Post on 22-Nov-2014
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ANTIINFLAMATORIOS
NO ESTEROIDEOS
AINE
¿Usos terapéuticos?
Analgésicos
Antipiréticos
Antiinflamatorios
Antiagregante plaquetario
Droga Patrón
Ácido AcetilsalicílicoAspirina
Más de 100 años…La historia de la aspirina La corteza de sauce ha sido desde tiempos
remotos el tratamiento contra la fiebre y el dolor.
1763, Edward Stone presentó un informe en la Real Sociedad de Medicina Inglesa sobre las
propiedades terapéuticas de la corteza de sauce blanco (Salix alba). Edward destacó su
efecto antipirético tras haberlo administrado con éxito a 50 pacientes que sufrían estados
febriles.
Las investigaciones posteriores sobre la corteza del sauce condujeron al principio activo de esta
planta que los científicos llamaron salicina.
1859, Herman Kolbe obtuvo por síntesis química el ácido salicílico. Este compuesto
presentaba algunos inconvenientes, como su excesivo sabor amargo y la irritación en el
estómago que provocaba su ingestión.
Sauce blanco (Salix alba)
Más de 100 años…La historia de la aspirina
En 1896, La Compañía Bayer, encargó a Félix Hoffmann, una variante del ácido salicílico que redujera los efectos secundarios del original.
……“El interés del joven químico garantizaba el éxito de la investigación, ya que su padre, padecía de
reumatismo crónico tratado con ácido salicílico”……..
El 10 de octubre de 1897, Félix Hoffmann informaba del procedimiento seguido para la obtención del llamado ácido acetilsalicílico.
En 1899, fue descripta su eficacia terapéutica como analgésico y antiinflamatorio por el
farmacólogo alemán Heinrich Dreser. Ese mismo año fue patentado con el nombre de Aspirin®.
¿Mecanismo de acción?
John R. Vane (1927-2004)
Premio Nobel de Medicina 1982(compartido con (compartido con Sune Bergström y y Bengt Ingemar Samuelsson ) )
Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for Aspirin-like drugs. Nature New Biology 1971; 231:232-5
Acido Araquidónico
Ciclooxigenasa Lipooxigenasa Citocromo P-450
ProstaglandinasTromboxanos
Lipoxinas Leucotrienos
Epóxidos
AINEIsoprostanos
peróxidos-
TPFP
Ácido araquidónico
PGG2
PGH2
PGF2 TXA2 PGI2PGE2PGD2
DP EP IP
Fosofolípidos de membrana
PLA2
COX-1 / COX-2
Sintetasas específicas
EP1 EP2 EP3 EP4
Síntesis de las prostaglandinas y Síntesis de las prostaglandinas y tromboxanostromboxanos
ACIDO ARAQUIDONICO
COX-1constitutiva
COX-2inducible
endotoxinascitoquinasmitógenos
(-)
AINEEstómagoIntestinoRiñónPlaquetas
Inflamación, Dolor, FiebreProliferación CelularRiñónSNC
(-)
(+)
GC
GC
Fosfolipasa A2
FOSFOLÍPIDOS DE LA MEMBRANA
(-)
RELACION ENTRE LAS VIAS QUE CONDUCEN A LA GENERACION DE PROSTAGLANDINA POR COX-1 O COX-2.
Estímulos fisiológicos Estímulos inflamatorios
COX-1 constitutiva Macrófagos / otras células
TXA2
plaquetasPGI2
endotelio,mucosa estomacal,
etc.
PGE2
riñón,etc.
Funciones fisiológicas
Efectos adversos
Proteasas PGsOtros mediadores inflamatorios
Inflamación
Efectos antiinflamatorios
Inhibiciónde AINEs
Inhibiciónde AINEs
COX-2 inducible
FOSFOLIPIDOS BRADIQUININA
AA
COX-2 AINE
DOLOR
EDEMA
AUMENTO DILATACION PERMEABILIDAD DILATACION
VENULAS CAPILAR ARTERIOLAS
INFLAMACION - DOLOR
+
PGE2
-
Tálamo
CortezaVía del Vía del dolordolor
Aδ / C
Conducción del estímulo nociceptivo
Potencial de acción
Canales de Na +
Nav 1.8/1.9
Na+
Sensibilización mediada por prostaglandinas: mecanismo periférico
Na+/Ca++VR1
Aumento en la frecuencia de
descarga
EP1
EP2/4
PKCPKA
PGI2
PGE2
InflamaciónInflamación
IP
Canales de Na +
Nav 1.8/1.9
Na+
Sensibilización periférica
Daño tisular Inflamación Terminales simpáticos
“Sopa” sensibilizante
H+ Histamina Purinas LeucotrienosNoradrenalina K+ Citoquinas Factor de crecimiento neuronalBradicinina Prostaglandinas 5-HT Neuropéptidos
Transducción sensibilidad
Nociceptor umbral alto
Nociceptor umbral bajo
Cefaleas, artralgias, mialgias
ó
dolores moderados
AINE
Dolores viscerales
ó
dolores intensos
OPIOIDES
EFECTO ANTIPIRETICO
FL AA PGE2
AINE
MACROFAGO
OTROS PIRETOGENOS EXOGENOS
ENDOTOXINAS
INTERFERONESTNF-alfa Y OTRASCITOQUINAS
IL-1
IMPULSOS EFERENTES
VASOCONS-TRICCION
CONTRAC-CIONES
MUSCULARES
OTROS
AUMENTO DE TEMPERATURACORPORAL HASTA UN NUEVO
NIVEL
COX-2
EFECTO ANTIAGREGANTE PLAQUETARIO
PLAQUETAS:
Tromboxano A2
NO TIENEN NÚCLEO
8-10 DIAS
COX-1
ENDOTELIO:
PGI2
RENUEVA CONSTANTEMENTE
COX-2
ACIDO ACETIL SALICÍLICO(ACETILA IRREVERSIBLEMENTE A LA COX-1)
PREVENCIÓN A LARGO PLAZO DE ACCIDENTES TROMBOEMBÓLICOS CORONARIOS Y CEREBRALES
Bajas dosis
Fig. Inhibition of platelet thrombus formation by aspirin. Citrated blood was perfused over de-endothelialized rabbit aorta at arterial shear rates A) before ingesting aspirin, and B) 2.5 hr after ingesting 0.9 g of aspirin. The images were acquired by light microscopy. The black bar represents 10 μm. N Engl J Med 1975;293:619–23.
REACCIONES ADVERSAS COMUNES
Gastrointestinales
Renales
Hipersensibilidad
Hematológicas
MUCOSA GASTROINTESTINAL
Efecto local agudo (depende del pH y del preparado).
Efecto sistémico, menos específico del preparado empleado y ocurre sin contacto DIRECTO del AINE con la mucosa.
MUCUS
MUCOSA CAVIDAD
H H FL
COX-1
AA PGE2, PGI2
AINE H LESION
ESTOMAGO
SECRECION
RETRODIFUSION
INSUFICIENCIA
DESHIDRATACION CARDIACA CIRROSIS SINDROME
NEFRÓTICO
DEPLECION AUMENTO DE NIVELES INSUFICIENCIA
DE SODIO INTRARRENALES DE RENAL CRONICA
ANGIOTENSINA II
FOSFOINOSITIDOS IP3
[ Ca++ CITOSOLICO ]
AA DAG (DG lipasa)
VASOCONSTRICCION RENAL
AINE PGs
IMPORTANTE IMPORTANTE
DISMINUCION DISMINUCION
DE FLUJO DEL FILTRADO
RENAL GLOMERULAR
RIÑÓN
FL
AA 5-HPETE 5-HETE AINE PGE2 LTA4 LTC4 DILATACION LTD4 LTB4 LTE4
EFECTOS BRONQUIALES DE LOS AINE
CONSTRICCION
Cociente entre las CI50(mg/ml) para COX-2 y para COX-1 de diferentes AINES en sangre total.
AINE CI50 COX-2 / CI50 COX-1 PROPIEDADES
AASPiroxicamIndometacina
16633-25015-107
IbuprofenoClonixinato de lisinaDiclofenacNaproxenoSalicilato de sodio
151076
2.8
Inhibidores relativamenteselectivos de COX-1
Inhibidores de COX-1 yde COX-2
MeloxicamNimesulida
0.013-0.80.1
Inhibidores relativamente selectivos de COX-2
Celecoxib Inhibidores altamenteselectivos de COX-2
0.0026
FARMACOCINÉTICA DE LOS AINES
ALTA BIODISPONIBILIDAD POR VÍA ORAL
ALTA UNIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICASIMPORTANTES INTERACCIONES
BIOTRANSFORMACIÓN HEPÁTICA
EXCRECIÓN POR TRANSPORTADOR DE ÁCIDOS ORGÁNICOS A NIVEL RENAL
IMPORTANTES INTERACCIONES
EFICACES COMO EFICAZ COMO
ANTIPIRÉTICOS ANTIPIRÉTICO
EFICACES COMO EFICAZ COMO
ANALGÉSICOS ANALGÉSICO
EFICACES COMO POCO EFICAZ COMO
ANTIINFLAMATORIOS ANTIINFLAMATORIO
EFECTO IMPORTANTE EFECTO POCO IMPORTANTE
A NIVEL GÁSTRICO A NIVEL GÁSTRICO
ALTA UNIÓN A BAJA UNIÓN A
PROTEÍNAS PLASMÁTICAS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS (interacciones de importancia clínica) (sin interacciones importantes)
ANTIAGREGANTES HEPATO Y NEFRO
TOXICIDAD
AINE ÁCIDOS PARACETAMOL
Clasificación de los AINE
INHIBIDORES COX NO SELECTIVOSACIDOS
Derivados del ácido acético: Fenilacético: Diclofenac
Indolacético: IndometacinaPirrolacético: Ketorolac
Derivados del ácido antranílico: Acido mefenámicoDerivados enólicos: Oxicamos: Piroxicam, Meloxica
Pirazolonas: Dipirona (Metamizol)Derivados del ácido nicotínico: Clonixinato de lisina, Acido niflúmicoDerivados del ácido propiónico: Ibuprofeno, Naproxeno, Ketoprofeno
Derivados del ácido salicílico: Acido acetilsalicílico (AAS)NO ACIDOS
Derivados de la anilina: Paracetamol (Acetaminofeno)
INHIBIDORES COX 2 SELECTIVOSMetilsulfonilfenilo: Etoricoxib
Sulfonamida: Celecoxib
PARACETAMOL
ANTITÉRMICO (COX-2 en SNC O COX-3?)Buena difusión en SNC
ANALGÉSICOCOX-2 CENTRAL U OTROS MECANISMOS INDEPENDIENTES DE LA PRODUCCIÓN DE PGs.
NO ANTIINFLAMATORIO PERÓXIDOS INHIBEN LA ACTIVIDAD DEL PARACETAMOL EN EL SITIO DE INFLAMACIÓN A DIFERENCIA DELSNC BAJO EN PERÓXIDOSMuy ionizado en biofase con pH ácido: poco acceso al sitio inflamado. Baja unión a proteínas (albúmina transporta al AINE hacia el sitio inflamado).
PARACETAMOLINTOXICACION AGUDA
ADULTOS
DOSIS TÓXICA MÍNIMA: 10 GRAMOS
DOSIS MORTAL MÍNIMA: 15 GRAMOS
TRATAMIENTOS CRÓNICOSNO SOBREPASAR LOS
4 GRAMOS DÍA
N-acetilcisteínaPara reestablecer los niveles de glutatión
AAS contraindicado en niños y adolescentes con
fiebre por infecciones víricas como varicela, gripeSindrome de Reye
Asociación epidemiológica entre el AAS y encefalopatía
aguda de origen poco conocido
AINES de elección: paracetamol, ibuprofeno
Embarazo Pueden usarse Deben valorarse Deben evitarse
Cefalea
Dolor
Fiebre
Paracetamol AAS
Ibuprofeno
AAS y Otros AINES
3º trimestre
Inflamación Ibuprofeno
Indometacina
Diclofenac
AINES
3º trimestre y
COX-2 selectivos
Lactancia Paracetamol
AAS (dosis bajas)
Ibuprofeno
Ketorolac
Diclofenac
Ketoprofeno
Dipirona
Naproxeno
Sulindac
Piroxicam
Indometacina
Acido mefenámico
Niños Paracetamol
Ibuprofeno
(>6 meses)
Dipirona
Otros AINES
AAS (varicela , REYE)
Otros AINES
Fuente: Farmacología Humana, 4º Edición, J. FLORES (2003)
DIPIRONA (metamizol)
Empleado principalmente como analgésico y antitérmico.
Bloquea competitivamente la COX.
Ligera acción relajante de la musculatura lisa, por tanto, resulta útil en dolores de tipo cólico, solo o asociado con fármacos anticolinérgicos.
Reacciones adversas características: Agranulocitosis (5-8 casos /millón de habitantes por año por cualquier causa). Anemia aplásica (2-3 casos/millón de habitantes/año por cualquier causa).
IBUPROFENO
Empleado como analgésico , antitérmico y antiinflamatorio.
Bloquea competitivamente la COX.
INDOMETACINA
Uno de los AINEs más potente como analgésico , antitérmico y antiinflamatorio.
Inhibición no competitiva y reversible de la COX.
Reacciones adversas características: cefaleas frontales (interacción con receptores 5-HT centrales)
Empleado como antiinflamatorio en el ataque agudo de gota (no es uricosúrico).
Antirreumático.
PIROXICAM
Analgésico, antitérmico y antiinflamatorio.
Bloquea competitivamente a la COX.
Vida media larga (48-50 horas), una toma diaria, útil en el tratamiento de procesos inflamatorios crónicos.
INHIBIDORES DE LA COX-2 (celecoxib, etoricoxib)
Analgésico, antitérmico y antiinflamatorio.
No poseen efecto antiagregante plaquetario ni uricosúrico.
La frecuencia de efectos adversos gastrointestinales es mucho menor que otros AINES pero no son inocuos.
Bloquean selectiva y competitivamente a la COX-2.
Deberían emplearse únicamente en pacientes con riesgo elevado de padecer complicaciones gastrointestinales serias.
Pueden aumentar la incidencia de accidentes trombolenbólicos y cardiovasculares.
EFECTO ANTIAGREGANTE PLAQUETARIO
PLAQUETAS:
Tromboxano A2
NO TIENEN NÚCLEO
8-10 DIAS
COX-1
ENDOTELIO:
PGI2
RENUEVA CONSTANTEMENTE
COX-2rofecoxib
Los COXIBS desplazan el equilibrio homeostático hacia la
trombogénesis
FIN