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REGISTRO DE MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS EN URUGUAY

MARCO LEGAL

Q.F. Karina CuadraJefa Sector Evaluación

Departamento de Medicamentos Ministerio de Salud Pública Uruguay

MSP Uruguay: organigrama parcial

Departamento de Medicamentos: Organización Interna

❖ SECTOR EMPRESAS: Habilitación de Empresas Farmacéuticas

❖ SECTOR EVALUACIÓN: Registro y Autorización de Comercialización deEspecialidades Farmacéuticas y Vegetales

❖ UNIDAD DE FARMACOVIGILANCIA: Detección, evaluación, comprensión yprevención de los efectos adversos de los medicamentos

❖ VIGILANCIA DE MERCADO: Control de faltantes en el mercado

❖ SECTOR ADMINISTRACIÓN

Sector Evaluación

Marco Legal

❖ Ley 15443: Normas sobre la importación, representación,producción, elaboración y comercialización de los medicamentos ydemás productos afines de uso humano.

❖ Decreto 521/984: Reglamenta la ley 15443.

❖ Decreto 324/999: Sustituyese el Artículo 69 del Decreto 521/984por el cual se regula la importación, representación, producción,elaboración y comercialización de los medicamentos y productosafines de uso humano.

❖ Decreto 21/007: Control de Calidad de Medicamentos Importados.

❖ Decreto 38/015: Registro de Medicamentos Biotecnológicos

Solicitud de Registro y Autorización de Venta de una Especialidad Farmacéutica

REQUISITOS:❖ Formulario con datos de la empresa y del producto❖ Recibo de pago del arancel correspondiente❖ Resoluciones del MSP❖ Certificado de Cumplimiento de GMP❖ Certificado de Producto Farmacéutico en país de origen (CPP)❖ Protocolo

Formularios, Listas de Verificación e Instructivos

Protocolo❖ Nombre propuesto❖ Diseño gráfico de rotulado

- Envase primario- Envase secundario- Prospecto

❖ Fórmula cuali-cuantitativa❖ Monografías

- Materias Primas Activas: grupo terapéutico; clasificaciónATC y/o INN y/o BAN; SDS (safety data sheet); certificado análisis MPde origen y propio.

- Excipientes❖ Especificaciones material de envase

Protocolo❖ Método de fabricación

- Descripción detallada del método- Fórmula patrón- Orden de fabricación- Controles en proceso

❖ Metodología analítica del Producto Terminado- Especificaciones- Características farmacotécnicas- Identificación y dosificación del Principio Activo en el Producto

terminado- Certificado de análisis con espectros, cromatogramas, etc.- Validación de métodos (no Farmacopea)- Control microbiológico, esterilidad, pirógenos, inocuidad- Declaración del lugar en que se realizarán los análisis del producto

terminado

Protocolo❖ Estudio de estabilidad del Producto Terminado

- Envejecimiento natural- Envejecimiento acelerado- Tiempo de duración e intervalos de tiempo- Condiciones experimentales- Tamaño y número de lotes - Tipo de envase (granel, de venta)- Período de vida útil propuesto- Ensayos farmacotécnicos durante el estudio - Valoración de P.A. (método validado)- Investigación de productos de degradación-Estudio de la preparación reconstituida para medicamentos

extemporáneos

Protocolo

❖ Bases farmacológicas actualizadas con datos de actividad, potenciay toxicidad (si el producto tiene un similar registrado o tienecertificado de autorización de venta de FDA o CEE)

❖ Estudios preclínicos, bases farmacológicas del efecto terapéuticoprevisto, estudios farmacocinéticos, toxicología, estudios clínicos(si no cumple ítem anterior)

Flujograma de Registro

Registro sin comercialización

❖ Aprobada la solicitud se otorga Certificado de Registro yAutorización de Venta por 5 años (vigencia certificado 1 año).

❖ La empresa debe iniciar la comercialización durante los primeros 12meses de otorgado el registro.

❖ Puede solicitar prórroga por 6 meses adicionales.

❖ Posteriormente, para extender la vigencia del certificado, debeabonar 5 veces el valor del registro por cada año.

❖ Si no se efectuó la comercialización al vencimiento de vigencia delregistro, el mismo no puede renovarse y es anulado.

Lanzamiento❖ Con 15 días de antelación, se deben presentar las comunicaciones

de la fecha de elaboración y de análisis del lote de lanzamiento en caso de elaboradores, o de la fecha de importación y de análisis del lote de lanzamiento en caso de importadores.

❖ Previo a la comunicación de lanzamiento al Departamento de Medicamentos, se deberá entregar estándar analítico con su correspondiente Certificado de Análisis, debidamente acondicionado y rotulado, y formulario de entrega de estándar analítico en la Comisión para el Control de Calidad de Medicamentos (CCCM).

❖ El Laboratorio debe presentar la comunicación de inicio de comercialización no más de 48 horas luego de presentado el estándar a la CCCM.

❖ Un químico evaluador verifica que se cumpla con los requisitos y emite el certificado.

❖ El lanzamiento es comunicado a la CCCM para que se realice el muestreo y control de calidad.

Comunicación de Lanzamiento❖ Fotocopia del formulario de entrega de Standard Analítico en la CCCM,

fechado, firmado y sellado.❖ Carta firmada por el Director Técnico y el Representante Legal indicando

fecha de lanzamiento, con una antelación no menor a 5 días hábiles y datos del lote.

❖ DUA (si el producto es importado).❖ Fotocopia del Certificado de Registro y Autorización de Venta “Producto sin

comercialización”. ❖ Fotocopia de las comunicaciones de la fecha de elaboración y de análisis

del lote de lanzamiento en caso de elaboradores, o de la fecha de importación y de análisis del lote de lanzamiento en caso de importadores.

❖ Certificado de Análisis del lote a comercializar firmado por el Director Técnico. En caso de producto importado se deberá aportar el certificado de análisis de origen y el local.

❖ DVD con Metodología Analítica del Producto Terminado y su validación.❖ Fotocopia del rotulado completo del lote de lanzamiento

Modificación a Datos de Registro

❖ Durante la vida de una especialidad se pueden modificar,entre otros:

✓ Nombre✓ Excipientes✓ Presentación✓ Vida útil✓ Condiciones de conservación✓ Prospecto

❖ Se debe aportar el Formulario de Solicitud de Modificación aDatos de Registro y adjuntar la documentación que sustenteel cambio.

Solicitud de Renovación de Registro de una Especialidad Farmacéutica

❖ Se debe presentar previo al vencimiento del Certificadode Registro y Autorización de Venta.

❖ Con las renovaciones se admitirá el ingreso conjunto demodificaciones a datos de registro

Solicitud de Renovación de Registro de Especialidad Farmacéutica

“Registro de Medicamentos Biotecnológicos”

Marco Legal

❖ Decreto 38/015: Aprobación del Documento deRegistro de Medicamentos Biotecnológicos.

Entrada en vigencia 27/01/2015.

Clasificación y Glosario

❖ Principio activo de origen biológico:

Principio activo obtenido a partir de organismos vivos.

❖ Medicamento Biológico: Medicamento que contiene principio/s activo/s obtenido/s a partir de seres vivos.

❖ CLASIFICACIÓN DE MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS:

✓ Hemoderivados: productos que contienen principio/s activo/sobtenido/s a partir de plasma humano.

Ej. Inmunoglobulinas, Factores de la coagulación, etc.

✓ Medicamentos que contienen principio/s activo/s obtenido/s de fluidos o de tejidos de origen animal. Pueden haber sufrido modificaciones químicas luego de la extracción (no incluye Hemoderivados).

Ej. Heparina, Gonadotropina coriónica humana.

✓ Medicamentos Biotecnológicos (MB):

Medicamentos que contienen principio/s activo/s obtenido/s apartir de cultivo celular, microorganismos o células vivas por latecnología del ADN recombinante o técnicas de hibridomas.

Se utilizan para prevención, tratamiento o diagnóstico in vivo deenfermedades.

Comprenden:

▪ Proteínas obtenidas por tecnología ADN recombinante,pueden ser idénticas a las existentes en la naturaleza Ej.Insulina recombinante, o proteínas que no existannaturalmente y hayan sido diseñadas con fines terapéuticas. Ej.Proteínas de fusión: Etanercept.

▪ Anticuerpos Monoclonales, Inmunoglobulinas o fragmentosde ellas con especificidad definida, derivadas de un mismo clonu organismo. Ej. Rituximab, Inflliximab, Bevacizumab,etc.

▪ Otros medicamentos biotecnológicos.

✓ Vacunas: medicamentos que contienen sustancia/santigénica/s capaces de inducir en el hombre una inmunidadactiva específica contra un agente infeccioso.

✓ Sueros hiperinmunes: productos que contieneninmunoglobulinas heterólogas, enteras o fragmentadas,purificadas, obtenidas a partir de plasma de animaleshiperinmunizados con sustancias tóxicas. Ej. Suero antiofídicoobtenido de caballos hiperinmunizados.

✓ Probióticos: productos que contienen microorganismos vivos,atenuados o muertos (excepto vacunas).

✓ Otros medicamentos biológicos no contemplados en losanteriormente citados.

El Decreto 38/015 establece los requisitos específicos para el Registro de Medicamentos

Biotecnológicos y para las Vacunas que incluyan componentes producidos por

técnicas de ADN recombinante.

Requisitos específicos para el registro de MB❖ Los MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS (MB) podrán

registrarse:✓ a partir de un PROTOCOLO COMPLETO,✓ por COMPARABILIDAD con un

Medicamento Biotecnológico de Referencia.

❖ La solicitud de registro de un MB deberá cumplir, además, con los requisitos establecidos en la normativa vigente, Decreto 324/999.

❖ La Autoridad Sanitaria siempre podrá solicitar información adicional, en el caso que lo considere necesario, aún después de autorizar el registro.

Registro por protocolo completo❖ Información general y administrativa

✓ Certificado de producto farmacéutico en el país de origen confórmula cuali-cuantitativa, vigente y debidamente legalizado oapostillado.

✓ Se deberá presentar evidencia de comercialización en el país deorigen y otros países (cantidad de unidades fabricadas ycomercializadas y período de tiempo de comercialización).

✓ Certificado de habilitación de la empresa fabricante del principioactivo.

✓ Certificado de cumplimiento de GMP de la empresa elaboradoradel producto terminado.

Registro por protocolo completo

❖ Información sobre el/los principios activos

✓ Monografía del principio activo, incluyendocaracterización, estructuras primaria, secundaria,terciaria y cuaternaria, masa molecular relativa,modificaciones post-transduccionales, actividadbiológica, pureza, impurezas, sustancias relacionadas,formación de agregados, propiedades físico-químicas einmunoquímicas.

✓ Descripción de los vectores de expresión, bancoscelulares (MCB. WCB), medios de cultivo, y toda lainformación necesaria para caracterizar el proceso deproducción del principio activo.

Registro por protocolo completo ❖ Información sobre el/los principios activos

(Continuación)

✓ Descripción del método de elaboración del principioactivo y su validación.

✓ Metodología analítica del principio activo incluyendovalidación de las técnicas analíticas.

✓ Especificaciones del principio activo para su liberación.

✓ Certificado de análisis de tres (3) lotes consecutivos(podrán ser requeridos los datos crudos).

✓ Estudios de estabilidad del principio activo.

Registro por protocolo completo ❖ Información sobre la Especialidad Farmacéutica✓ Características farmacotécnicas.✓ Fórmula cuali-cuantitativa.✓ Especificaciones de los excipientes.✓ Descripción del envase.✓ Descripción del método de elaboración y su validación. Estudios de desarrollo

de la forma farmacéutica, formulación, sistema de cierre.✓ Metodología analítica incluyendo su validación.✓ Especificaciones del producto terminado para su liberación y para su vida útil,

incluyendo las especificaciones de impurezas y sustancias relacionadas.✓ Certificado de análisis de tres (3) lotes de producción, elaborados con

distintos lotes de principio activo (podrán ser requeridos los datos crudos).✓ Estudios de estabilidad del producto terminado en condiciones naturales y

aceleradas.✓ Condiciones de conservación y validación de la cadena de transporte.✓ Rotulado de envase primario, secundario y prospecto.


❖ Información Preclínica

✓ Estudios Farmacodinámicos✓ Estudios Farmacocinéticos✓ Estudios de Toxicidad

❖ Información Clínica

✓ Estudios Fase I✓ Estudios Fase II✓ Estudios Fase III✓ Estudio Fase IV (si hubiera)✓ Estudios de Inmunogenicidad


❖ Farmacovigilancia y Plan de Gestión de Riesgos

✓ La empresa, a través de su responsable en FV y su DT, presentará el

plan de FV que ha definido para cada MB, y su Plan de Gestión de

Riesgos, que le permita informar la aparición de eventos adversos

esperados o imprevistos, y evaluar el perfil de seguridad y efectividad

del medicamento a lo largo de su ciclo de vida. Se deberán presentar

informes anuales, que deben incluir las acciones llevadas a cabo ante la

Unidad de Farmacovigilancia comunicando las reacciones adversas a

los medicamentos (RAM) según la reglamentación vigente.

❖ MEDICAMENTO BIOTECNOLÓGICO DE REFERENCIA (MBR):Es un producto innovador, cuyas indicaciones fueron autorizadas sobre labase de datos completos de calidad, seguridad y eficacia… y ha sido admitidocomo comparador de un MB, con el fin de demostrar similaridad entérminos de calidad, seguridad y eficacia en los estudios de comparabilidad.

❖ MEDICAMENTO BIOTECNOLÓGICO SIMILAR (MBS):MB que ha demostrado ser similar en cuanto a calidad, seguridad y eficaciarespecto a un MBR, mediante los criterios definidos por estareglamentación.

Registro por comparabilidad con un MBR


❖ Implica la presentación de:

✓ EJERCICIO DE COMPARABILIDAD: comparación en igualdad de condiciones entre un MB y el MBR, en el mismo estudio, con el fin de determinar su similaridad en cuanto a calidad, seguridad y eficacia.

▪ Protocolo de Comparabilidad de Calidad

▪ Protocolo de Comparabilidad Preclínica

▪ Protocolo de Comparabilidad Clínica

✓ Información general y administrativa, Información sobre el/los principio/s activo/s, Información sobre la Especialidad Farmacéutica.


❖ Protocolo de Comparabilidad de Calidad:

✓ Se deberá presentar un protocolo donde se realice lacaracterización de varios lotes del MBR, y el diseño deun proceso de fabricación que produzca un MBS decaracterísticas similares en cuanto a calidad.

✓ La información requerida en este protocolo dependeráentre otros, del producto a comparar y del estado de laciencia, y su evaluación será caso a caso.


❖ Protocolo de Comparabilidad de Calidad:

Lista no exhaustiva de la información a presentar:

✓ Elección del MBR. La ARN evaluará la pertinencia de esta elección.

✓ Aislación del principio activo del MBR (si fuera necesario), ydemostración que el mismo no se afecta por el proceso.

✓ Caracterización completa de las características fisicoquímicas,biológicas e inmunoquímicas del MBS y su comparación enigualdad de condiciones con el MBR. Perfil de impurezas.

✓ Estudio y evaluación del impacto clínico de las diferencias debidas,entre otros, a perfiles de glicosilación u oxidación, excipientes,cantidad y tipo de impurezas, y su impacto desde el punto de vistade seguridad y eficacia.

✓ Otra que el estado de la ciencia así lo determine.

Registro por comparabilidad con un MBR❖ Protocolo de Comparabilidad Preclínica

✓ El tipo y extensión de los estudios a realizar dependerá entreotros, del tipo de producto, del estado de la ciencia, y de lasimilaridad demostrada en el protocolo de comparabilidadde Calidad, y será evaluado caso a caso.

✓ Los estudios se deben realizar utilizando la formulación finaldel MBS.

✓ La información a presentar comprende:• Estudios in vitro• Estudios in vivo de actividad biológica y de

toxicidad


❖ Protocolo de Comparabilidad Clínica

✓ Los estudios clínicos se deben realizar utilizando laformulación final del MBS.

✓ El tipo y extensión de los estudios a realizar dependeráentre otros, del tipo de producto, del estado de laciencia, y de la similaridad demostrada en losprotocolos de comparabilidad de Calidad y Preclínica, yserá evaluado caso a caso.

Registro por comparabilidad con MBR

❖ Protocolo de Comparabilidad Clínica

✓ La información a presentar comprende:• Estudios Farmacocinéticos• Estudios Farmacodinámicos• Estudios Farmacocinéticos y

Farmacodinámicos comparativos• Estudios de Eficacia• Estudios de Seguridad• Estudios de Inmunogenicidad• Extrapolación de los datos de eficacia y

seguridad a otras indicaciones clínicas


❖ Farmacovigilancia y Plan de Gestión de Riesgos✓ Ídem anterior

❖ Rotulación y Prospectos de MBS✓ El MBS debe ser claramente identificable mediante un

nombre comercial único.✓ En el rotulado secundario se debe indicar que se trata de

un MBS.✓ La información de prospecto del MBS debe ser lo más

similar posible a la del MBR, en particular en lo que serefiere a la posología y a la información de seguridad.

✓ Si el MBS tuviera menos indicaciones que el MBR, sedebe dejar claramente establecido este hecho en lainformación de prospecto.

Requisitos para otros trámites

❖ Modificación a datos de registro

✓ No puede implementarse ninguna modificación que nohaya sido previamente autorizada.

¡¡Muchas gracias!!

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