UNIVERSIDAD NACIONAL DEL ESTEFACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

CARRERA DE MEDICINA

TEMA: Fármacos Antivíricos.

ALUMNAS:• Mónica Martínez • Sannie Saldívar• Patricia Schons

CÁTEDRA DE FARMACOLOGIAJEFE DE CÁTEDRA: Dr. Ricardo Palacios

MINGA GUASÚ - PARAGUAY2014

Análogos de los nucleósidos

Aciclovir.Es un análogo aciclico del nucleosido 2-

desoxiguanosina,cuya actividad esta limitada a:• (VHS) de los tipos 1 y 2• virus de la varicela zoster (VVZ).

Mecanismo de acción y actividad antivírica• El Aciclovir ejerce su actividad antivírica mediante la

inhibición de la sintesisde ADN del virus.Aciclovir penetra en la célula infectada por el

virus

es trasformado en Aciclovir-monofosfato

(mediante una timidinacinasa especifica

DEL VIRUS)

se convierte en Aciclovir-trifosfato(forma activa del fármaco)pero ya por cinasas celulares.

El aciclovir-trifosfato es capaz de inhibir la replicación viral

por tres vías:

• inhibiendo selectivamente la ADN-polimerasa viral

• mediante la competencia del aciclovir-trifosfato con la guanosín-trifosfato por incorporarse al ADN viral

• actuando como finalizador de cadena al incorporarse al ADN viral

• La resistencia al Aciclovir aparece cuando

Una cepa del virus no produce timidincinasa

Aun produciendo timidincinasa esta no reconoce al Aciclovir

como sustrato

ADN-polimerasa del virus no es capaz de incorporar el Aciclovir-trifosfato a la

cadena

Farmacocinética

• El Aciclovir se puede administrar por: VO,VI y tópica.• VI concentración sérica de 5-10 mg/l.• VO biodisponibilidad es pobre y oscila entre el 15 a 30%.• También tópica (ungüento al 5%). • Union a Proteinas 15%. • Pasa la BHE (50 %). También en la leche. También en el

fluido de la vesículas herpeticas. Metabolismo hepático escaso, metabolitos inactivos.

• Eliminación urinaria (60 a 80 %)• VM de 2,5 hs.• Dosificaciones frecuentes (5-6 veces al dia)

Reacciones adversas• Localmente queratopatia superficial, escozor.• En piel pruito, eritema.• VO: gastrointestinales (5%), nauseas, vómitos, diarrea, dolor

abdominal. Cefalea, erupciones.• EV: nefrotoxicidad , neurotoxicidad (temblor, mioclonias,

confusión, agitación, letargia, alucinaciones, convulsiones).• Reservarse para infecciones graves en mujeres embarazadas.

Indicaciones terapéuticas.Eficaz para tratar infecciones por: VHS-1,VHS-2 y

VVZ.

Por V.I.

Por V.O.

Se reserva papa infecciones graves (recién nacidos, encefalitis, infecciones en pctes. Inmunodeprimidos)

Acortar la duración de:• los síntomas del herpes labial y

genital en primoinfeccionn y recidivas• Sintomas de varicela (dolor) y

Prevenir complicaiones

De forma profiláctica en: recidivas frecuentes para

reducir su nro. Y gravedad

Prevencion de infecciones por: VHS-1 y VHS-2 en inmunodeprimidos y receptores de trasplante de medula osea u órganos solidos

VALACICLOVIR• Derivado del Aciclovir con mejor biodisponibilidad oral.• Valil-èster del acilovir• Tras su administración por via oral se transforma

completamente en Aciclovir.Mecanismo de acción y actividad antivírica.• Al ser profarmaco del Aciclovir su mecanismo de acción y

su actividad son iguales al mismo.Farmacocinetica.• Se absorbe rápidamente por via oral• Biodisponibilidad oral 3-5 veces superior a la del Aciclovir• Tras su absorción se hidroliza liberando Aciclovir y valina

( a partir de esto farmacocinetica igual al Aciclovir)Ojo: en pctes. Con insuficiencia renal la dosis debe reducirse.

Reacciones adversas.• Toxicidad similar al del Aciclovir• Excepcionalmente se ha descrito síndrome urémico en

pctes.: Trasplantados y con VIH.Indicaciones terapéuticas.• Las mismas que el Aciclovir• También útil en la prevención de la infección graves por

CMV en los receptores de trasplante renal.

PENCICLOVIR-FAMCICLOVIREl penciclovir es un análogo aciclico de la guanosinaEl famiciclovir es el diacetilèster del penciclovir que tras su

asministracion oral, es rápidamente transformado en este último.Mecanismo de accion y actividad antivírica.• Similar al del Aciclovir • Especialmente activo frente a VHS-1, VHS-2, VVZ. Farmacocinetica.• El penciclovir apenas se absorbe por via oral• El famciclovir tiene una biodispinibildad oral superior al 70% que NO se

modifica con la ingesta de alimentos.• Semivida plasmática es de unas 2 horas; sin embargo, las

concentraciones intracelulares de la forma activa se mantienen elevadas durante mucho tiempo.

• Metabolismo hepático escaso• 70% de la dosis administrada se elimina por el riñón sin cambios.

Ojo: ajustar la dosis en caso de insuficiencia renal.

Reacciones adversas.• Neurológicas: cefalea• Gastointestinales: nauses y vomitos.Indicaciones terapéuticas.

Tratamiento de:• herpes zoster• herpes genital• herpes labial

Prevención de:• Herpes genital

recurrente

FAMCICLOVIR

PENCICLOVIR(crema al 1%)

Reducción de molestias locales del herpes labial (cuando se administra precozmente)

GANCICLOVIRAnalogo aciclico de la guanosinaActividad frente a CMV (10 veces superior al aciclovir)Mecanismo de acción y actividad antivírica.• Similar al del aciclovir• Mucho MAS activo que el aciclovir o penciclovir frente a: CMV, VHH6• IGUAL de activo frente a: VHS y VVZFarmacocinetica• Se administra por: VO, IV, intravitrea (excepcionalmente)• Biodisponibilidad inferior al 10% , eficaz solo en dosis muy elevadas

(3g/dia)• Concentracion en LCR del 30-68% de las plasmáticas • Cruza barrera placentaria y se elimina por leche materna• Semivida de 2-4 horas • Se elimina casi en su totalidad sin modificarse por el riñón

Ojo: disminuir la dosis en caso de insuficiencia renal

Reacciones Adversas.• Toxicidad medular reversible ( en tratamientos

prolongados)• Aplasia medular • Se ha asociado a apariciencion de colvulsiones • Administracion oral ocaciona nauseas, vomitos y

diarrea.Indicaciones terapéuticas.

Prevencion

Tratamiento

CMV

Inmunodeprimidos(incluidos

pctes.con SIDA)

trasplantados

RN con infecciones congenitas

VALGANCICLOVIREl L-èster valina de ganciclovir.Biodisponibilidad superior al ganciclovir, en el que se transforma

completamente tras su absorción.

Mecanismo de acción y actividad antivírica.• Por ser profarmaco del ganciclovir mismo mecanismo de acción y

actividad antivirica.

Farmacocinetica.• Biodisponibilidad oral de 60%• Su absorción es mayor si se toma con comida• Tras su absorción se transforma completamente en ganciclovir y a

partir de aquí metabolismo, difusión y eliminacionción son las mismas del ganciclovir.

Reacciones adversas.• Incidencia de toxicidad medular grave es de

aproximadamente el 5%Indicaciones terapéuticas.

900 mg c/ 12 hs (tan eficaz como ganciclovir

IV)

900 mg/dia (tan eficaz como ganciclovir oral

(3g/dia)

en los pctes. con SIDA

en pctes. trasplantados

Tto. de retinitis por CMV

Prevencion de infección por CMV

RIBAVIRINAAnalogo de guanosinaMecanismo de acción y actividad antivírica.• Lo que se sabe con certeza es que requiere fosforilarse en el interior de

la célula para ejercer su acción y que utiliza cinasas celulares para ello.

Farmacocinetica.• Se administra por: VO (biodisponibilidad de 50-60%) ,IV o en

aerosol• se acumula en células, sobre todo hematíes, donde se metaboliza

parcialmente• Se elimina el 30-40% de la dosis por el riñón sin cambios

Reacciones adversas.• Teratogenica (contraindicado durante el embarazo)• Anemia (depende de la dosis y es reversible)• Con menor frecuencia: nauseas, vómitos, cefalea e

insomnio• Administración en aerosol: irritación conjuntival,

exantema cutáneo y broncoespasmoIndicaciones terapéuticas.

Tratamiento de:

VRS (Infeccion graves en niños)

Hepatitis crónica (por hepatitis C)

Fiebre de Lassa (arenavirus)

En aerosol

Por VO c/interferón durante 6-12

meses

TRIFLURIDINASu única indicación clínica es Tto. De:

queratoconjuntivitis

herpes simple

se emplea por via tópica (solución oftálmica al 1%)

LAMIVUDINATratamiento Infeccion crónica por

VHB

Análogos de los nucleótidos.

CIDOFOVIRAnalogo aciclico fosforilado de la citosinaMecanismo de acción y actividad antivírica.• No requiere enzimas víricas para ejercer su acción antivírica.• Actúa como un inhibidor competitivo de la ADN-polimerasa del virus.Farmacocinetica.• No se absorbe por VO y solo se administra VI o Intravitrea.• Su semivida es de 20-30 hs• Sin elimina sin cambios por la orina en un 80%Reacciones adversas.• Gravemente nefrotóxico• Neutropenia• Fiebre • Acidosis metabolica Indicaciones terapéuticas.• Tto. De la retinitis por CMV en pctes. Con SIDA

ADEFOVIRAnálogo de la adeninaMecanismo de acción y actividad antivírica.• Accion similar al de cidofovir, y no requiere cinasas víricas para ejercer

su acción.Farmacocinética.• No se absorbe por VO, por lo que en la practica se utiliza un profarmaco

(adefovir dipivoxil) que le confiere una biodisponibilidad de 40%.• Semivida 16-18 hs • Se excreta por el riñónReacciones adversas.• En dosis elevadas (mayor a 100mg) y en Ttos. Prolongados produce

toxicidad renal.• Mas frecuente: cefalea, astenia y dispepsia. Indicaciones terapéuticas.• Tto. De infección crónica por VHB

Análogos de los pirofosfatos.

FoscarnetAnalogo organico del pirofosfato inorganicoMecanismo de acción y actividad antivírica.• No requiere fosforilacion intracelular• Se une directamente a la ADN-polimerasa del virus en el

lugar de unión del pirofosfato e impide la liberación de este a partir de los desoxinucleosidos trifosfato y la enlongacion del ADN.

ADN-polimerasa

PP

ADN-polimerasa

FOSCARNE

TDesoxinucleosidos

PP

P

FOSCARNE

T

Farmacocinetica.• Se administra por via IV (NO se absorbe por VO)• No se metaboliza, difunde bien a los tejidos (incluidos

LCR y hueso)• Se elimina de forma exclusiva por orinaReacciones adversas.• Nefrotoxicidad (MAYOR en pctes. Que reciben

fármacos nefrotoxicos ej. Ciclosporina, aminoglucosidos. Y MENOR en pctes bien hidratados)

• Hipocalcemia e hipercalcemia• Hipofosfatemia e hiperfosfatemia• Hipomagnesemia• Hipopotasemia

Indicaciones terapéuticas.• Es menos mielotoxica que el ganciclovir.

Tratamiento de:

CMV

Infecciones por virus HERPES resistentes a los análogos nucleosidos.

En pctes. Inmunodeprimidos (sobre

todo en el Tto. De RETINITIS en los pctes.

c/ SIDA)

• Amantadina

Aminas triciclicas

Prevención y tratamiento de gripe A Mecanismo de acción : inhibe la descapsidación del virus Se absorbe bien por vía oral, no se metaboliza Semivida: 12-17 horas Eliminación : vía renal Dosis: 100 mg 2 veces/ dia – 5 días Efectos adversos :

1. Toxicidad neurológica en ancianos2. Diarrea3. Exántema cutáneo4. Efectos colinérgicos - retención urinaria

• Rimantadina Metabolismo hepático Menos incidencia de efectos adversos

• Zanamivir

Análogos del ácido siálico

Mecanismo de acción: inhibe la neuraminidasa del virus de la gripe A y B. Farmacocinética : -Se administra a través de inhalación oral

- Menos del 15-20% de la dosis administrada difunde al organismo. Se elimina por vía renal sin cambio

Efectos adversos: Broncoespasmo en menos del 5 % I. terapéuticas : - Capaz de acortar la gripe a 1 – 1,5 días

Reducir el numero de complicaciones (otitis, sinusitis) Como antigripal previene el 70% de los casos-

Oseltamivir

Farmacocinética : - Se administra por vía oral ( Biodisponibilidad del 70%) Efectos adversos: 5 a 10% de los casos presentan nauseas y vómitos I. T : en pacientes gravemente inmunodeprimidos

Amplia actividad antivírica indirecta. Lo hacen provocando la producción de proteínas naturales que inhiben la replicación de los virus en las células infectadas.

Interferón α No se absorben por vía oral Se administran por vía intramuscular, subcutánea o intralesional

( Condilomas acuminados ) Efectos secundarios:

- Sindrome gripal – 75% de los casos- Alteraciones gastrointestinales- A. neurológicas- Exacerbación de las enfermedades autoinmunes

I. terapeutica : VHC y VHB . Dosis de 5 y 10 millones de unidades , 3 veces a la semana, durante 6-12 meses.

Sarcoma de kaposi en pacientes con SIDA

Interferones

• Marivabir

Otros fármacos antivíricos

Derivado benzoimidazólico , actividad inhibidora frente a CMV y VEB Mecanismo de acción : bloquea la liberación de los viriones del núcleo celular Se administra por vía oral y presenta amplia unión a proteínas. Semivida : 3- 6 horas Estudios clínicos para evaluar su utilización en pacientes trasplantados para la

prevención de CMV

• Pleconaril

Actividad frente a picornavirus Se administra por vía oral M.A: inhibe la replicación de picornavirus Tratamientos a niños con enterovirus Reduce la duración del resfriado común por rinovirus .

Palivizumab Anticuerpo monoclonal frente al VRS. Se administra por via intramuscular Eficaz en la prevención de la enfermedad grave por VRS en recien nacidos

prematuros y en niños menores de 2 años con displasia broncopulmonar.

Fármacos antivíricos para la infección por VIH ( Fármacos antirretrovirales )

TAR mejorar la supervivencia y la calidad de vida de las personas infectadas por el VIH

• Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos (ITIAN)

Zidovulina Didanosina Emtricitabina Lamiduvina Estavudina Abacavir

Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleótidos

Tenofovir

Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de los nucleósidos

Efavirens Nevirapina

Inhibidores de la proteasa Atazanavir Lopinavir Fosamprenavir Saquinavor Ritonavir Indinavir Nelfinavir Tipranavir Darunavir

Inhibidores de la fusión Enfuvirtida

Inhibidores del correceptor CCR5

Maraviroc Vicriviroc

Inhibidores de la integrasa

Raltegravir

• Zidovudina Análogo de la timidina Inhibe al VIH-1 y el VIH-2 Activa frente al (HTLV-I) y frente al VEB. Adquiere resistencia por mutaciones Farmacocinética

ITIAN

- M41L- D67N- K70R- L210W- T215 F/Y- K219Q/E del gen pol.

Buena absorción intestinal, biodisponibilidad del 60-70%

Cmáx : 0,5 – 1,5 hs. SV plasmática es corta ( 1h) vs SV

intracelular (3 h) Metabolismo hepático : 75 % 25 % se excreta por vía renal sin

metabolización

Reacciones adversas

Anemia Leucopenia Neutropenia Hepatotoxicidad Diarrea

Posología: 250-300 mg cada 12 hs.

• Didanosina (ddl ) Análogo de la inosina Aparición de resistencia es mas lenta e

infrecuente , si existe la mutación principal es la L74V.

Farmacocinética Cápsulas gastrorresistentes , se absorben

a lo largo del intestino delgado. Debe tomarse en ayunas, 2 hs antes o

después de la ingesta. Cmáx: 2 hs Biodisponibilidad: 30-40% tras la

administración oral

Reacciones adversas Pancreatitis Neuropatía periférica Diarrea Nauseas Vómitos

Posología Capsula gastrorresistentes 1 vez al

día. Dosis : Mayor o igual a 60 kg : 400mg /díaMenor a 60 kg: 250 mg / día

• Estavudina Análogo de la timidina. Buena biodisponibilidad oral (cercana al 100 %). Absorción no afectada por la acidez gástrica. Semivida plasmática es de 1 y 1,6 hs. Se elimina por vía renal sin metabolizar el 40%

Reacciones adversas Neuropatía periférica Esteatosis hepática Hepatotoxicidad Nauseas Vómitos Erupciones cutáneas

Posología 40 mg cada 12 hs en pacientes que

pesan mas de 60 kg. 30 mg cada 12 hs en pacientes con

menos de 60 kg.

• Lamivudina

Es un análogo de la citosina. Actividad frente al VIH mas intensa en la

fase latente. Farmacocinética

Se administra por vía oral , biodisponibilidad del 82 %

Su absorción no es afectada por la ingesta de alimentos.

Escasa unión a proteínas – 36 % Semivida intracelular de 11 – 16

hs Eliminada por vía renal sin ser

metabolizada en un 70%

Reacciones adversas Diarrea Cefalea Nauseas Vómitos

Posología 150 mg cada 12 hs o 300 mg cada 24 hs.

• Emtricitabina Análogo sintético del nucleósido

citidina con actividad específica sobre el VIH-1 , VIH-2 y el VEB

Farmacocinética

Absorción de forma rápida tras su administración oral.

Cmáx : 1 – 2 hs Biodisponibilidad: en capsulas duras de

200 mg , 93 % Se metaboliza poco Excreción renal : 86 % Excreción en heces : 14 % Semivida intracelular : 39 hs

Reacciones adversas Cefalea Intolerancia digestiva Exantema cutaneo

Posología Cápsula dura de 200 mg por vía oral

una vez al día .

• Abacavir Análogo de la guanosina Farmacocinética:

Buena biodisponibilidad oral : 76 y

100 % Adecuada penetracion en el SNC. Es metabolizado , excepto el 11-13% Excreción renal.

Reacciones adversas 4-8% reacción de hipersensibilidad. Para

evitar : Prueba de la deteccion del alelo HLA-B 5701

Posología 300 mg , 2 veces al día.

• Tenofovir Análogo de adenina Activo frente al VIH-1 , VIH-2 y VEB Farmacocinética

ITI Análogos de los nucleótidos

Tras la administración oral se absorbe con rapidez . Y semivida de 12-18 hs.

Cmáx : 1 hora – Excreción renal del 70 -80% ,sin

alteración tras su administración intravenosa.

Reacciones adversas Nauseas Vómitos Dolor abdominal Insuficiencia renal

Posología 245 mg , 1 vez al día, acompañada de

alimentos.

INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA

NO ANÁLOGOS DE LOS NUCLÉOSIDOS.

Efavirenz• Inhibidor de la TI no nucleósido del BIH-1.

• Derivado Benzoxacínico

Mecanismo de acción, actividad antivírica y resistencias• Inhibidor no competitivo de la TI del VIH-1 y NO

inhibe de manera significativa la TI del VIH-2.

• Inhibe la actividad ADN-polimerasa dependiente de ADN Y DEL ARN VÍRICOS

• Buena disponibilidad

• Concentración plasmática máxima en 3-5horas.

• 99% de unión a proteína

• Reacciones adversas: erupción cutánea y síntomas del SNC.

• Posologia: 600mg/día.

NEVIRAPINA

• Inhibidor no nucleótidos de la TI del VIH-1

• Derivado de las dipiridodiacepinonas.

• No tiene actividad frente al VIH-2

Farmacocinética

• Absorción rápida y casi completa por VO

• Biodisponibilidad superior al 90%

• Atraviesa con facilidad las barreras HE y placentaria y se concentra en el semen y la leche materna.

Reacciones adversas• Exantema cutáneo y hepatotoxicidad.

Posología:1 comprimido diario de 200mg durante los primeros 14 días, seguido de 1 comprimido de 200mg 2 veces al día.

INHIBIDORES DE LA PROTEASA.

Ritonavir• Inhibidor peptidomimético de la proteasa vírica• Activo por vía oral, de las aspartilproteasas del

VIH-1 y del VIH-2.• 800 mg, 3 veces/día• Biodisponibilidad del 80%• Efectos adversos: • Intolerancia GI• Hepatitis• Hiperglucemia• Hipercolesterolemia

POTENCIADOR FARMACOCINETICO.

Lopinavir• Inhibidor peptidomimético de la proteasa vírica• Análogo del ritonavir, pero aproximadamente

unas 10 veces más potente.• 400/100mg 2 veces/día• Tomar con comidas• Biodisponibilidad del 70%

Amprenavir y Fosamprenavir

• Inhibidor no peptídico de la proteasa del VIH de segunda generación.

• 700/100mg, 2 veces/día• Con o sin alimentos.

Atazanavir• Inhibidor de la proteasa azapeptidico del VIH-1.• 300/100 mg/día.• Tomar con comidas• Efectos adversos: Hiperbilirrubinemia,

Intolerancia GI, cefalea, posible aumento de sangrado en hemofílicos.

Saquinavir• Primer inhibidor de la proteasa disponible para el tto. de

la infección por el VIH.• 500/100 mg 2veces/día.• Inhibidor de proteasa VIH-1 y VIH-2.• Toma con alimentos.• 98% unión a proteínas.

Indinavir

• Inhibidor de la proteasa péptidomimético.• Inhibe proteasa del VIH-1 y del VIH-2.• 800mg 3 veces al día.• Biodisponibilidad del 30-60%

Nelfinavir• Único inhibidor del la proteasa que no puede potenciar

con ritonavir.• 750 mg 3 veces al día• Inhibidor VIH-1 y VIH-2

Tipranavir• Inhibidor no peptídico de la proteasa del VIH-1.• Inhibe la reproducción del virus.• 500/200 mg 2 veces al día• Con comidas

Darunavir• Adms con 100mg de ritonavir• 600/100 mg 2veces al día.• Inhibidor VIH-1 y VIH-2

GRACIAS…