso nuevo y dura varios meses (gura 1).
Los precursores de osteoclastos y los osteoclastos
maduros se derivan del linaje de los monocitos/ma-
crfagos de las clulas madre hematopoyticas en la
mdula sea. Estas clulas requieren la activacin a
travs de dos citocinas esenciales, el M-CSF (factor
estimulante de colonias de macrfagos) y RANKL
(el ligando del activador del receptor NF kappa B)
que producen las clulas estromales y los osteoblastos
de la mdula sea. El M-CSF es responsable de la
proliferacin, supervivencia y diferenciacin de los
precursores de osteoclastos y RANKL es la citocinams importante que prepara a las clulas precurso-
ras para su diferenciacin en osteoclastos. Se une al
receptor RANK en la supercie de los precursores
de osteoclastos y los osteoclastos, por lo que es un
activador clave de la formacin y accin de los os-
teoclastos. Las clulas T tambin secretan RANKL.
Dicha regulacin de la formacin y la accin de los
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osteoclastos es antagonizada por un inhibidor local
llamado osteoprotegerina (OPG) que secretan las
clulas mesenquimales y los osteoblastos y se ja
al RANKL.
En resumen, RANKL/OPG es la va central comn
que regula la diferenciacin y activacin de los osteo-
clastos a travs de los osteoblastos (gura 1).6-8
Fgr 1. Remodelacin sea. Se muestran los diversos estadios y factores implicados. Tambin se muestra el desarrollo delos osteoblastos y los osteoclastos a partir de sus precursores. Los factores en rojo se utilizan en la actualidad o estn bajoinvestigacin activa en estudios clnicos; aqullos en verde son potenciales blancos con base en los estudios en animales
e in vitro. RANK: activador del receptor del factor nuclear kappa B; RANKL: ligando del activador del receptor del factornuclear kappa B; OPG: osteoprotegerina; TNF-: factor de necrosis tumoral alfa; IL: interleucina; PGE 2: prostaglandina E 2;PTHrP: pptido relacionado con la hormona paratiroidea; PTH: hormona paratiroidea; 1,25(OH)2 D3: 1,25-dihidroxivitaminaD3; CBF A1: factor de unin al ncleo alfa 1; BMP: protena morfognica sea; TGF-: factor de crecimiento transformantebeta; IGF: factor de crecimiento similar a la insulina; m-CSF: factor estimulante de colonias de monocitos; NF-kB: factornuclear kappa B; NFAT: factor nuclear de clulas T activadas.* La funcin de la vitamina D3 en el hueso es compleja y depende del calcio srico. Si el calcio srico es bajo, la vitaminaD aumenta la resorcin sea y si es alto o normal, la vitamina D promueve la formacin de hueso.
Una vez que los osteoclastos multinucleados han
madurado, se jan a la supercie del hueso a travs
del receptor de la integrina v
3.Dicha jacin cierra
una zona de resorcin; los osteoclastos secretan di-
versas enzimas y cidos en esta zona, lo que causa
resorcin. La catepsina K es una proteasa que degrada
la matriz sea y otros factores como el cido causan
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la disolucin del mineral seo. En este proceso se
utilizan una bomba de protones H+K+ ATPasa que
secreta cido y la enzima anhidrasa carbnica (tipo
2) [gura 2].En la fase de inversin, las clulas mononucleares
cubren la cavidad resortiva y forman un recubrimien-
to slido (glucoprotena) que ayuda en la jacin de
los osteoblastos. Los precursores de osteoblastos se
derivan de las clulas del mesnquima estromal y se
convierten en osteoblastos maduros bajo la inuen-
cia de diversos factores de crecimiento, hormonas
y citocinas. Los osteoblastos sintetizan la matriz de
Fgr 2. Osteoclastos, osteoblastos y osteocitos: las diversas molculas implicadas en la remodelacin sea. Los quese muestran en rojo se prescriben actualmente o se encuentran bajo investigacin en estudios clnicos; aqullos en verdeson blancos potenciales con base en los estudios animales e in vitro. CA II: isoenzima 2 de la anhidrasa carbnica; canalCl: canal de cloro; TRAP: fosfatasa cida resistente al tartrato; Trph1: hidroxilasa de triptofano 1; CREB: cAMP adenosinamonofosfato cclico en respuesta al elemento jador de protenas; Wnt: tipo wingless e integrasa 1; Dkk: Dickkopf-1; WIF:factor inhibidor de Wnt; sFRP: protena secretada relacionada con el receptor frizzled; Lrp5/6: protena relacionada con elreceptor de la lipoprotena de baja densidad 5/6.
colgena del hueso y luego completan su mineraliza-
cin, lo que conduce a la formacin de protenas de la
matriz sea como la colgena tipo 1, la osteopontina,
la osteocalcina, la fosfatasa alcalina especca delhueso y la sialoprotena sea.
La investigacin reciente ha demostrado que mu-
chas protenas son esenciales para la proliferacin,
diferenciacin y supervivencia de los osteoblastos.
Son de particular importancia la de tipo wingless y
la integrasa 1 (va de la Wnt/-catenina)9,10 [gura
2]. Las mutaciones en la protena LRP5 pueden
conducir a osteoporosis o a una masa sea alta. Los
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diversos factores de esta va regulan la formacin de
los osteoblastos, inhiben la apoptosis de los mismos
y aumentan su tiempo de vida.
Al continuar la formacin sea, los osteoblastosquedan en lo ms profundo del hueso y se convierten
en osteocitos que estn interconectados a travs de
procesos dendrticos en los canalculos del hueso. En
realidad los osteocitos representan aproximadamente
95% de las clulas seas. Son sensibles al estrs
mecnico. Los osteocitos pueden resorber el hueso
adyacente a las clulas, promueven la mineralizacin
y tambin inhiben la formacin de hueso al secretar
esclerostina, la cual acta sobre la va de sealizacin
WnT en los osteoblastos. Adems de dichos efectos
locales, los osteocitos tienen efectos sistmicos.Ahora se sabe que los osteocitos son un regulador
importante de la homeostasia del fosfato a travs
de la secrecin de FGF23 (factor de crecimiento de
broblastos), DMP1(protena de la matriz de dentina)
y PHEX. Las mutaciones de la DMP1 son la causa del
raquitismo hipofosfatmico recesivo. Una dieta alta
en fosfato aumenta el FGF23, el cual, en respuesta,
aumenta la excrecin de fosfato en el rin. Aunque
una concentracin baja de fosfato usualmente es-
timula la 1,25-dihidroxivitamina D srica, el FGF23
inhibe su produccin. As, los osteocitos juegan unpapel importante en la homeostasia del calcio y el
fsforo.
En un estado normal de remodelacin sea, la
formacin de hueso concuerda estrechamente con
la resorcin sea, en otras palabras, cada paquete de
hueso que se remueve se reemplaza con la misma
cantidad de hueso. El mayor cambio en la remode-
lacin sea ocurre en la menopausia, cuando hay un
aumento en el nmero de cavidades por resorcin,
pero no aumenta la formacin de hueso en forma pro-
porcional y las cavidades por resorcin no se llenan
por completo con hueso nuevo, lo que conduce a una
prdida permanente de la masa sea. La diferencia
es mayor en los primeros cinco aos despus de la
menopausia y coincide con un aumento en las citoci-
nas.11El cambio negativo en el calcio seo total es de
aproximadamente 100 mg/da durante los primeros
tres aos y esto disminuye alrededor de cinco aos
despus, lo que hace un promedio de 30 mg/da.12
Esta prdida posmenopusica se puede atribuir a la
deciencia de estrgenos. Un posible mecanismopara el efecto de los estrgenos en el hueso es que es-
timulan la osteoprotegerina que bloquea la actividad
de RANKL y viceversa, la deciencia de estrgenos
conduce a una regulacin a la alta de RANKL.
tRatamieNto Y PReVeNciN de laoSteoPoRoSiS
trns sbs (r 1)Agentes antirresortivos
La mayor parte de los agentes antirresortivos dispo-nibles hoy en da tambin inhiben la formacin de
hueso despus de varios meses y esto limita el efecto
sobre el aumento de la masa sea. Los medicamentos
que desacoplan la resorcin sea con la formacin
de hueso potencialmente tienen un mayor efecto en
trminos de aumento de la masa sea.
(1) La terapia estrognica (TE) ha demostrado am-
pliamente poseer un efecto benco sobre la
masa sea, la prevencin de la prdida sea y
las fracturas en mujeres posmenopusicas con osin osteoporosis establecida. Dichos efectos se
ejercen a travs de los receptores estrognicos
(RE) y , que estn presentes en las clulas
del linaje de los monocitos y los osteoblastos.
Los estrgenos conducen a la supresin directa
de los osteoclastos al reducir la expresin de
RANKL en las clulas de la mdula sea y al
aumentar la secrecin de osteoprotegerina de los
osteoblastos que se une e inactiva a RANKL.13
Otros efectos indirectos comprenden la supre-
sin de la interleucina 1 (IL-1), IL-6, IL-7 y
el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-) y
aumenta la produccin de IGF-1 y TGF- de
los osteoblastos. La preocupacin acerca de
los eventos adversos de los estrgenos (TE)
o la terapia con estrgenos y progestina (TH)
ha limitado la administracin de la TH para la
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Biologa molecular de la remodelacin sea
prevencin y el tratamiento de la osteoporosis
posmenopusica, especialmente en mujeres
mayores, pero la TE/TH es an altamente efec-
tiva en el manejo de la osteoporosis.
(2) Los SERM o moduladores selectivos del re-
ceptor de estrgeno probablemente ejercen
su efecto sobre el hueso en forma similar a
los estrgenos. Estos compuestos reducen laincidencia de las fracturas de columna pero
no la de las fracturas no vertebrales, mien-
tras los estrgenos reducen ambos tipos de
fractura, lo que sugiere que la eficacia de los
SERM es similar a la de las dosis bajas de
estrgenos.
(3) La calcitonina suprime directamente la funcin
osteoclstica al jarse a un receptor de calcito-
nina en los osteoclastos y suprime su funcin.
En un estudio grande que incluy 1,255 mujeresposmenopusicas con osteoporosis establecida,
el atomizador nasal de calcitonina redujo sig-
nicativamente el riesgo de nuevas fracturas
vertebrales en 33%.14 El efecto en las fracturas
no vertebrales no fue signicativo. Esto caus
una rinitis leve a moderada cuando se utiliz en
atomizador nasal. En la actualidad se est eva-
cr 1. Tratamientos establecidos contra la osteoporosis
Agentes Estudios clnicos Tipo
Bisfosfonatos Aprobados por la FDA para la prevencin y el trata-
miento
Antirresortivos
Estrgenos Aprobados por la FDA slo para la prevencin de la
osteoporosis posmenopusica
Antirresortivos
Moduladores selectivos del re-
ceptor de estrgeno (SERM)
raloxifeno
Aprobados por la FDA para la prevencin y el tratamiento
de la osteoporosis posmenopusica
Antirresortivos
Calcitonina Aprobado por la FDA para el tratamiento de la osteo-
porosis posmenopusica en mujeres con ms de cincoaos desde la menopausia y que no pueden tomar otros
medicamentos
Antirresortivo
PTH Aprobado por la FDA para el tratamiento de la osteo-porosis
Anablico
Estroncio Aprobado en Europa, pero no en Estados Unidos Anablico y antirresortivoAnticuerpo contra RANKL Aprobado en Europa, pero no en Estados Unidos Antirresortivo
luando una formulacin con base en estudios
de bioequivalencia para tratar la osteoporosis.
Debido a la relativamente baja potencia de la
calcitonina, generalmente se reserva slo para
el tratamiento de la osteoporosis en mujeres
con ms de cinco aos desde la menopausia y
que no pueden tomar otros medicamentos o en
hombres con prdida sea leve.
(4) Actualmente los bisfosfonatos son el medi-
camento de eleccin para la prevencin y el
tratamiento de la osteoporosis primaria. Redu-
cen las fracturas de la columna y en sitios no
vertebrales en 50 a 60%. Los bisfosfonatos se
jan a la hidroxiapatita en el hueso y cuando
se resorbe ste los osteoclastos capturan el me-
dicamento. Los bisfosfonatos que no tienen un
tomo de nitrgeno en la molcula (etidrona-
to, clodronato, tiludronato) se incorporan porel ATP y causan apoptosis de los osteoclastos,
mientras los bisfosfonatos con un tomo de
nitrgeno en la molcula (pamidronato, alendro-
nato, ibandronato, risedronato, zolendronato)
alteran el citoesqueleto de los osteoclastos y
disminuyen su actividad y funcin al inhibir a
una enzima de la va del mevalonato.
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Gallagher JC y Sai AJ
agns nbsHormona paratiroidea (PTH). La PTH juega un papel
principal en la homeostasia del calcio y la remode-
lacin sea. Una diferencia importante en el efectode la PTH sobre el hueso se observ hace varios
aos cuando se demostr que las concentraciones
crnicamente elevadas de PTH causaban resorcin
sea, lo cual hace al jarse al receptor de PTH de los
osteoblastos y aumentar la produccin de RANKL, la
cual activa la resorcin sea (gura 1). Sin embargo,
cuando se administran pequeos pulsos intermiten-
tes de PTH tienen una accin anablica a pesar de
aumentar la resorcin sea. Esto se demostr por los
cambios en los marcadores seos, inicialmente existe
un rpido aumento en los marcadores de la formacinsea, seguido de un aumento en los marcadores de la
resorcin, esto a menudo se reere como ventana
anablica. Las biopsias de hueso muestran un au-
mento en el ancho del hueso cortical sin un aumento
en la porosidad cortical.
Estas acciones de la PTH ocurren a travs de dos
mecanismos, en el hueso trabecular donde la tasa de
apoptosis de los osteoblastos es alta, la PTH conduce
a una disminucin en la apoptosis osteoblstica y, en
el hueso peristico, donde la tasa de apoptosis oste-
oblstica es baja, la PTH aumenta la supervivencia
de los preosteoblastos posmitticos.15 Un potencial
mecanismo para la accin anablica es que la PTH
reduce la produccin de esclerostina de los osteoci-
tos, lo que permite que los osteoblastos se diferencien
y aumente su supervivencia.
En un estudio de tratamiento con PTH1-34 que
incluy ~1,600 mujeres con osteoporosis, se redujo
la incidencia de fractura vertebral en 65% y la de
fracturas no vertebrales se redujo en 35% con una
dosis de 20 microgramos.16
Otros estudios demos-traron que la PTH produjo un mayor aumento en la
densidad del hueso trabecular en comparacin con el
alendronato segn la medicin con TC cuantitativa;
20 vs 5%, respectivamente al nal de 18 meses.17
Se han encontrado resultados similares en trminos
de la mejora de los resultados de fractura y me-
jora en la microarquitectura sea en estudios con
hPTH(1-84).El PTHrP (pptido relacionado con la
hormona paratiroidea) parece tener la misma accin
y puede desarrollarse como un medicamento contra
la osteoporosis en los aos por venir.La investigacin contina desarrollando anlogos
de la PTH ms potentes que puedan permitir la opti-
mizacin del tiempo de duracin de la sealizacin,
lo que reducira el potencial para las acciones resor-
tivas de la PTH sobre el hueso. La administracin
transdrmica de la PTH est nalizando estudios
clnicos y esta forma de tratamiento puede ser pronto
otra opcin. A pesar de las primera preocupaciones
en estudios con animales, slo se han reportado
dos casos de osteosarcoma en humanos tratados
con teriparatida, ambos tuvieron historias clnicascomplejas y antecedente de radiacin plvica en el
segundo caso.18
Ranelato de estroncio. El ranelato de estroncio es
un agente oral que reduce la resorcin sea y puede
aumentar la formacin de hueso. Se incorpora a la
hidroxiapatita con un tomo de estroncio que reem-
plaza un tomo de calcio. La investigacin bsica
demuestra que el estroncio inhibe la accin de los
osteoclastos a travs de un efecto sobre el receptor
que detecta el calcio causando apoptosis.19 En mo-
delos celulares el estroncio aumenta la proliferacin
de osteoblastos, la fosfatasa alcalina y la sntesis de
colgena, lo que demuestra un efecto anablico.20
En dos estudios de fase 3 que incluyeron 1,649 y
5,092 mujeres con osteoporosis, el ranelato de es-
troncio a dosis de 2 g/da redujo el riesgo de nuevas
fracturas vertebrales en aproximadamente 50 y 39%,
respectivamente.21,22
Nvs rns nrrsrvs nr
sprss (r 2)Inhibidores de la catepsina K
La catepsina K es una proteasa de cistena que se
expresa selectivamente en los osteoclastos y con-
duce a la degradacin de las protenas de la matriz
sea (gura 2). La deciencia de catepsina K en el
humano ocasiona picnodisostosis, que se caracteriza
por osteoesclerosis y disminucin de la resorcin
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Biologa molecular de la remodelacin sea
cr 2. Nuevos tratamientos contra la osteoporosis
Agentes Estudios clnicos Tipo
Inhibidores de la catepsina K (balicatib
y odanacatib)
Los estudios de fase 1 con balicatib se nalizaron debi-do a eventos adversos graves como morfea, se estn
realizando estudios de fase 2 con odanacatib
Antirresortivo
Pptido similar a glucagn (GLP-2) Fase 1 Antirresortivo
Osteoprotegerina (OPG) Fase 1 Antirresortivo
Antagonistas de la integrina v
3Antirresortivo
Anticuerpos neutralizantes de la
esclerostina (AMG 167)
Fase 1 Anablico
rhBMP Anablico
Anticuerpo contra activina (ACE-011) Fase 1 Anablico
sea23
y se ha observado en ratones nocaut para lacatepsina K.24
En un estudio fase 2 controlado con placebo
en mujeres posmenopusicas con osteopenia, se
relacion el inhibidor balicatib con una signica-
tiva dosis respuesta con aumento en la DMO de la
columna y la cadera, as como una reduccin en
los marcadores de la resorcin sea y un efecto
menor en los marcadores de la formacin de hueso.
Hubo un aumento en las reacciones dermatolgicas
graves (exantemas, cambios en la piel similares a
la morfea, esclerodermia [una forma de brosis]),lo que condujo a la suspensin del estudio.25 En un
estudio que evalu otro compuesto, odanacatib, un
inhibidor selectivo de la catepsina K, que se admi-
nistr en dosis orales semanales durante dos aos
~400 mujeres posmenopusicas con osteopenia u
osteoporosis, hubo un aumento dependiente de la
dosis en los marcadores de la DMO de la columna
(5.5%) y la cadera (3.2%) y disminucin en los
marcadores de la resorcin sea, el NTx/Cr urinario
y el CTx srico;26 en este estudio no hubo aumento
de las reacciones dermatolgicas.
Pptido similar al glucagn 2 (GLP-2)
La remodelacin sea sigue un ritmo circadiano con
la mayor resorcin sea durante la noche, la cual
se inhibe con el ayuno.27 El GLP-2 es una hormona
trca intestinal liberada en respuesta a los alimen-
tos. Probablemente acta al suprimir la secrecinde PTH; sin embargo, se desconoce el mecanismo
por el cual lo hace; un aumento en la absorcin de
calcio inducida por GLP-2 en el intestino o algunas
otras molculas liberadas en el intestino delgado.28
En dos estudios de mujeres posmenopusicas se
observ una reduccin signicativa relacionada con
la dosis en el CTx srico despus de la inyeccin de
GLP-2, lo que demuestra los efectos antirresortivos
del GLP-2 sin efectos signicativos en la formacin
de hueso. Otro estudio clnico aleatorio de 14 das
en 60 mujeres posmenopusicas y dos dosis distintasde GLP-2 mostr resultados similares.29 Los eventos
adversos ms comunes comprendieron la cefalea,
el dolor abdominal y el sncope. No se reportaron
eventos adversos graves y no hubo abandonos.
Despus nosotros condujimos otro estudio de cuatro
meses que reclut a 160 mujeres posmenopusicas
con osteopenia.30 Hubo un aumento signicativo
dependiente de la dosis en la DMO de 1.1% con
respecto a las cifras basales para la dosis ms alta
(3.2 mg/da) as como una disminucin en el CTx
srico. Los eventos adversos incluyeron sntomas
gastrointestinales, dolor muscular e infecciones. Los
resultados se deben interpretar cuidadosamente, ya
que los estudios realizados fueron muy pequeos
y cortos. El benecio, en trminos de la DMO, fue
modesto y se necesita informacin a largo plazo de
la inocuidad y ecacia.
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Gallagher JC y Sai AJ
Denosumab (anticuerpo contra RANKL)
La vital importancia de RANKL en el control de la
resorcin sea se ha discutido antes. Denosumab es
un anticuerpo monoclonal humano contra RANKLque bloquea la activacin de los osteoclastos y as
disminuye la resorcin sea (guras 1 y 2). Es un
poderoso inhibidor de la resorcin sea.
En un estudio que se realiz recientemente e in-
cluy 7,868 mujeres con osteoporosis, denosumab
60 mg, administrado por va subcutnea cada seis
meses, redujo el riesgo de una nueva fractura verte-
bral radiogrca en 68%, las fracturas de cadera en
40% y las fracturas no vertebrales en 20%.31No hubo
diferencias signicativas en la incidencia del nmero
total de eventos adversos graves en comparacin conel placebo, excepto por un pequeo aumento en las
infecciones de la piel, como la celulitis.
Denosumab tambin puede prescribirse para
disminuir la resorcin sea en pacientes con artritis
reumatoide y cncer, ya que RANKL es la principal
causa de aumento en la resorcin sea en ambas enfer-
medades. La informacin preliminar en pacientes con
cncer de prstata y mama parece ser prometedora.
Osteoprotegerina (OPG)
La OPG se une a RANKL y previene su jacin a
RANK y as la activacin de los osteoclastos (gura
1). Se puede considerar un anticuerpo natural para
RANKL. En un estudio clnico de fase 1 que incluy
52 mujeres posmenopusicas sanas (edad de 40 a
70 aos), la OPG redujo la resorcin del marcador
NTx urinario en 80% al da cuatro despus de una
sola dosis y el efecto disminuy gradualmente a
17% despus de seis semanas de seguimiento.32 Sin
embargo, se observ que los anticuerpos para OPG
aparecieron despus de varios meses y esto, portanto, ha limitado su uso futuro como tratamiento
contra la osteoporosis.
Antagonistas de la integrina v
3(L-000845704)
El receptor de la integrina v
3o el
receptor de
vitronectina se encuentra en la supercie de los
osteoclastos y es necesario para la jacin de los
osteoclastos con las protenas de la matriz sea (gura
2). El L-000845704 es un antagonista no peptdico
de accin oral del receptor de la integrina v
3en
los osteoclastos y causa la inhibicin de la resorcinsea. En un estudio de fase 2 que incluy 227 mujeres
con osteoporosis posmenopusica, el L-000845704
disminuy signicativamente los marcadores de
la resorcin sea en 40% y aument la DMO de la
columna en 3.5% a dosis de 200 mg b.d.33 No hubo
eventos adversos graves. Sin embargo, no se han
continuado los estudios a largo plazo.
Otros agentes antirresortivos potenciales
La osteopetrosis es un grupo de enfermedades huma-
nas caracterizadas por un defecto en la resorcin seade los osteoclastos, debido a defectos en la produc-
cin o capacidades funcionales. Las mutaciones en la
subunidad TCIRG1 de la bomba de protones vacuolar
son responsables de aproximadamente 50% de los
casos graves de osteopetrosis autosmica recesiva.34
Esta bomba es necesaria para que los osteoclastos
secreten cido y para la digestin del mineral seo
(gura 2). Los osteoclastos a menudo son normales
en nmero pero disfuncionales. Las mutaciones del
canal de cloro ClC7 son responsables de la osteope-
trosis intermedia, dominante y grave recesiva.35 Este
canal se necesita para la secrecin de cido de los
osteoclastos (gura 2) y su deciencia tiene efectos
similares a las mutaciones de TCIRG1. Los canales
de cloro se expresan en gran medida en los osteoclas-
tos, especialmente el ClC7 y ClICI; los canales ClC7
parecen estar restringidos a algunos pocos tejidos,
mientras los canales ClICI estn en muchos tejidos.
En un modelo experimental de osteoporosis en rata
la administracin de un inhibidor del canal de cloro
bloque la acidicacin osteoclstica y la resorcinsea sin afectar la formacin de hueso y la prdida
sea se redujo en 50%. Es posible que se requiera un
inhibidor ms potente en humanos.
De forma semejante, las mutaciones de la an-
hidrasa carbnica (CA II) [gura 2] conducen a
una disminucin en la produccin de cido de los
osteoclastos. Tambin los estudios recientes han
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Rvs mbs s y mnr Volumen 8, Nm. 2, marzo-abril, 2010 69
Biologa molecular de la remodelacin sea
establecido un papel de las fosfatasas proteicas de
tirosina (PTP) en la regulacin de la funcin y la
supervivencia de los osteoclastos. Cyt-PTP-epsilon,
PTP-PEST y PTP-oc son reguladores positivos de laactividad osteoclstica, mientras SHP-1 es un regu-
lador negativo.36 Dichas molculas son esenciales
para la migracin de los osteoclastos y la jacin de
la integrina v
3en la supercie de los osteoclastos
con la matriz sea.
Nvs rns nbs nr sprss (r 2)Anticuerpos neutralizantes de la esclerostina
La esclerostina es una protena secretada por los os-
teocitos despus de la mineralizacin primaria paralimitar la mayor formacin de hueso de los osteoblas-
tos (gura 2). La deciencia de esclerostina debido a
una mutacin en el gen SOST causa esclerosteosis, la
cual se caracteriza por aumento en la densidad sea
en todo el esqueleto.37 Normalmente la esclerostina
que producen los osteocitos acta en los osteoblastos
a travs de los receptores Lrp5 y Lrp6 para inhibir la
va Wnt. La prdida de las mutaciones de la funcin
en Lrp5 tiene por resultado osteoporosis y sndrome
de pseudoglioma38 y la ganancia de una mutacin
de la funcin en el gen de Lrp5 causa una masa sea
alta. En los modelos de rata y mono de osteoporosis,
el tratamiento con un anticuerpo monoclonal contra
esclerostina (Scl-AbII) aument marcadamente la
formacin de hueso en las supercies trabecular, pe-
ristica, endocortical e intracortical despus de cinco
semanas de tratamiento.39 Los anticuerpos contra
esclerostina pueden comenzar a utilizarse pronto en
estudios clnicos contra osteoporosis.
Protenas morfogenticas seas (BMPs)Las BMP son factores de crecimiento que pertene-
cen a la superfamilia del TGF-. Estn implicadas
en mltiples procesos, incluido el desarrollo em-
brionario y posnatal. Son potentes inductores seos
y se estn utilizando en estudios clnicos para la
cicatrizacin local de fracturas. En modelos mu-
rinos de osteopenia-osteoporosis, las inyecciones
intraperitoneales (ip) de rhBMP-2 aumentaron el
nmero de clulas madre mesenquimales adultas,
la actividad osteognica, la proliferacin y la acti-
vidad de formacin sea.40
Rolipram es un inhibidorespecco de la fosfodiesterasa-4, el cual aumenta
la ecacia del rhBMP-2; sin embargo, tambin au-
menta las concentraciones de cAMP en el cerebro
y tiene potentes propiedades antidepresivas. En un
estudio que analiz los efectos de la liberacin local
en ratones, la liberacin local de rolipram estimul
la capacidad del rhBMP-2 para inducir la formacin
sea, segn se midi con el contenido mineral seo
del hueso formado.41 Como lo describen los autores,
estos hallazgos tienen fuertes implicaciones para los
estudios clnicos, ya que la administracin de roli-pram disminuye los efectos secundarios sistmicos.
La activina que acta a travs del receptor soluble
de activina IIA (ActRIIA) estimula los osteoclastos
e inhibe a los osteoblastos. La ACE-011 (ActRIIA-
IgG1) es una protena de fusin dimrica glucosilada
humana que consiste en ActRIIA ligada al dominio
Fc de la IgG1 humana. Al unirse a la activina, la
ACE-011 previene que la activina se una a los re-
ceptores endgenos y as, acta como un seuelo. En
un estudio clnico de fase 1 que incluy 48 mujeres
posmenopusicas sanas, una sola dosis de ACE-011
caus un rpido y sostenido aumento dependiente de
la dosis en las concentraciones sricas de la fosfatasa
alcalina especca del hueso (16.6% durante cuatro
meses con la dosis ms alta de 3 mg/kg iv) y una
reduccin dependiente de la dosis en las concentra-
ciones sricas de CTx y TRACP-5b.42 Los eventos
adversos ms comunes fueron: cefalea, reacciones en
el sitio de infusin y dolor dental, los cuales fueron
leves y transitorios.
ReSumeN
Debido a los recientes avances en biologa molecular
y a un exhaustivo entendimiento del proceso de remo-
delacin sea, se han descubierto muchas molculas
que tienen importantes papeles en la biologa sea.
Nuestra comprensin de los mecanismos actuales
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Rvs mbs s y mnr Volumen 8, Nm. 2, marzo-abril, 201070
Gallagher JC y Sai AJ
que subyacen a la siopatologa de la osteoporosis ha
crecido y cada vez ms compuestos se mueven de la
investigacin traduccional hacia los estudios clnicos.
Sin embargo, con estos nuevos agentes biolgicostambin viene el potencial de eventos adversos, po-
siblemente debido a que se desconocen las acciones
tisulares sistmicas no dirigidas de dichos nuevos
compuestos, como lo ilustraron anteriormente los
estudios del inhibidor de la catepsina K, balicatib.
Al pasar de la investigacin traduccional a la clnica
se debe estar consciente que las citocinas y protenas
implicadas en la remodelacin sea tambin estn
presentes en otros tejidos a lo largo del cuerpo y la
administracin de anticuerpos puede causar eventos
adversos inesperados. Sin embargo, surge un nuevopapel para los compuestos como denosumab, odanaca-
tib, los anticuerpos contra esclerostina y los anlogos
de la PTH, en el tratamiento de la osteoporosis.
Traduccin: Delia Bernal Cerrillo
ReFeReNciaS
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Internacional de Editores de Revistas Mdicas (N Engl J Med 1997;336:309-15) y se ajustan a las siguientes normas:1. El texto deber entregarse impreso, por cuadruplicado, en hojas tamao
carta (21 27 cm), a doble espacio, acompaado del disquete con la captura
correspondiente e indicando en la etiqueta el ttulo del artculo, el nombredel autor principal y el programa de cmputo con el nmero de versin.
(Ejemplo: Estrgenos en el climaterio. Guillermo Martnez. Word 6.0).2. Las secciones se ordenan de la siguiente manera: pgina del ttulo,
resumen estructurado, abstract, introduccin, material y mtodo, resul-
tados, discusin, referencias, cuadros, pies de guras.3. La extensin mxima de los originales ser de 15 hojas, de los casos
clnicos 8 hojas y cuatro guras o cuadros. Las revisionesno excedernde 15 hojas.En la primera pgina gurar el ttulo completo del trabajo, sin superar los85 caracteres, los nombres de los autores, servicios o departamentos e
institucin (es) a que pertenece (n) y la direccin del primer autor. Si todos
los autores pertenecen a servicios diferentes pero a una misma institucin
el nombre de sta se pondr una sola vez y al nal. La identicacin delos autores deber hacerse con uno hasta cuatro asteriscos (*,**,***,****);
si son ms autores utilice nmeros en superndice.
4. Para nes de identicacin cada hoja del manuscrito deber llevar, en elngulo superior izquierdo, la inicial del nombre y el apellido paterno del
primer autor y en el ngulo derecho el nmero progresivo de hojas.5. Todo material grco deber enviarse en diapositivas, en color o blanco
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discusin, si se tratara de un artculo experimental o de observacin.
Otro tipo de artculos, como comunicacin de casos, artculos de revisiny editoriales no utilizarn este formato.
) inrn. Exprese brevemente el propsito del artculo. Re -suma el fundamento lgico del estudio u observacin. Mencione
las referencias estrictamente pertinentes, sin hacer una revisin
extensa del tema. No incluya datos ni conclusiones del trabajo queest dando a conocer.
b) mr y . Describa claramente la forma de seleccinde los sujetos observados o que participaron en los experimentos
(pacientes o animales de laboratorio, incluidos los testigos). Iden-
tique los mtodos, aparatos (nombre y direccin del fabricanteentre parntesis) y procedimientos con detalles sucientes paraque otros investigadores puedan reproducir los resultados. Expliquebrevemente los mtodos ya publicados pero que no son bien cono-
cidos, describa los mtodos nuevos o sustancialmente modicados,manifestando las razones por las cuales se usaron y evaluando
sus limitaciones. Identique exactamente todos los medicamentosy productos qumicos utilizados, con nombres genricos, dosis y
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