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Óxido Nítrico
ÓXIDO NÍTRICO.
Dr: Luis Orlando Olivera Bacallao.
El Oxido Nítrico (NO) se encuentra entre las 10 moléculas más
pequeñas de la naturaleza, además de ser considerada la más
liviana y el primer gas del que se tenga noticias como mensajero
biológico en los mamíferos.
El endotelio vascular se encuentra formado por una monocapa
de células que tapizan el interior de los vasos sanguíneos
constituyendo en sí un tejido con una fisiología propia y una
función esencial en la homeostasis vascular y la vasomotilidad.
Las células endoteliales son capaces de procesar las señales
mecánicas (presión y rozamiento), químicas (O2, CO2) y
humorales (Aminas, péptidos, nucleótidos) y traducirlas en
ajustes compensatorios mediante la síntesis y liberación de
numerosas sustancias biológicamente activas, entre ellas el Oxido
Nítrico (NO).
El Oxido Nítrico se descubre en 1980 por R.F Furchgott
nombrándolo en ese entonces por su acción principal como Factor
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Óxido Nítrico
relajante derivado del endotelio-Endotheliun derived relaxin
factor (EDRF). En 1987 S. Moncada y LJ. Ignarro determinan la
composición química quedando definido como monóxido de
nitrógeno o como más comúnmente conocemos Oxido Nítrico
(NO). Posteriormente en 1992 es definida por la revista Science
como la molécula del año y en 1998 por los estudios sobre el
óxido nítrico se le concede el premio Nobel en medicina a 3
científicos (Furchgott RF, IgnarroLJ, Murad F)
Propiedades, biosíntesis y cinética
Desde hace medio siglo se han identificado químicamente al
menos siete óxidos de nitrógeno, cinco de ellos bien conocidos
como el NO, el cual, contiene un número impar de electrones y
debido a la presencia de este electrón no apareado, actúa como
un radical libre biatómico altamente tóxico pudiendo participar en
muchas reacciones como un oxidante débil o compuesto reductor
(REDOX) donde se encuentran: catión nitrosonium (NO+), Oxido
Nítrico (NO) y anión nitroxyl (NO-).
Figura 1
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Óxido Nítrico
En la naturaleza el NO es abundante, se produce en forma
natural por los organismos vivos del subsuelo, en la atmósfera
durante las tormentas eléctricas y en el humo del tabaco. La
actividad industrial incrementa la presencia de NO en la niebla
creada por el humo no purificado de algunas instalaciones.
También se libera en el aire durante los procedimientos de
soldadura eléctrica por arco. Todas las anteriores son fuentes
contaminantes que contribuyen a reducir la capa de ozono de la
atmósfera y son precursoras de las lluvias ácidas.
El NO es un gas hidrosoluble y liposoluble muy inestable con
una vida media corta de menos de 3-5 seg en soluciones acuosas,
debido a su reactividad espontánea con el oxígeno molecular
para producir nitrito (NO2) y nitrato (NO3), los que son inactivos.
Pero su vida biológica es menor de un segundo en los tejidos que
contienen oxidantes biológicos y oxihemoproteínas. Esta extrema
labilidad química significa que no hay necesidad de mecanismos
complejos de degradación enzimática o de recaptación para la
inactividad de este compuesto, además este gas es muy difusible
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Óxido Nítrico
gracias a lo cual puede pasar fácilmente a través de las
membranas de las células musculares lisas.
El NO se genera gracias a una familia multigénica de enzimas
denominadas Oxido Nítrico Sintasa (NOS), en la que hay cuando
menos 3 isoformas, dos de ellas denominadas constitutivas,
siempre presentes en la célula, sintetizada a una rapidez
constante e independiente de la demanda fisiológica y la isoforma
inducible sintetizada lentamente cuando están presentes otros
mensajeros celulares.
Dentro de las constitutivas son relevantes las isoformas de 160
Kda, presentes en las neuronas fundamentalmente, aunque
también se encuentran presentes en las glándulas suprarrenales,
plaquetas , islotes pancreáticos y la mácula densa del riñón (NOS
neuronal o NOS I) y la otra isoforma de 135 Kda presente en
células endoteliales (NOS endotelial o NOS III) y la tercera
isoforma denominada inducible de 130 Kda formada por los
macrófagos (en respuesta a las citokinas) y en células del
músculo liso vascular (NOS II).
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Óxido Nítrico
La NOS es una proteína con abundante cisteína, de las 24
moléculas de este aminoácido, 16 permanecen en una posición
fija entre las diferentes isoenzimas NOS, aisladas
fundamentalmente del endotelio, los macrófagos y el cerebelo. La
NOS de origen cerebeloso guarda más similitud con la NOS del
endotelio (60%) que con la NOS inducible (NOS II) del macrófago,
por lo que parecen ser codificadas por diferentes genes, y
podemos agregar que el producto final de su estimulación es la
liberación de cantidades distintas de NO con un efecto celular
diferenciado, además de existir características independientes en
cada una de estas enzimas.
Cuadro 1
Esta subdivisión clásica de la NOS (constitutiva e inducible)
tiene tendencia a convertirse en obsoleta, desde recientes
observaciones donde la isoforma constitutiva puede ser inducida
en algunas circustancias, y la isoforma inducible puede ser
constitutivamente expresada en algunas células. Las futuras
clasificaciones denotarán el tipo de célula donde inicialmente
fueron descritas así como su dependencia o no del Ca2+.
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Óxido Nítrico
Aunque la NOS tiene varios sitios de posible fosforilación, aún
no esta demostrado que este sea su mecanismo de activación. La
NOSc neuronal puede ser fosforilada por la proteína quinasa II,
dependiente de Ca2+/Calmodulina , por la proteína quinasa C y
por la dependiente de AMPc. La fosforilación por la proteína
quinasa C reduce la actividad de la NOS. La NOSc endotelial
puede ser fosforilada y sufrir una translocación por la bradiquinina
a esta última, un nonapéptido sintetizado por el organismo que es
rápidamente destruida por la enzima quinasa II la cual es idéntica
a la enzima que convierte la angiotensina I en angiotensina II, de
ahí que inhibidores de la enzima conversora de angiotensina
(IECA) permiten la prolongación de la vida de bradiquinina. Esta
sustancia estimula la NOS dando origen al aumento de la tasa
local de NO lo que por otro lado explica parte de los efectos
vasodilatadores, antihipertensivo y antihipertróficos de los
IECA(16).
El NO es sintetizado a partir de la Arginina, siendo catalizada
por la NOS, mediante la oxidación de un átomo de nitrógeno
terminal de la mitad guanidina del aminoácido L-Arginina,
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Óxido Nítrico
obteniéndose como producto intermediario la NG-hidroxi-L-
Arginina, para obtener finalmente Oxido Nítrico y L-citrulina como
coproducto. Durante esta reacción se requiere además la
presencia de fosfato de nicotinamida adenina dinucleótido
reducido (NADPH) y oxígeno (O2) como cofactor en ambos pasos
(ver figura 1).
Además en esta reacción la NOSc como catalizador requiere del
complejo Ca2+/Calmodulina y otros cofactores necesarios para la
catálisis como:
- Tetrahidrobiopterina (H4B) -
- Flavina Adenina Dinucléotido(FAD)
- Flavina mononucleótido (FMN)
- Hemo
- Zinc
Todos ellos participan en la transferencia de electrones para
lograr la compleja oxidación, con cinco electrones de la L-arginina
para formar el NO y L-citrulina .
Figura 2
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Óxido Nítrico
A nivel endotelial varios agentes químicos presentes en la
sangre (Acetilcolina, Bradiquinina, ATP, Trombina, Ionóforos de
Calcio, etc.), así como, fuerzas mecánicas (flujo) y eléctricas
(corriente) pueden actuar con receptores selectivos situados en
la superficie de la membrana para promover la entrada de Ca2+
en el interior de las células endoteliales, no obstante, el principal
y más potente estímulo para la formación de NO por el endotelio
son las fuerzas de frotamiento(cizallamiento o shear stress)
ejercidas por el flujo sanguíneo sobre la pared del vaso,
esencialmente sobre la superficie endotelial. Una vez el Ca2+
dentro de la célula forma un complejo con la calmodulina que se
fija a la NOSc. El oxígeno es uno de los diversos factores
requeridos para la catálisis desencadenando todo el proceso que
explicamos anteriormente en la fig.1.
Una vez obtenido el NO a nivel de la célula endotelial por sus
propiedades gaseosas difunde con facilidad a través de las
membranas hacia el interior de las células musculares lisas
vecinas donde se puede añadir cierta cantidad procedente de la
acción de la NOSi sobre la L-arginina . El NO forma un complejo
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Óxido Nítrico
con el hemo(Hem) unido a la guanilato ciclasa citoplasmática
(GC) que produce la activación de la enzima (+) catalizando la
conversión de GTP en GMPc y pirofosfato inorgánico (PPi) en
presencia de ión Magnesio (Mg2+). El GMPc actúa como segundo
mensajero intracecular para inducir la relajación del músculo liso
vascular. Todo este complejo proceso a nivel endotelial
inicialmente y su posterior acción sobre la célula muscular lisa,
quedaría representado del modo siguiente (fig.3).
Figura 3
El NO también causa inhibición en la proliferación de las células
musculares lisas, pero el papel desempeñado por el GMPc en esta
acción no se encuentra totalmente aclarado, no obstante,
haremos referencia a este aspecto más adelante. A nivel de la
superficie luminal el NO interactúa con las plaquetas y los
leucocitos polimorfonucleares (PMN) para prevenir tanto la
adhesión a la superficie endotelial como la agregación celular.
Estos efectos del NO son probablemente mediados por el GMPc
sintetizado en las plaquetas y en los polimorfonucleares.
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GTP
Óxido Nítrico
La inactivación del NO puede estar dada por diferentes
mecanismos dentro de los que se destaca la oxihemoglobina
(HbO2) que puede catalizar la inactivación rápida del NO,
principalmente en nitrato (NO3) y formar metahemoglobina
(metHb) en el proceso.
La hemoglobina inactiva el NO por secuestro y restringe su
acción biológica a las células cercanas, lo que unido a su vida
media tan corta debe producir sus efectos biológicos en sitios
muy cercanos a su lugar de biosíntesis, efecto paracrino y
autocrino. Además otro de los mecanismos de inactivación
natural del NO es su combinación con los aniones superóxidos
(O‾2) con un efecto muy citotóxicos, lo que da origen a
peroxinitritos, los cuales son transformados en nitritos (NO2), y
nitratos (NO3).
Habitualmente los aniones superóxidos son inactivados
generalmente por la presencia de la enzima superóxido
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HbO2 + NO metHb + NO3
Óxido Nítrico
dismutasa (SOD), que desempeña el papel de protectora del NO,
a través de la reacción:
La enzima SOD se encuentra presente en las mitocondrias y en
el citosol. Hace pocos años se encontró una estrecha relación
entre la presencia de SOD en estructuras neuronales y la enzima
NOSc neuronal (NOS I), interpretando que tal asociación
desempeña un importante papel como protector celular sobre los
efectos del NO en presencia de aniones superóxidos. Este papel
protector puede ser significativo en la disfunción vascular, que
sigue a la reperfusión postoclusiva, donde suelen ocurrir
trastornos mediados por la alteración de la función relajante del
endotelio por la existencia de superóxidos.
Los superóxidos interactúan con el NO y lo retiran de la
circulación, por ello deben considerarse vasoconstrictores. Ellos
son liberados por los fagocitos activos y posiblemente por los
linfocitos y otras células relacionadas con la actividad inmune.
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2O2- + 2H
+ H2O2 + O2
Óxido Nítrico
En concentraciones no muy altas el óxido nítrico no solo se une
y reacciona con el hierro en las proteínas, sino que además,
induce el desprendimiento del hierro fuera de la proteína, con la
disrupción de la función enzimática y celular provocando una
inhibición de la síntesis de DNA por inhibición de la ribonucleótido
reductasa. Esta reactivada con el hierro, constituye uno de los
mecanismos fisiopatológicos por el cual el NO produce
citotoxicidad.
En resumen los efectos del Óxido Nítrico sobre el organismo se
dividen en los propios del NO (Directos) y los producidos por
compuestos derivados del NO (Indirectos)
Efectos Directos
I. Sobre los metales
A. Hierro hemínico (Hb)
Activa la guanilato ciclasa. Vasodilatación, reduce la adhesión
plaquetaria y leucocitos, traducción de señales en el sistema
nervioso.
Inhibe el citocromo P-450. Regula el metabolismo de los
esteroides, Eicosanoides, puede afectar la farmacocinetica de
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Óxido Nítrico
un numero de drogas dentro de las que se ha determinado el
metabolismo de sedantes y analgésicos.
Activación/inhibición de las ciclooxigenasa. Modula la respuesta
inflamatoria.
Inhibe las catalasas. Reduce el consumo de peróxido de
hidrógeno (H2O2), potenciando la citotoxicidad mediada por él.
Inhibición de la citocromo oxidasa. Interviene en la regulación
de la respiración celular.
Inhibe la NOS por un mecanismo de autorregulación negativo
(feed-back). Es mucho más sensible la isoforma constitutiva
que la inductiva, regulando de esta manera la síntesis de NO.
Formación de complejos Nitrosil-Hemoglobina (NO--Hb).
Produciendo trastornos en la capacidad de saturarse la Hb,
aumenta la P50 y por ende, afecta la oxigenación de los
tejidos.
B. Hierro no hemínico
Inhibiendo la tromboxano sintetasa. Reduce la formación de
leucotrienos proinflamatorios.
C. Reacciones Redox.
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Óxido Nítrico
Efecto de barredor de NO a través de la Hb, interviniendo en el
catabolismo del NO y la formación de metahemoglobina
(metHb).
Reduce la reacción de metales hipervalentes con radicales
libres (peróxido de hidrógeno) disminuyendo el potencial
oxidativo de estos, por lo que reduce el stress oxidante.
D. Grupos Hierro-Azufre (Fe-S)
Inhibe la aconitasa mitocondrial reduciendo la respiración
celular.
Inhibe la aconitasa citoplasmática reduciendo la síntesis de
ferritina, incrementa la síntesis del receptor de transferrina.
II. Sobre radicales libres.
Efecto barredor de hidroperóxidos lipídicos reduciendo el stress
oxidativo
Efectos Indirectos
La mayor parte, sino todos de los efectos indirectos
primeramente son consecuencia de una expresión de la NOSi y
dependen de la reacción del NO con el oxígeno (O2) y el anión
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Óxido Nítrico
superóxido (O2-) formando peroxinitritos (ONOO-) y trióxido de
dinitrógeno (N2 O3).
Figura 4
I. Dependiente de los peroxinitritos
A. Reacciones de oxidación
Peroxidación lipídica sobre los ácidos grasos polinsaturados,
lípidos de mielina y lipoproteínas de baja densidad (LDL)
produciendo daño a nivel de las membranas, desmielinización y
oxidación de las LDL.
B. Reacción de nitritos.
Inhibe la síntesis de prostaglandina I2 reduciendo la
antiagregación dependiente de prostaciclina y vasodilatación.
Altera la estructura del citoesqueleto induciendo
desorganización en la arquitectura celular.
Además dependiendo de la relación NO/ ONOO- existe un efecto
proapotótico.
II. Dependiente del Trióxido de Dinitrógeno (N2 O3).
Sobre receptores específicos.
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Óxido Nítrico
Receptor N-metil-D-Aspartato (NMDA) con un efecto
neuroprotector.
Receptor de los glucocorticoides reduciendo el efecto
antinflamatorio de los esteroides.
B. Sobre canales iónicos.
En el corazón y músculo esquelético activa los canales
liberadores de Ca2+ del retículo sarcoplásmico siendo esto
considerado un mecanismo fundamental en la regulación de la
fuerza en el músculo estriado.
C. Sobre el metabolismo protéico.
Inhibe la glicolisis a través de su reacción con Gliceraldehido
Fosfatodeshidrogenasa (GAPDH).
Reduce el metabolismo del etanol a través de la alcohol
deshidrogenasa.
Reduce la formación de ATP por via anaerobia por medio de la
creatinín quinasa.
Reduce la síntesis de poliamina por la ornitín decarboxilasa.
D. Sistema de amplificación de señales.
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Óxido Nítrico
Inhibe la cascada de señales dependiente de la proteína kinasa
C.
Consideraciones Fisiopatologicas.
I. Sepsis.
La sepsis y el shock septico en especifico asocia a la secreción
de numerosas citoquinas dentro de las cuales se encuentra el
Factor de necrosis tumoral (TNF ) que de por sí constituye una
de las piezas fundamentales del rol que desempeña el NO en el
schok séptico y las alteraciones que a nivel endotelial ocurren
(ver fig. 5).
Figura 5
En la etapa inicial de la sepsis, las endotoxinas y las citoquinas
producen una inhibición incompleta del óxido nítrico sintetasa
constitutiva (NOSc) determinando un bloqueo de relajación
vascular dependiente del endotelio. Pasando varias horas, tanto
las endotoxinas como las citoquinas (TNF , IL-1) inducen la
expresión de la óxido nítrico sintetasa inductiva (NOSi) con la
consiguiente producción de cantidades elevadas de NO por
períodos de tiempo relativamente prolongados. Se ha
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Óxido Nítrico
comprobado que para una estimulación óptima de la enzima se
requiere del efecto conjunto de varias citoquinas.
1. Aparato Respiratorio.
Sobre el árbol pulmonar tiene las siguientes propiedades,
cuando es administrado por via inhalatoria
A. El NO puede difundir dentro de la vasculatura pulmonar a
regiones pulmonares ventiladas y causar relajación del
músculo liso vascular pulmonar disminuyendo la hipertensión.
B. Como el NO es inhalado, el gas debe ser distribuido
predominantemente en áreas alveolares bien ventiladas. La
vasodilatación local en áreas bien ventiladas puede mejorar la
relación ventilación-perfusión y mejorar la oxigenación arterial
en diferentes patologías pulmonares.
C. El NO tiene la capacidad de unirse a la hemoglobina y
rápidamente ser inactivado, vía por la que se evita la
vasodilatación sistémica.
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Óxido Nítrico
2. Aparato cardiovascular.
La disminución de la generación de NO y/o de su actividad
desempeña un papel importante en ciertas formas de
Hipertensión arterial y Ateroesclerosis
En la ateroesclerosis esto ocurre por varios mecanismos y en
distintas etapas del proceso:
A. En un estado precoz el NO podría desempeñar un papel
protector frente a la oxidación de las LDL, a través de su efecto
antioxidante e inhibiendo la expresión de ciertas moléculas de
adhesión y, de este modo, influyendo en el tráfico celular,
sobre todo por reducción en la acumulación de monocitos-
macrófagos de la subíntima.
B. Un estadío más avanzado, donde la ateroesclerosis va
acompañada de migración y proliferación de células
musculares lisas, fenómeno suprimido “in vitro” por el NO.
C. Estadío final donde en la placa de ateroma ya evolucionada, el
óxido nítrico no protege frente a las complicaciones
clínicamente manifiestas, gracias a sus efectos vasodilatadores
y de oposición a la agregación de las plaquetas quizás esta sea
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Óxido Nítrico
la causa por la que determinados pacientes no presentan una
respuesta a los donantes de NO.
3. Aparato renal
Los efectos renales inducidos por la disminución de NO son
dependientes en gran medida del grado de reducción de NO
alcanzado.
A. Una ligera reducción del NO produce un aumento en la
reabsorción de sodio sin que se produzcan cambios de
resistencia vascular renal o presión arterial
B. Cuando la reducción es moderada hay un incremento de la
resistencia vascular renal con aumento de la reabsorción de
sodio y un posterior aumento de la tensión arterial.
C. Cuando la tasa basal de NO esta severamente disminuida se
produce un incremento inmediato de las resistencias
vasculares perifericas y por lo tanto hipertensión.
Todos estos cambios son sobre una base de una ingesta de
sodio dentro de los niveles normales, porque entonces con una
ligera disminución de los niveles de NO desarrollaría una
hipertensión sal-sensible donde un incremento en la ingesta de
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Óxido Nítrico
sodio en tales condiciones provocaria un aumento significativo de
la tensión arterial.
Potencial terapéutico
Establecer una separación entre las diferentes enzimas NOS y a
su vez entre los efectos directos de los cuales mayormente son
responsables las isoformas constitutivas y los efectos indirectos
de los que se encarga la isoforma inductiva arribamos al
conocimiento de múltiples procesos fisiopatológicos en todo el
organismo en general y sobre esta división se encaminan las
potencialidades terapéuticas actualmente en estudio en las
diferentes patologías.
1. La sepsis constituye una de las principales causas de
morbilidad en las unidades de atención al grave , a pesar, del
gran avance farmacologico en el área de los antimicrobianos.
La potencialidad de estrategias terapeuticas con el NO van
encaminadas principalmente por 4 vertientes:
A. La sintesis y caracterización de inhibidores especificos de la
NOSi que eviten su expresión con la liberación consecuente de
grandes cantidades de NO, reduciendo las alteraciones
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Óxido Nítrico
fisiopatologicas de enfermedades inflamatorias y shock
circulatorio por las vias anteriormente señaladas.
B. Terapias encaminadas a limitar la acción o generación de
especies reactivas del O2 (peroxinitritos) y favorecer los
barredores de NO, peroxinitritos y superoxidos.
C. Aproximarse a las celulas blanco de la acción de las especies
reactivas del O2 y detener o retardar el efecto citotoxico sobre
ellas.
D. La combinación de las propiedades anteriores.
2. En las patologías respiratorias Su uso es discutido y pendiente
a ulteriores estudios que lo avalen dentro del arsenal
terapeutico de patologías como el Sindrome de Distress
Respiratorio del Adulto (SDRA), Hipertension pulmonar
primaria, Cirugia cardiovascular donde obtener una
vasodilatación pulmonar sin repercutir sobre la sistemica es
tan importante.
3. Hipertensión arterial primaria y ateroesclerosis. Ambos
procesos responden a una alteración drastica del papel
homeostático que ejerce el endotelio sobre la regulación de la
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Óxido Nítrico
función vascular, con una producción basal de NO disminuida
como factor vasodilatador de mayor importancia.
“Los fármacos cardiovasculares que interfieren en la vía del
Óxido Nítrico resultaran muy eficaces en el tratamiento de
patologías como la hipertensión arterial.....”(Dr. LJ Ignarro, Nobel
1998).
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Óxido Nítrico
BIBLIOGRAFÍA
1. Shoemaker WC, Grenvik A, Ayres SM, Holbrook PR. Lesión y
muerte celular. En: Compendio del Tratado de Medicina Crítica
y Terapia intensiva. 3ra. ed. Argentina: Editorial Médica
Panamericana. SA; 1998 p. 76-81.
2. Furchgott RF, Zawadzki JV. The obligatory role of endothelial
cells in the relaxation of arterial smooth muscle by
acetylchocine.Nature 1980;288:373-76.
3. Palmer RMJ, Ferrige A, Moncada S. Nitric oxide release
accounts for the biological activity of endothelium-derived
relaxing factor. Nature 1987;327:523-26.
4. Ignarro LJ, Buga GM, Wood KS, Bruns RE, Chauduri G.
Endothelium-derived relaxing factor produced and released
from artery and vein is nitric oxide. Proc Natl Acad Sci
1987;84:9265-69.
5. Koshland DE. The molecule of the year.Science 1992;258:1861.
589
Óxido Nítrico
6. Feelisch-M. The use of nitric oxide donors in pharmacological
studies. Naunyn-Schmiedebergs-Arch-Pharmacol.
1998;358:113-22.
7. Cabrera SAA, Martínez RA. Hipertensión Arterial y deficiencia
de Óxido Nítrico. Rev Lat Cardiol 1998;19:16-24.
8. Ganong WF. Mecanismo de la regulación cardiovascular. En:
Fisiología Médica. 15ª. ed. México: Editorial el manual Moderno,
SA; 1996 p.653-667.
9. Leite- Moreira AF, Cerqueira-Gómez M. Importäncia do
endotélio na insuficiëncia cardiaca. Rev Port Cardiol
1997;16:399-406.
10. Cohen RI, Shapir Y, Chen L, Scharf SM. Right ventricular
overload causes the decrese in cardiac output after nitric oxide
synthesis inhibition in endotoxemia. Crit Care Med
1998;26:738-747.
11. Liaudet L, Soriano FG, Szabo C. Biology of nitric oxide
signaling. Crit Care Med 2000;28(4 Suppl):N37-52.
12. Linz W, Wiemer G, Gohlke P, Unger T, Scholkens BA.
Contribution of kinins to the cardiovascular actions of
590
Óxido Nítrico
angiotensin-converting enzyme inhibitors. Pharmacol Rev
1995;47:25-49.
13. Perry-JM; Marletta-MA. Effects of transition metals on nitric
oxide synthase catalysis. Proc Natl Acad Sci U.S.A
1998;95:11101-6.
14. Tiritilli-A. [Nitric oxide (NO), vascular protection factor.
Biology, physiological role and biochemistry of NO]. Presse Med
1998;27:1061-4.
15. Shah AM. Paracrine modulation of heart cell function by
endothelial cell. Cardiovasc Res 1996;31:841-867.
16. Srivastava-P, Hegde-LG, Patnaik-GK, Dikshit-M. Role of
endothelial-derived reactive oxygen species and nitric oxide in
norepinephrine-induced rat aortic ring contractions. Pharmacol
Res 1998;38:265-74.
17. Annane D, Sanquer S, Sebille V, Faye A, Djuranovic D,
Raphael JC, et al. Compartmentalised inducible nitric-oxide
synthase activity in septic shock. Lancet 2000;355(9210):1143-
8.
591
Óxido Nítrico
18. Lovesio C. Fisiopatologia molecular de la sepsis. Antib Terp
1995;1:2-6.
19. Gonzáles ChO, Luna OP, Molina HJ, Romero BJ, Lesprón RMC,
Beltrán LU, et al. Óxido Nítrico y Anestesia. Rev Mex Anest
1994;17:73-80.
20. Arnal JF. Monóxido de nitrógeno y homeostasis circulatoria.
Rev Lat Cardiol 1998;19:52-56.
21. Dellinger RP, Zimmerman JL, Taylor RW, Straube RC, Hauser
DL, Crine GJ, et al. The inhaled nitric Oxide in ARDS study
Group. Crit Care Med 1998;26:15-23.
22. Zimmerman JL, Hanania NA. Vasodilators in mechanical
ventilation. Crit Care Clin 1998;14(4):611-27.
23. Carrillo-Esper R, Ramirez-Hernandez JM, Gargallo-Hernandez
JJ, Hernandez-Vasquez R, Dominguez-Rodriguez MI, Aleman-
Alarcon CE, et al. Inhaled nitric oxide: one modality in the
treatment of ARDS. Gac Med Mex 1999;135(4):417-21.
592