-Tolerancia Inmunológica y

AutoInmunidad Tipos de Enfermedades Autoinmunes

Asociación a HLA; Asociación a infecciones

Rotura de la Tolerancia; Aproximaciones terapeúticas)

ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS

Definición: desarrollo de reacción inmunitaria en contra de auto-antígenos.

Amplio espectro: desde auto-anticuerpos en contra de un sólo órgano o tejido hasta auto-anticuerpos en conta de auto-antígenos presentes en todos los tejidos.

Pérdida de la auto-tolerancia inmunitaria.Tolerancia inmunitaria: estado en el cual el

sujeto no puede desarrollar respuesta inmunitaria alguna frente a un antígeno dado.

MECANISMOS DE TOLERANCIA INMUNITARIA

Deleción clonal: timo eliminaría células T primordiales con receptores para auto-antígenos.

Anergia clonal: no se elimina la célula T primordial sensibilizada, pero ésta no prolifera y no se activa (Deleción funcional).

Supresión periférica de células T: mediante la acción de linfocitos T supresores (CD8+).

MECANISMOS DE AUTOINMUNIDAD

Supresión de la tolerancia. Modificación de la molécula de auto-antígeno.

Formación de complejos con farmacos o microorganismos. Degradación parcial del auto-antígeno.

Imitación molecular: agentes infecciosos con reacción cruzada.

Activación policlonal de linfocitos (desrrepresión de clones anérgicos).

Desequilibrio entre células T supresoras y colaboradoras.

Exposición de auto-antígenos secuestrados.

TOLERANCIA INMUNE

FACTORES ASOCIADOS A AUTOINMUNIDAD

Factores genéticos. Agrupación familiar. Relación entre varias enfermedades autoinmunes que

comparten HLA clase II. Inducción de autoinmunidad en ratas transgénicas.

Factores microbianos. Modificación de auto-antígenos. Efecto viral.

Estimulación mitogénica policlonal. Pérdida de función de linfocitos T.

ENFERMEDADES AUTOINMUNES

SISTÉMICAS

Lupus Eritematoso Diseminado

Artritis Reumatoidea

Síndrome de Sjögren

Síndrome de Reiter

ENFERMEDADES AUTOINMUNES

LOCALES Tiroiditis de Hashimoto Anemia hemolítica autoinmune Anemia Perniciosa Síndrome de Goodpasture Diabetes Mellitus tipo I Miastenia gravis Enfermedad de Basedow-Graves Encefalomielitis autoinmune

Diferentes mecanismos de “rotura” de la Tolerancia

Patógeno

Célula

Mimetismo Molecular:

Propio

¡Hazlo!¡No lo hagas!

Ts Th

¿Matar o no matar?

Pérdida de la Supresión:

Tc

Oftalmia simpática

Las enfermedades autoinmunes pueden resultar por daño en sitios “inmunológicamente privilegiados” tras la liberación de antígenos secuestrados

AntígenosSecuestrados

Vasos sanguíneos

Tubo seminiferoAntígenos Secuestrados

Formación de respuestas anti-esperma( 2 - 5 % de esterilidad en varones )

Criterios que definen las enfermedades Autoinmunes:

1. Presencia en suero de auto-anticuerpos reactivos frente a auto-antígenos (tejido-específicos o sistémicos)

2. Presencia de auto-anticuerpos unidos a la célula “diana”

3. Demostración del papel patogénico de dichos auto-anticuerpos.

4. Presencia de infiltrados linfocitarios crónicos en los tejidos afectados.

5. Demostración de que los linfocitos T infiltrantes pueden ser activados “in vitro” por un auto-antígeno.

6. Existencia de modelos animales “experimentales” que imitan la enfermedad en humanos: demostración de la participación del sistema inmune en la enfermedad.

Espectro de Enfermedades Autoinmunes:

Órgano-específicas No Órgano-específicasSISTEMA ENDOCRINO•Tiroiditis de Hashimoto (tiroides)•Atrofia tiroidea (tiroides)•Enfermedad de Graves (tiroides)•Enfermedad de Addison (suprarrenales)•Menopausia prematura (gónadas)•Hipoglucemia autoinmune (páncreas)•Diabetes mellitus (páncreas)•Orquitis autoinmune (gónadas)

SISTEMA HEMATOPOYÉTICO•Anemia perniciosa•Anemia hemolítica autoinmune•Púrpura trombocitopénica autoinmune•Neutropenia idiopática

SISTEMA NEUROMUSCULAR•Miastenia Grave•Esclerosis múltiple

PIEL•Pénfigo vulgar•Penfigoide

SISTEMACARDIOPULMONAR:•Síndrome de Goodpasture

•Síndrome de Sjögren (artritis, parotiditis, queratitis)•Artritis Reumatoide•Dermatomiositis•Esclerodermia•Enfermedad mixta del tejido conectivo•Lupus eritematoso discoide•Lupues eritematoso sistémico•Atrofia tiroidea (tiroides)•Enfermedad de Graves (tiroides)

Mecanismos de daño Tisular en la Autoinmunidad:

ENFERMEDAD AUTOANTÍGENO CONSECUENCIA

Mediadas por Anticuerpo (Tipo II)

Anemia hemolítica autoinmune Grupo sanguíneo Rh Destrucción de eritrocitos por el complemento y fagocitos. Anemia

Púrpura Trombopénica autoinmune Integrina de plaquetas (CD41a) Coagulación anómala, plaquetopenia

Síndrome de Goodpasture Fibras de colágeno tipo IV Vasculitis, fallo renal y pulmonar

Pénfigo vulgar Cadherina epidérmica Ampollas epidérmicas

Fiebre reumática aguda post-estretococos

Músculo cardiaco, por reacción cruzada

Poliartritis, miocarditis, deterioro de válvulas cardiacas

Enfermedad de Graves Receptor de TSH Hipertiroidismo

Miastenia Grave Receptor de acetil-colina Fatiga muscular

Mediadas por Inmuno-Complejos (Tipo III)

Lupus eritematoso sistémico DNA, histonas, ribosomas Glomerulonefritis, vasculitis, artritis

Mediadas por Células T (Tipo IV)

Diabetes mellitus insulinodependiente

Desconocido (células páncreas)

Destrucción células pancreáticas

Artritis Reumatoide Antígeno sinovial desconocido Inflamación y destrucción articulaciones

Esclerosis múltiple Proteína básica de la mielina Invasión cerebral por células T CD4, parálisis

Factores de Predisposición en la Autoinmunidad:

ALTERACIONESLOCALES

ALTERACIONESEN LINFOCITOS

FACTORESGENÉTICOS

OTROSFACTORES

Herencia de marcadoresHLA de enfermedad yDe otros genes

Fallo de la tolerancia a lo propio, por:

• Selección anormal del repertorio de linfocitos

• Activación policlonal de linfocitos autoreactivos

• Estimulación por antígenos extraños con reactividad cruzada con antígenos

Inflamación o daño tisular que conduce a:

• Liberación de auto-antígenos secuestrados

• Alteraciones estructurales de auto-antígenos

• Aumento de coestimuladores en APCs tisulares

Linfocitos auto-antígeno

específicos funcionalesEdad (envejecimiento)Sexo (hormonales)

Auto-antígenoInmunogénico + APCsTisulares competentes

AUTOINMUNIDAD

Asociación HLA - Enfermedades Autoinmunes:

ENFERMEDAD Alelo HLA Riesgo Relativo Proporción

Espondilitis anquilosante B27 87 0.3

Uveítis anterior aguda B27 10 0.4

Enfermedad de Goodpasture DR2 16 1.0

Esclerosis múltiple DR2 5 10

Enfermedad de Graves DR3 4 8

Miastenia grave DR3 3 2

Lupus eritematoso sistémico DR3 6 15

Diabetes mellitus insulino-dependiente

DR3 y/o DR4 10 5

Artritis Reumatoide DR4 y DR1 5 3

Pénfigo vulgar DR4 15 1.0

Tiroiditis de Hashimoto DR5 3 4.5

Asociación Infección - Enfermedades Autoinmunes:INFECCIÓN ENFERMEDAD

Streptococcus grupo A Fiebre reumática (miocarditis, poliartritis)

Chlamydia trachomatis Síndrome de Reiter (artritis)

Shigella flexneri

Salmonella (typhimurioum y enteritidis)

Yersinia enterocolítica

Campylobacter jejuni

Kelbsiella pneumoniae

Artritis reactiva

Espondilitis anquilosante

Borrelia burgdorferi Artitis crónica en la enfermedad de Lyme

EBV, HTLV-1 Artitis reumatoide

HTLV-1, HIV-1 Lupus eritematoso sistémico

HTLV-1

HHV-6

Síndrome de Sjögren

Esclerosis múltiple

Cocksackie

Paperas

Rubéola

Retrovirus

Diabetes mellitus insulinodependiente

Enfermedad Proteína Patógeno

Síndrome de Reiter HLA-B27 Klebsiella

Espondilitis anquilosante

HLA-B27 Klebsiella

Artritis Reumatoide HLA-DR4 Epstein-Barr virus

Miastenia grave Ach receptor Polio virus

Enfermedad Celiaca Gliadina-A Adenovirus tipo 12

IDDM Insulin receptor Papilloma virus

IDDM HLA-DR Cytomegalovirus

Proteínas Humanas con semajanza estructural con patógenos (mimetismo)

IDDM

La miastenia grave resulta de la presencia de anticuerpos anti-Receptor de acetil-colina que bloquean al receptor, e impiden la

señalización vía acetíl-colina.

Trasplante de médula óseaDrogas inmunosupresoras: esteroidesDrogas anti-inflamatoriasPlasmaféresis (para retirar los auto-anticuerpos)Anticuerpos monoclonales contra

subpoblaciones específicas de linfocitos T: CD4Inducción de tolerancia específica a auto-

antígenos (cuando el auto-antígeno es conocido)

Tratamiento de enfermedades Autoinmunes:

GRACIAS

FIN