UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID
FACULTAD DE PSICOLOGA Departamento de Psicobiologa
DFICIT NEUROPSICOLGICOS EN SNDROME
DE DOWN Y VALORACIN POR DOPPLER TRANSCRANEAL.
MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR
PRESENTADA POR
Javier Garca Alba
Bajo la direccin del doctor
Jos Antonio Portellano Prez
Madrid, 2010
ISBN: 978-84-693-1269-8
UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID
FACULTAD DE PSICOLOGA
Departamento de Psicobiologa
DFICIT NEUROPSICOLGICOS EN
SNDROME DE DOWN Y
VALORACIN POR DOPPLER
TRANSCRANEAL
MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR
PRESENTADA POR
Javier Garca Alba
Bajo la direccin de
Jos Antonio Portellano Prez
Madrid 2009
UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID
FACULTAD DE PSICOLOGA
Departamento de Psicobiologa
DFICIT NEUROPSICOLGICOS EN
SNDROME DE DOWN Y
VALORACIN POR DOPPLER TRANSCRANEAL
TESIS DOCTORAL
JAVIER GARCA ALBA
Madrid 2009
INSTITUCIONES PARTICIPANTES EN EL ESTUDIO
FUNDACIN JESS GANGOITI BARRERA
A mis padres
AGRADECIMIENTOS
En cualquier trabajo de investigacin que se realice, sin duda participan muchas
personas, personalmente afirmo que muchas ms de lo parece. En el desarrollo de un
trabajo de investigacin como es el de una tesis doctoral, participa mucha gente y
desde diferentes pticas. Es decir, algunas lo hacen directamente y otras
indirectamente, pero para llegar al final del proceso, uno si es honesto debe mostrar
agradecimientos a todos aquellos que de una u otra forma han participado a nivel
profesional, acadmico y no menos despreciable, el personal. Por tanto, no es fcil
expresar todo esto de forma resumida y no dejarte a nadie, pues de verdad uno
necesita aunque sea por escrito agradecer lo que cada persona ha aportado para
que un proyecto como este haya llegado a su finalizacin.
A mi director, Jos Antonio Portellano Prez, del que tanto he aprendido, no slo
en lo acadmico, sino tambin en lo personal y que desde que le conozco, me mostr
su incondicional apoyo, llegando a hacer cosas que en su momento no entraban en
las meras competencias de director.
A Rosario Martnez Arias, por su sutil sabidura y sus inestimables consejos que
hicieron posible desenvolverme en el mundo de la estadstica.
A Arkaiz, por sus primeros consejos estadsticos que en su momento fueron de vital
importancia.
A la Fundacin Sndrome de Down de Madrid por el apoyo prestado en las
primeras fases del estudio, lo que facilit enormemente el proceso de evaluacin.
A Jess Garca Prez, por su apoyo, por permitirme y cederme la posibilidad de
realizar el proceso de evaluacin en el Servicio de Pediatra Social del Hospital Nio
Jess. Para alguen que empezaba un proyecto de este tipo poder disponer de un
espacio fsico de esta envergadura es algo que difcilmente se puede compensar con
palabras.
A Luis del Olmo y su programa Protagonistas, a travs del cual pude conseguir
una beca predoctoral, gracias a sta pude dedicarme por entero y con la seguridad
de que podra terminar esta tesis.
A la Fundacin Jess de Gangoiti Barrera, por concederme la beca que ayud
sobremanera al desarrollo y finalizacin del estudio, sobretodo por que se llev a cabo
en circunstancias excepcionales.
A Fernando Daz Otero, por el esfuerzo realizado en las valoraciones
hemodinmicas, teniendo en cuenta su gran presin laboral.
A Jess Flrez, del que tanto he aprendido.
A mis amigos, que han sabido estar ah cuando los he necesitado, por compartir
los buenos y los malos momentos, y sobretodo por estar atentos a mis palabras y por
saber escuchar.
A Ana, por sus sabios consejos y su inteligente escucha, y por supuesto gracias por
la revisin ortogrfica del texto.
A mi Mariaje, que tanto ha padecido, gracias por apoyarme y no permitir que
decayera en los malos momentos mostrando su consejo y motivacin.
A los familiares de los chicos que han participado en el estudio, por su admirable
esfuerzo y dedicacin en la participacin de forma totalmente incondicional.
En especial, a mi familia, gracias a ellos yo soy lo que soy.
Pero el ultimo de los agradecimientos y de forma emocionada, a todos los chicos,
los que han participado en el estudio y los que no lo han hecho, por se como son y por
ensearme todo lo que me han enseado especialmente en el plano personal y los
maravillosos momentos que he compartido y espero poder por mucho tiempo tener
con ellos, gracias, no cambiis.
ndice
Dficit Neuropsicolgicos en Sndrome de Down y valoracin por Doppler Transcraneal. ndice.
12
ABREVIATURAS
I MARCO TERICO______________________________________________________________________________________
1 INTRODUCCIN ..........................................................................................................................................................19
2 ASPECTOS GENTICOS DEL SNDROME DE DOWN ................................................................................................22
2.1 Tipos de trisomas ...............................................................................................................................................26
2.1.1 Trisoma regular .....................................................................................................................................26
2.1.2 Mosaicismo o trisoma parcial ............................................................................................................26
2.1.3 Translocacin ........................................................................................................................................29
2.2 Modelos animales ..............................................................................................................................................30
2.2.1 El gen Dyrk1a ........................................................................................................................................28
3 BASES NEUROBIOLGICAS DEL SNDROME DE DOWN .................................................................................... 33
3.1 Neuroanatoma .................................................................................................................................................36
3.1.1 Macroestructural ..................................................................................................................................36
3.1.2 Microestructural ....................................................................................................................................40
4 NEUROIMAGEN EN EL SNDROME DE DOWN .........................................................................................................43
4.1 Pruebas anatmicas ........................................................................................................................................44
4.1.1 Resonancia magntica ......................................................................................................................44
4.1.2 Tomografa computerizada ...............................................................................................................47
4.2 Pruebas funcionales ........................................................................................................................................47
4.2.1 Tomografa por emisin de positrones .............................................................................................47
4.2.2 Tomografa por emisin de fotn simple .........................................................................................48
5 NEUROPSICOLOGA DEL SNDROME DE DOWN ..................................................................................................49
5.1 Atencin ............................................................................................................................................................49
5.2 Memoria ............................................................................................................................................................53
5.2.1 Memoria a corto plazo .......................................................................................................................55
5.2.1.1 Anomalas estructurales relacionadas con la MCP en sndrome de Down .............55
5.2.1.2 Dficit de la MCP en sndrome de Down .......................................................................56
5.2.1.3 Memoria de trabajo ...........................................................................................................56
5.2.2 Memoria a largo plazo .......................................................................................................................57
5.2.2.1 Memoria explcita ...............................................................................................................57
5.2.2.2 Memoria implcita ...............................................................................................................58
5.3 Lenguaje ............................................................................................................................................................59
5.3.1 Anomalas estructurales del lenguaje en el sndrome de Down ..................................................62
5.4 Rendimiento psicomotor ................................................................................................................................63
5.5 Asimetras cerebrales en el sndrome de Down ..........................................................................................66
5.5.1 Conceptos bsicos .............................................................................................................................67
5.5.1.1 Asimetra cerebral ...............................................................................................................67
5.5.1.2 Dominancia cerebral .........................................................................................................67
5.5.1.3 Lateralidad ...........................................................................................................................68
5.5.2 Lateralizacin .......................................................................................................................................69
5.5.3 Evidencias de asimetras anatmicas ..............................................................................................71
5.5.4 Preferencia manual y asimetra cerebral ........................................................................................73
5.5.5 Patologa y asimetra cerebral ..........................................................................................................73
5.5.5.1 Sndrome de Down .............................................................................................................74
Dficit Neuropsicolgicos en Sndrome de Down y valoracin por Doppler Transcraneal. ndice.
13
5.5.5.2 Dislexia ..................................................................................................................................80
5.5.5.3 Autismo .................................................................................................................................82
5.5.5.4 Esquizofrenia ........................................................................................................................83
5.5.5.5 Trastornos afectivos mayores ............................................................................................83
5.5.5.6 Esclerosis mltiple ................................................................................................................84
6 NEUROANATOMA DEL SISTEMA CEREBROVASCULAR ........................................................................................85
6.1 Arteria cerebral media ..................................................................................................................................86
6.2 Afecciones neuropsicolgicas en los territorios vasculares cerebrales de la ACM ............................88
7 TCNICA DOPPLER TRANSCRANEAL ......................................................................................................................90
7.1 Descripcin de la metodologa ....................................................................................................................90
7.2 Utilidad del Doppler Transcraneal en el estudio de las funciones corticales ........................................93
II OBJETIVOS E HIPTESIS ______________________________________________________________________________
1 OBJETIVOS ..................................................................................................................................................................97
2 HIPTESIS ....................................................................................................................................................................98
III MATERIAL Y MTODO ________________________________________________________________________________
1 PARTICIPANTES ........................................................................................................................................................103
1.1 Criterios de inclusin ......................................................................................................................................107
1.2 Criterios de exclusin ....................................................................................................................................107
2 INSTRUMENTOS DE EVALUACIN .........................................................................................................................109
2.1 Pruebas neuropsicolgicas ..........................................................................................................................109
2.1.1 Harris, Test de Dominancia Lateral .................................................................................................109
2.1.2 Luria-DNI, Diagnstico Neuropsicolgico Infantil ..........................................................................110
2.1.3 Luria-DNA. Diagnstico Neuropsicolgico de Adultos ...............................................................113
2.2 Doppler transcraneal ....................................................................................................................................114
3 PROCEDIMIENTO .....................................................................................................................................................117
4 ANLISIS DE LOS DATOS .........................................................................................................................................120
IV RESULTADOS _______________________________________________________________________________________
1 ESTUDIO DE LA LATERALIDAD ENTRE SUJETOS CON SNDROME DE DOWN Y SUJETOS SANOS SIN
SNDROME DE DOWN .............................................................................................................................................125
1.1 Conocimiento de la derecha-izquierda .....................................................................................................125
1.1.1 Conocimiento de la derecha-izquierda entre los grupos sndrome de Down infantil
y comparacin infantil ......................................................................................................................126
1.1.2 Conocimiento de la derecha-izquierda en los grupos sndrome de Down adulto
y comparacin adulto .......................................................................................................................127
1.2 Dominancia manual ........................................................................................................................................129
1.2.1 Dominancia manual entre los grupos sndrome de Down infantil y comparacin
infantil ...................................................................................................................................................130
1.2.2 Dominancia manual entre los grupos sndrome de Down adulto y comparacin
adulto .....................................................................................................................................................131
1.3 Dominancia podlica ......................................................................................................................................133
1.3.1 Dominancia podlica entre los grupos sndrome de Down infantil y comparacin
Dficit Neuropsicolgicos en Sndrome de Down y valoracin por Doppler Transcraneal. ndice.
14
infantil ...................................................................................................................................................133
1.3.2 Dominancia podlica entre los grupos sndrome de Down adulto y comparacin
adulto ...................................................................................................................................................134
1.4 Dominancia ocular ..........................................................................................................................................136
1.4.1 Dominancia ocular entre los grupos sndrome de Down infantil y comparacin
infantil ..................................................................................................................................................136
1.4.2 Dominancia ocular entre los grupos sndrome de Down adulto y comparacin
adulto ..................................................................................................................................................137
2 ESTUDIO DE LA LATERALIDAD EN PERSONAS CON SNDROME DE DOWN EN EDAD INFANTIL
Y EN EDAD ADULTA ..................................................................................................................................................140
2.1 Grupos comparacin .....................................................................................................................................141
2.1.1 Conocimiento de la derecha-izquierda entre los grupos comparacin infantil y
comparacin adulto .........................................................................................................................141
2.1.2 Dominancia manual entre los grupos comparacin infantil y comparacin adulto ...........142
2.1.3 Dominancia podlica entre los grupos comparacin infantil y comparacin adulto ..........144
2.1.4 Dominancia ocular entre los grupos comparacin infantil y comparacin adulto ...............145
2.2 Grupos con sndrome de Down ..................................................................................................................147
2.2.1 Conocimiento de la derecha-izquierda entre los grupos con sndrome de Down
infantil y adulto ...................................................................................................................................147
2.2.2 Dominancia manual entre los grupos sndrome de Down infantil y adulto .............................148
2.2.3 Dominancia podlica entre los grupos sndrome de Down infantil y adulto ...........................150
2.2.4 Dominancia ocular entre los grupos sndrome de Down infantil y adulto ................................152
3 RENDIMIENTO NEUROPSICOLGICO EN PACIENTES CON SNDROME DE DOWN Y SUJETOS
COMPARACIN .......................................................................................................................................................155
3.1 Estudio de los grupos infantiles .....................................................................................................................156
3.2 Estudio de los grupos adultos .......................................................................................................................159
4 RENDIMIENTO NEUROPSICOLGICO EN SUJETOS CON SNDROME DE DOWN EN EDAD INFANTIL
Y EN EDAD ADULTA EN FUNCIN DE LA DOMINANCIA MANUAL ...................................................................162
4.1 Grupo sndrome de Down infantil ................................................................................................................163
4.2 Grupo sndrome de Down adulto ................................................................................................................165
5 ESTUDIO DE LAS DIFERENCIAS EN EL RENDIMIENTO NEUROPSICOLGICO ENTRE LOS GRUPOS
INFANTIL Y ADULTO CON SNDROME DE DOWN .................................................................................................167
5.1 Primera fase .....................................................................................................................................................170
5.2 Segunda fase ...................................................................................................................................................177
6 RENDIMIENTO NEUROPSICOLGICO EN SUJETOS CON SNDROME DE DOWN EN FUNCIN DEL
GNERO ....................................................................................................................................................................185
6.1 Grupo sndrome de Down infantil ................................................................................................................185
6.2 Grupo sndrome de Down adulto ................................................................................................................189
7 VELOCIDADES BASALES DE LAS ARTERIAS CEREBRALES MEDIAS VALORADAS CON DOPPLER
TRANSCRANEAL EN SUJETOS CON SNDROME DE DOWN Y EN LOS GRUPOS COMPARACIN .................192
7.1 Velocidades basales de las arterias cerebrales medias entre los grupos sndrome de
Down y grupos comparacin .......................................................................................................................192
7.1.1 Grupos sndrome de Down infantil y comparacin infantil ........................................................192
7.1.2 Grupos sndrome de Down adulto y comparacin adulto .......................................................193
7.2 Velocidades basales de las arterias cerebrales medias entre los grupos infantiles y adultos ...........193
7.2.1 Grupos comparacin infantil y adulto ...........................................................................................193
7.2.2 Grupos sndrome de Down infantil y adulto ..................................................................................194
Dficit Neuropsicolgicos en Sndrome de Down y valoracin por Doppler Transcraneal. ndice.
15
7.3 Resumen de las cuatro comparativas del estudio basal .........................................................................195
8 REACTIVIDAD CEREBRAL DURANTE TAREAS DE ACTIVACIN LINGSTICA EN SUJETOS CON
SNDROME DE DOWN Y EN SUJETOS COMPARACIN .......................................................................................197
8.1 Variaciones de velocidad de las arterias cerebrales medias en los grupos sndrome de
Down y grupos comparacin ........................................................................................................................197
8.1.1 Grupo comparacin infantil .............................................................................................................197
8.1.2 Grupo comparacin adulto .............................................................................................................198
8.1.3 Grupo sndrome de Down infantil ....................................................................................................199
8.1.4 Grupo sndrome de Down adulto ....................................................................................................200
V DISCUSIN _________________________________________________________________________________________
1 LATERALIDAD EN SUJETOS CON SNDROME DE DOWN ......................................................................................207
1.1 Conocimiento de la derecha-izquierda .....................................................................................................209
1.2 Dominancia manual .......................................................................................................................................211
1.3 Dominancia podlica ....................................................................................................................................213
1.4 Dominancia ocular .........................................................................................................................................214
2 ESTUDIO DE LA LATERALIDAD EN SUJETOS CON SNDROME DE DOWN EN EDAD INFANTIL
Y EN EDAD ADULTA ..................................................................................................................................................217
3 RENDIMIENTO NEUROPSICOLGICO EN PACIENTES CON SNDROME DE DOWN Y SUJETOS
COMPARACIN .......................................................................................................................................................226
3.1 Grupos sndrome de Down infantil y comparacin infantil .....................................................................228
3.2 Grupos sndrome de Down adulto y comparacin adulto .....................................................................245
3.3 Variabilidad en los grupos con sndrome de Down ...................................................................................258
4 RENDIMIENTO NEUROPSICOLGICO EN SUJETOS CON SNDROME DE DOWN EN EDAD INFANTIL
Y ADULTA EN FUNCIN DE LA DOMINANCIA MANUAL .....................................................................................262
5 ESTUDIO DE LAS DIFERENCIAS EN EL RENDIMIENTO NEUROPSICOLGICO ENTRE LOS GRUPOS
SNDROME DE DOWN INFANTIL Y ADULTO ...........................................................................................................267
6 ESTUDIO DE LAS DIFERENCIAS SEXUALES EN RELACIN A LAS FUNCIONES COGNITIVAS EN SUJETOS
CON SNDROME DE DOWN ....................................................................................................................................274
7 VELOCIDADES BASALES DE LAS ARTERIAS CEREBRALES MEDIAS VALORADAS CON DOPPLER
TRANSCRANEAL EN SUJETOS CON SNDROME DE DOWN Y EN LOS GRUPOS COMPARACIN ..................278
8 REACTIVIDAD CEREBRAL DURANTE TAREAS DE ACTIVACIN LINGSTICA EN SUJETOS CON
SNDROME DE DOWN Y EN SUJETOS COMPARACIN .......................................................................................281
VI. CONCLUSIONES ____________________________________________________________________________________
1 CONCLUSIONES .......................................................................................................................................................291
VII. BIBLIOGRAFA ______________________________________________________________________________________
1 BIBLIOGRAFA ..........................................................................................................................................................295
ANEXOS _______________________________________________________________________________________________
ANEXOS .............................................................................................................................................................................323
16
ABREVIATURAS
AB: Arteria basilar
ACA: Arteria cerebral anterior
ACC: Arteria cartida comn
ACE: Arteria cartida externa
ACI: Arteria cartida interna
ACM: Arteria cerebral media
ACP: Arteria cerebral posterior
C16: Cromosoma 16
C21: Cromosoma 21
C22: Cromosoma 22
CA: Grupo comparacin adulto
CI: Grupo comparacin infantil
CS: Cisura de silvio
CTS: Circunvolucin temporal superior
DNA: Diagnstico neuropsicolgico infantil
DNI: Diagnstico neuropsicolgico de adultos
DT: Desviacin tpica
DTC: Doppler transcraneal
ED: Escucha dictica
HD: Hemisferio derecho
HI: Hemisferio izquierdo
IP: ndice de pulsatilidad
MT: Memoria de trabajo
PET: Tomografa por emisin de positrones
PN: Perfil neuropsicolgico
PSA: Presin sangunea arterial
PT: Planum temporale
RC: Residuos corregidos
RCSD: Regin crtica del sndrome de Down
SB: Sustancia blanca
SD: Sndrome de Down
SDA: Grup sndrome de Down adulto
SDI: Grupo sndrome de Down infantil
SG: Sustancia gris
TnR: Translocacin no Robersoniana
TR: Translocacin Robersoniana
VD: Velocidad diastlica
VFS: Velocidad de flujo sanguneo
Vm: Velocidad media
VO: Ventana occipital
VOD: Ventaja del odo derecho
VOI: Ventaja del odo izquierdo
VT: Ventana transtemporal
VTO: Ventana transorbitaria
I. marco terico
Dficit Neuropsicolgicos en Sndrome de Down y valoracin por Doppler Transcraneal. Marco terico.
19
1. INTRODUCCIN
De los defectos natales, el sndrome de Down (SD) es el ms frecuente y de una
gran complejidad, afectando aproximadamente a 1 de cada 700-800 nacidos vivos
(Capone, 2001; Nadal & Estivil, 2001; Sinet, 2000). ltimas estimaciones, realizadas en
concreto en Europa, bajan a 1 de cada 1.000 (Dierssen et al., 2003; Mastroiacovo,
2002). Desde que John Langdon Haydon Down describiera en 1866 por primera vez
este sndrome y en 1958 Jerme Lejeune aportara que el origen de la patologa era de
naturaleza gentica, descubriendo un cromosoma de ms en el cariotipo de estas
personas (Fundacin Catalana sndrome de Down, 1996), mucho es lo que se ha
avanzado en todos los aspectos que rodean a cualquier persona con SD como en
cualquiera de las discapacidades psquicas, fsicas y sensoriales que existen hoy da,
tanto en los aspectos sociales, educativos, mdicos, psicolgicos, laborales, etc.
La esperanza de vida media ha pasado de 9 aos aproximadamente en 1929
(Penrose, 1949) a 40 aos en la dcada de los ochenta (Carter, 1983) para llegar a
una vida media de 60-64 aos en 1996 (Strauss & Eyman, 1996). En estas personas es
durante los primeros aos de vida en los que la tasa de mortalidad es ms alta,
principalmente debido a infecciones respiratorias, leucemia o malformaciones
congnitas suficientemente importantes como para incompatibilizar con la vida
(Fryers, 1986) y en concreto, con respecto a la leucemia, el porcentaje de
posibilidades de padecer dicha enfermedad en los bebs con SD es mucho ms alto
que en el resto de bebs (Robinson & Neglia, 1987).
La expresin fenotpica consecuente de la malformacin gentica del SD es de
una gran variabilidad, caracterstica que observaremos en el estudio de
prcticamente todas las reas que puedan afectar a este sndrome. Al respecto,
existen casos descritos en la literatura con representaciones fenotpicas de incluso slo
dos rasgos fenotpicos, el caso de una persona con SD con trisoma regular en la que
aparecan nicamente braquicefalia y ausencia del puente nasal (Avramopoulos et
al., 1997). El fenotipo del SD muestra una variable penetrancia, afectando a numerosos
rganos como el cerebro, la musculatura, el corazn, la estructura esqueltica y la
sangre (Chrast et al., 2000). De todas las caractersticas que suelen aparecer en las
personas con SD, se puede decir que la afeccin en el cerebro, que ocasiona
discapacidad intelectual, es la que est presente en todos los casos junto con la
presencia de modificaciones neuropatolgicas similares a las de la enfermedad de
Alzheimer (Dierssen et al., 2003), y debemos aadir que en el espectro de la
discapacidad intelectual, la variabilidad entre sujetos es enorme, variabilidad que se
explicara principalmente debido a factores internos, es decir, aunque la alteracin
cromosmica sea la misma en distintos individuos, los procesos de formacin del
Dficit Neuropsicolgicos en Sndrome de Down y valoracin por Doppler Transcraneal. Marco terico.
20
desarrollo neurobiolgico son distintos en cada persona, y aunque exista una cierta
similitud entre estructuras cerebrales afectadas, no se encuentran dichas alteraciones
estructurales y funcionales en el 100% de los casos estudiados, por tanto, parece haber
un cierto capricho en los distintos procesos del neurodesarrollo.
Las caractersticas neuropsicolgicas de las personas con SD, aun tratando
sujetos en igualdad de condiciones externas, escolarizados, sometidos a los muy
efectivos programas de estimulacin precoz, etc., se observa que varan
enormemente de un sujeto a otro, los perfiles neuropsicolgicos estudiados y
comparados entre dichos sujetos muestran grandes diferencias, as, a priori, no
parecen ser las condiciones externas-ambientales las responsables directas de dicha
variacin, sino, ms bien, son las responsables de efectivamente una mejora de las
diferentes funciones cerebrales.
Las caractersticas fenotpicas se expresan en la cara, manos, pies, extremidades.
Son muy frecuentes alteraciones cardiovasculares, problemas de visin y audicin,
tono muscular afectado, un retraso mental que afecta a todas las reas intelectuales,
un envejecimiento acelerado con un porcentaje alto de personas que padecen la
sintomatologa clnica propia de la demencia tipo Alzheimer en edades relativamente
precoces (50-55 aos) (Garca-Alba & Portellano, 2004). El fenotipo de la trisoma 21
(SD) presenta dos aspectos clnicos presentes en prcticamente todos los casos: (1)
retraso mental y (2) hipotona muscular (Epstein, 2001).
La causa de la alteracin que da lugar al SD reside en el cromosoma 21, el ms
pequeo de los cromosomas que portan las clulas del ser humano y ocupa el 1,5%
del genoma humano (Sinet, 2000). Todas las clulas del organismo en su ncleo portan
23 pares de cromosomas (FCSD, 1996), es decir, 46 cromosomas. En el SD el par 21, de
los 23 que hay, tiene tres cromosomas en lugar de dos, que es lo que origina la
cromosomopata (exceso o defecto de material gentico).
Adems de la trisoma 21 existen otros tipos de trisomas mucho menos frecuentes,
como son la 13 y 18, en la mayor parte de los casos estas alteraciones son
incompatibles con la vida y se producen abortos espontneos. En estos cromosomas,
el material gentico en exceso desencadena malformaciones mayores o de mayor
gravedad que implican un mayor desorden orgnico, dado que el nmero de genes
de estos cromosomas es mucho mayor que el que porta el C21. Dadas estas
circunstancias, la incidencia en la poblacin de estas malformaciones es mucho
menor (FCSD, 1996).
Gran parte de este captulo se ha dedicado a la revisin de aquellos estudios en
los que se trata de comprender mejor cules y cmo son los dficit que afectan a las
funciones corticales (atencin, memoria, lenguaje, capacidades visoespaciales y
visoperceptivas, psicomotricidad) de las personas con SD y su relacin con las
Dficit Neuropsicolgicos en Sndrome de Down y valoracin por Doppler Transcraneal. Marco terico.
21
malformaciones o alteraciones cerebrales que hasta el momento se conocen, en su
mayora obtenidas por estudio de cerebros post mortem y/o a travs de neuroimagen.
De la misma manera, se echa en falta estudios que traten de explicar cul es la
evolucin cognitiva a lo largo de los aos en estas personas, informacin sobremanera
relevante de por s, especialmente en relacin con la demencia tipo Alzheimer, muy
frecuente en SD. Aspectos como la enorme variabilidad a nivel cognitivo entre las
personas con SD o el patrn de lateralidad no estn bien definidos por la literatura al
respecto.
En definitiva, se van a intentar exponer aquellos factores que puedan ayudar a
comprender mejor los dficit neuropsicolgicos propios de este sndrome de cara a
mejorar el proceso teraputico en sus diferentes vertientes y especialmente enfocado
al tratamiento y/o prevencin en la medida de lo posible del envejecimiento
acelerado que padecen en su mayora las personas con SD.
Tabla 1.1. Fenotipo de las personas con sndrome de Down.
Rasgos comunes
- Determinadas caractersticas fsicas como inclinacin de los ojos, cuello corto, pelo fino y liso,
etc.
- Hipotona muscular generalizada.
- Crecimiento retardado y envejecimiento prematuro.
- Discapacidad psquica.
Rasgos no comunes
- Insuficiencia inmunolgica para responder a infecciones.
- Trastornos oftalmolgicos.
- Alteraciones auditivas causadas por malformaciones y/o alto riesgo de otitis serosa.
- Cardiopata congnita.
- Disfuncin tiroidea.
- Inestabilidad atlantoaxoidea (cierta movilidad de las primeras vrtebras cervicales originada
por la laxitud de los correspondientes ligamentos).
- Cuadros neurolgicos parecidos a la enfermedad de Alzheimer.
- Infecciones del aparato respiratorio.
- Malformaciones congnitas del tracto gastrointestinal.
- Anomalas pulmonares (hipoplasia pulmonar) (Roquer, 2003).
Dficit Neuropsicolgicos en Sndrome de Down y valoracin por Doppler Transcraneal. Marco terico.
22
2. ASPECTOS GENTICOS DEL SNDROME DE DOWN
La aparicin de tres copias en lugar de dos del par cromosmico 21 (Figura 1.1) en
el proceso de fecundacin, que sera lo normal (ya comentado anteriormente) (Figura
1.2), es lo que provoca la afeccin con la aparicin de 47 cromosomas en las clulas
del organismo, es decir, la sobreexpresin de una fraccin de genes de dicho
cromosoma es la responsable de la manifestacin fenotpica propia del SD. Cuando se
produce la gnesis del individuo con los 46 cromosomas existe tericamente un
equilibrio, dicho equilibrio se fragmenta al aparecer ese cromosoma de ms. En el 99%
de los casos, el SD est asociado a una trisoma 21 (HSA21), pero tambin se puede
dar por otro tipo de trisomas de este cromosoma (Nadal, 2001).
Desde que se iniciara en la dcada de los noventa el Proyecto Genoma Humano
con el objetivo de conocer y desentraar el Genoma (conjunto de las molculas de
ADN que estn inmersas en la clula), se ha avanzado notablemente en la
investigacin biomdica, hasta tal punto que se consigui acabar hace relativamente
poco la secuenciacin del cromosoma 21 (C21), abriendo un espectacular abanico
de posibilidades con respecto al estudio gentico del SD.
Figura 1.1. Mapas cromosmicos. a) Varn sin sndrome de Down. b) Varn con sndrome de
Down.
Hattori y su grupo de investigacin llevaron a cabo la secuenciacin y
catalogacin de los genes del brazo largo (21q) del C21 (Hattori et al., 2000), se sabe
que ste es el ms pequeo de los autosomas del genoma humano, contiene dos
brazos y el centrmero, el catlogo de genes del brazo corto (21p) (Figura 1.3 y 1.4)
a b
Dficit Neuropsicolgicos en Sndrome de Down y valoracin por Doppler Transcraneal. Marco terico.
23
no parecen ser determinantes para un normal desarrollo, los estudios realizados
(delecciones o duplicaciones) no manifiestan importantes implicaciones fenotpicas
(Capone, 2001). El brazo largo (21q) (Figuras 1.3 y 1.4) contiene el resto de los genes
del C21, as, ms especficamente detallado, el fenotipo del SD es una directa
consecuencia del desequilibrio en la dosis gnica en el 21q.
23 23 23 23
23 23
23 23
46 46
46 46 46 46
46 46 46 46 464646 46
Padres
Gametos
1 clula
1 divisin celular
2 divisin
3 d.
Figura 1.2. Mapa cromosmico sin patologa.
El cromosoma 21 est formado por 33,5 millones de pares de bases en el brazo
largo y 285 mil en su brazo corto. Se crea que poda contener entre 250 y 400 genes
(Nadal, 2000), otros autores apuntaban a cantidades ms pequeas como 225 genes
(Hattori et al., 2000) junto con 59 pseudogenes, hoy sabemos que porta muchos ms
de 300 genes (Lyle, Gehring, Neergaard-Henrichesen, Deutsch & Antonarakis, 2004), de
los cuales entre 110 y 150 parecen expresarse en el cerebro y mdula espinal de los
70.000 a 100.000 que se estima actualmente que contiene el genoma humano
(Capone, 2001). A pesar de esto, se sabe todava poco sobre el mecanismo por el
cual aumenta la copia del C21 (Capone, 2001) y mucho menos sobre las funciones de
dichos genes, no olvidemos que hay que analizarlos de forma global, es decir, en
relacin con otros genes, pues se estima que entre un 50% y un 65% de todo el
catlogo de genes del genoma humano participan en el desarrollo del sistema
Dficit Neuropsicolgicos en Sndrome de Down y valoracin por Doppler Transcraneal. Marco terico.
24
nervioso central (Rosemberg, 1997) y se puede considerar al C21 un cromosoma pobre
si lo comparamos con otros como el C22 en el cual han sido identificados 545 genes
en las 33.4 Mb, ambos cromosomas representan el 2% del genoma humano (Hattori et
al., 2000). Con respecto a lo anteriormente citado, se ha planteado que el C21 es una
especie de desierto, por el hecho de aparecer pocos genes en relacin a su
tamao.
Llama especialmente la atencin el pequeo nmero de genes ubicados en su
interior comparado con otros cromosomas; as, los cromosomas 21 y 22 son de
tamaos parecidos, pero cada uno de ellos porta cantidades de genes muy distintas.
Sabemos que el C21 tiene en su interior muchos menos genes que el C22, esta
cantidad pequea en relacin con su tamao podra explicar la mayor viabillidad y
compatibilidad con la vida de los nacidos con trisoma en el par 21. As, otras
patologas genticas en otros cromosomas son incompatibles con la vida, debido en
principio a que estos cromosomas tienen una mayor cantidad de genes y el
desequilibrio ocasionado es mayor.
El catlogo de genes derivados de la secuenciacin completa del C21
proporciona a los investigadores una plantilla para determinar las posibles variaciones
en el conjunto de genes candidatos que afectan al desarrollo del SD.
El estudio del anlisis gentico de las diferentes trisomas y las correlaciones
fenotipo-genotipo han originado dos vertientes cientficas, planteando dos modelos:
(1) se plantea que el fenotipo en el SD no es fruto de la sobreexpresin de los genes
del C21, sino que ms bien se origina por el desequilibrio que produce la presencia de
un exceso de material gentico durante el desarrollo (Shapiro, 2000) y (2) el otro
enfoque plantea que dicha sobreexpresin, en este caso de cada uno de los genes
del C21, es a nivel individual y de forma directa responsable de cada una de las
manifestaciones clnicas del fenotipo en el SD (Nadal & Estivil, 2001).
La gran variabilidad que se observa en todos los aspectos entre las personas con
SD, especialmente en las funciones intelectuales y el dao cerebral ocasionado por
dicho sndrome, es enorme y podra estar determinada por el hecho de que cada
individuo tiene una capa gentica particular, y muy posiblemente los diversos
aspectos genticos estn determinados a proporcionar dicha variabilidad. Dichos
aspectos, cuya presencia o ausencia tienen un trasfondo gentico y una influencia
ambiental, pueden ser susceptibles a intervenciones que mejoren las consecuencias
fenotpicas. Las diferentes combinaciones de alelos de los genes del C21 pueden tener
diferentes efectos cuando se presentan tres copias (Reeves, Baxter & Richtsmeier,
2001).
En el campo de la gentica, los esfuerzos en investigacin se han centrado en
tratar de correlacionar el genotipo, es decir, el contenido gentico del C21 y sus
Dficit Neuropsicolgicos en Sndrome de Down y valoracin por Doppler Transcraneal. Marco terico.
25
manifestaciones fenotpicas. La gentica molecular, la citogentica y la clnica se han
unido para resolver las correlaciones genotipo-fenotipo. Desde la dcada de los
setenta se est estudiando al C21 en busca de la descripcin de los genes que lo
componen, el estudio de las partes de dicho cromosoma y su relevancia en el
sndrome que nos ocupa. Al respecto, las primeras descripciones ofrecan datos como
que la parte distal de dicho cromosoma en trisoma era indispensable para producir el
fenotipo del SD y que las partes ms proximales igualmente en trisoma eran
responsables de diversas alteraciones clnicas (Aula, Leisti & Koskull, 1973). Uno de los
primeros casos en el intento por establecer dicha correlacin propuso que la parte
distal en trisoma era indispensable para producir el fenotipo del SD (Aula et al., 1973),
ms tarde se propuso que la banda 21q22 (Figura 1.3 y 1.4) en trisoma era patognica
en el SD y se la denomin regin crtica del sndrome de Down (RCSD) o Down
syndrome critical region (DSCR) (Niebuhr, 1974). Dicha zona pertenece evidentemente
al C21 humano y cuando aparece con tres copias parece ser la responsable de
muchos de los rasgos de las personas con SD, incluyendo la discapacidad intelectual.
Desde que Niebuhr hiciera estas propuestas se ha avanzado mucho, especialmente
en la ltima dcada. Posteriormente, se postul la idea de que la regin crtica entre
los marcadores D21S13 y D21S58 poda quedar excluida de la contribucin al fenotipo
final del SD (McCornick, Schinzel, Petersen, Stetten, Driscoll, 1989), pero lo realmente
importante era que la regin que contribua al fenotipo era la comprendida entre el
marcador D21S55 y el telmero. Aos ms tarde se describe el primer mapa fenotpico
del C21 de personas con trisoma parcial, reafirmando la importancia de dicha regin,
definindola entre los marcadores D21S55 y el marcador MX1 (Delabar et al., 1993).
Posteriormente, en estudios realizados con trisomas parciales, se postul que deba de
haber una aportacin considerable de genes externos a la regin crtica al fenotipo
del SD (Koremberg et al., 1994). Por ltimo resear que el brazo corto del HSA21 no
tiene ninguna consecuencia fenotpica (Nadal & Estivil, 2001).
En la RCSD se encuentra el gen DYRK1A, especficamente en el cromosoma
21q22.2, sobrexpresado en el SD (Quimera et al., 1996), un gen especialmente
importante por su muy posible relevancia en el desarrollo neurobiolgico en el SD,
decimos posible pues no se sabe con exactitud qu funcin cumple la protena que
surge de la expresin de este gen, pero desde luego esta banda cromosmica es
considerada crtica (Moreira, El-Hani & Gusmao, 2000).
Dado que existe un exceso de dosis gnica, el objetivo principal ser analizar
cmo ese exceso -al mediar con el ambiente- influye en el desarrollo y, ms en
concreto, en el neurodesarrollo, entendiendo mejor las consecuencias ltimas en las
que se traducen estas alteraciones, las cognitivas.
Dficit Neuropsicolgicos en Sndrome de Down y valoracin por Doppler Transcraneal. Marco terico.
26
p
13
21
22.1
22.2
22.3
q
HSA21
APP
SOD1
DSCR1
AML1
DYRK1A
ERG
D21S3
MX2
MX1
1211.2
11.1
11.
11.
Figura 1.3. Representacin de algunas regiones del cromosoma 21.
23 23 23 23
23 22
47 47
47 47 47 47
47 47 47 47 474747 47
Padres
Gametos
1 clula
1 divisin celular
2 divisin
3 d.
24
47No viable
Figura 1.4. Mapa cromosmico en trisoma regular. La primera clula del hijo/a tiene 47 cromosomas.
Dficit Neuropsicolgicos en Sndrome de Down y valoracin por Doppler Transcraneal. Marco terico.
27
2.1 TIPOS DE TRISOMAS
Tres son los tipos de trisomas que originan el SD: la trisoma total (trisoma primaria o
regular) aproximadamente el 93-96% de los casos, mucho menos frecuente es la
presencia en mosaicismo de trisoma regular (2-4%) y la trisoma por translocacin
(Robertsoniana o no Robertsoniana) (2-4%).
2.1.1 TRISOMA REGULAR
Se origina como consecuencia de la no disyuncin (no separacin) del par 21 al
formarse el gameto masculino o femenino, o bien en la primera divisin celular
posterior a la fecundacin.
El embrin se forma a partir de una primera clula, dicha clula contiene tres
cromosomas del par 21, consecuentemente este cromosoma extra estar presente en
todas las clulas del organismo (FCSD, 1996).
Esta trisoma se produce por errores en la segregacin equitativa de los
cromosomas en la divisin meitica. Dicha segregacin desigual se llama no
disyuncin, lo origina que las clulas descendientes de esta clula germinal (paterna
o materna) aadan dos copias del C21 en lugar de una; as, una vez que los dos
gametos se han unido para formar el embrin, se produce la trisoma, apareciendo los
47 cromosomas en todas las clulas del organismo.
La no-disyuncin se da con mayor frecuencia en las clulas germinales femeninas
que en las masculinas, de forma que la trisoma es principalmente de origen materno
(Antonarakis, Petersen, McInnis & Adelsberger, 1992).
2.1.2 MOSAICISMO O TRISOMA PARCIAL
En la alteracin descrita anteriormente, la disfuncin se originaba en la primera
clula, en el mosaicismo se da en la segunda o en la tercera clula (FCSD, 1996). As, el
embrin creado resulta de la divisin simultnea de clulas normales y de clulas con
carga extra del par 21 y dependiendo de en qu clula se d la disfuncin, habr
mayor o menor afeccin; dicho de otra manera, en el mosaicismo la dotacin
cromosmica no es la mxima en todas las clulas de un mismo individuo. Existirn en
un mismo individuo dos poblaciones celulares, clulas con 46 y con 47 cromosomas.
Las personas con trisoma parcial parecen tener un desarrollo no tan afectado como
en otras trisomas, resulta lgico dado que el nmero de clulas normales es ms
numeroso que en la trisoma regular, mejor dicho, posee clulas normales y la trisoma
regular no.
Dficit Neuropsicolgicos en Sndrome de Down y valoracin por Doppler Transcraneal. Marco terico.
28
Este tipo de trisoma puede darse por una no-disyuncin meitica o mittica. La
no-disyuncin meitica se da poco tiempo despus de la fecundacin, as,
aparecern dos tipos de clulas. En la no-disyuncin mittica el cromosoma extra de
una clula se pierde poco despus de la fecundacin; segn parece, un alto
porcentaje del mosaicismo identificado fenotipicamente tiene un origen mittico en
un 20 % de los casos (Nadal, 2000; Richards, 1974).
Se debe resaltar la gran variabilidad del fenotipo en el mosaicismo, que puede ir
desde casos tpicos de SD a casos con pequeos dimorfismos, curiosamente no se han
descrito casos de mosaicismo con defectos cardiacos de naturaleza congnita (Kohn,
Taysi, Atkins & Mellman, 1970).
El anlisis molecular de este tipo de trisoma ha permitido la definicin de regiones
del C21 asociadas a determinados aspectos fenotpicos del SD, determinados genes
han de ser los responsables directos de esos aspectos clnicos (Nadal, 2000). Es
importante poder establecer correlaciones entre el fenotipo y el genotipo, y conseguir
definir la aportacin de cada gen al fenotipo.
23 23 23 23
23
4 6
46 46
46 46 47 47
46 46 46 46 4747
Padres
Gametos
1 clula
1 divisin celular
2 divisin
3 d.
23
No viable
Figura 1.5. Mapa cromosmico en mosaicismo.
Dficit Neuropsicolgicos en Sndrome de Down y valoracin por Doppler Transcraneal. Marco terico.
29
2.1.3 TRANSLOCACIN
Las translocaciones suponen la separacin de un fragmento de ADN de un
cromosoma y su posterior unin a otro cromosoma (Del Abril et al., 2001). Aqu el C21
extra o parte de l est adherido a otro cromosoma, que normalmente suele ser el 14
(FCSD, 1996). Las translocaciones pueden dividirse en Robertsonianas (TR) y no
Robertsonianas (TnR). En las TR existe una fusin de los brazos largos a nivel del
centrmero o de los brazos cortos (Nadal, 2000).
Aproximadamente el 50% de las TR que aparecen en el SD entre el C21 y un
cromosoma del grupo D (13, 14 15) son de origen familiar (Giraud & Mattei, 1975). Las
TnR pueden ser de dos tipos: las recprocas o en equilibrio del C21, en las que se
produce un intercambio de material entre el C21 y cualquier otro cromosoma,
autosoma o cromosoma sexual; estas translocaciones pueden no tener consecuencias
fenotpicas. Al transmitir las translocaciones recprocas a la descendencia es cuando
existe riesgo de originar un desequilibrio cromosmico (Nadal, 2000).
21 14 21 14
Padres
No viable S. de Down
Figura 1.6. Mapa cromosmico con uno de los padres que porta una translocacin entre los cromosomas 14 y 21.
Dficit Neuropsicolgicos en Sndrome de Down y valoracin por Doppler Transcraneal. Marco terico.
30
El C21 extra, o parte de l, est adherido a otro cromosoma, frecuentemente al
14. En una tercera parte aproximadamente de los casos con translocacin, uno de los
progenitores es portador de la anomala.
En este caso, ser portador implica un defecto en la arquitectura cromosmica,
pero no implica presencia de material gentico de ms, es decir, no presenta el
sndrome. El portador puede formar gametos con material gentico de ms, lo que
originara la trisoma unindose con otro gameto normal (FCSD, 1996).
2.2 MODELOS ANIMALES
El objetivo bsico de la experimentacin animal y la creacin de modelos
animales de estudio permite a la comunidad cientfica abordar el estudio de las
conexiones entre genes y conducta de forma rigurosa, donde el fenotipo est
restringido a un determinado tipo de conducta y donde se pueda desentraar hasta
lmites insospechados la influencia de alelos concretos. Actualmente en investigacin
es posible descubrir mutaciones espontneas de genes concretos o inducirlas
artificialmente con el objetivo de intentar conseguir explicaciones de los principios
generales que gobiernan el comportamiento normal.
La experimentacin con animales se centra en crear modelos lo ms similares
posible al humano; aunque ningn animal mantiene exactamente las caractersticas
como las enfermedades que padece el hombre ni el desarrollo de ste, podemos
acercarnos mucho o utilizar estructuras lo ms parecidas a las del hombre,
lgicamente los mamferos son los que ms se asemejan.
Si encontramos modelos animales que guarden significativas similitudes genticas
e identificamos las secuencias de ADN en dichos modelos, podremos hacer
predicciones con respecto al hombre. Para este proceso, se tratara por ejemplo de
producir un exceso de la dosis gnica en el animal y observar las consecuencias de
dicho exceso. En el caso del estudio del SD, el ratn trismico es el ms parecido al
hombre, por cuanto mantiene la porcin del cromosoma 16 (en trisoma) que interesa
estudiar, es decir, la ortloga con respecto al C21 (Figura 1.8).
Dentro de los mamferos, el ratn es el animal de estudio por excelencia, tanto por
su facilidad de acceso y manejo como la similitud a nivel neurobiolgico en cuanto a
estructura y funcin. A este respecto, el C22 del chimpanc se ha observado con un
alto grado de similitud con respecto al C21 humano, pero no su manejo en laboratorio
para la investigacin.
Entre los genomas de las diferentes especies animales, existen evidentemente
diferencias, pero tambin analogas que nos informan de la existencia de la
conservacin de secuencias de ADN a lo largo de la evolucin, de tal forma que
Dficit Neuropsicolgicos en Sndrome de Down y valoracin por Doppler Transcraneal. Marco terico.
31
podemos encontrar las funciones concretas de determinados genes estudiando esas
similitudes en dichos modelos. En el caso del ratn el nmero de genes homlogos con
el humano es muy alto, razn principal para el estudio de dicha especie.
Dentro de las estrategias que se realizan en investigacin podemos destacar la
generacin de ratones con una copia extra (parcial o completa) del cromosoma 16
(MMU16) parecido al HSA21 (Dierssen et al., 2003), pero no es homlogo, es ms largo
(Nadal, 2000), mostrando manifestaciones frecuentes del SD, incluyendo aspectos
neurolgicos (Epstein, 1986; Moreira et al., 2000).
p
HSA16
21
22.1
22.2
22.3
q APPSOD1
DSCR1
AML1
DYRK1A
ERG
D21S3
MX2
MX1
12
11.2
11.111.
11.
HSA21
MMU16
HSA22
HSA8
HSA3
AppSod1GartIfnarDscr1Gas-4Dyrk1ACbrPcp-4ErgEts2Hmgl4Mx
13
Figura 1.7. Representacin de las regiones del C21humano (HSA21) y del C16 de ratn (MMU16).
Produciendo una dosis extra en el ratn del cromosoma 16 se ha observado dficit
de aprendizaje y memoria (Reeves et al., 1995). El fenotipo presenta algunas
caractersticas que no son propias del SD (Nadal, 2000). Pero no solamente se estudia
el cromosoma 16 del ratn, tambin existen otros dos cromosomas que son objeto de
estudio, aunque en menor medida, el cromosoma 17 (MMU17) y el cromosoma 10
(MMU10), la razn por la que se estudian estos tres cromosomas es porque las zonas
Dficit Neuropsicolgicos en Sndrome de Down y valoracin por Doppler Transcraneal. Marco terico.
32
ortlogas entre ratn y humano comprenden los 291 genes comunes entre ambos.
Dentro de los diferentes mtodos que se utilizan para estudiar las alteraciones
genticas en animales, especialmente en modelos murinos, hay uno que se emplea
frecuentemente, que es el ratn trismico Ts65Dn (Davisson, Sclunidt & Akesen, 1990), el
cual presenta una regin cromosmica homloga al SD humano y ambos coinciden
en determinadas alteraciones cognitivas y cerebrales (Holtman et al., 1996). Su carga
cromosmica es de 41 cromosomas en lugar de 40, tiene la ventaja de que posee una
vida larga y contiene en trisoma el segmento distal del MMU16, as, contiene desde
Gabpa hasta Tmprss2 (Dierssen et al., 2003). Con dicho modelo animal, se ha
observado que las alteraciones neuroanatomopatolgicas de dicho ratn son similares
a las observadas en el humano SD (Kaufman & Moser, 2000), presentando volmenes
significativamente reducidos de las capas granular interna y de la capa molecular del
cerebelo. A pesar de estas caractersticas, en el ratn, a nivel estructural del cerebelo,
no se han encontrado alteraciones en todos los test que se utilizaron para evaluar los
posibles dficit motores consecuentes al dao cerebelar. La reduccin encontrada en
este modelo, con respecto a los cambios cerebelares, parece predecir a priori una
analoga patolgica para el humano; as, los autores plantean la existencia de una
regin de genes en el C21 que afectan al desarrollo cerebelar en SD, delimitada a un
determinado subgrupo de genes, cuyos genes ortlogos estn en desequilibrio en el
ratn Ts65Dn, planteando una de las primeras localizaciones de genes que afectan al
fenotipo neuroanatmico en el SD (Baxter, Moran, Richtsmeier, Troncoso & Reeves,
2000). Sin embargo, cuando analizaron el volumen de forma generalizada del cerebro
excluyendo el cerebelo, no encontraron datos homlogos al humano, no parece que
este modelo de ratn presente las mismas reducciones a nivel cortical que en el
hombre. Una aportacin importante de dicho estudio fue la determinacin de que el
ratn Ts65Dn es trismico pero slo para un pequeo subgrupo de genes presentes en
el HSA21 humano y la delimitacin de una regin del HSA21 humano que contiene uno
o varios genes responsables del fenotipo cerebelar en el SD. En estudios con ratones
Ts65Dn con trisoma correspondiente a una regin crtica (21q21-22.3), manifestaron
dficit en el aprendizaje de tareas complejas que implican la activacin e integracin
de informacin visoespacial (Reeves et al., 1995).
Entre las caractersticas fenotpicas cognitivas de estos ratones se ha observado
dficit en memoria de trabajo y memoria reciente (Escorihuela et al., 1995). Otros
rasgos fenotpicos que presenta este ratn comunes al humano en trisoma son la
infertilidad masculina, anomalas craneofaciales, alteraciones del metabolismo en
cambio, no as la patologa cardiaca congnita que no es un rasgo que presente el
ratn (Dierssen et al., 2001). En ratones se pueden llevar a cabo estudios que en
humanos evidentemente no pueden realizarse, as por ejemplo, se puede observar la
Dficit Neuropsicolgicos en Sndrome de Down y valoracin por Doppler Transcraneal. Marco terico.
33
influencia sobre los circuitos cerebrales y los patrones de conducta de un ambiente
enriquecido y las consecuencias de la privacin de dicho ambiente. Dicha exposicin
en etapas tempranas ejerce un efecto positivo sobre la conducta y sobre la estructura
(cerebro), los principales cambios observados con respecto a la estructura aparecen
como un incremento sobre la arborizacin dendrtica y el nmero de espinas (Globos,
Rosenzweig, Bennet & Diamont, 1973). Al respecto, un hallazgo significativo es el
encontrado por Dierssen et al, que estudia la influencia de un ambiente enriquecido
sobre la microestructura de la corteza cerebral frontal del ratn Ts65Dn, en concreto
sobre las clulas piramidales y las espinas dendrticas, encontraron que dicha
influencia ambiental s produca un cierto efecto sobre las neuronas en los sujetos
control, no as en los ratones trismicos, sugiriendo que la mecnica que gestiona el
proceso madurativo de los circuitos neurales est afectado por la trisoma (Dierssen et
al., 2003) y muy probablemente estos cambios afecten a la funcionalidad cortical,
tanto a nivel celular como a nivel de sistemas (Dierssen et al., 2003; Jacobs et al., 2001).
Se ha tratado en diversas investigaciones de buscar los genes que producen las
alteraciones motoras y de memoria en modelos animales. Los genes especficos
responsables de estas alteraciones no estn an definidos.
2.2.1 EL GEN DYRK1A
Uno de los genes ms estudiados ha sido y es el gen DYRK1A, presente en el
cromosoma 21 (21q22.2), ms especficamente en la regin crtica del sndrome de
Down (zona esencial del C21, que siendo triplicada produce los rasgos ms
caractersticos del SD) y como consecuencia de la triplicacin cromosmica este gen
se encuentra sobreexpresado.
El Dyrk1A es homlogo al gen minibrain (mnb) de la mosca de la fruta (drosophila
melanogaster). Parece ser que dicho gen tiene secretos que pueden revelar
alteraciones en el SD a nivel neurobiolgico, se le considera como un modelo
excelente para encontrar explicaciones sobre las alteraciones neurobiolgicas en el
SD. El MNB consta de una unidad de transcripcin que produce una nueva familia de
protein-kinasas y parece expresarse en las regiones ms afectadas por las
neuropatologas del SD, es decir, corteza cerebral, hipocampo y cerebelo (Hmmerle
et al., 2004).
Para conocer cmo afecta en el SD este gen, se han realizado estudios de tipo
gentipo clonando dicho gen en la drosophila y en ratones. Al respecto, los resultados
de diversas investigaciones no hacen ms que sugerir que la dosis alterada del mnb
est asociada con un neurodesarrollo defectuoso en moscas, ratones y muy
posiblemente en humanos, representando una importante participacin en la
Dficit Neuropsicolgicos en Sndrome de Down y valoracin por Doppler Transcraneal. Marco terico.
34
patologa molecular del SD (Smith & Rubin, 1997). Resultados de laboratorio con
modelos murinos transpoligenticos y estudios de habilidades cognitivas proponen que
la regin 152F7 jugaba un papel crucial en el deterioro cognitivo apoyando la hiptesis
antes mencionada de la implicacin del gen Dyrk1A y que otras regiones
cromosmicas pertenecientes al DCR1 (Down Minimal Chromosomal Region) pueden
estar involucradas en funciones cognitivas especficas (Chabert et al., 2004).
La mutacin en la mosca drosophila produce en dichos animales una reduccin
en ambos lbulos pticos y en el cerebro central, exhibiendo dficit en aprendizaje e
hipoactividad, en diversos estudios se observ que al mutar dicho gen se originaban
alteraciones de memoria, dficit motores y reduccin del tamao cerebral (Tejedor et
al., 1995). Esto ltimo junto con la disminucin del nmero de neuronas est apoyado
por otras investigaciones en las que se planteaba que alelos dismrficos del gen mnb
en la mosca de la fruta producan dichas alteraciones junto con los ya mencionados
dficit de memoria y aprendizaje (Smith & Rubin, 1997). Igualmente el mnb es
expresado en el desarrollo de los neuroblastos en la Drosophila (Tejedor et al., 1995),
pero parece ser que esta expresin tiene niveles superiores en el ratn en el crtex
cerebral, cerebelo, hipocampo, lbulos olfatorios y algunos ncleos hipotalmicos
(Guirema et al., 1996), coincidiendo con las zonas que se encuentran afectadas en
personas con SD, se puede concluir en consecuencia de lo expuesto que: relativo a lo
obtenido con la drosophila la dosis correcta del gen mnb es determinante para un
desarrollo ptimo del sistema nervioso (Smith & Rubin, 1997), jugando un papel
determinante durante la neurognesis postembrionaria regulando el nmero de
distintos tipos de clulas neuronales (Tejedor et al., 1995).
En modelos transgnicos, los ratones manifiestan un retraso en la maduracin
crneo-caudal con consecuencias funcionales en el desarrollo neuromotor e
igualmente alteraciones en la adquisicin de destrezas motoras e hiperactividad,
mantenindose hasta la edad adulta (Altafaj et al., 2001). Recientes investigaciones
han propuesto incluso que el gen Dyrk1A puede estar implicado en el desarrollo de la
arborizacin dendrtica (Hmmerle et al., 2003a).
La experimentacin con animales, en concreto con ratones, el gen Dyrk1A puede
variar con respecto a la dosis que se manipula de dicho gen. En laboratorio se
producen dos situaciones: (1) en la que se produce un exceso de dicho gen, es decir,
una sobredosis, que es precisamente lo que ocurre en el SD, ocasionando como
hemos visto una serie de alteraciones a nivel neurobiolgico y neuropsicolgico y (2)
en la que la dosis es deficitaria, en esta ltima si la dosis del gen es nula el ratn no
tiene posibilidades de sobrevivir, si la inactivacin es de slo un alelo, el ratn nace
con vida aunque con una cierta fragilidad (Fotaki et al., 2002). As, la dosis con la que
juguemos en laboratorio tiene diferentes consecuencias sobre el neurodesarrollo.
Dficit Neuropsicolgicos en Sndrome de Down y valoracin por Doppler Transcraneal. Marco terico.
35
Recientes investigaciones clonando el gen mnb en la drosophila plantean que los
sujetos de estudio mutados presentan una importante reduccin del tamao de
determinadas zonas del cerebro, un cierto grado de degeneracin en el desarrollo
tardo y dficit de memoria y del aprendizaje (Fischbach & Heisenberg, 1984;
Hmmerle et al., 2003b, 2004; Tejedor et al., 1995;). Cada da parece ms claro el
papel del mnb en determinadas funciones en el proceso del desarrollo del cerebro,
ms especficamente en la neurognesis en edades precoces y en la diferenciacin
neuronal en el desarrollo tardo (Hmmerle et al., 2003a, 2003b, 2004).
Pero el campo de la investigacin acorrala ms certeramente al mnb en la
incansable bsqueda de su implicacin en la neurognesis en el SD; con el fin de
conocer ms sobre el papel de este gen sobreexpresado, se intent observar si tena
algn efecto sobre la muerte celular en moscas en etapas postembrionarias del
cerebro, los resultados muestran que la sobreexpresin del gen mnb tiene una clara
influencia en etapas proliferativas del cerebro, produciendo un claro aumento de la
muerte neuronal (Hmmerle et al, 2004). Asimismo, tambin se ha sugerido el papel del
mnb sobre el desarrollo del rbol dendrtico (Hmmerle et al., 2004), al respecto, es
abundante la literatura sobre la patologa en SD de la estructura dendrtica
especialmente en corteza y cerebelo (Becker, Mito, Takashima & Onodera, 1991; Bersu,
Ahmad, Schwei & Baas, 1998; Coyle, Oster-Granite & Gearhar, 1986; Hmmerle et al.,
2004).
En conclusin, aunque de forma temporal, la investigacin al respecto es
imparable y cada da se avanza un poco ms en el campo de la gentica, podemos
decir que cada da es ms claro y evidente el papel que juegan determinados genes
en el humano gracias al estudio de los homlogos y ortlogos en modelos animales
(ratn y mosca principalmente), y ms en concreto, el papel que juegan
determinados genes en el neurodesarrollo y, consecuentemente, su repercusin en el
espectro cognitivo y cmo afecta a dicho neurodesarrollo una dosis anormal de
dichos genes, como es el caso del SD. De cualquier forma, queda todava mucho por
investigar hasta llegar a conocer los precisos mecanismos moleculares responsables
del complejo fenotipo SD.
Dficit Neuropsicolgicos en Sndrome de Down y valoracin por Doppler Transcraneal. Marco terico.
36
3. BASES NEUROBIOLGICAS DEL SNDROME DE DOWN
La primera descripcin neuropatolgica en personas con SD fue realizada por
Fraser y Mitchel en el ao 1876 (Fraser & Mitchel, 1876). Mucho se ha avanzado desde
entonces con respecto al conocimiento del cerebro, en cuanto a estructura y
funcionalidad.
Desde la ptica fisiolgica, el cerebro de un nio con SD tiene como
consecuencia del trastorno congnito una serie de alteraciones a nivel
morfofuncional, causantes de un dficit cognitivo localizado en cualquiera de sus
aspectos neuropsicolgicos: disminucin del nmero total de neuronas que se
extienden a determinadas zonas de corteza, anomalas subcelulares en las neuronas y
alteraciones en la comunicacin funcional del sistema interneural (Flrez, 1994). Estos
factores nos dan una idea de cmo estarn afectadas las distintas funciones
cognitivas. Dicho de otra forma, las consecuencias neurobiolgicas de la deficiencia
congnita incluyen una variedad de alteraciones anatmicas estructurales,
histolgicas y bioqumicas que evidentemente desembocan en la deficiencia psquica
propia de las personas con SD.
Los primeros estudios respecto a la estructura del cerebro y sus posibles
alteraciones se realizaban con cerebros post mortem, pero desde hace tiempo las
modernas tcnicas de neuroimagen nos desvelan cada da con ms claridad y mayor
precisin cmo es el mapa estructural y funcional del cerebro. Los resultados obtenidos
en aqullos son consistentes con los estudios volumtricos obtenidos por neuroimagen.
3.1 NEUROANATOMA
3.1.1 MACROESTRUCTURAL
Los datos embriolgicos nos dicen que no parecen existir anormalidades
neuropatolgicas en cerebros fetales en SD (Pinter et al., 2001a), aunque al respecto
no parece haber un gran acuerdo. Dierssen s asume que existen ciertas alteraciones
en cerebros fetales apreciando una cierta reduccin de corteza en cuanto al grosor,
una laminacin alterada y la densidad sinptica reducida (Dierssen et al., 2003).
Igualmente Flrez manifiesta que existe cierta falta de frecuencia a la hora de
encontrar patologa cerebral a nivel macroscpico en el nacimiento (Flrez, 1994;
Kemper, 1991), pero a medida que el nio crece y el cerebro se desarrolla las
anomalas estructurales y funcionales se hacen ms evidentes en los primeros meses y
aos de vida.
Dficit Neuropsicolgicos en Sndrome de Down y valoracin por Doppler Transcraneal. Marco terico.
37
En el nacimiento, el peso del cerebro suele ser normal, si bien segn se desarrolla
el nio, su crecimiento es en menor proporcin con respecto al crecimiento de un
cerebro sin patologa. Tras la poca media de lactancia se encuentra una reduccin
de un 30-50% respecto a los nios normales (Wisniewski, 1990), de forma general, el
crecimiento del cerebro parece normal hasta el quinto o sexto mes de vida postnatal,
tras un tiempo el enlentecimiento (alrededor del ao) es aparente (Capone, 2001).
El dimetro cerebral anteroposterior es menor debido a la reduccin de los lbulos
frontales y aplanamiento de zonas occipitales, son caractersticas que se encuentran
de forma generalizada (Capone, 2001). As, esta afeccin en los lbulos frontales
(Jeringart et al., 1993) y las deficiencias y alteraciones dendrticas podran afectar a las
funciones ejecutivas (Dierssen et al., 2003), al respecto, tenemos sobrada informacin
de que las personas SD presentan diferencias con respecto a las personas sin SD en la
capacidad de inhibir determinadas conductas, en el proceso de planificacin de las
oportunas estrategias a desarrollar es muy sutil y no menos importante, su grado de
atencin es claramente deficiente en muchos aspectos, como as veremos ms
adelante, actividades que dependen en buena parte del crtex prefrontal, una de las
principales regiones de las cortezas asociativas multimodales, la corteza asociativa
prefrontal, asociada a funciones como la capacidad de entendimiento y la
capacidad de previsin.
El volumen del cerebro es menor con respecto a la normalidad de forma
generalizada (Baxter et al., 2000; Raz et al., 1995). Estudios recientes, aunque con
muestras muy pequeas, sealaban cmo la mitad de los sujetos estudiados tenan
encfalos ms pequeos que los sujetos control (Sim et al., 2004). Especficamente,
parece ser debido a la reduccin de los volmenes de la sustancia blanca (SB) y
sustancia gris (SG) (Pinter et al., 2001a). Los volmenes de SG subcortical y parietal y la
SB temporal parecen ser normales (Pinter et al., 2001a). Es importante sealar la
preservacin de SG del lbulo parietal, pues los estudios neuropsicolgicos revelan
cierto dominio en el procesamiento visoespacial incluyendo memoria a corto plazo
visoespacial en personas con SD (Jarrold, Baddeley & Hewes, 1999; Pinter et al., 2001a;
Silverstein, Legutki, Friedman & Takayama,1982; Wang & Bellugi, 1994); teniendo en
cuenta que la neuroimagen funcional ha revelado activacin bilateral en lbulo
parietal en tareas de memoria a corto plazo visoespacial (Jonides et al., 1993), se
encuentra una correlacin positiva entre preservacin de estructura y funcin.
La tecnologa no deja de aportarnos nuevas posibilidades y esto junto con el
inters de los investigadores hace que cada da conozcamos ms profundamente la
patologa cerebral. Recientemente se han descrito los cambios (reducciones) en la SG
cortical de adultos con SD sin demencia que acontecen con la edad como
reduccin, de forma regional, en corteza parietal bilateral (principalmente en zonas
Dficit Neuropsicolgicos en Sndrome de Down y valoracin por Doppler Transcraneal. Marco terico.
38
inferiores), en crtex bilateral frontal con predomio del lado izquierdo (especialmente
la circunvolucin frontal media), el crtex occipital izquierdo (especialmente el crtex
lingual), circunvolucin postcentral izquierda y precentral derecha y corteza
parahipocmpica derecha (Teipel et al., 2004). De la misma manera, encontraron
estructuras donde la SG estaba preservada, aun a pesar del envejecimiento, como los
ncleos subcorticales, regiones periventriculares, la superficie basal del cerebro
(orbifrontal bilateral y temporal anterior) y circunvolucin cingulada anterior (Teipel et
al., 2004).
Estructuras como el tronco cerebral y cerebelo hacia los cinco aos se ha
encontrado que son ms pequeos (Wisniesky, 1990). En el caso del cerebelo, la
reduccin del volumen es aparente ya a los 16 meses de edad (Crome, 1966); dicha
alteracin parece surgir durante el desarrollo y se encuentra en torno al 50% de los
sujetos (Dierssen et al., 2003).
En el 50% de los casos estudiados aparece una reduccin de los lbulos
temporales (Dierssen et al., 2003) y entre un 33% y un 50% de sujetos, segn estudios, se
ha encontrado estrechamiento de la circunvolucin temporal superior (CTS), sta
significativamente ms pequea en nios (Pinter et al., 2001a), aunque esto requiere
cierta matizacin: hasta el momento se asuma que la CTS era ms pequea
significativamente con respecto a los nios o adultos normativos, pero estudios
recientes exponen que el tamao de los lbulos temporales no es tan reducido como
pareca; de hecho, encontraron volmenes de SB temporal equilibrados, en concreto,
respecto a la CTS no encontraron una diferencia significativa de los controles, pero si
enfocamos nuestra atencin en la SB de dicha circunvolucin, s que se encuentran
volmenes reducidos (Pinter et al., 2001a), de tal manera que la estrechez que se ha
descrito hasta el momento de la CTS puede ser debida a la reduccin de la SB. As,
puede ser que los trastornos de lenguaje en parte respondan a esta reduccin de SB.
Zonas temporoparietales posteriores y circunvolucin frontal inferior, centros
importantes del control del lenguaje, se han observado con ciertos grados de atrofia
(Perera, 1995).
En estudios volumtricos, no se encontraron patrones anormales de asimetra
cerebral en hemisferios cerebelosos, lbulo frontal, parietal, temporal u occipital,
tampoco se encontr dicha anormalidad en la CFS o regiones subcorticales (Pinter et
al., 2001a).
Estructuras como los cuerpos mamilares se han observado con una cierta
reduccin de masa ceflica (Raz et al., 1995). Parece haber una disminucin ms
acentuada en las circunvoluciones del hemisferio izquierdo (HI) que las del hemisferio
derecho (HD) y reduccin de las circunvoluciones secundarias.
Dficit Neuropsicolgicos en Sndrome de Down y valoracin por Doppler Transcraneal. Marco terico.
39
La neuroimagen estructural ha descrito reducciones globales de los hemisferios
cerebrales, los hemisferios cerebelosos, hipocampo y la circunvolucin
parahipocmpica, esta ltima sorprendentemente aumentada de tamao (Raz et al.,
1995).
Con respecto al hipocampo, presenta volmenes significativamente ms
pequeos en torno al 50% de los sujetos (Dierssen et al., 2003), visto ya en nios. Los
cambios observados en adultos en esta estructura parecen ser ms bien debido a las
alteraciones en el desarrollo temprano que a los cambios neurodegenerativos, al
estudiar la amgdala, los tamaos parecan ser normales (Pinter et al., 2001b). En este
sentido hay autores que afirman que esta reduccin en el hipocampo se incrementa
con la edad (Teipel et al., 2003).
La disminucin del tamao del cuerpo calloso e hipocampo con la edad en
sujetos sin demencia con SD sugiere que las alteraciones neuronales neocorticales
acompaan a cambios alocorticales en las fases iniciales en el SD (Teipel et al., 2003),
parece que el hipocampo sufre una reduccin clara antes de los treinta aos y luego
permanece estable, para continuar una posible reduccin cuando el sujeto presenta
demencia (Aylward et al., 1999).
Con respecto a la amgdala, estructura que ha sido estudiada junto con el
hipocampo, se ha visto que tiene tamaos reducidos en sujetos con demencia con
reducciones del 26% aproximadamente con respecto al grupo normativo, en cambio,
si se comparan los volmenes con respecto a sujetos SD sin demencia, los volmenes
de estos ltimos son mayores, es decir, no se diferencian de los sujetos control (Aylward
et al., 1999). El consenso con respecto a esta estructura no parece claro, hay trabajos
donde se asume una reduccin amigdalar y, en base a esto, se intenta correlacionar
una cierta incapacidad de estas personas para el reconocimiento de la informacin
facial negativa (Morales & Lpez, 2005), poyndose en evidencias clnicas de
pacientes con dao amigdalar bilateral, que presentaban estas deficiencias para el
reconocimiento de la informacin facial negativa (Adolphs, Russel & Tranel, 1999),
aunque evidentemente la patologa de unos y de otros no ser la misma. Parece
segn diversos estudios que s tienen una cierta dificultad para reconocer emociones
faciales negativas (Morales & Lpez, 2005), aunque a este respecto los autores
apuntan que los sujetos experimentales imitaban las imgenes cuando se las
presentaban, este hecho ya implica una cierta capacidad para reconocer dichas
rasgos emocionales. De cualquier forma, es posible que no reconozcan dichas
emociones al mismo nivel que otras personas sin SD, pero la experiencia clnica nos
dice que s reconocen dichas emociones en los dems.
La mayora de las estructuras subcorticales presentan cierta preservacin e incluso
en algunas su tamao es mayor de lo esperable. Para explicar esta preservacin con
Dficit Neuropsicolgicos en Sndrome de Down y valoracin por Doppler Transcraneal. Marco terico.
40
respecto a los reducidos tamaos de muchas reas corticales se ha sugerido la idea
de que puede existir una disociacin temporal en el neurodesarrollo de estructuras
corticales y subcorticales; y ese tamao mayor de ciertas estructuras puede reflejar
una muerte celular insuficiente, resultando excesivo el nmero y tamao celular (Pinter
et al, 2001b).
Algunos nios con SD presentan un retraso en el crecimiento secundario a una
deficiencia de la hormona del crecimiento (Castells et al., 1996), as este grupo de
autores intentaron comprobar la responsabilidad del hipotlamo como causante de
dicha deficiencia en la hormona del crecimiento, con resultados que apuntan a que
esto parece ser as.
El cerebelo como ya se ha descrito anteriormente est reducido en tamao,
adems de permanecer hipoplsico (desarrollo incompleto o defectuoso), el vermis
cerebeloso en estudios con MRI se ha descrito con tamaos reducidos especialmente
en las capas VI a VIII, sin diferencias especialmente significativas en el resto (Raz et al.,
1995).
El tronco cerebral es una estructura que con bastante frecuencia se ha descrito
con tamaos reducidos con respecto a los sujetos sin SD. Los ganglios basales (tlamo,
cuerpos estriados, cuerpos geniculados) parecen mantenerse con un cierto grado de
preservacin (Aylward et al., 1997; Pinter et al., 2001a, 2001b; Raz et al., 1995).
3.1.2 MICROESTRUCTURAL
La estructura microscpica, como ya hemos apuntado anteriormente, presenta
alteraciones serias, especialmente a nivel estructural y consecuentemente a nivel
funcional.
La velocidad del impulso nervioso que viaja por las neuronas no es el mismo en
todas las neuronas. Existen neuronas con una vaina de mielina la que ayuda a que
dicho impulso viaje con una mayor calidad. As, en las personas con SD con respecto a
la formacin de esa vaina de mielina se encuentra una cierta variabilidad, parece
haber un cierto retraso, Wisniewsky y Schmidt-Sidor observaron este dato en un 22% de
casos estudiados (Wisniesky & Schmidt-Sidor, 1989). Dicha falta de mielinizacin afecta
principalmente a las fibras asociativas e intercorticales de los lbulos fronto-temporales
(Perera, 1995; Wisniewski & Schmidt-Sidor, 1989). Un hecho importante es el retraso
postnatal de la mielinizacin, que al principio es global, pero luego se manifiesta
principalmente en tractos nerviosos que se mielinizan especialmente tarde en el
desarrollo, como en las fibras que unen los lbulos frontal y temporal, con un retraso de
un 25% entre los 2 meses y 6 aos. Se han observado ciertas alteraciones en la
composicin fosfolipdica de la mielina (Shah, 1979). Consecuentemente, en aquellas
Dficit Neuropsicolgicos en Sndrome de Down y valoracin por Doppler Transcraneal. Marco terico.
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neuronas que se vean afectadas por
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