ANTIINFLAMATORIOS

NO ESTEROIDEOS

AINE

¿Usos terapéuticos?

Analgésicos

Antipiréticos

Antiinflamatorios

Antiagregante plaquetario

Droga Patrón

Ácido AcetilsalicílicoAspirina

Más de 100 años…La historia de la aspirina La corteza de sauce ha sido desde tiempos

remotos el tratamiento contra la fiebre y el dolor.

1763, Edward Stone presentó un informe en la Real Sociedad de Medicina Inglesa sobre las

propiedades terapéuticas de la corteza de sauce blanco (Salix alba). Edward destacó su

efecto antipirético tras haberlo administrado con éxito a 50 pacientes que sufrían estados

febriles.

Las investigaciones posteriores sobre la corteza del sauce condujeron al principio activo de esta

planta que los científicos llamaron salicina.

1859, Herman Kolbe obtuvo por síntesis química el ácido salicílico. Este compuesto

presentaba algunos inconvenientes, como su excesivo sabor amargo y la irritación en el

estómago que provocaba su ingestión.

Sauce blanco (Salix alba)

Más de 100 años…La historia de la aspirina

En 1896, La Compañía Bayer, encargó a Félix Hoffmann, una variante del ácido salicílico que redujera los efectos secundarios del original.

……“El interés del joven químico garantizaba el éxito de la investigación, ya que su padre, padecía de

reumatismo crónico tratado con ácido salicílico”……..

El 10 de octubre de 1897, Félix Hoffmann informaba del procedimiento seguido para la obtención del llamado ácido acetilsalicílico.

En 1899, fue descripta su eficacia terapéutica como analgésico y antiinflamatorio por el

farmacólogo alemán Heinrich Dreser. Ese mismo año fue patentado con el nombre de Aspirin®.

¿Mecanismo de acción?

John R. Vane (1927-2004)

Premio Nobel de Medicina 1982(compartido con (compartido con Sune Bergström y y Bengt Ingemar Samuelsson ) )

Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for Aspirin-like drugs. Nature New Biology 1971; 231:232-5

Acido Araquidónico

Ciclooxigenasa Lipooxigenasa Citocromo P-450

ProstaglandinasTromboxanos

Lipoxinas Leucotrienos

Epóxidos

AINEIsoprostanos

peróxidos-

TPFP

Ácido araquidónico

PGG2

PGH2

PGF2 TXA2 PGI2PGE2PGD2

DP EP IP

Fosofolípidos de membrana

PLA2

COX-1 / COX-2

Sintetasas específicas

EP1 EP2 EP3 EP4

Síntesis de las prostaglandinas y Síntesis de las prostaglandinas y tromboxanostromboxanos

ACIDO ARAQUIDONICO

COX-1constitutiva

COX-2inducible

endotoxinascitoquinasmitógenos

(-)

AINEEstómagoIntestinoRiñónPlaquetas

Inflamación, Dolor, FiebreProliferación CelularRiñónSNC

(-)

(+)

GC

GC

Fosfolipasa A2

FOSFOLÍPIDOS DE LA MEMBRANA

(-)

RELACION ENTRE LAS VIAS QUE CONDUCEN A LA GENERACION DE PROSTAGLANDINA POR COX-1 O COX-2.

Estímulos fisiológicos Estímulos inflamatorios

COX-1 constitutiva Macrófagos / otras células

TXA2

plaquetasPGI2

endotelio,mucosa estomacal,

etc.

PGE2

riñón,etc.

Funciones fisiológicas

Efectos adversos

Proteasas PGsOtros mediadores inflamatorios

Inflamación

Efectos antiinflamatorios

Inhibiciónde AINEs

Inhibiciónde AINEs

COX-2 inducible

FOSFOLIPIDOS BRADIQUININA

AA

COX-2 AINE

DOLOR

EDEMA

AUMENTO DILATACION PERMEABILIDAD DILATACION

VENULAS CAPILAR ARTERIOLAS

INFLAMACION - DOLOR

+

PGE2

-

Tálamo

CortezaVía del Vía del dolordolor

Aδ / C

Conducción del estímulo nociceptivo

Potencial de acción

Canales de Na +

Nav 1.8/1.9

Na+

Sensibilización mediada por prostaglandinas: mecanismo periférico

Na+/Ca++VR1

Aumento en la frecuencia de

descarga

EP1

EP2/4

PKCPKA

PGI2

PGE2

InflamaciónInflamación

IP

Canales de Na +

Nav 1.8/1.9

Na+

Sensibilización periférica

Daño tisular Inflamación Terminales simpáticos

“Sopa” sensibilizante

H+ Histamina Purinas LeucotrienosNoradrenalina K+ Citoquinas Factor de crecimiento neuronalBradicinina Prostaglandinas 5-HT Neuropéptidos

Transducción sensibilidad

Nociceptor umbral alto

Nociceptor umbral bajo

Cefaleas, artralgias, mialgias

ó

dolores moderados

AINE

Dolores viscerales

ó

dolores intensos

OPIOIDES

EFECTO ANTIPIRETICO

FL AA PGE2

AINE

MACROFAGO

OTROS PIRETOGENOS EXOGENOS

ENDOTOXINAS

INTERFERONESTNF-alfa Y OTRASCITOQUINAS

IL-1

IMPULSOS EFERENTES

VASOCONS-TRICCION

CONTRAC-CIONES

MUSCULARES

OTROS

AUMENTO DE TEMPERATURACORPORAL HASTA UN NUEVO

NIVEL

COX-2

EFECTO ANTIAGREGANTE PLAQUETARIO

PLAQUETAS:

Tromboxano A2

NO TIENEN NÚCLEO

8-10 DIAS

COX-1

ENDOTELIO:

PGI2

RENUEVA CONSTANTEMENTE

COX-2

ACIDO ACETIL SALICÍLICO(ACETILA IRREVERSIBLEMENTE A LA COX-1)

PREVENCIÓN A LARGO PLAZO DE ACCIDENTES TROMBOEMBÓLICOS CORONARIOS Y CEREBRALES

Bajas dosis

Fig. Inhibition of platelet thrombus formation by aspirin. Citrated blood was perfused over de-endothelialized rabbit aorta at arterial shear rates A) before ingesting aspirin, and B) 2.5 hr after ingesting 0.9 g of aspirin. The images were acquired by light microscopy. The black bar represents 10 μm. N Engl J Med 1975;293:619–23.

REACCIONES ADVERSAS COMUNES

Gastrointestinales

Renales

Hipersensibilidad

Hematológicas

MUCOSA GASTROINTESTINAL

Efecto local agudo (depende del pH y del preparado).

Efecto sistémico, menos específico del preparado empleado y ocurre sin contacto DIRECTO del AINE con la mucosa.

MUCUS

MUCOSA CAVIDAD

H H FL

COX-1

AA PGE2, PGI2

AINE H LESION

ESTOMAGO

SECRECION

RETRODIFUSION

INSUFICIENCIA

DESHIDRATACION CARDIACA CIRROSIS SINDROME

NEFRÓTICO

DEPLECION AUMENTO DE NIVELES INSUFICIENCIA

DE SODIO INTRARRENALES DE RENAL CRONICA

ANGIOTENSINA II

FOSFOINOSITIDOS IP3

[ Ca++ CITOSOLICO ]

AA DAG (DG lipasa)

VASOCONSTRICCION RENAL

AINE PGs

IMPORTANTE IMPORTANTE

DISMINUCION DISMINUCION

DE FLUJO DEL FILTRADO

RENAL GLOMERULAR

RIÑÓN

FL

AA 5-HPETE 5-HETE AINE PGE2 LTA4 LTC4 DILATACION LTD4 LTB4 LTE4

EFECTOS BRONQUIALES DE LOS AINE

CONSTRICCION

Cociente entre las CI50(mg/ml) para COX-2 y para COX-1 de diferentes AINES en sangre total.

AINE CI50 COX-2 / CI50 COX-1 PROPIEDADES

AASPiroxicamIndometacina

16633-25015-107

IbuprofenoClonixinato de lisinaDiclofenacNaproxenoSalicilato de sodio

151076

2.8

Inhibidores relativamenteselectivos de COX-1

Inhibidores de COX-1 yde COX-2

MeloxicamNimesulida

0.013-0.80.1

Inhibidores relativamente selectivos de COX-2

Celecoxib Inhibidores altamenteselectivos de COX-2

0.0026

FARMACOCINÉTICA DE LOS AINES

ALTA BIODISPONIBILIDAD POR VÍA ORAL

ALTA UNIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICASIMPORTANTES INTERACCIONES

BIOTRANSFORMACIÓN HEPÁTICA

EXCRECIÓN POR TRANSPORTADOR DE ÁCIDOS ORGÁNICOS A NIVEL RENAL

IMPORTANTES INTERACCIONES

EFICACES COMO EFICAZ COMO

ANTIPIRÉTICOS ANTIPIRÉTICO

EFICACES COMO EFICAZ COMO

ANALGÉSICOS ANALGÉSICO

EFICACES COMO POCO EFICAZ COMO

ANTIINFLAMATORIOS ANTIINFLAMATORIO

EFECTO IMPORTANTE EFECTO POCO IMPORTANTE

A NIVEL GÁSTRICO A NIVEL GÁSTRICO

ALTA UNIÓN A BAJA UNIÓN A

PROTEÍNAS PLASMÁTICAS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS (interacciones de importancia clínica) (sin interacciones importantes)

ANTIAGREGANTES HEPATO Y NEFRO

TOXICIDAD

AINE ÁCIDOS PARACETAMOL

Clasificación de los AINE

INHIBIDORES COX NO SELECTIVOSACIDOS

Derivados del ácido acético: Fenilacético: Diclofenac

Indolacético: IndometacinaPirrolacético: Ketorolac

Derivados del ácido antranílico: Acido mefenámicoDerivados enólicos: Oxicamos: Piroxicam, Meloxica

Pirazolonas: Dipirona (Metamizol)Derivados del ácido nicotínico: Clonixinato de lisina, Acido niflúmicoDerivados del ácido propiónico: Ibuprofeno, Naproxeno, Ketoprofeno

Derivados del ácido salicílico: Acido acetilsalicílico (AAS)NO ACIDOS

Derivados de la anilina: Paracetamol (Acetaminofeno)

INHIBIDORES COX 2 SELECTIVOSMetilsulfonilfenilo: Etoricoxib

Sulfonamida: Celecoxib

PARACETAMOL

ANTITÉRMICO (COX-2 en SNC O COX-3?)Buena difusión en SNC

ANALGÉSICOCOX-2 CENTRAL U OTROS MECANISMOS INDEPENDIENTES DE LA PRODUCCIÓN DE PGs.

NO ANTIINFLAMATORIO PERÓXIDOS INHIBEN LA ACTIVIDAD DEL PARACETAMOL EN EL SITIO DE INFLAMACIÓN A DIFERENCIA DELSNC BAJO EN PERÓXIDOSMuy ionizado en biofase con pH ácido: poco acceso al sitio inflamado. Baja unión a proteínas (albúmina transporta al AINE hacia el sitio inflamado).

PARACETAMOLINTOXICACION AGUDA

ADULTOS

DOSIS TÓXICA MÍNIMA: 10 GRAMOS

DOSIS MORTAL MÍNIMA: 15 GRAMOS

TRATAMIENTOS CRÓNICOSNO SOBREPASAR LOS

4 GRAMOS DÍA

N-acetilcisteínaPara reestablecer los niveles de glutatión

AAS contraindicado en niños y adolescentes con

fiebre por infecciones víricas como varicela, gripeSindrome de Reye

Asociación epidemiológica entre el AAS y encefalopatía

aguda de origen poco conocido

AINES de elección: paracetamol, ibuprofeno

Embarazo Pueden usarse Deben valorarse Deben evitarse

Cefalea

Dolor

Fiebre

Paracetamol AAS

Ibuprofeno

AAS y Otros AINES

3º trimestre

Inflamación Ibuprofeno

Indometacina

Diclofenac

AINES

3º trimestre y

COX-2 selectivos

Lactancia Paracetamol

AAS (dosis bajas)

Ibuprofeno

Ketorolac

Diclofenac

Ketoprofeno

Dipirona

Naproxeno

Sulindac

Piroxicam

Indometacina

Acido mefenámico

Niños Paracetamol

Ibuprofeno

(>6 meses)

Dipirona

Otros AINES

AAS (varicela , REYE)

Otros AINES

Fuente: Farmacología Humana, 4º Edición, J. FLORES (2003)

DIPIRONA (metamizol)

Empleado principalmente como analgésico y antitérmico.

Bloquea competitivamente la COX.

Ligera acción relajante de la musculatura lisa, por tanto, resulta útil en dolores de tipo cólico, solo o asociado con fármacos anticolinérgicos.

Reacciones adversas características: Agranulocitosis (5-8 casos /millón de habitantes por año por cualquier causa). Anemia aplásica (2-3 casos/millón de habitantes/año por cualquier causa).

IBUPROFENO

Empleado como analgésico , antitérmico y antiinflamatorio.

Bloquea competitivamente la COX.

INDOMETACINA

Uno de los AINEs más potente como analgésico , antitérmico y antiinflamatorio.

Inhibición no competitiva y reversible de la COX.

Reacciones adversas características: cefaleas frontales (interacción con receptores 5-HT centrales)

Empleado como antiinflamatorio en el ataque agudo de gota (no es uricosúrico).

Antirreumático.

PIROXICAM

Analgésico, antitérmico y antiinflamatorio.

Bloquea competitivamente a la COX.

Vida media larga (48-50 horas), una toma diaria, útil en el tratamiento de procesos inflamatorios crónicos.

INHIBIDORES DE LA COX-2 (celecoxib, etoricoxib)

Analgésico, antitérmico y antiinflamatorio.

No poseen efecto antiagregante plaquetario ni uricosúrico.

La frecuencia de efectos adversos gastrointestinales es mucho menor que otros AINES pero no son inocuos.

Bloquean selectiva y competitivamente a la COX-2.

Deberían emplearse únicamente en pacientes con riesgo elevado de padecer complicaciones gastrointestinales serias.

Pueden aumentar la incidencia de accidentes trombolenbólicos y cardiovasculares.

EFECTO ANTIAGREGANTE PLAQUETARIO

PLAQUETAS:

Tromboxano A2

NO TIENEN NÚCLEO

8-10 DIAS

COX-1

ENDOTELIO:

PGI2

RENUEVA CONSTANTEMENTE

COX-2rofecoxib

Los COXIBS desplazan el equilibrio homeostático hacia la

trombogénesis

FIN