Farmacos Agonistas de Calcio
-
Upload
erika-garcia -
Category
Documents
-
view
225 -
download
0
Transcript of Farmacos Agonistas de Calcio
7/25/2019 Farmacos Agonistas de Calcio
http://slidepdf.com/reader/full/farmacos-agonistas-de-calcio 1/7
FARMACOS ANTAGONISTAS DE CALCIO
-1962. Hass y Hartfelder: efectos inotrópicos negativos
del derivado de papaverina verapamilo
-1967. Fleckenstein y col.: implicación del calcio
-1972. Kohlhardt y col.: D600, un derivado de verapamilo,
bloquea el flujo de calcio a través de canales lentos (L)
Antagonistas de calcio
Calcio: regulación celular
• Mensajero intracelular ubicuo
• Regulador de múltiples procesos celulares
• [Ca2+]e ~ 1 mM >>> [Ca2+]i ~ 0,1 µM
• Regulación entrada (y salida) desde el exterior celular
entrada (y salida) desde los depósitos celulares
R.S.
mitocondria
ATPasa
Ca2+
uniportador
Ca2+
Ca2+
Ca2+
2Na+
retículo
sarcoplásmico
CDL CDV goteo (leak)
Ca2+
3Na+
+++++
--------
Ca2+
ATPasa
Ca2+ Ca2+
Ca2+
Canales de calcio dependientes de voltaje (CCDV)
• Activación por despolarización
• Apertura durante ms
Tipos de canales
Flórez J. Farmacología humana. 4ª ed.
(a partir de -50 mV)
(a partir de -30 a
-20 mV)
7/25/2019 Farmacos Agonistas de Calcio
http://slidepdf.com/reader/full/farmacos-agonistas-de-calcio 2/7
Antagonistas de calcio
Fármacos bloqueantes de los canales de calcio
dependientes de voltaje (CCDV) de tipo L
• Heterómeros: !1, !2, ", #, $
CCDV Tipo L
Flórez J. Farmacología humana. 4ª ed.
CCDV Tipo L
www.sigma-aldrich.com
1 y formación del poro
(sitio de unión decalcioantagonistas)
Antagonistas de calcio: clasificación
1,4-dihidropiridinas nifedipino
amlodipino
nicardipino
felodipino
isradipino
nimodipino
Bencilalquilaminas
verapamilo
Benzotiazepinas
diltiazem
nifedipino
verapamilo
d
iltiazem
7/25/2019 Farmacos Agonistas de Calcio
http://slidepdf.com/reader/full/farmacos-agonistas-de-calcio 3/7
Antagonistas de calcio: mecanismo de acción
• % probabilidad de apertura de CCDV tipo L
& %entrada de Ca2+ (músculo liso y células cardiacas)
• Dependencia de uso (mayor bloqueo a mayor apertura del canal)
• Dependencia de voltaje (mayor bloqueo a mayor despolarización)
Corazón miocitosfibras de Purkinje
nodo sinoauricular
y auriculoventricular
Vasos músculo liso
- 90 mV
- 60 mV
Vasos
& Relajación del músculo liso vascular
CCDV L
Ca2+
Ca2+
CM-MLCK
(inactiva)
Ca2+-CM-MLCK
(activa)
MLC
MLC-P
Interacción
actina-miosina
CONTRACCION
Antagonistas de calcio: efectos farmacológicos
Antagonistas de calcio
Vasos
• Vasodilatación arterias >> venas
Lecho coronario Lecho renal
Músculo esquelético Lecho cerebral (nimodipino)
Lecho gastrointestinal
& % resistencias periféricas & % disminución de PA
& % postcarga
Antagonistas de calcio: efectos farmacológicos
Vasos
• Selectividad de los antagonistas de calcio
DHP >>> verapamilo ~ diltiazem
Antagonistas de calcio: efectos farmacológicos
Flórez J. Farmacología humana. 4ª ed.
DHP tienen afinidad
por el canal inactivo
DHP agonistas decanales de calcio
7/25/2019 Farmacos Agonistas de Calcio
http://slidepdf.com/reader/full/farmacos-agonistas-de-calcio 4/7
Vasos
• Taquicardia refleja
por % brusca de PA
& Especialmente, DHP de acción rápida
Nifedipino >> nitrendipino, nicardipino,amlodipino
>>>> isradipino,nisoldipino,felodipino
Antagonistas de calcio: efectos farmacológicos
Vasoconstricción
periférica
centros vasomotores
& activación simpática
' Fuerza y frecuencia
cardiaca
Corazón
• Ciclo cardiaco & controlado por oscilaciones de calcio
('sístole, %diástole)
. Miocitos cardiacos
(contracción)
Acción sobre: . Nodo sinusal (generación de potenciales de acción)
. Nodo auriculoventricular
(regulación de velocidad de conducción)
Antagonistas de calcio: efectos farmacológicos
. Efecto inotrópico negativo
. Efecto cronotrópico negativo
. Efecto dromotrópico negativo
Conducción (dosis clínicas):
• Nifedipino: no afecta a nodo SA o AV
• Verapamilo, diltiazem:
% velocidad disparo del marcapasos
% velocidad de conducción AV
Corazón
• Selectividad de los antagonistas de calcio
verapamilo > diltiazem >>> DHP
Antagonistas de calcio: efectos farmacológicos
Flórez J. Farmacología humana. 4ª ed.
7/25/2019 Farmacos Agonistas de Calcio
http://slidepdf.com/reader/full/farmacos-agonistas-de-calcio 5/7
Antagonistas de calcio: aspectos farmacocinéticos
Nifedipino
• Absorción rápida por vía oral (sublingual)
• 96% unión a proteínas
• Biodisponibilidad ~ 50%
& ¡fenómeno de primer paso hepático!
• Metabolismo (CYP3A4)
• Eliminación renal (80%) y biliar (20%)
• t1/2: 3 h
Antagonistas de calcio: aspectos farmacocinéticos
Nifedipino
• Efecto hipotensor . inicio rápido: 20 mn (5 mn sublingual)
. duración: 4-6 h & 3-4 veces/día
& ¡oscilaciones de Cp!
• Sistema de liberación sostenida OROS
(Oral Release Osmotic System)
• DHP con > t1/2
. amlodipino (39 h)
. felodipino (14 h)
Flórez J. Farmacología humana. 4ª ed.
Antagonistas de calcio: aspectos farmacocinéticos
Verapamilo y diltiazem
• Absorción rápida por vía oral (sublingual)
• Unión a proteínas: 90% (verapamilo), 78% (diltiazem)
• Biodisponibilidad ~ 22% (verapamilo), 44% (diltiazem)
& ¡fenómeno de primer paso hepático!
• Metabolismo (CYP3A4)
. verapamilo & norverapamilo (metabolito activo)
• Eliminación renal: 75% (verapamilo), 35% (diltiazem) + heces
• t1/2: 3-7 h (verapamilo), 4-7 h (diltiazem)
• Formas de liberación sostenida
Antagonistas de calcio: efectos adversos
Generalmente, relacionados con el mecanismo de acción
• Cefalea, rubor facial, taquicardia refleja, edema periférico,
taquicardia refleja
• Bradicardia, bloqueo de conducción (verapamilo, diltiazem)
• Insuficiencia cardiaca: ¡precaución! (verapamilo , diltiazem)
• Cuadro anginoso (retirada brusca)
• Estreñimiento - 30% (verapamilo)
• Reflujo esofágico (contracción)
7/25/2019 Farmacos Agonistas de Calcio
http://slidepdf.com/reader/full/farmacos-agonistas-de-calcio 6/7
Antagonistas de calcio: interacciones
• Con inhibidores de CYP
& zumo de pomelo (bergamotina)
& Fármacos (cimetidina)
(verapamilo y diltiazem inhiben CYP3A4)
• Con inductores CYP (rifampicina, fenobarbital)
• Verapamilo y diltiazem
& potenciación de efecto inotrópico y dromotrópico negativo
& no asociar con beta-bloqueantes
• Verapamilo
& inhibe la glucoproteina P, por lo que aumenta las concentraciones de
digoxina
Cardiovasculares
• Hipertensión
(DHP)
JNC report. JAMA 289: 2560-2572, 2003
Antagonistas de calcio: indicaciones terapéuticas
Antagonistas de calcio: indicaciones terapéuticas
JNC report. JAMA 289: 2560-2572, 2003
Cardiovasculares
• Hipertensión
(DHP)
Antagonistas de calcio: indicaciones terapéuticas
7/25/2019 Farmacos Agonistas de Calcio
http://slidepdf.com/reader/full/farmacos-agonistas-de-calcio 7/7
Treatment of arterial hypertension Treatment of arterial hypertension
Treatment of arterial hypertension
Cardiovasculares
• Angina de pecho (prevención a largo plazo)
• Arritmias cardiacas (clase IV)
& efectos sobre la conducción (verapamilo, diltiazem)
• Espasmo asociado a hemorragia subaracnoidea (nimodipino)
• Enfermedad de Raynaud (nifedipino)
• Profilaxis de migraña
No cardiovasculares
• Parto prematuro
• Espasmo esofágico
Antagonistas de calcio: indicaciones terapéuticas