Tratamientos biologicos en artritis reumatoide
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Dr JL Marenco
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Concepto de Tratamiento biológicoSe refiere a la utilización de substancias
producidas por un organismo vivo Reproducen funciones normales del sistema
inmuneBloquean, amplifican o reducen la respuesta
inmune
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Anticuerpos monoclonalesFundamentales para el diagnóstico y
tratamiento de un gran número de enfermedades
Alta especificidad Capacidad de producción en altas cantidadesPartes
1. Determinante antigénico 2. Fracción variable 3. Fracción constante
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El hibridoma
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Tipos de anticuerpos monoclonales
TNF quimérico Murino/Humano
Infliximab (IgG1)
Anti-TNF humano
Adalimumab/Golimumab (IgG1)
Anti-TNF humano (PEG) Certolizumab (PEG)
Receptor TNF p75-IgG1
Amgen - “Etanercept” (Prot. Fusión – IgG)
Componente no humano
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Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001. Feldmann M et al. Annu Rev Immunol. 1996. Gravallese EM et al. Arthritis Rheum. 2000
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Anti-inflammatory
Proinflammatory
TGF-IL-6
IL-1Ra sIL-1R1mAb to TNF
IL-1 TNF-GM-CSF IFN-IL-8IL-15 IL-16IL-17 IL-18
sTNF-R IL-4 IL-10 IL-11 IL-13 IL-18 BP
Autoimmune diseases
Potential TherapeuticTargets
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Adapted with permission from Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907-916.© 2001 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
Inflammatory Cytokine
Normal Interaction Neutralization of Cytokines
Receptor BlockadeActivation ofAnti-inflammatory Pathways
Cytokine Receptor
Soluble Receptor
Monoclonal Antibody
Monoclonal Antibody
Receptor Antagonist
Anti-inflammatoryCytokine
Suppression ofInflammatoryCytokines
No Signal
No Signal
Inflammatory Signal
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Mecanismos de inhibición citoquinas Receptores
Etanercept Antagonista del receptor
IL1-Ra. Anakinra Anticuerpos monoclonales
Infliximab Adalimumab Golimumab Certolizumab
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Soluble TNF-
Soluble TNF-
Receptor-bound TNF-
Soluble receptor construct
Enbrel prescribing information.
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Inhibición IL-1. Anakinra Asociación MTX menor eficacia TNFPacientes refractarios TNF no eficacia Eficacia en AIJ. Especialmente formas
sistémicas. Still adulto Uso limitado
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Terminología Terminaciones
MAB indica Ac monoclonalCEPT indica receptor (Etanercept) MUMAB indica Ac monoclonal humano (Adalimumab)IXIMAB indica Ac monoclonal quimérico (Infliximab) ZUMAB indica Ac monoclonal humanizado (Tocilizumab)
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Screening previo uso TNF(común) Rx tóraxMantoux. BoosterSerología virus By C hepatitisVacunas Antecedentes de enf. Desmielinizante
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Carácterísticas anti-TNFEtanercept
Posología. Reducción de dosisPrecioSupervivencia Precauciones
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Carácterísticas anti-TNFInfliximab
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Carácterísticas anti-TNFAdalimumab
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Carácterísticas anti-TNFGolimumabCertolizumab
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Dianas terapéuticas Terapia anti-citokinas
IL-1 Anakinra Kanakinumab Rilonacept
TNF Infliximab Etanercept Adalimumab
IL-6 Tocilizumab
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Otros biológicosActuación sobre Células B
Depleción mediada por Anticuerpos Rituximab Epratuzumab
Inhibir estimulación células B Belimumab Atacicept
Actuación sobre Células TDepleción mediada por anticuerpos. Anti-CD4Interacción B-T. AbataceptInteracción CD54-CD154
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Puntos de IntervenciónNO CELULARESCitokinas
TNF- TACE (Aprastatat) NF-B MAP-K
IL-1IL-6IL-10IL-15
Inducción tolerancia
CELULARESCélulas B
DepleciónSupervivencia
BAFF(BLyS) Belimumab
TACI (TACI-Ig, Atacicept)
Coestimulación Abatacept
Células dendríticasReceptores toll-like
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Ac Quimérico murino anti-CD20
Aprobado en LNH en 1.997
Depleciona Linfocitos B selectivamenteCitotoxicidad mediada por complementoCito-toxicidad celularApoptosis
Fosfoproteína (33–35 kD) marcador Cell B
No hay ligandos naturales conocidos para CD20
No en las células progenitoras ni plasmáticas.
CD-20
Rituximab Anti-CD20
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MADURACION DE CELULAS B
Stem Pro B Pre B Immature Activated Memory PlasmaAntígenos
CD10
CD19
CD20
CD24
CD38
CD39
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Papel de las células B en AR
IL-6
Cartilage lossCartilage loss
IL-6
T cell
Macrophage
Dendritic cell
TNF-IL-10
RF
Fix complementFix complement
Inflamed Inflamed synoviasynovia
Inflammatory Inflammatory damagedamage
TNF-
Plasma cell
RF RF
RF
RF
IL-10TNF-
IL-1
B cell B cellB cell
Presentación antigénica
Activación células T
Secrecion de citoquinas proinflamatorias
Producción anticuerpos
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Depleción células B
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Grupos RTX: rapido descenso FR, que se mantiene A la semana 24.
•Grupo MTX: Descenso inicial atribuido a ciclo de esteroides
RESULTADOS FR
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CONCLUSIONES estudio IIaPapel central de células B en la patogenia de la AR
Depleción de células B rápida y prolongada asociada a una respuesta terapéutica notable en la AR
Rituximab tiene efectos sobre la inmunoregulación B/T
Rituximab no tiene efectos sobre la inmunidad humoral “de memoria” y no se acompaña de un riesgo elevado de infección en adultos
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Experiencias iniciales RTX en AR
Edwards JC, Cambridge G. Sustained improvement in rheumatoid arthritis following a protocol designed to deplete B lymphocytes.
Rheumatology Oxford 2001;40:205-11. 5 Pacientes con AR refractaria •Corticoides 100 mg iv previo infusión ,60 mg oral 1ª semana, 30 mg 2ª semana•Ciclofosfamida (750mg X 2 semanas intervalo), •Rituximab (1 g dos veces, 2 semanas intervalo ). •Todos consiguen respuesta ACR50, y 4 de 5 ACR70.
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Papel patogénico de la célula T en AR
FibroblastoFibroblasto
MacrofagoMacrofagoActivadoActivado Cel B Cel B
activadaactivada
IL-6IL-6TNF-TNF- MMPsMMPs AutoanticuerposAutoanticuerposFR, anti-CCPFR, anti-CCP
Cel T Cel T activadaactivada
Inflamación y Destrucción articular
ActivaciónActivaciónCel T inactiva
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Abatacept
CPA
Abatacept CTLA4-Ig
MHC TCR
CD80/86
CD28
Cel T
CTLA-4 se expresa normalmente en células T activadas para evita activación excesiva
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Tocilizumab. Anti-IL6-R
Tocilizumab
IL-6R m
IL-6R s
IL-6
IL-6
SEÑAL
NO SEÑAL
mIL-6R
gp130
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Estudios controlados 6000 pacientes 5 estudios en AR inicio MTX-naive6 estudios AR establecida fallo MTX
Eficacia: ACR 70 AR precoz 20 % MTX / 33 a 40 % MTX+TNF AR establecida ACR-70< 5% MTX/10-27%
MTX+TNFRetraso progresión Rx
AR inicio/establecida TNF+MTX más eficaz que monoterapias
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B T CD40LCD40
ANTI-CD 40L
CD28/CTLA4B7
BAFFRTACI
BELIMUMAB CD20
RITUXIMAB
LJP394
TOCILIZUMAB
CTLA4-IgTACI-Ig
IL-6R
CD22
EPRATUZUMAB
BlyS
ABATACEPT
Mecanismos inhibición célula B
B
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Estructura Abatacept
Abatacept: CTLA4-Ig fracción extracelular receptor de origen recombinante humano unida a fragmento IgG1 modificado
IgG no fija complemento
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Dudas respecto al uso a-TNFSon eficaces en todos los pacientes?Existen diferencias?
Ausencia estudios enfrentadosPosología, supervivencia
Más eficaz que combinacion DMARDs?. Sólo un estudio comparativo BeSt
Seguridad Cáncer. No recomendado en líneas
generales Ca mama y etanercept Anticuerpos mayor frecuencia 1
metanálisis No incluía receptor. No confirmado por registros nacionales
Infecciones. Tbc. Virus hepatitis Vacunaciones
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Bloqueo de IL-6Papel IL-6 en artritis
Niveles elevados suero y art. IL-6 y receptor soluble. Correlación actividad clínica, PCR, anemia
Actividad de pirógeno endógenoEstimula funciones T y B. maduración a plasmáticasFavorece producción moleculas adhesión Proliferación sinovial pannusMaduración y actividad osteoclástica. Papel
osteoporosisEstudios animales
Ratones knockout no artritis colageno inducidaRequieren IL-6 y el receptor soluble Bloqueo CIA anti-IL-6R
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Tocilizumab Anti-IL-6R humanizado
Eficacia ACR 20 8 semanas después de 1 dosis
Eficacia en AIJ Estudios AR fase II
Japonés y Europeo diseño 7 brazosMRA 2-4-8, monoterapia +/-
MTX vs placebo PCR normalizada 8mgACR 20 50 70 63/73 41/53 16/37
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Tocilizumab Estudio CHARISMA efectos adversos
Aumento enzimas hepáticaHiperlipemia. Indice aterogénico no modificadoNeutropenia raraInfecciones. 2 sepsisReacciones infusionalesHipersensibilidad
Maini RN, CHARISMA Study Group, Arthritis Rheum 2006,.