Anemias

Dr. Gustavo Chiappe

VGT = VST x Hto Médula Osea Eritroide 2000 ml = 5000 ml x 40 %

17 ml GR 10 11 GR 2.5 g Hb

17 ml

O2 Epo

Eritrón

120 días

Previene apoptosis BFU-E CFU-E

Célula sensora

intersticial peritubular

Aporte O2 a los tejidos

Función sistema eritroide: transportar O2 a los tejidos

Anemia (insuficiencia eritroide) Definiciones: 1) incapacidad de transportar O2 a los tejidos

para satisfacer sus requerimientos 2) Hb por debajo de valores normales

para edad y sexo Limitaciones de la segunda definición: - Hb: concentración de Hb en plasma

concentración vs. dilución - Requerimientos variables:

EPOC, hipotiroidismo - Hb: funcional y no funcional

metaHb, carboxiHb, Hb afinidad alterada

Sistema eritroide: patología - Anemia: - Incapacidad de transportar O2 en cantidad suficiente a los tejidos - Hb < límite inferior para edad y sexo - Poliglobulia: - VGT > límite superior para edad y sexo - Hto > límite superior para edad y sexo - Cianosis: - deoxiHb > 5 g/dl Seudocianosis: - metaHb > 1.5 g/dl - sulfoHb > 0.5 g/dl - carboxiHb

< Anemias > Hiporregenerativas Hiper Defecto Defecto maduración regenerativas proliferativo nuclear citoplasmático -Déficit Epo Defecto Defecto -Hiperhemólisis - IRC duplicación ADN síntesis Hb -corpuscular - APC (megaloblásticas) (hipocrómicas) - Hb -Defecto MOE -def. pirimidinas -ferropenia - membrana - aplasia (B12-folatos) -talasemias - enzimas - fibrosis -def. purinas -anemia -extracorpusc - reemplazo -def.ribonuc.red. sideroblástic. -Pérdida aguda macrocíticas microcíticas reticulocitos é

Epo O2

MOE VGT

Semiología

Sistema eritroide: semiología - Interrogatorio

- síntomas (astenia, disnea) - evolución de la anemia

reciente vs. de larga data constante vs. intermitente

- causas etiopatogénicas - Examen físico

Inspección conjuntivas, esclerótica, faneras

Palpación bazo, hígado, ganglios

- Exámenes complementarios

Exámenes complementarios - Hemograma - Recuento de reticulocitos - Ferremia. Capacidad de transporte - Ferritina sérica - Protoporfirina eritrocitaria libre - Receptor soluble de transferrina - B12, folatos - Creatinina - Eritropoyetina - LDH, bilirrubina, haptoglobina - Medulograma - Estudios específicos

Hemograma •  Valores e índices hematimétricos 16 ± 2 g/dl 14 ± 2 g/dl Hb 34 ± 2 g/dl CHCM HCM 29 ± 2 pg 47 ± 5 % Hto GR 5.4 ± .7 x 1012/l 42 ± 5 % VCM 4.8 ± .7 x 1012/l 88 ± 8 fl - Recuento y fórmula leucocitaria - Recuento de plaquetas - Morfología (hematíes, leucocitos, plaquetas)

A normal B Rouleaux = ↑ prot. C Aglutinación = Ac. D Policromatofilia E Punteado basófilo

F Hipocromía x AF G Macroovalocitos H Microesferocitos I Ovalocitos J Esquistocitos x quem

K Eritroblasto L Howell-Jolly M Pappenheimer N Anillo de Cabot O Plassmodium

P Esquistocitos x MAT

Q Dacriocitos R Equinocitos (burr cell)

S Acantocitos (spur cell)

T Cél. mordida (G6PD)

U Drepanocito (S/S) V Cristal Hb C W Dianocito X Hb en polos (S/C) Y Cuerpos de Heinz

Reticulocitosis. Causas - é actividad eritropoyética medular

≡ suficiencia medular - é por liberación precoz

+ policromatofilia + eritroblastos ≡ médula ósea ocupada - fibrosis - neoplasia

Recuento reticulocitos = suficiencia medular

1) Calcular valor absoluto 1.5 % de 4.000.000 = 60.000 / mm3

2) Descontar reticulocitosis x liberación precoz

Dividir x 1 = 60.000 / mm3 2 = 30.000 / mm3 PCF 3 = 20.000 / mm3 PCF + EB

3) Confrontar resultado con valor esperable

20 - Hb = valor esperable (x 10.000) 20 - 14 = 60.000 / mm3

20 - 10 = 100.000 / mm3

Metabolismo del hierro

Tran

spor

te

3

mg

1000 mg

2000 mg 1 mg Fe/ml GR

500 mg Mioglobina Citocromos Etc.

Hb

Depósitos

Total = 3000 – 4000 mg (RN = 250 mg)

Absorción

Pérdidas (0.5 – 4 mg/día)

1 – 2 mg/día

Hierro: Metabolismo cerrado

Fe: captación e incorporación enteral Fe+++ Fe ++

Fe++ Fe +++

Fe++

Hep

Dcy

tb

DM

T-1

Hef

Fp

Tf

Hem

HO-1

HC

P-1

Ferritina

TfR Transferrina

Ferritina

DMT-1

Fe++

Incorporación celular de hierro

Fe: metabolismo a nivel SRE

Fe++ Fe +++

Fe++

Hep

Fp

Tf

HO-1

CO biliverdina

Cp

Hb GR

Ferritina

Hemosiderina

TfR-1 Transferrina

Ferri tina

DMT-1

Fe++

El hierro en el hepatocito

TfR-2

Fe++ Fe +++ Tf Cp

Fp

HFE

HJV

BM

P-R

BMP

Hepcidina

HJVs

Absorción duodenal de hierro depende de:

- Cantidad de hierro en los alimentos - Biodisponibilidad del hierro - Interacción con otros componentes de la dieta - Regulación de la absorción

1) Cantidad de hierro en los alimentos 1000 calorías = 6 mg Fe 2500 calorías = 15 mg Fe 3500 calorías = 21 mg Fe Vida sedentaria: < ingesta de calorías < ingesta de hierro = requerimiento de Fe

2) Biodisponibilidad del hierro Leche materna 50 % Carne vacuna 22 % Hígado 15 % Pescado 12% Leche de vaca 10 % Soja 5 % Espinaca 2 % Promedio 10 %

Fe ingerido: 15 mg 21 mg Fe absorbido: 1.5 mg 2.1 mg

3) Interacción con otros componentes de la dieta (hierro no hemínico) - Inhibidores

•  fitatos: harinas, vegetales, salvado •  oxalatos: té •  tanino: té, café •  fosfatos: yema, salvado •  fibras •  antiácidos

- Favorecedores •  vitamina C •  tejido animal

4) Regulación del metabolismo del hierro - A nivel orgánico (sistémico)

hepatocito (hepcidina) - Fe ê sérico y en depósitos - velocidad de eritropoyesis + inflamación

- A nivel celular (local de cada célula)

mitocondria (frataxina)

Eritrocitos

Alimentos

enterocito

hepatocito

macrófago

Fe

Fe

Fe

Fp

Fp

Fp Transferrina

Hf

Cp

Cp

Hpc

Hpc

Hpc

F e r r e m i a

Ferremia: - ferroportina propone - hepcidina dispone

Requerimientos diarios de hierro - hombre 1 mg - mujer 2 mg - embarazo 4 mg x 270 días = 1080 mg - lactancia 2 mg - adolescente 2 mg

Embarazo: requerimiento de hierro Basal (1 mg x 270 días)= 270 mg Feto(300 mg)+placenta(100 mg)= 400 mg= 400 mg ➘ Aumento VGT (1mg Fe/ml GR)= 400 mg= 200 mg ➘ 1070 mg / 270 días= = 4 mg/día

Trimestre: 1 2 3

Requerimiento de Fe 1 4 7 mg/día

Biodisponibilidad 10 20 30 %

Aporte (2500 Cal=15 mg Fe) 1.5 3 4.5 mg/día

Perfil de hierro Ferremia (hierro en sangre) /

Transferrina Capacidad de transporte 1 mg de transferrina transporta 1.27 ug de Fe

(avidez del organismo por el hierro) = % de saturación de Tf

Ferritina (hierro en depósitos) (reactante de fase aguda)

Apo Tf 50 % Tf monoférrica 40 % Tf diférrica 10 %

Ferremia / capacidad transporte = % saturación (transferrina x 1.27)

6 pasajeros ferremia 90 µg/dL 10 butacas dobles transferrina 240 mg % 20 cap. pasajeros cap. transporte 300 µg/dL 30 % ocupación % saturación 30 %

Fe Cap.tr. % sat.

6 / 20 = 30 % Normal

AF

Anemia procesos crónicos

Sobrecarga hierro

N

N

Ferritina sérica V.N.: 20 - 400 µg/L (no transporta Fe - ¿capta Fe libre?) 10 - 200 µg/L ↓ = - ferropenia

- deficiencia ácido ascórbico ↑ = - sobrecarga de hierro

- primaria: defecto regulación - secundaria: anemias congénitas - reactante de fase aguda - inflamación, infección - neoplasias - hepatopatía aguda o crónica - S. hiperferritininemia / catarata heredit.

Receptor soluble de transferrina Normal é eritropoyesis Ferropenia

Epo predictible según hematocrito Epo (mU/l) 10000 1000 100 10 1 20 40 60 Hto(%) Anemia Síntesis - Consumo = [Epo ] sérica (riñón) (MOE) IRC - APC ê + < predictible AAS - AEP - SMD é - > predictible AF - AM - AH é + predictible

IRC APC

AAS – AEP SMD

Punción Biopsia

Piel Cel.Subc.

Cortical Medular

Medulograma - Técnicas Punción aspirativa (esternón o espina ilíaca):

•  estudio citológico •  cultivos •  inmunomarcación •  estudio citogenético

Biopsia ósea (espina ilíaca): •  estudio citológico (impronta) •  estudio histológico

Medulograma: estudio citológico - Apreciación cuantitativa

Cantidad de grumos Celularidad. Megacariocitos “Fórmula” medular (series M-E-L-P)

Relación M-E - Características morfológicas %

Serie mieloide: sectores - proliferativo 60 - madurativo - de reserva

Serie eritroide: sincronismo madurativo 30 Serie linfoide 8 Serie plasmática 5

- Coloración de Perls

Medulograma: reacción de Perls Ferricianuro de K + ClH 2%

Hemosiderina Sideroblastos (grumos) . .

.

++ / +++ 40-60 % 1-3 gr Normal

- - A. ferropénica

+++ / ++++ - APC

++++ 40-60 % 1-3 gr Sobrecarga Fe

++++ SB en anillo A. sideroblástica

Anemias con VCM-HCM disminuído (Microcíticas)

- Anemias hipocrómicas (defecto síntesis Hb)

- anemia ferropénica - sindromes talasémicos - anemia sideroblástica (cong)

- Anemias con esquistocitos

Anemias con VCM-HCM aumentado (Macrocíticas) - Megaloblásticas (x defecto duplicación ADN)

- síntesis pirimidinas (B12 - folatos) (AZT) - síntesis purinas (6MP) - ribonucleótido reductasa (HU)

- No megaloblásticas - reticulocitosis - esplenectomía (Howell Jolly) - hepatopatía - etilismo - hipotiroidismo - embarazo - neonato - AA - AEP - SMD - LA

Anemias con reticulocitos disminuídos (Hiporregenerativas) - por déficit eritropoyetina

- insuficiencia renal crónica - anemia de los procesos crónicos

- por defecto médula ósea eritroide - anemia aplásica - aplasia eritroide pura - (mielofibrosis metaplasia mieloide) - (reemplazo médula ósea) - (HPN)

Anemias con reticulocitos aumentados - por expansión médula ósea eritroide

- anemias hiperregenerativas - por pérdida aguda - por hiperhemólisis - causa corpuscular - hemoglobinopatía - membranopatía - enzimopatía - causa extracorpuscular - autoinmune - pico reticulocitario

- por liberación precoz (policromatofilia)

CH3 (+ Fe + B12 - CH2OH)

Anemias carenciales

= carencias

Carencias Ferropenia Cobalaminopenia Folatopenia

- - - - - - Anemia (+/-) (tardía)

“Anemias carenciales”

Ferropenia

Ferropenia: interrogatorio - Sintomatología - astenia - grado de ferropenia

- tiempo de evolución - faneras: uñas, cabello - pica - Balance negativo (= etiología)

Ferropenia: exámenes complementarios

- Hb â ââ - VCM â ââ - Ferremia â hierro sérico - Cap. transp. á avidez del organismo x Fe - % saturac. â Fe x 100 / Cap. transporte - Ferritina â hierro depósito - PEL á Protoporfirina eritrocitaria - TfR soluble á Receptor transferrina - Hemosiderina (-) - Sideroblastos (-) - Prueba terapéutica (+)

Anemia ferropénica

- - - - - -

14

12

10

8

6

50 70 90 fL VCM

β-tal

N Hb

g/dL

Anemia ferropénica: relación Hb - VCM

tratamiento

instalación rápida

Fe Cap.tr. % sat.

6 / 20 = 30 % Normal

AF

Anemia procesos crónicos

Sobrecarga hierro

N

N

Ferropenia: grados de severidad - Ferropenia relativa - Ferropenia latente - Ferritina ↓ - Hemosiderina ↓ o negativa - Eritropoyesis ferropénica - ↓ % de saturación - ↑ PEL - Sideroblastos negativos - Anemia ferropénica - ↓ Hemoglobina

Diagnóstico

sintomático patogénico etiológico Anemia ferropénica por ………

Causa del balance (-)

Ferropenia: diagnóstico etiológico - Ingesta escasa de hierro hemínico - Mujer vegetariana - Paciente desnutrido - Prematuro. No lactancia - Requerimientos excesivos - Embarazos seguidos - Malabsorción - Enf. celíaca, gastritis atrófica, H. Pylorii - Pérdidas excesivas - Hipermenorrea - Gastritis (AAS). Ca colon. Hemorroides - Epistaxis (Rendu Osler) - Hematuria / Hemoglobinuria (HPN) - Donación frecuente de sangre

Ferropenia: tratamiento Corregir balance: (-) è (+) - Mejorar aporte - Alimentos: hierro hemínico - Medicamentos: - Hierro oral - “ IM - “ EV - Disminuir / eliminar pérdidas

Anemia ferropénica: tratamiento con hierro - oral = sales ferrosas: 60 mg Fe elemental

1-2 x día, lejos de las comidas con jugo cítrico - IM = hierro dextran 5 %: 100 mg Fe elemental

1-3 veces por semana IM profundo - EV = hierro sacarato: 100 mg Fe elemental

1-2 ampollas 5 ml disueltas en 100-200 ml a pasar a 40 gotas/minuto

hierro carboximaltosa: 500 mg Fe elemental 1-2 ampollas 10 ml disueltas en 250 ml a pasar en no menos de 15 minutos (dosis total: 500 mg/20 Kg peso)

Tratamiento anemia ferropénica Evolución respuesta Pocos días mejoría sintomática 6 – 8 días pico reticulocitario

+ PCF + á RDW 1 – 2 meses histograma binodal

+ doble población 3 – 4 semanas á Hb 3 – 4 meses á VCM

Anemia ferropénica: respuesta al hierro parenteral

Día 0 (13 octubre) Hb 4.9 g/dL Hto 18.4 % GR 2.93 x 106/µL VCM 62.8 fL RDW 17.6 %

Día + 33 (15 noviembre) Hb 10.1 g/dL Hto 34.3 % GR 4.35 x 106/µL VCM 78.9 fL RDW 30.2 %

Sin tratamiento Hb: 6.2 g/dL VCM: 63.9 fL RDW: 16.2 %

2 meses de tratamiento Hb: 11.5 g/dL VCM: 74.4 fL RDW: 26.9 %

3 semanas de tratamiento Hb: 9.1 g/dL VCM: 75.1 fL RDW: 29.1 %

Ferropenia: tratamiento

- Duración tratamiento

- corregir valores e índices hematimétricos

- llenar depósitos

- Tratamiento “crónico”

- Normalización parcial de valores e índices

- - - - - -

14

12

10

8

6

50 70 90 fL VCM

β-tal

N Hb g/dL

Anemia ferropénica: relación Hb – VCM Respuesta al tratamiento con hierro

Respuesta normal

Reposición insuficiente

NO cumplim. absorción

Respuesta al Fe oral Hb (G/dL) VCM (fL) Inicial 7.0 60 Hierro x 1 mes 10.5 65 Hierro x 3 meses 13.5 82 Respuesta óptima Hierro x 1 mes 10.5 65 Hierro x 3 meses 11.0 65 Beta-talasemia Hierro x 1 mes 7.5 65 Hierro x 3 meses 8.0 82 Reposición insuficiente Hierro x 1 mes 7.5 65 Hierro x 3 meses 7.5 65 Mal cumplimiento o malabsorción

AF vs APC: Observaciones diagnósticas - VCM bajo sin evidencia de talasemia y con perfil de hierro dudoso es muy sugestivo de ferropenia y amerita prueba terapéutica con hierro.

- La ferremia es un estudio con mayor margen de error que la transferrina.

- Hipertransferrinemia es muy sugestiva de ferropenia - Hipotransferrinemia es muy sugestiva de APC.

- Ferremia muy disminuída con transferrina disminuída es más sugestiva de hiperhepcidinemia que de ferropenia.

- ¡¡¡Hiposideremia (dato semiológico) NO es sinónimo de ferropenia (enfermedad carencial)!!!

Anemia de los

procesos crónicos

Anemia de los procesos crónicos Anemia leve (moderada) hiporregenerativa normocítica, normocrómica que se instala en presencia de patologías: - autoinmunes (AR) 6 % - infeciosas (SIDA) 35 % INFLAMACION - neoplásicas 19 %

1ª en frecuencia en pacientes internados 2º en frecuencia en el mundo (1ª: AF)

Anemia de los procesos crónicos Patogenia - Hipoproliferación eritroide rHuEpo - secreción inadecuada de Epo - menor respuesta medular a la Epo

- Eritropoyesis hierrorrestricta Fe EV - síntesis aumentada de hepcidina - síntesis aumentada de ferritina - liberación de lactoferrina

- Hiperhemólisis leve

Anemia de los procesos crónicos Inflamación Macrófago activado IL-1 FNTα O2 Linfocito T Fibroblasto Epo γ-Ifn β-Ifn CFU-E

Anemia de los procesos crónicos Aumento de síntesis de hepcidina

GR

Alimentos

enterocito

hepatocito

macrófago

Fe

Fe

Fe

Fp

Fp

Fp Tf

Hf

Cp

Cp

Hepcidina IL-1 IL-6

Anemia de los procesos crónicos

2 pilares fisiopatológicos freno de la secuestro eritropoyesis de hierro

1 pilar diagnóstico secuestro de hierro

¿Siempre están presentes los dos pilares?

Anemia de los procesos crónicos Diagnóstico

Eritropoyesis Reservas de Fe hierro-restricta normales Ferremia baja Cap.transporte ê

% sat. normal

Ferritina normal o é

Protoporfirina eritrocitaria libre é sTfR normal o ê

Sideroblastos MO ê Hemosiderina MO normal o é

Diagnóstico diferencial AF APC

Astenia +++ -- Hb ê - êêê ê VCM-HCM ê - êêê N Fe ê - êêê ê Tf é ê % sat êêê N Ft ê é HS -- é SB -- -- Hpc ê é

Eritropoyesis hierro-restricta - Adquirida: - ferropenia - absoluta - falta de aporte

- ↑ pérdidas - ↑ requerimientos - malabsorción - relativa: rHuEpo

- secuestro - ↑ Hpc - APC - adenomas hepáticos - ↓ Cp - deficiencia de cobre

- Congénita: - mutaciones DMT1 - deficiencia de hem oxigenasa - enfermedad por ferroportina - IRIDA (↑ hepcidina) - hipotransferrinemia - aceruloplasminemia - mutaciones ALAS2 Blood 2010-116-4754

Talasemias

α β

α β

β-talasemia - Fenotipos Talasemia menor (1 gen alterado) - Anemia leve o ausente - Asintomático. NO requerimiento transfusional Talasemia intermedia (1-2 genes alterados) - Hb > 7.5 g/dl. Presentación después de los 2 años - Requerimiento transfusional ocasional

Talasemia mayor (2 genes alterados) - Hb < 7.5 g/dl. Presentación antes de los 2 años - Requerimiento transfusional regular

Beta - talasemia: herencia Talasemia menor

Talasemia mayor

Talasemia menor

Talasemia menor

Talasemia mayor Eritropoyesis Anemia inefectiva severa é absorción Fe Transfusiones Sobrecarga Fe TMO Quelación Fe Régimen SC DFO hiper oral DFP-DFX transfusión Ft<1000µg/L Hb: 9-11g/dL

Talasemia menor - Diagnóstico - Anemia leve Hb ê asintomática - VCM êêê no atribuíble a ferropenia - Hipocromía, microcitosis, ovalocitos, PB - Electroforesis de Hb: - Hb A2 > 3.5 %

- Hb Lepore - Hb Fetal normal - Igual cuadro en 50 % de padres hermanos hijos

Talasemia menor Tratamiento - Ninguno. Actividad física normal - Ácido fólico sólo en caso de:

- embarazo - cuadros infecciosos severos - intervenciones quirúrgicas

- No tomar hierro salvo: - demostración fehaciente de falta de hierro - embarazo (±)

Talasemias: su importancia 1) Diagnóstico diferencial con otras

anemias microcíticas: - ferropénica - sideroblástica hereditaria

2) Prevención talasemia mayor:

- detección portadores - sospecha VCM !!! - confirmación - consejo genético (¡cónyuge!) - diagnóstico - prenatal - preimplante

Anemia megaloblástica

Cobalamina Estructura

X : - OH hidroxo - CN ciano - CH3 metil - 5’ dioxi 5’ adenosil

Cobamida

5,6-dimetil benzimidazol

anillos pirrólicos A - B - C - D R : - acetamida - CH2 - CONH2 a c g R´: - propionamida - CH2 - CH2 - CONH2 b d e f

A

B

C

D

a

c

g

b d

e

f

Vitamina B12 Cobalamina + - ≠ grados de reducción

- Cbl + III - Cbl ++ II - Cbl +++ I

- ≠ residuos - ciano - hidroxi - adenosil - metil

Formas: farmacológicas metabólicamente activas

Ácido fólico: ácido pteroil glutámico

Folatos Ácido pteroilglutámico + - ≠ grado de reducción

- tetrahidro - dihidro - oxidado (ácido fólico)

- ≠ residuos monocarbonados (THF) - metil -CH3 necesario para ingreso celular - metilen =CH2 necesario para síntesis dTMP - metenil ≡CH - formil -CHO - forminin -CH=NH (ácido folínico)

- ≠ número residuos poliglutamato (tri - hepta)

Mm CoA S CoA

HomoCys Metionina

Folatos B12

5m THF

5f THF

5-10mn THF

5-10ml THF THF

DHF

F 10f THF

5fn THF

-CH3 mB12

dUMP dTMP =CH2

-CHO

-CH=NH

=NH

ê adB12

ox

red

ox

red

2 8

5mnTHF-R

Proteína + + B12 Anlg

Poli gluta matos

R1 + + B12 Anlg

Mono gluta matos

FI B12

Holo TC (II)

PT 5m

THF

Saliva R1

Estómago Pepsina ClH

FI Duodeno Proteasas

Yeyuno Conjugasas

Ileon

B12 Folatos Requerimientos diarios (µg) 1 - 3 200 Depósitos (mg) 3 - 5 8 - 20

x 1000 x 100 (3 años) (3 meses)

NEJM 4/8/05 Anemia megaloblástica

Macrocitosis - Causas - Megaloblastosis: defecto duplicación ADN - x deficiencia folatos - B12 - x medicamentos, defectos metabólicos - SMD (hipogranularidad) - AA - AEP - reticulocitosis - AH - A x pérdida aguda

- pico reticulocitario - alcohol - hepatopatía - hipotiroidismo - embarazo (VCM: 84 - 100 fl) - macrocitosis neonatal - Esplenectomía (Howell Jolly – acantocitos) - (crioaglutininas)

Anemias megaloblásticas: diagnóstico - Sospecha: - anemia importante bien tolerada

- VCM ↑ + pancitopenia - Megalocitosis SP y MO: eritropoyesis inefectiva

é LDH - bilirrubina - Hipersegmentación 1 2 3 4 5 6

> 0 % > 5 % > 80 % - Atrofia mucosas (± ferropenia) - Neuropatía (cobalaminopenia) - cordón posterior: apalestesia, anestereoataxia - cordón lateral: espasticidad, Babinski - neurona periférica: parestesias, hipotonía - Confirmación: prueba terapéutica: - B12 oral - IM - ¿Dosajes B12, holoTC, folatos? - folatos

Exámenes complementarios B12 Folatos B12 sérica ê N (Folato sérico) (Né) (ê) Folato intracelular ê ê Homocisteína (m B12) é é Ácido metilmalónico (ad B12) é N Supresión deoxi-uridina (-) (-) Prueba terapéutica - B12 oral (separación proteínas) (+) - B12 parenteral (f. intrínseco) (+) - folatos (+)

Anemias megaloblásticas Pruebas de absorción de B12 - Anticuerpos anti - célula parietal

- factor intrínseco (bloqueantes) - Gastrina sérica - VEDA con biopsia - Test de Schilling - B12 libre ± factor intrínseco - B12 unida a alimentos 0.5 µg Co58 B12 oral depósitos (1mg B12 IM) absorción orina 24 hs: > 8 % Heces

Anemias megaloblásticas Prueba terapéutica - B12 1 - 2 µg/día - Folatos 100 - 200 µg/día 2 días - desaparición megaloblastosis médula ósea - disminución ferremia al 50 % 7 días - pico reticulocitario 14 días - disminución VCM en 5 fl - corrección plaquetopenia - corrección neutropenia 21 días - corrección anemia - desaparición hipersegmentación

Causas de cobalaminopenia - Deficiencia alimenticia (vegetarianos) - Competición biológica - Diphyllobothrium latum - Crecimiento bacteriano intestinal - Deficiencia pepsina y ClH - Deficiencia factor intrínseco - Malabsorción - Imerslund - Inducida por drogas - Alteraciones metabólicas - congénitas - Proteínas transportadoras - Metil malonil CoA mutasa adenosil Cbl A B - Deficit C D F 5-metil Cbl E G - por drogas: óxido nitroso

Causas de folatopenia - Deficiencia alimentaria (alcoholismo) - Malabsorción - gluten - esprue tropical - inducida por drogas: - difenilhidantoína - sulfasalazina - déficit conjugasa - Alteraciones metabólicas - congénitas: dihidrofolato reductasa - por drogas: MTX, TMP, pirimetamina - Aumento requerimientos: - anemias hemolíticas - neoplasias - embarazo - hipertiroidismo - dermopatías exfoliativas

Anemias hiporregenerativas

Anemia aplásica Pancitopenia con médula ósea hipocelular ê ê AAS: Ret < 10000/mm3 celularidad GB < 500/mm3 (<200 /mm3) MO < 20% Plaq < 20000/mm3 Descartar: - leucemia aguda (aleucémica) - sindrome mielodisplásico - mielofibrosis - metástasis médula ósea - hemoglobinuria paroxística nocturna - anemia de Fanconi

Mielofibrosis - metaplasia mieloide Fibrosis ◄ Sospecha ►Mielopoyesis

medular extramedular Pancitopenia Esplenomegalia (Hepatomegalia) Cuadro leucoeritroblástico Dacriocitos Confirmación Biopsia ósea (citología o I retic + histología II retic +++ colág + esplénica III retic +++ colág +++ o hepática)

Anemias hiperhemolíticas

Hiperhemólisis Vida media eritrocitaria acortada por lisis prematura de hematíes aún no senescentes - compensada = sin anemia - no compensada = anemia leve o severa - intramedular = eritropoyesis inefectiva - periférica = hiperhemólisis - extravascular (macrófagos) - intravascular (lisis por complemento)

Anemias hemolíticas: 1) Hereditarias - Hemoglobinopatías - Hemoglobinopatías estructurales - Anemia drepanocítica - Hemoglobinas inestables - Sindromes talasémicos - Enzimopatías - Anemia hemolítica crónica no esferocítica - Anemia hemolítica por stress oxidante - Membranopatías - Esferocitosis hereditaria - Eliptocitosis hereditaria - común - esferocítica - estomatocítica

Anemias hemolíticas: 2) Adquiridas a) No Inmunes - Con esquistocitos - cardiopatías, valvulopatías - microangiopatía trombótica: - PTT - SUH - de la marcha - Hemoglobinuria paroxística nocturna - Agentes infecciosos (Plasmodium) - Agentes físicos (temperatura) - Agentes químicos (venenos)

Anemias hemolíticas: 2) Adquiridas b) Inmunes - Autoinmunes - por Ac calientes: - idiopática - secundaria - por Ac fríos: - Enf. por crioaglutininas - Hburia paroxística a frigore - Aloinmunes: - AH postransfusional - AH del recien nacido - Por drogas: - Ac droga dependiente - Autoinmune

Hiperhemólisis: semiología - Interrogatorio - “Extensión” - temporal - familiar - Factores etiológicos: - infecciones - medicamentos - tóxicos - alimentos - Examen físico - palidez y (sub)ictericia. Visceromegalias - complicaciones HH: - litiasis biliar - úlceras MI - patología no hematológica asociada - Exámenes complementarios - confirmar presencia de hiperhemólisis - Identificar etiopatogenia de HH

Anemia hemolítica

autoinmune

Anemia hemolítica autoinmune Diagnóstico

- Componente hiperhemolítico - reticulocitos á - bilirrubina indirecta á - LDH á

- Presencia de esferocitos - descartar otras causas de esferocitosis

- Prueba de Coombs directa (+) - poliespecífica - monoespecífica: IgG – C3d

Prueba de Coombs indirecta Ac libre en plasma + Eritrocitos portadores del Ag en membrana + Suero de Coombs

Prueba de Coombs directa Ac adherido a Ag en membrana eritrocitaria + Suero de Coombs

Prueba de Coombs Suero de Coombs: Ig de conejo anti Ig humana

Estudio inmunohematológico Determinaciones eritrocitarias: Coombs directa con sueros: - poliespecífico - monoespecíficos anti: IgG, IgM, IgA, C3c, C3d, C4 Determinaciones séricas: - suero - separado a 37º (directo)

- post elución de Ac por glicina, calor o éter dietílico - post autoabsorción a 37º con hematíes autólogos pretratados con difosfato de cloroquina (estudio de aloAc)

- GR panel: cde, CDe, cDE, etc. (x 20-25) con Ag conocidos - en estado nativo - pretratamiento con papaína (proteolísis membranaèexpone Ag)

- especificidad (aglutinación Ag específica o panaglutinación) - titulación diferencial hacia Ag Rh (x dilución del suero) - rango térmico - tubo salino 4º (investigación crioaglutininas) - tubo 37º LISS/SAGH poliespecífico - gel 37º LISS/SAGH anti IgG - gel 37º LISS/SAGH anti IgG post papaína - gel neutro 37º post papaína - LIM-P (low ionic medium-Polybrene) - LIM-P SAGH anti IgG (suero antiglobulina humano) - polietilenglicol LISS/SAGH anti IgG (low ionic strengh solution)

Ac Ig G IgM Anemia hemolítica autoinmune

calientes típica severa Coombs IgG (+) Coombs C3d (+) extravascular Hemoglobinuria Enfermedad por paroxística crioaglutininas a frigore

fríos Coombs IgG (+/-) Coombs IgG (-) C3d (+) C3d (+) Donath Landsteiner intravascular intra > extravasc.

Enfermedad por crioaglutininas A temperatura a 37º

ambiente Hto (%) 6.9 29.7 Hb (g/dL) 10.3 10.5 GR (106/uL) 0.62 3.09 VCM (fL) 111.3 96.1 HCM (pg) 166.1 34.0 CHCM (g/dL) 149.2 35.4 ADE (%) 32.0 16.3 Plaq (103/uL) 334 333

Hb

VCM Hto

CHCM HCM

GR

Anemia hemolítica autoinmune Tratamiento

- Meprednisona 1-2 mg/Kg/día - Metilprednisolona EV 1 g/día - Rituximab 375 mg/m2/dosis x 4 sem. - Ig EV 1g/Kg/día x 4 días - Esplenectomía - Tratamientos postesplenectomía

Conclusión Anemias

(componentes)

Componente ferropénico - astenia +++ - balance (-) de hierro - VCM bajo - ferremia ê - cap. transporte é - ferritina ê - protoporfirina eritrocitaria libre é - hemosiderina (-) - sideroblastos (-) - prueba terapéutica (+)

= % sat ê ê

Componente inflamatorio (Anemia de los procesos crónicos)

é Fe depósito ê Fe eritropoyesis

Tf ê Fe ê Ft é + PEL é HS (+++) SB (-)

¡¡ hiposideremia ≠ ferropenia !!

Componente talasémico

- VCM êê (Hb ê) - ausencia de componente ferropénico - (ascendencia mediterránea) - morfología eritrocitaria (PB) - Hb A2 é - estudio familiar (+) - (Estudio molecular) - (Velocidad síntesis cadenas)

Componente sideroblástico - (cong.) microcitosis sin - ferropenia

- talasemia - (adq.) doble población

- normal - macrocítica + hipocrómica

- medulograma: sideroblastos en anillo

Componente megaloblástico - Hb êê bien tolerada (± neuropatía) - pancitopenia - VCM é - NHS - LDH é - Bil. indirecta é (EP inefectiva)

- B12 sérica ê - folato eritrocitario ê - (Hcys é - MMA é - test supresión dU)

- prueba terapéutica - B12 oral - B12 IM - folatos

- estudio familiar (causas genéticas)

Componente mielodisplásico

- Tricitopenia - macrocitosis - retic. ê - LDH é - Bil é - neutropenia - neutrófilos hipogranulares - plaquetopenia - micromegacariocitos

- medulograma - celularidad +++ - cambios displásicos - ALIP

- estudio citogenético - inmunofenotipificación poblaciones medulares

Componente hipoplásico - mono - bi - tricitopenia

- reticulocitos ê - neutrófilos ê - plaquetas ê

- medulograma (biopsia) - hipoplasia - aplasia - NO - displasia - reemplazo

Componente hiperhemolítico - (sub)ictericia - orinas oscuras - esplenomegalia - reticulocitos > 50000 - 150000 según ê Hb

+ macrocitosis + policromatofilia - é LDH - é bilirrubina indirecta - ê haptoglobina - (Hburia) - hemosiderinuria - (ê vida ½ eritrocitaria 51Cr) - (é producción CO) - morfología eritrocitaria: esfero - drepano - esquisto - PB - etc.

Componente autoinmune - hiperhemólisis - esferocitos (± è +++) - reacción de Coombs directa - prueba terapéutica - corticoides

- (IG EV) Componente de fragmentación eritrocitaria - hiperhemólisis + plaquetopenia - concomitancia - prótesis valvular mecánica

- adeno Ca - insuficiencia renal

- esquistocitos

Poliglobulias

Andrógenos - Corticoides

Clasificación de las poliglobulias absolutas ( ≠ hemoconcentración)

Disponibilidad O2 ambiental

Ventilación

Difusión alveolo/capilar

Perfusión

Transporte O2 en sangre

Entrega O2 a tejidos

Riñón en general

PHD2 Sensoreo renal VHL

HIF2α

regulada ≠ autónoma Síntesis Epo

Receptor Epo

Transcripción señales - Jak2

Eritropoyesis

Altura

Pickwick - Apnea obstructiva del sueño

EPOC

Shunt DàI - Fallot

Hb no funcionante: carboxiHb, metaHb

Hb con afinidad aumentada, â 2,3DPG

Isquemia renal local

ECYT3 ECYT2 - Chuvash ECYT4

Tumores "secretantes" de Epo Rp/ iatrogénico

ECYT1

PV

Tumores

inap

ropi

ado

apro

piad

o S

angr

ías

SÍ N

O paO2 â

N

2ª Epo á Epo â 1ª

progenitores eritroides

Anemia Poliglobulia Definición funcional ---

êHb hematimétrica é Hto 1) hemodilución hemoconcentración (del embarazo) (VGT) relativa / absoluta

2) Hb no funcionante

3) requerimientos compensadora - nociva (seudoanemia) adecuada - inadecuada 2ª = adquirida (é Epo) 2ª ≠ 1ª (progenitores)

aporte NO adecuado de O2 a los tejidos

Muchas gracias