Dr JL Marenco
Concepto de Tratamiento biológicoSe refiere a la utilización de substancias
producidas por un organismo vivo Reproducen funciones normales del sistema
inmuneBloquean, amplifican o reducen la respuesta
inmune
Anticuerpos monoclonalesFundamentales para el diagnóstico y
tratamiento de un gran número de enfermedades
Alta especificidad Capacidad de producción en altas cantidadesPartes
1. Determinante antigénico 2. Fracción variable 3. Fracción constante
El hibridoma
Tipos de anticuerpos monoclonales
TNF quimérico Murino/Humano
Infliximab (IgG1)
Anti-TNF humano
Adalimumab/Golimumab (IgG1)
Anti-TNF humano (PEG) Certolizumab (PEG)
Receptor TNF p75-IgG1
Amgen - “Etanercept” (Prot. Fusión – IgG)
Componente no humano
Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001. Feldmann M et al. Annu Rev Immunol. 1996. Gravallese EM et al. Arthritis Rheum. 2000
Anti-inflammatory
Proinflammatory
TGF-IL-6
IL-1Ra sIL-1R1mAb to TNF
IL-1 TNF-GM-CSF IFN-IL-8IL-15 IL-16IL-17 IL-18
sTNF-R IL-4 IL-10 IL-11 IL-13 IL-18 BP
Autoimmune diseases
Potential TherapeuticTargets
Adapted with permission from Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907-916.© 2001 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
Inflammatory Cytokine
Normal Interaction Neutralization of Cytokines
Receptor BlockadeActivation ofAnti-inflammatory Pathways
Cytokine Receptor
Soluble Receptor
Monoclonal Antibody
Monoclonal Antibody
Receptor Antagonist
Anti-inflammatoryCytokine
Suppression ofInflammatoryCytokines
No Signal
No Signal
Inflammatory Signal
Mecanismos de inhibición citoquinas Receptores
Etanercept Antagonista del receptor
IL1-Ra. Anakinra Anticuerpos monoclonales
Infliximab Adalimumab Golimumab Certolizumab
Soluble TNF-
Soluble TNF-
Receptor-bound TNF-
Soluble receptor construct
Enbrel prescribing information.
Inhibición IL-1. Anakinra Asociación MTX menor eficacia TNFPacientes refractarios TNF no eficacia Eficacia en AIJ. Especialmente formas
sistémicas. Still adulto Uso limitado
Terminología Terminaciones
MAB indica Ac monoclonalCEPT indica receptor (Etanercept) MUMAB indica Ac monoclonal humano (Adalimumab)IXIMAB indica Ac monoclonal quimérico (Infliximab) ZUMAB indica Ac monoclonal humanizado (Tocilizumab)
Screening previo uso TNF(común) Rx tóraxMantoux. BoosterSerología virus By C hepatitisVacunas Antecedentes de enf. Desmielinizante
Carácterísticas anti-TNFEtanercept
Posología. Reducción de dosisPrecioSupervivencia Precauciones
Carácterísticas anti-TNFInfliximab
Carácterísticas anti-TNFAdalimumab
Carácterísticas anti-TNFGolimumabCertolizumab
Dianas terapéuticas Terapia anti-citokinas
IL-1 Anakinra Kanakinumab Rilonacept
TNF Infliximab Etanercept Adalimumab
IL-6 Tocilizumab
Otros biológicosActuación sobre Células B
Depleción mediada por Anticuerpos Rituximab Epratuzumab
Inhibir estimulación células B Belimumab Atacicept
Actuación sobre Células TDepleción mediada por anticuerpos. Anti-CD4Interacción B-T. AbataceptInteracción CD54-CD154
Puntos de IntervenciónNO CELULARESCitokinas
TNF- TACE (Aprastatat) NF-B MAP-K
IL-1IL-6IL-10IL-15
Inducción tolerancia
CELULARESCélulas B
DepleciónSupervivencia
BAFF(BLyS) Belimumab
TACI (TACI-Ig, Atacicept)
Coestimulación Abatacept
Células dendríticasReceptores toll-like
Ac Quimérico murino anti-CD20
Aprobado en LNH en 1.997
Depleciona Linfocitos B selectivamenteCitotoxicidad mediada por complementoCito-toxicidad celularApoptosis
Fosfoproteína (33–35 kD) marcador Cell B
No hay ligandos naturales conocidos para CD20
No en las células progenitoras ni plasmáticas.
CD-20
Rituximab Anti-CD20
MADURACION DE CELULAS B
Stem Pro B Pre B Immature Activated Memory PlasmaAntígenos
CD10
CD19
CD20
CD24
CD38
CD39
Papel de las células B en AR
IL-6
Cartilage lossCartilage loss
IL-6
T cell
Macrophage
Dendritic cell
TNF-IL-10
RF
Fix complementFix complement
Inflamed Inflamed synoviasynovia
Inflammatory Inflammatory damagedamage
TNF-
Plasma cell
RF RF
RF
RF
IL-10TNF-
IL-1
B cell B cellB cell
Presentación antigénica
Activación células T
Secrecion de citoquinas proinflamatorias
Producción anticuerpos
Depleción células B
Grupos RTX: rapido descenso FR, que se mantiene A la semana 24.
•Grupo MTX: Descenso inicial atribuido a ciclo de esteroides
RESULTADOS FR
CONCLUSIONES estudio IIaPapel central de células B en la patogenia de la AR
Depleción de células B rápida y prolongada asociada a una respuesta terapéutica notable en la AR
Rituximab tiene efectos sobre la inmunoregulación B/T
Rituximab no tiene efectos sobre la inmunidad humoral “de memoria” y no se acompaña de un riesgo elevado de infección en adultos
Experiencias iniciales RTX en AR
Edwards JC, Cambridge G. Sustained improvement in rheumatoid arthritis following a protocol designed to deplete B lymphocytes.
Rheumatology Oxford 2001;40:205-11. 5 Pacientes con AR refractaria •Corticoides 100 mg iv previo infusión ,60 mg oral 1ª semana, 30 mg 2ª semana•Ciclofosfamida (750mg X 2 semanas intervalo), •Rituximab (1 g dos veces, 2 semanas intervalo ). •Todos consiguen respuesta ACR50, y 4 de 5 ACR70.
Papel patogénico de la célula T en AR
FibroblastoFibroblasto
MacrofagoMacrofagoActivadoActivado Cel B Cel B
activadaactivada
IL-6IL-6TNF-TNF- MMPsMMPs AutoanticuerposAutoanticuerposFR, anti-CCPFR, anti-CCP
Cel T Cel T activadaactivada
Inflamación y Destrucción articular
ActivaciónActivaciónCel T inactiva
Abatacept
CPA
Abatacept CTLA4-Ig
MHC TCR
CD80/86
CD28
Cel T
CTLA-4 se expresa normalmente en células T activadas para evita activación excesiva
Tocilizumab. Anti-IL6-R
Tocilizumab
IL-6R m
IL-6R s
IL-6
IL-6
SEÑAL
NO SEÑAL
mIL-6R
gp130
Estudios controlados 6000 pacientes 5 estudios en AR inicio MTX-naive6 estudios AR establecida fallo MTX
Eficacia: ACR 70 AR precoz 20 % MTX / 33 a 40 % MTX+TNF AR establecida ACR-70< 5% MTX/10-27%
MTX+TNFRetraso progresión Rx
AR inicio/establecida TNF+MTX más eficaz que monoterapias
B T CD40LCD40
ANTI-CD 40L
CD28/CTLA4B7
BAFFRTACI
BELIMUMAB CD20
RITUXIMAB
LJP394
TOCILIZUMAB
CTLA4-IgTACI-Ig
IL-6R
CD22
EPRATUZUMAB
BlyS
ABATACEPT
Mecanismos inhibición célula B
B
Estructura Abatacept
Abatacept: CTLA4-Ig fracción extracelular receptor de origen recombinante humano unida a fragmento IgG1 modificado
IgG no fija complemento
Dudas respecto al uso a-TNFSon eficaces en todos los pacientes?Existen diferencias?
Ausencia estudios enfrentadosPosología, supervivencia
Más eficaz que combinacion DMARDs?. Sólo un estudio comparativo BeSt
Seguridad Cáncer. No recomendado en líneas
generales Ca mama y etanercept Anticuerpos mayor frecuencia 1
metanálisis No incluía receptor. No confirmado por registros nacionales
Infecciones. Tbc. Virus hepatitis Vacunaciones
Bloqueo de IL-6Papel IL-6 en artritis
Niveles elevados suero y art. IL-6 y receptor soluble. Correlación actividad clínica, PCR, anemia
Actividad de pirógeno endógenoEstimula funciones T y B. maduración a plasmáticasFavorece producción moleculas adhesión Proliferación sinovial pannusMaduración y actividad osteoclástica. Papel
osteoporosisEstudios animales
Ratones knockout no artritis colageno inducidaRequieren IL-6 y el receptor soluble Bloqueo CIA anti-IL-6R
Tocilizumab Anti-IL-6R humanizado
Eficacia ACR 20 8 semanas después de 1 dosis
Eficacia en AIJ Estudios AR fase II
Japonés y Europeo diseño 7 brazosMRA 2-4-8, monoterapia +/-
MTX vs placebo PCR normalizada 8mgACR 20 50 70 63/73 41/53 16/37
Tocilizumab Estudio CHARISMA efectos adversos
Aumento enzimas hepáticaHiperlipemia. Indice aterogénico no modificadoNeutropenia raraInfecciones. 2 sepsisReacciones infusionalesHipersensibilidad
Maini RN, CHARISMA Study Group, Arthritis Rheum 2006,.
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