Post on 07-Feb-2019
AgonistasGLP‐1
FernandoÁlvarezGuisasola
MédicodeFamiliaCentrodeSaludLaCalzada,Gijón(Asturias)
TERAPIAS BASADAS EN EL EFECTO
INCRETINA
Inhibidores de la DPP-IV
Agonistas del receptor del
GLP-1
Incretin-miméticos (Exendina)
Análogo del GLP-1 Humano
• InfusióncrónicaderHuGLP‐1• GLP‐1receptormiméGcos
– IncluyendoagonistasdelosreceptoresdeGLP‐1yanálogosdelGLP‐1
• DPP‐4inhibidores
rHu=recombinanthumanDPP‐4=dipepGdylpepGdaseIV
DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929‐40.DunganKandBuseJB.ClinDiabetes.2005;23:56‐62.
AproximacionesfarmacológicasparaincrementarelefectodelGLP‐1
Liberaciónyaccióndelglucagon‐likepepGde‐1(GLP‐1)
Mentleinetal.EurJBiochem.1993;214(3):829‐35.EngJ,etal.JBiolChem.1992;267:7402‐7405.
Liberaciónintes-nalGLP‐1
GLP‐1(7‐36)Ac-vo
DPP‐4
RápidaInacGvación
VidamediadelGLP‐1<2minutos
Resistentesainac-vaciónporDPP‐4– ExenaGde– ExenaGdeLAR*– LiragluGde*– TaspogluGde*– AlbigluGde*
Inhibidoresac-vidadDPP‐4– SitaglipGna– VildaglipGna– AloglipGna†– SaxaglipGna*
*InPhaseIIIclinicaltrials.†SubmifedtoFDAfordrugapproval
DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929‐40.DunganKandBuseJB.ClinDiabetes.2005;23:56‐62.
• AcGvadoresdelosreceptoresdelGLP‐1– PoseenlascaracterísGcasfisiológicasylaacGvidadbiológicadelGLP‐1naGvo
peroresistenladegradaciónporDPP‐4
– ExenaGda(exendin‐4)
• Análogos– Semi‐vidaincrementadapormodificacióndelrHuGLP‐1pararesisGrla
degradaciónporDPP‐4
– AlbigluGde,CJC‐1131,liragluGde,taspogluGde,ZP10
AproximacionesfarmacológicasparaincrementarelefectodelGLP‐1
97% de homología con los Aas. del GLP-1
humano
53% de homología con los Aas. del GLP-1
humano
Los análogos…
ExenaGdeFarmacología
• AcGvadordelosreceptoresGLP‐1– Aumentalasecrecióndeinsulinadependientedelaglucosa– Suprimelasecrecióndeglucagóninapropiadamenteelevada– Enlenteceelvaciamientogástrico– Disponibleenjeringasprecargadasde5o10µgpordosis
• Metabolismo– Predominantementeexcretadaporfiltraciónglomerular
• Interacciones– Digoxina – Lisinopril
– LovastaGna – paracetamol
• FarmacocinéGcanoafectadaporedad,sexo,razauobesidad
• Contraindicacionesyprecacuciones– Hipersensibilidad,DiabetesGpo1,EnfermedadrenalterminaloERCsevera,
enfermedadgastrointesGnalsevera,pancreaGGs
Byefa®PackageInsert.2007.AmylinPharmaceuGcalsInc.
ExenaGdeAMIGOProgramaclínico
• AcronimodeAC2993(nombreinicialdeexenaGde)DiabetesManagementforImprovingGlucoseOutcomes– Abril2005:aprobacióndeexenaGdeparaeltratamientodeladiabetesGpo2
basadoenlosresultadosdeestos3ensayos
• ExenaGdecomparadoconplaceboenlossiguientesgrupos:– AMIGO1:Pacientestomandomemormina
– AMIGO2:Pacientesconunasulfonilurea
– AMIGO3:Pacientesentratamientocombinado(memormina+sulfonilurea)
DeFronzoRA,etal.DiabetesCare.2005;28:1092‐1100.BuseJB,etal.DiabetesCare.2004;27:2628‐35.KendallDM,etal.DiabetesCare.2005;28:1083‐91.
ExenaGdeEffectsonglycaemiccontrolincombinaGonwithcurrentoraltherapies(AMIGO)
BuseJB,etal.DiabetesCare.2004;27:2628‐2635.DeFronzoRA,etal.DiabetesCare.2005;28:1092‐1100.KendallDM,etal.DiabetesCare.2005;28:1083‐1091.
Ex+Met+SU
Placebo
5µgBID
10µgBID
*p<0.001vs.placebo;†p<0.0001vsplacebo.Ex=ExenaGde;Met=Memormin;SU=Sulphonylurea
0.40
0.20
0.00
‐0.20
‐0.40
‐0.60
‐0.80
‐1.00
‐1.20ChangeinHbA
1Cfrom
Baseline(%
)
Ex+Met Ex+SU
†
†
†
†*
BaselineHbA1c:8.2+/‐1.1%[+/‐SD])
BaselineHbA1c:8.6+/‐1.2%[+/‐SD])
BaselineHbA1c:8.5+/‐1.0%[+/‐SD])
ExenaGdeProporGonofpaGentsachievingHbA1C≤7%(AMIGO)
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0Prop
orGo
nAchievingHbA
1C≤7%
Ex+Met Ex+SU Ex+Met+SU
Placebo
5µgBID
10µgBID
†
* †
†
†
†
BaselineHbA1c:8.2+/‐1.1%[+/‐SD])
BaselineHbA1c:8.6+/‐1.2%[+/‐SD])
BaselineHbA1c:8.5+/‐1.0%[+/‐SD])
BuseJB,etal.DiabetesCare.2004;27:2628‐35.DeFronzoRA,etal.DiabetesCare.2005;28:1092‐1100.KendallDM,etal.DiabetesCare.2005;28:1083‐91.
*p<0.001vsplacebo;†p<0.0001vsplacebo.Ex=ExenaGde;Met=Memormin;SU=Sulphonylurea
ExenaGde+oralagentsSummaryofhypoglycaemiadata(AMIGO)
BuseJB,etal.DiabetesCare.2004;27:2628‐35.DeFronzoRA,etal.DiabetesCare.2005;28:1092‐1100.KendallDM,etal.DiabetesCare.2005;28:1083‐91.
0%
10%
20%
30%
40%
Exena-de+SU+Met(n=733;ITTpopulaGon)
Exena-de+SU(n=337;ITTpopulaGon)
Exena-de+Met(n=336;ITTpopulaGon)
Incide
nceofHypoglycaem
ia
3%
14%
36%
13%
19%
28%
5% 5%
Placebo30‐Week,Randomised,Placebo‐controlledExenaGde5µg
5%
ExenaGde10µg
ExenaGde:AMIGOEfectosadversos
• Frequenttreatment‐emergentadverseevents(>5%incidenceandgreaterincidencewithbyefatreatment)excludinghypoglycaemia*
Byefa®PackageInsert.2007.AmylinPharmaceuGcalsInc.
Exena-deinjec-on Placebo– Nausea 44% 18%– VomiGng 13% 4%– Diarrhoea 13% 6%– FeelingJifery 9% 4%– Dizziness 9% 6% – Headache 9% 6% – Dyspepsia 9% 6%
*Inthree30‐weekplacebo‐controlledtrials.
Post‐markeGngcasesofacutepancreaGGshavebeenreportedinpaGentstreatedwithexenaGdeinjecGon.
ExenaGdeSustainedHbA1creducGonsover82Weeks
*82‐weekcompleterpopulaGon(openlabel,uncontrolledextension,n=314)†82‐weekITTpopulaGon(placebo‐controlledstudy,n=551)Mean(SE)
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90‐1.5
‐1.0
‐0.5
0.0
Time(Weeks)
Placebo‐Controlled Open‐LabelExtension
‐1.1±0.1%
‐0.8±0.1%
8.3%
8.4%
82WeekCompleter*
82WeekITT†ΔHbA
1C(%
)
(AllpaGents10µgBID)
BlondeL,etal.DiabetesObesMetab.2006;8:436‐447.
Changeinbodyweightfollowing82weeksofexenaGdetreatment
0
‐1
‐2
‐3
‐4
‐5
ChangeinBod
yWeight(kg)
0 10 20 30 40
Treatment(weeks)
50 60 70 80 90
BlondeLetal.DiabetesObesMetab.2006;8:436‐47.
Baseline(BL)BMI(kg/m2)
<25
25to<30
30to<35
35to<40
≥400
‐2
‐4
‐6
‐8
‐10
ChangeinBod
yWeight(kg)
82‐weekcompleter(n=314)Intent‐to‐treat(n=551)
Placebo‐controlledtrials
Open‐labelextensions(10µgBIDEXE)
n=11
n=91
n=97n=64
n=51
‐2.9 ‐3.6 ‐4.6 ‐4.3 ‐5.5ΔFromBL:
NuevosGLP‐1miméGcos
• GLP‐1receptoresagonistas– ExenaGdelong‐acGngrelease(LAR)
• GLP‐1análogos– LiragluGde– TaspogluGde– AlbigluGde
LiragluGda
• AnálogodelGLP‐1deacciónprolongada– ActúacomounagonistatotaldelosreceptoresGLP‐1
– EsGmulalasíntesisyliberacióndeinsulina
– Inhibelaliberacióndeglucagónyasídisminuyelosnivelesdeglucemia
• Enfasederegistro(Victoza)
• DisponibleeninyecciónsubcutáneaMadsbad.DiabetesCare.2004;27:1335‐42.
Liraglutida
Reducción de HbA1c con Liraglutida
Liraglutida
Efecto sobre la HbA1c de los agonistas del GLP-1
Liraglutida
Liraglutida y exenatida reducen el peso corporal (pacientes en tratamiento solamente con metformina)
0 4 26
Tiempo desde aleatorización (semanas)
Cam
bios
en
peso
(kg
)
-5
-3
-2
-1
0
Exenatida 10 µg BID Liraglutida 1.8 mg OD
8 12 16 20
-4
NS
Blonde et al. Can J Diabetes 2008;32(Suppl): A107 (LEAD 6).
Garber et al. The Lancet, early online publication, 25 Sept 2008 (LEAD 3).
Reducción de peso prolongada a lo largo de 52 semanas con liraglutida
Liraglutida
Nauck et al, Diabetes Care 2008 published online 10.23 37/dc08-1355 (LEAD 2).
Una cuarta parte de los pacientes pierde una media de 7,7 kg con liraglutida
Liraglutida
Marre et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A4 (LEAD 1); Nauck et al, Diabetes Care 2008 published online 10.23 37/dc08-1355 (LEAD 2); Garber et al, The Lancet, early online publication, 25 Sept 2008 (LEAD 3); Zinman et al. Diabetologia 2008;51(Suppl. 1): Poster 898 (LEAD 4); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A159 (LEAD 5).
Liraglutida
Nauseascomoefectosecundario:AMIGOvs.LEAD
Tratamiento activo
Comparador
Exenatida - AMIGO Studies (30-week data)1 44.0 18.0 (placebo)
Liraglutida - LEAD-1 (26-week data; 1.2mg)2
- LEAD-2 (26-week data; 0.6mg / 1.2mg / 1.8mg)3
- LEAD-3 (52-week data; 1.2mg / 1.8mg)4
10.5 11 / 16 / 19 27.5 / 29.3
1.8 (placebo) n/a
8.5 (glimepiride)
IncidenciadeNausea(%)
1.ByefaPackageInsert.2007.AmylinPharmaceuGcalsInc.2.MarreMetal.DiabetMed.2009,DI10.1111/j.1464‐5491.2009.02666.x.3.NauckMetal.DiabetesCare.2009;32:84‐90.4.GarberAetal.Lancet.2009;373:473‐81.
n/a=Notavailable.
Agonistas GLP-1 Inh. DPP-4
Producción insulina +++ ++
Inhibición glucagón +++ +
Vacíado gástrico enlentecimiento -
Ingesta disminución -
Peso pérdida -
Náuseas/vómitos +++ -
Reducción HbA1c 1-1,5% 0,8-1%
Administración inyección oral
Diferencias entre Agonistas GLP-1 e Inhibidores DPP-4
Drucker DJ and Nauck MA. Lancet. 2006; 368:1696-705.
Nathanetal.DiabetesCare31:1–11,2008
Insulinaenmonoterapia
(dosomásinyecciones)
CriteriosmayoresdeInsulinización
• Hiperglucemiasevera• Cetosis• Pérdidadepeso• Embarazo
MeSormina
A1c>7%
Dieta+ejercicio
MeSormina+insulina
(dosomásinyecciones)
A1c>7%
A1c>7%
A1c>7%
A1c>7%
AlgoritmodetratamientodelaDM2.GEDAPS2009Disponibleenhfp://www.redgedaps.org
AñadirSulfonilurea*oglitazona,oglinida,oinhibidorDPP‐4,o
inhibidorα‐glucosidasas
AñadirinsulinabasalotercerfármacooraloagonistaGLP‐1*
ElobjeGvodeA1c<7%(o<53mmol/mol)sedebeindividualizarencadapaciente.*Enalgunoscasossepuedeoptarporañadirinsulinabasalenelsegundoescalón.Ocasionalmente,comoalternaGvaalainsulinización,puedeuGlizarseunagonistadeGLP1enasociaciónconmemorminay/osulfonilureasiIMC>35kg/m2