Óxido Nítrico

ÓXIDO NÍTRICO.

Dr: Luis Orlando Olivera Bacallao.

El Oxido Nítrico (NO) se encuentra entre las 10 moléculas más

pequeñas de la naturaleza, además de ser considerada la más

liviana y el primer gas del que se tenga noticias como mensajero

biológico en los mamíferos.

El endotelio vascular se encuentra formado por una monocapa

de células que tapizan el interior de los vasos sanguíneos

constituyendo en sí un tejido con una fisiología propia y una

función esencial en la homeostasis vascular y la vasomotilidad.

Las células endoteliales son capaces de procesar las señales

mecánicas (presión y rozamiento), químicas (O2, CO2) y

humorales (Aminas, péptidos, nucleótidos) y traducirlas en

ajustes compensatorios mediante la síntesis y liberación de

numerosas sustancias biológicamente activas, entre ellas el Oxido

Nítrico (NO).

El Oxido Nítrico se descubre en 1980 por R.F Furchgott

nombrándolo en ese entonces por su acción principal como Factor

566

Óxido Nítrico

relajante derivado del endotelio-Endotheliun derived relaxin

factor (EDRF). En 1987 S. Moncada y LJ. Ignarro determinan la

composición química quedando definido como monóxido de

nitrógeno o como más comúnmente conocemos Oxido Nítrico

(NO). Posteriormente en 1992 es definida por la revista Science

como la molécula del año y en 1998 por los estudios sobre el

óxido nítrico se le concede el premio Nobel en medicina a 3

científicos (Furchgott RF, IgnarroLJ, Murad F)

Propiedades, biosíntesis y cinética

Desde hace medio siglo se han identificado químicamente al

menos siete óxidos de nitrógeno, cinco de ellos bien conocidos

como el NO, el cual, contiene un número impar de electrones y

debido a la presencia de este electrón no apareado, actúa como

un radical libre biatómico altamente tóxico pudiendo participar en

muchas reacciones como un oxidante débil o compuesto reductor

(REDOX) donde se encuentran: catión nitrosonium (NO+), Oxido

Nítrico (NO) y anión nitroxyl (NO-).

Figura 1

567

Óxido Nítrico

En la naturaleza el NO es abundante, se produce en forma

natural por los organismos vivos del subsuelo, en la atmósfera

durante las tormentas eléctricas y en el humo del tabaco. La

actividad industrial incrementa la presencia de NO en la niebla

creada por el humo no purificado de algunas instalaciones.

También se libera en el aire durante los procedimientos de

soldadura eléctrica por arco. Todas las anteriores son fuentes

contaminantes que contribuyen a reducir la capa de ozono de la

atmósfera y son precursoras de las lluvias ácidas.

El NO es un gas hidrosoluble y liposoluble muy inestable con

una vida media corta de menos de 3-5 seg en soluciones acuosas,

debido a su reactividad espontánea con el oxígeno molecular

para producir nitrito (NO2) y nitrato (NO3), los que son inactivos.

Pero su vida biológica es menor de un segundo en los tejidos que

contienen oxidantes biológicos y oxihemoproteínas. Esta extrema

labilidad química significa que no hay necesidad de mecanismos

complejos de degradación enzimática o de recaptación para la

inactividad de este compuesto, además este gas es muy difusible

568

Óxido Nítrico

gracias a lo cual puede pasar fácilmente a través de las

membranas de las células musculares lisas.

El NO se genera gracias a una familia multigénica de enzimas

denominadas Oxido Nítrico Sintasa (NOS), en la que hay cuando

menos 3 isoformas, dos de ellas denominadas constitutivas,

siempre presentes en la célula, sintetizada a una rapidez

constante e independiente de la demanda fisiológica y la isoforma

inducible sintetizada lentamente cuando están presentes otros

mensajeros celulares.

Dentro de las constitutivas son relevantes las isoformas de 160

Kda, presentes en las neuronas fundamentalmente, aunque

también se encuentran presentes en las glándulas suprarrenales,

plaquetas , islotes pancreáticos y la mácula densa del riñón (NOS

neuronal o NOS I) y la otra isoforma de 135 Kda presente en

células endoteliales (NOS endotelial o NOS III) y la tercera

isoforma denominada inducible de 130 Kda formada por los

macrófagos (en respuesta a las citokinas) y en células del

músculo liso vascular (NOS II).

569

Óxido Nítrico

La NOS es una proteína con abundante cisteína, de las 24

moléculas de este aminoácido, 16 permanecen en una posición

fija entre las diferentes isoenzimas NOS, aisladas

fundamentalmente del endotelio, los macrófagos y el cerebelo. La

NOS de origen cerebeloso guarda más similitud con la NOS del

endotelio (60%) que con la NOS inducible (NOS II) del macrófago,

por lo que parecen ser codificadas por diferentes genes, y

podemos agregar que el producto final de su estimulación es la

liberación de cantidades distintas de NO con un efecto celular

diferenciado, además de existir características independientes en

cada una de estas enzimas.

Cuadro 1

Esta subdivisión clásica de la NOS (constitutiva e inducible)

tiene tendencia a convertirse en obsoleta, desde recientes

observaciones donde la isoforma constitutiva puede ser inducida

en algunas circustancias, y la isoforma inducible puede ser

constitutivamente expresada en algunas células. Las futuras

clasificaciones denotarán el tipo de célula donde inicialmente

fueron descritas así como su dependencia o no del Ca2+.

570

Óxido Nítrico

Aunque la NOS tiene varios sitios de posible fosforilación, aún

no esta demostrado que este sea su mecanismo de activación. La

NOSc neuronal puede ser fosforilada por la proteína quinasa II,

dependiente de Ca2+/Calmodulina , por la proteína quinasa C y

por la dependiente de AMPc. La fosforilación por la proteína

quinasa C reduce la actividad de la NOS. La NOSc endotelial

puede ser fosforilada y sufrir una translocación por la bradiquinina

a esta última, un nonapéptido sintetizado por el organismo que es

rápidamente destruida por la enzima quinasa II la cual es idéntica

a la enzima que convierte la angiotensina I en angiotensina II, de

ahí que inhibidores de la enzima conversora de angiotensina

(IECA) permiten la prolongación de la vida de bradiquinina. Esta

sustancia estimula la NOS dando origen al aumento de la tasa

local de NO lo que por otro lado explica parte de los efectos

vasodilatadores, antihipertensivo y antihipertróficos de los

IECA(16).

El NO es sintetizado a partir de la Arginina, siendo catalizada

por la NOS, mediante la oxidación de un átomo de nitrógeno

terminal de la mitad guanidina del aminoácido L-Arginina,

571

Óxido Nítrico

obteniéndose como producto intermediario la NG-hidroxi-L-

Arginina, para obtener finalmente Oxido Nítrico y L-citrulina como

coproducto. Durante esta reacción se requiere además la

presencia de fosfato de nicotinamida adenina dinucleótido

reducido (NADPH) y oxígeno (O2) como cofactor en ambos pasos

(ver figura 1).

Además en esta reacción la NOSc como catalizador requiere del

complejo Ca2+/Calmodulina y otros cofactores necesarios para la

catálisis como:

- Tetrahidrobiopterina (H4B) -

- Flavina Adenina Dinucléotido(FAD)

- Flavina mononucleótido (FMN)

- Hemo

- Zinc

Todos ellos participan en la transferencia de electrones para

lograr la compleja oxidación, con cinco electrones de la L-arginina

para formar el NO y L-citrulina .

Figura 2

572

Óxido Nítrico

A nivel endotelial varios agentes químicos presentes en la

sangre (Acetilcolina, Bradiquinina, ATP, Trombina, Ionóforos de

Calcio, etc.), así como, fuerzas mecánicas (flujo) y eléctricas

(corriente) pueden actuar con receptores selectivos situados en

la superficie de la membrana para promover la entrada de Ca2+

en el interior de las células endoteliales, no obstante, el principal

y más potente estímulo para la formación de NO por el endotelio

son las fuerzas de frotamiento(cizallamiento o shear stress)

ejercidas por el flujo sanguíneo sobre la pared del vaso,

esencialmente sobre la superficie endotelial. Una vez el Ca2+

dentro de la célula forma un complejo con la calmodulina que se

fija a la NOSc. El oxígeno es uno de los diversos factores

requeridos para la catálisis desencadenando todo el proceso que

explicamos anteriormente en la fig.1.

Una vez obtenido el NO a nivel de la célula endotelial por sus

propiedades gaseosas difunde con facilidad a través de las

membranas hacia el interior de las células musculares lisas

vecinas donde se puede añadir cierta cantidad procedente de la

acción de la NOSi sobre la L-arginina . El NO forma un complejo

573

Óxido Nítrico

con el hemo(Hem) unido a la guanilato ciclasa citoplasmática

(GC) que produce la activación de la enzima (+) catalizando la

conversión de GTP en GMPc y pirofosfato inorgánico (PPi) en

presencia de ión Magnesio (Mg2+). El GMPc actúa como segundo

mensajero intracecular para inducir la relajación del músculo liso

vascular. Todo este complejo proceso a nivel endotelial

inicialmente y su posterior acción sobre la célula muscular lisa,

quedaría representado del modo siguiente (fig.3).

Figura 3

El NO también causa inhibición en la proliferación de las células

musculares lisas, pero el papel desempeñado por el GMPc en esta

acción no se encuentra totalmente aclarado, no obstante,

haremos referencia a este aspecto más adelante. A nivel de la

superficie luminal el NO interactúa con las plaquetas y los

leucocitos polimorfonucleares (PMN) para prevenir tanto la

adhesión a la superficie endotelial como la agregación celular.

Estos efectos del NO son probablemente mediados por el GMPc

sintetizado en las plaquetas y en los polimorfonucleares.

574

GTP

Óxido Nítrico

La inactivación del NO puede estar dada por diferentes

mecanismos dentro de los que se destaca la oxihemoglobina

(HbO2) que puede catalizar la inactivación rápida del NO,

principalmente en nitrato (NO3) y formar metahemoglobina

(metHb) en el proceso.

La hemoglobina inactiva el NO por secuestro y restringe su

acción biológica a las células cercanas, lo que unido a su vida

media tan corta debe producir sus efectos biológicos en sitios

muy cercanos a su lugar de biosíntesis, efecto paracrino y

autocrino. Además otro de los mecanismos de inactivación

natural del NO es su combinación con los aniones superóxidos

(O‾2) con un efecto muy citotóxicos, lo que da origen a

peroxinitritos, los cuales son transformados en nitritos (NO2), y

nitratos (NO3).

Habitualmente los aniones superóxidos son inactivados

generalmente por la presencia de la enzima superóxido

575

HbO2 + NO metHb + NO3

Óxido Nítrico

dismutasa (SOD), que desempeña el papel de protectora del NO,

a través de la reacción:

La enzima SOD se encuentra presente en las mitocondrias y en

el citosol. Hace pocos años se encontró una estrecha relación

entre la presencia de SOD en estructuras neuronales y la enzima

NOSc neuronal (NOS I), interpretando que tal asociación

desempeña un importante papel como protector celular sobre los

efectos del NO en presencia de aniones superóxidos. Este papel

protector puede ser significativo en la disfunción vascular, que

sigue a la reperfusión postoclusiva, donde suelen ocurrir

trastornos mediados por la alteración de la función relajante del

endotelio por la existencia de superóxidos.

Los superóxidos interactúan con el NO y lo retiran de la

circulación, por ello deben considerarse vasoconstrictores. Ellos

son liberados por los fagocitos activos y posiblemente por los

linfocitos y otras células relacionadas con la actividad inmune.

576

2O2- + 2H

+ H2O2 + O2

Óxido Nítrico

En concentraciones no muy altas el óxido nítrico no solo se une

y reacciona con el hierro en las proteínas, sino que además,

induce el desprendimiento del hierro fuera de la proteína, con la

disrupción de la función enzimática y celular provocando una

inhibición de la síntesis de DNA por inhibición de la ribonucleótido

reductasa. Esta reactivada con el hierro, constituye uno de los

mecanismos fisiopatológicos por el cual el NO produce

citotoxicidad.

En resumen los efectos del Óxido Nítrico sobre el organismo se

dividen en los propios del NO (Directos) y los producidos por

compuestos derivados del NO (Indirectos)

Efectos Directos

I. Sobre los metales

A. Hierro hemínico (Hb)

Activa la guanilato ciclasa. Vasodilatación, reduce la adhesión

plaquetaria y leucocitos, traducción de señales en el sistema

nervioso.

Inhibe el citocromo P-450. Regula el metabolismo de los

esteroides, Eicosanoides, puede afectar la farmacocinetica de

577

Óxido Nítrico

un numero de drogas dentro de las que se ha determinado el

metabolismo de sedantes y analgésicos.

Activación/inhibición de las ciclooxigenasa. Modula la respuesta

inflamatoria.

Inhibe las catalasas. Reduce el consumo de peróxido de

hidrógeno (H2O2), potenciando la citotoxicidad mediada por él.

Inhibición de la citocromo oxidasa. Interviene en la regulación

de la respiración celular.

Inhibe la NOS por un mecanismo de autorregulación negativo

(feed-back). Es mucho más sensible la isoforma constitutiva

que la inductiva, regulando de esta manera la síntesis de NO.

Formación de complejos Nitrosil-Hemoglobina (NO--Hb).

Produciendo trastornos en la capacidad de saturarse la Hb,

aumenta la P50 y por ende, afecta la oxigenación de los

tejidos.

B. Hierro no hemínico

Inhibiendo la tromboxano sintetasa. Reduce la formación de

leucotrienos proinflamatorios.

C. Reacciones Redox.

578

Óxido Nítrico

Efecto de barredor de NO a través de la Hb, interviniendo en el

catabolismo del NO y la formación de metahemoglobina

(metHb).

Reduce la reacción de metales hipervalentes con radicales

libres (peróxido de hidrógeno) disminuyendo el potencial

oxidativo de estos, por lo que reduce el stress oxidante.

D. Grupos Hierro-Azufre (Fe-S)

Inhibe la aconitasa mitocondrial reduciendo la respiración

celular.

Inhibe la aconitasa citoplasmática reduciendo la síntesis de

ferritina, incrementa la síntesis del receptor de transferrina.

II. Sobre radicales libres.

Efecto barredor de hidroperóxidos lipídicos reduciendo el stress

oxidativo

Efectos Indirectos

La mayor parte, sino todos de los efectos indirectos

primeramente son consecuencia de una expresión de la NOSi y

dependen de la reacción del NO con el oxígeno (O2) y el anión

579

Óxido Nítrico

superóxido (O2-) formando peroxinitritos (ONOO-) y trióxido de

dinitrógeno (N2 O3).

Figura 4

I. Dependiente de los peroxinitritos

A. Reacciones de oxidación

Peroxidación lipídica sobre los ácidos grasos polinsaturados,

lípidos de mielina y lipoproteínas de baja densidad (LDL)

produciendo daño a nivel de las membranas, desmielinización y

oxidación de las LDL.

B. Reacción de nitritos.

Inhibe la síntesis de prostaglandina I2 reduciendo la

antiagregación dependiente de prostaciclina y vasodilatación.

Altera la estructura del citoesqueleto induciendo

desorganización en la arquitectura celular.

Además dependiendo de la relación NO/ ONOO- existe un efecto

proapotótico.

II. Dependiente del Trióxido de Dinitrógeno (N2 O3).

Sobre receptores específicos.

580

Óxido Nítrico

Receptor N-metil-D-Aspartato (NMDA) con un efecto

neuroprotector.

Receptor de los glucocorticoides reduciendo el efecto

antinflamatorio de los esteroides.

B. Sobre canales iónicos.

En el corazón y músculo esquelético activa los canales

liberadores de Ca2+ del retículo sarcoplásmico siendo esto

considerado un mecanismo fundamental en la regulación de la

fuerza en el músculo estriado.

C. Sobre el metabolismo protéico.

Inhibe la glicolisis a través de su reacción con Gliceraldehido

Fosfatodeshidrogenasa (GAPDH).

Reduce el metabolismo del etanol a través de la alcohol

deshidrogenasa.

Reduce la formación de ATP por via anaerobia por medio de la

creatinín quinasa.

Reduce la síntesis de poliamina por la ornitín decarboxilasa.

D. Sistema de amplificación de señales.

581

Óxido Nítrico

Inhibe la cascada de señales dependiente de la proteína kinasa

C.

Consideraciones Fisiopatologicas.

I. Sepsis.

La sepsis y el shock septico en especifico asocia a la secreción

de numerosas citoquinas dentro de las cuales se encuentra el

Factor de necrosis tumoral (TNF ) que de por sí constituye una

de las piezas fundamentales del rol que desempeña el NO en el

schok séptico y las alteraciones que a nivel endotelial ocurren

(ver fig. 5).

Figura 5

En la etapa inicial de la sepsis, las endotoxinas y las citoquinas

producen una inhibición incompleta del óxido nítrico sintetasa

constitutiva (NOSc) determinando un bloqueo de relajación

vascular dependiente del endotelio. Pasando varias horas, tanto

las endotoxinas como las citoquinas (TNF , IL-1) inducen la

expresión de la óxido nítrico sintetasa inductiva (NOSi) con la

consiguiente producción de cantidades elevadas de NO por

períodos de tiempo relativamente prolongados. Se ha

582

Óxido Nítrico

comprobado que para una estimulación óptima de la enzima se

requiere del efecto conjunto de varias citoquinas.

1. Aparato Respiratorio.

Sobre el árbol pulmonar tiene las siguientes propiedades,

cuando es administrado por via inhalatoria

A. El NO puede difundir dentro de la vasculatura pulmonar a

regiones pulmonares ventiladas y causar relajación del

músculo liso vascular pulmonar disminuyendo la hipertensión.

B. Como el NO es inhalado, el gas debe ser distribuido

predominantemente en áreas alveolares bien ventiladas. La

vasodilatación local en áreas bien ventiladas puede mejorar la

relación ventilación-perfusión y mejorar la oxigenación arterial

en diferentes patologías pulmonares.

C. El NO tiene la capacidad de unirse a la hemoglobina y

rápidamente ser inactivado, vía por la que se evita la

vasodilatación sistémica.

583

Óxido Nítrico

2. Aparato cardiovascular.

La disminución de la generación de NO y/o de su actividad

desempeña un papel importante en ciertas formas de

Hipertensión arterial y Ateroesclerosis

En la ateroesclerosis esto ocurre por varios mecanismos y en

distintas etapas del proceso:

A. En un estado precoz el NO podría desempeñar un papel

protector frente a la oxidación de las LDL, a través de su efecto

antioxidante e inhibiendo la expresión de ciertas moléculas de

adhesión y, de este modo, influyendo en el tráfico celular,

sobre todo por reducción en la acumulación de monocitos-

macrófagos de la subíntima.

B. Un estadío más avanzado, donde la ateroesclerosis va

acompañada de migración y proliferación de células

musculares lisas, fenómeno suprimido “in vitro” por el NO.

C. Estadío final donde en la placa de ateroma ya evolucionada, el

óxido nítrico no protege frente a las complicaciones

clínicamente manifiestas, gracias a sus efectos vasodilatadores

y de oposición a la agregación de las plaquetas quizás esta sea

584

Óxido Nítrico

la causa por la que determinados pacientes no presentan una

respuesta a los donantes de NO.

3. Aparato renal

Los efectos renales inducidos por la disminución de NO son

dependientes en gran medida del grado de reducción de NO

alcanzado.

A. Una ligera reducción del NO produce un aumento en la

reabsorción de sodio sin que se produzcan cambios de

resistencia vascular renal o presión arterial

B. Cuando la reducción es moderada hay un incremento de la

resistencia vascular renal con aumento de la reabsorción de

sodio y un posterior aumento de la tensión arterial.

C. Cuando la tasa basal de NO esta severamente disminuida se

produce un incremento inmediato de las resistencias

vasculares perifericas y por lo tanto hipertensión.

Todos estos cambios son sobre una base de una ingesta de

sodio dentro de los niveles normales, porque entonces con una

ligera disminución de los niveles de NO desarrollaría una

hipertensión sal-sensible donde un incremento en la ingesta de

585

Óxido Nítrico

sodio en tales condiciones provocaria un aumento significativo de

la tensión arterial.

Potencial terapéutico

Establecer una separación entre las diferentes enzimas NOS y a

su vez entre los efectos directos de los cuales mayormente son

responsables las isoformas constitutivas y los efectos indirectos

de los que se encarga la isoforma inductiva arribamos al

conocimiento de múltiples procesos fisiopatológicos en todo el

organismo en general y sobre esta división se encaminan las

potencialidades terapéuticas actualmente en estudio en las

diferentes patologías.

1. La sepsis constituye una de las principales causas de

morbilidad en las unidades de atención al grave , a pesar, del

gran avance farmacologico en el área de los antimicrobianos.

La potencialidad de estrategias terapeuticas con el NO van

encaminadas principalmente por 4 vertientes:

A. La sintesis y caracterización de inhibidores especificos de la

NOSi que eviten su expresión con la liberación consecuente de

grandes cantidades de NO, reduciendo las alteraciones

586

Óxido Nítrico

fisiopatologicas de enfermedades inflamatorias y shock

circulatorio por las vias anteriormente señaladas.

B. Terapias encaminadas a limitar la acción o generación de

especies reactivas del O2 (peroxinitritos) y favorecer los

barredores de NO, peroxinitritos y superoxidos.

C. Aproximarse a las celulas blanco de la acción de las especies

reactivas del O2 y detener o retardar el efecto citotoxico sobre

ellas.

D. La combinación de las propiedades anteriores.

2. En las patologías respiratorias Su uso es discutido y pendiente

a ulteriores estudios que lo avalen dentro del arsenal

terapeutico de patologías como el Sindrome de Distress

Respiratorio del Adulto (SDRA), Hipertension pulmonar

primaria, Cirugia cardiovascular donde obtener una

vasodilatación pulmonar sin repercutir sobre la sistemica es

tan importante.

3. Hipertensión arterial primaria y ateroesclerosis. Ambos

procesos responden a una alteración drastica del papel

homeostático que ejerce el endotelio sobre la regulación de la

587

Óxido Nítrico

función vascular, con una producción basal de NO disminuida

como factor vasodilatador de mayor importancia.

“Los fármacos cardiovasculares que interfieren en la vía del

Óxido Nítrico resultaran muy eficaces en el tratamiento de

patologías como la hipertensión arterial.....”(Dr. LJ Ignarro, Nobel

1998).

588

Óxido Nítrico

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