1
Química Farmacéutica I
1María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
SSííntesis de fntesis de fáármacosrmacos
2. Fármacos con estructura heterocíclica
Química Farmacéutica I
2María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Ejemplos de estructuras basadas en heterociclos (I)Ejemplos de estructuras basadas en heterociclos (I)
N
S
OH
COOH
CH3
CH3
HNC
OH2C
N
NH3C NH3
CH2
N
S
CH3
CH2CH2OH�
�
2 Cl-
penicilina G
Tiamina. Vitamina B1
Química Farmacéutica I
3María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Ejemplos de estructuras basadas en heterociclos (II)Ejemplos de estructuras basadas en heterociclos (II)
NH
H3CON
CO
O
H3C
OCH3
O C
O
OCH3H3CO
OCH3
N
N
CH3
reserpina
nicotina
Química Farmacéutica I
4María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Ejemplos de estructuras basadas en heterociclos (III)Ejemplos de estructuras basadas en heterociclos (III)
N
N
N
N
H3C CH2
H3C
HOOC
HOOC CH3
CH3
CH2
Fe
grupo grupo hemohemo
Química Farmacéutica I
5María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
FFáármacos basados en estructuras de heterociclos no rmacos basados en estructuras de heterociclos no fusionadosfusionados
XX = N, O, S
(2.I) De 5 términos, con un heteroátomo
(2.2) De 5 términos, con dos heteroátomos
NH
XNH
XX = N, O, S
Química Farmacéutica I
6María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
FFáármacos basados en estructuras de heterociclos no rmacos basados en estructuras de heterociclos no fusionadosfusionados
N
(2.3) De 6 términos, con un heteroátomo
(2.4) De 6 términos, con dos o mas heteroátomos
NN
N
N
N
N
2
Química Farmacéutica I
7María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
FFáármacos basados en estructuras de heterociclos rmacos basados en estructuras de heterociclos fusionados con bencenofusionados con benceno
XX
NH
XNH
X
(2.5) De 5 términos, con uno o dos heteroátomos
N
N
N
N
N
N
NNN
+
(2.6) De 6 términos, con uno o dos heteroátomos
Química Farmacéutica I
8María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
IntroducciIntroduccióón a la Qun a la Quíímica de los mica de los heterocheterocííclosclos
Química Farmacéutica I
9María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
De De homocicloshomociclos a heterociclos (I)a heterociclos (I)
CH2
NH
CH2
NH
CH
N
CH
N
HCCH
X�
X�HC
CH
Química Farmacéutica I
10María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
De De homocicloshomociclos a heterociclos (III)a heterociclos (III)
Al introducir un heteroátomo• Modifico la reactividad del ciclo• Individualizo posiciones• Cambio la geometría de la molécula
Química Farmacéutica I
11María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
De De homocicloshomociclos a heterociclos (II)a heterociclos (II)
Al introducir un heteroátomo• Modifico la reactividad del ciclo• Individualizo posiciones• Cambio la geometría de la molécula
Cambios más significativos en anillos heteroaromáticos
Química Farmacéutica I
12María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
¿¿heterociclos heterociclos heteroaromheteroaromááticosticos ??
X�
HHüückelckel: nº de electrones = 4n + 2
n = 1; nº electrones = 6
HeteroaromHeteroaromááticosticos
pi-excedentes
sintonessintones negativosnegativos
6 electrones sobre 5 centros
3
Química Farmacéutica I
13María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
¿¿heterociclos heterociclos heteroaromheteroaromááticosticos ??
NX�
N
X�
parte de los e- anclados sobre el N unido por doble enlace
6 electrones sobre 5 centros
HHüückelckel: nº de electrones = 4n + 2
n = 1; nº electrones = 6
HeteroaromHeteroaromááticosticos
pi-excedentes
pi-deficientes
Química Farmacéutica I
14María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
¿¿heterociclos heterociclos heteroaromheteroaromááticosticos ??
NX�
N
X�
parte de los e- anclados sobre el N unido por doble enlace
6 electrones sobre 5 centros
HHüückelckel: nº de electrones = 4n + 2
n = 1; nº electrones = 6
HeteroaromHeteroaromááticosticos
pipi
Química Farmacéutica I
15María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
¿¿heterociclos heterociclos heteroaromheteroaromááticosticos ??
parte de los e- anclados sobre el N unido por doble enlace
6 electrones sobre 6 centros
HHüückelckel: nº de electrones = 4n + 2
n = 1; nº electrones = 6
HeteroaromHeteroaromááticosticos
pi-deficientes
N
Química Farmacéutica I
16María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Los anillos heterocLos anillos heterocííclicos de 5 clicos de 5 ttéérminos con un rminos con un heteroheteroáátomotomo
Química Farmacéutica I
17María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Heterociclos de cinco tHeterociclos de cinco téérminos con un rminos con un heteroheteroáátomotomo
X�a a’
a
a’
X�
X= O, furanoX= NH, pirrol
X= S, tiofeno
Química Farmacéutica I
18María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
ComparaciComparacióón con n con homocicloshomociclos aromaromááticosticos
X�
* por aromaticidad: química del benceno
* por negatividad: química del benceno sustituido por un dador de electrones
* por presencia del heteroátomo: reacciones propias (basicidad, acidez)
G
4
Química Farmacéutica I
19María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
ComparaciComparacióón con n con homocicloshomociclos aromaromááticosticos
NH
Química Farmacéutica I
20María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Las formas resonantes Las formas resonantes
X� x
�
�x
�
�
X� x
�
�x
�
�
Química Farmacéutica I
21María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Orbitales, electrones y posiciones reactivas Orbitales, electrones y posiciones reactivas
NH
����
����
�� αααα��
ββ�� ββ
��
�
� �
�
Química Farmacéutica I
22María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Influencia del tipo de Influencia del tipo de heteroheteroáátomotomo en el caren el caráácter cter aromaromáático de estos anillos tico de estos anillos
X�
electronegatividad
O > NH > S
tiofeno
pirrol
furano
decrecimiento de la energía de estabilización aromática
Química Farmacéutica I
23María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Reacciones de los anillos Reacciones de los anillos heterocheterocííclicos de 5 tclicos de 5 téérminos rminos
con un con un heteroheteroáátomotomo
Química Farmacéutica I
24María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Las posiciones reactivas (I) Las posiciones reactivas (I)
Xδ+δ+δ+δ+δ+δ+δ+δ+
δδδδδδδδ−−−−−−−−
δδδδδδδδ−−−−−−−− δδδδδδδδ−−−−−−−−
δδδδδδδδ−−−−−−−−
5
Química Farmacéutica I
25María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Las posiciones reactivas (II) Las posiciones reactivas (II)
E+
E+
E+
E+
Nu-
N
H
δ�δ�
δ�δ�
δ�N
H
�
E+
Química Farmacéutica I
26María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
CarCaráácter bcter báásico y sico y áácidocido
NH
N
H H
�
-HSO4
H2SO4 (d)
H2SO4 (c)
1.Car1.Caráácter bcter báásicosico
NH
N
polimerización del pirrol
Química Farmacéutica I
27María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
CarCaráácter bcter báásico y sico y áácidocido
2.Car2.Caráácter cter áácidocido
NH
N�
N
�
N�
N
�
N�
Química Farmacéutica I
28María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Reacciones frente a Reacciones frente a electrelectróófilosfilos: : S.HetA.ES.HetA.E..
XZ+
X Z
H+
X X X
H
Z
H
Z
H
Z
� �
�
3 formas en 3 formas en αα
1. Ataque en α
Química Farmacéutica I
29María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Reacciones frente a Reacciones frente a electrelectróófilosfilos: : S.HetA.ES.HetA.E..
2. Ataque en β
X
H+2 formas en2 formas en ββ
X
Z
Z+
X X
Z
H
Z
H� �
Química Farmacéutica I
30María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
S.HetA.ES.HetA.E.: posici.: posicióón n α α versus versus ββ
orden de reactividad frente a orden de reactividad frente a electrelectróófilosfilos
XZ+
3 formas3 formas
2 formas2 formas
pirrol pirrol >> furanofurano >> tiofenotiofeno >> bencenobenceno
αααααααα:::: posición de preferencia para
ataque por electrófilos
6
Química Farmacéutica I
31María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Ejemplos de reacciones con Ejemplos de reacciones con electrelectróófilosfilos (I) (I)
NH
HNO3/H2SO4
NH
NO2
Química Farmacéutica I
32María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Ejemplos de reacciones con Ejemplos de reacciones con electrelectróófilosfilos (I) (I)
NH
HNO3/H2SO4
N
H
N
Química Farmacéutica I
33María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Ejemplos de reacciones con Ejemplos de reacciones con electrelectróófilosfilos (I) (I)
NH
NH
NO2
CH3COONO2
Química Farmacéutica I
34María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Ejemplos de reacciones con Ejemplos de reacciones con electrelectróófilosfilos (II) (II)
O
HNO3/H2SO4
O NO2
Química Farmacéutica I
35María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Ejemplos de reacciones con Ejemplos de reacciones con electrelectróófilosfilos (II) (II)
CH3COONO2
O O NO2
Química Farmacéutica I
36María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Ejemplos de reacciones con Ejemplos de reacciones con electrelectróófilosfilos (III) (III)
O
piridina:SO3
O SO3H
(CH3CO)2O
éter/BF3/0º
O COCH3
ácido 2-furanosulfónico
7
Química Farmacéutica I
37María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Ejemplos de reacciones con Ejemplos de reacciones con electrelectróófilosfilos (IV) (IV)
C6H5N≡N+Cl-
CHCl3/KOH
NH
N NC6H5
NH
CHO
2-(fenilazo)pirrol
NH
Química Farmacéutica I
38María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Efecto director en Efecto director en S.HetA.ES.HetA.E. (I). (I)
E+
A
Química Farmacéutica I
39María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Efecto director en Efecto director en S.HetA.ES.HetA.E. (I). (I)
en función de X: posición α’
XA
en función de A: posición α’ ó β
E+
Química Farmacéutica I
40María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Efecto director en Efecto director en S.HetA.ES.HetA.E. (II). (II)
E+
D
Química Farmacéutica I
41María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Efecto director en Efecto director en S.HetA.ES.HetA.E. (II). (II)
X D
en función de D: posición β�
E+
E+
en función de X: posición α’
Química Farmacéutica I
42María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Reacciones frente a Reacciones frente a nuclenucleóófilosfilos
NONO reaccionan con reaccionan con nuclenucleóófilosfilos a menos que a menos que
estestéén sustituidos por n sustituidos por grupos que retiran grupos que retiran
electrones electrones (contrarrestan el car(contrarrestan el caráácter cter pipi--excedente)excedente)
8
Química Farmacéutica I
43María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Otras reacciones: la reacciOtras reacciones: la reaccióón de n de DielsDiels--AlderAlder
S NH
O
aumenta caraumenta caráácter cter dienodieno
aumenta caraumenta caráácter aromcter aromááticotico
Carácter dieno relacionado con la aromaticidad
Química Farmacéutica I
44María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
El El furanofurano y la reacciy la reaccióón de n de DielsDiels--AlderAlder
OC
C
COOC2H5
COOC2H5
O
COOC2H5
COOC2H5
cicloadición 1,4 (térmico)
Química Farmacéutica I
45María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
El pirrol y la reacciEl pirrol y la reaccióón de n de DielsDiels--AlderAlder
N
H3C
N CH3
Química Farmacéutica I
46María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Estrategias de desconexiones Estrategias de desconexiones para anillos de 5 tpara anillos de 5 téérminos con rminos con
un un heteroheteroáátomotomo
αααα��
ββ�� ββ
X
Química Farmacéutica I
47María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
(I) desconexión x-α/x-α’
XR5 R2
R4 R3
a a’
a
a’
XR5 R2
R4 R3
Química Farmacéutica I
48María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
(II) desconexión x�α��β−β�
XR5 R2
R3R4a
a’
a
a’
X R2
R3
R5
R4
9
Química Farmacéutica I
49María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
(III) desconexión x�α�β−β�
X
R
R
G
R
a
a’
cetonas activadas
X
R
R
O
O
R
R
Ga
a’
Química Farmacéutica I
50María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
(IV) desconexión x�α��α−β
R5
R3R4
X R2
a
a’
a
a’R5
R3R4
X R2
Química Farmacéutica I
51María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
(V) desconexión x�α�
XR5 R2
R3R4
a
aXR5 R2
R3R4
Química Farmacéutica I
52María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
(VI) desconexión x�α�x�α��β�β�
XR5 R2
R3R4
a
a’
a’’
a
a’, a’’
XR5 R2
R3R4
Química Farmacéutica I
53María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
(VII) desconexión α�β�α��β�
XR5 R2
R3R4
a
a’a a’
XR5 R2
R3R4
Química Farmacéutica I
54María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
ejemplo de equivalentes sintéticos para pirroles y/o tiofenos, sustituidos en 2 y 5, aplicando la desconexión x-α/x-α’
R5 R2
O O
X
XR5 R2
X= NH3, S=
X= NH2-R (para pirroles sustituidos en N)
10
Química Farmacéutica I
55María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
ejemplo de ejemplo de dede ssííntesis aplicando la desconexintesis aplicando la desconexióón xn x--αααααααα/x/x--αααααααα’’ (I): (I): para pirroles 2,5para pirroles 2,5--disustituidosdisustituidos
R5 R2
O O
NH3
R5 R2
NH O
R5 R2
NH2 O
NH
R5 R2
Química Farmacéutica I
56María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
ejemplo de ejemplo de dede ssííntesis aplicando la desconexintesis aplicando la desconexióónnxx--αααααααα/x/x--αααααααα’’ (II): para pirroles sin sustituci(II): para pirroles sin sustitucióón en los C del anillon en los C del anillo
N
R
O OMeMeONH2Ph
N
Ph
+Piridina / H2O
AcOH, ∆∆∆∆
O OHH
H2N-R
2,5-dimetoxitetrahidrofurano
dialdehido succínicoinestable
Química Farmacéutica I
57María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
ejemplo de ejemplo de dede ssííntesis y equivalentes sintntesis y equivalentes sintééticos para ticos para el el furanofurano aplicando la desconexiaplicando la desconexióón xn x--αααααααα/x/x--αααααααα’’
modificada modificada
R5 R2
O OR5 R2
OH HO
H2OOR5 R2
Química Farmacéutica I
58María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
ejemplo de de síntesis y equivalentes sintéticos para el furano aplicando la desconexión x-α/x-α’ modificada
R R
R
O OH
R
R R
R
O O
R
O
R
R
R
RH2O
OtBu
OHtBu
tBu
O O
tBu tBu
OH O
tBu
O
H
tButBu OtButBu
+....
+
..
..
+
H
HUna propuesta de síntesis/mecanismo:
Modificado de © Ramón Alajarín Ferrández; Mª Luisa Izquierdo Ceinos
TsOH(cat.)
Benceno/∆
H2O
Química Farmacéutica I
59María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
ejemplo de síntesis y equivalentes sintéticos para el tiofenoaplicando la desconexión x-α/x-α’
SR RR
O O
R S=
Sulfuros de fósforo P2S10
1,4-dicarbonilo
PS
PS S
S
OMeMeO
Reactivo de Lawesson (RL)
Fuentes de sulfuro
Química Farmacéutica I
60María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
ejemplo de síntesis y equivalentes sintéticos para el tiofeno aplicando la desconexión x-α/x-α’ (II)
O O
CH3Ph
S S
CH3Ph
S CH3Ph SH S
CH3Ph
S
H
CH3
SHPh
..
RL/Tolueno, ∆
H2S
11
Química Farmacéutica I
61María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
ejemplo de síntesis y propuesta de mecanismo para el furano aplicando la desconexión x�α��β−β� (I)
H3C
H3CO
ClO CH3
COCH3
H3C Cl
H3C
HO
O CH3
COCH3
H2OH3C Cl O CH3
COCH3H3C
H3C ClHO CH3
COCH3H3C
Química Farmacéutica I
62María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
ejemplo de síntesis y propuesta de mecanismo para el furano aplicando la desconexión x�α��β−β�
(I) cont
H3C ClHO CH3
COCH3H3C
O
COCH3H3C
H3CCH3
HCl
Química Farmacéutica I
63María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
ejemplo de equivalentes para el pirrol aplicando la desconexión x�α�β−β�
CH3
H
O
NH2 O CH3
CO2Et
NH
CH3
CO2EtCH3
+KOH
H2O
Química Farmacéutica I
64María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Inciso: propuesta de mecanismo
NH2
CH3
H
O
N
OCH3
CH3
OH
CO2Et
HO CH3
CO2Et
+
..
..KOH
Tomado de © Ramón Alajarín Ferrández; Mª Luisa Izquierdo Ceinos
N
OCH3 CO2Et
CH3
H
N
OCH3 CO2Et
CH3
HN CH3
H
CH3
OH
CO2Et
N CH3
CH3
OH CO2Et
H
N CH3
CO2EtCH3
H NH
CH3
CO2EtCH3
..
..
Química Farmacéutica I
65María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
equivalentes sintéticos para furanos polisustituidos, aplicando la desconexión x�α��β−β�
O CH3
CO2Et
O CH3CH3
CO2Et
OR R
R
O
R
XR
RO
O R
R
O
+
α-halocarbonilo 1,3-dicarbonilo
Cl
H O
O CH3
CO2Et
O CH3
CO2Et
CH3
Cl
O
Química Farmacéutica I
66María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Cl
H O
Inciso: los α-halocarbonilos
1er punto de reacción
CH3
Cl
O
> Reactividad del aldehido
12
Química Farmacéutica I
67María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
ejemplos de síntesis y propuesta de mecanismos para furanos polisustituidos aplicando la
desconexión x�α��β−β� (I)
Cl
HO
O CH3
CO2Et
Cl
HO
O CH3
CO2Et HOH
O
CH3Cl
CO2EtH
HOH
OH
CH3Cl
CO2Et
O CH3
HOH CO2Et
HO CH3
CO2Et
-
-
EtO-EtONa/EtOH
H2O
Tomado de © Ramón Alajarín Ferrández; Mª Luisa Izquierdo Ceinos
Química Farmacéutica I
68María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
ejemplos de síntesis y propuesta de mecanismos para furanos polisustituidos aplicando la
desconexión x�α��β−β� (II)
CH3
Cl
OO CH3
CO2EtNa+
O
CH3CH3
O
CO2Et
O CH3CH3
CO2Et- HOOC-COOHKI (Cat.)
Acetona/ ∆ ∆
Tomado de © Ramón Alajarín Ferrández; Mª Luisa Izquierdo Ceinos
Química Farmacéutica I
69María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Ejemplo de síntesis y propuesta de mecanismo para pirrol polisustituido aplicando la
desconexión x�α��β−β�
N CH3
CO2Et
OH
CH3
H
N CH3
CO2Et
CH3
H
NH
CH3
CO2Et
CH3
CO2Et
NH2
CH3CH3
O
ClCH3
O NH
CH3
HCO2Et
CH3
O
CO2Et
:NH2
CH3..
..
Tomado de © Ramón Alajarín Ferrández; Mª Luisa Izquierdo Ceinos
∼ H+
∼ H+
HCl
H2O
Química Farmacéutica I
70María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
ejemplos de equivalentes para pirrol y tiofenoaplicando la desconexión x�α’/α−β
NH
R
CO2R
R
OH
R
O
R
H3N+ CO2R
Cl
+
1,3-dicarbonilo éster de glicina
S
CH3
CO2RCH3OCH3
O
CH3
SH CO2R+
1,3-dicarbonilo tioglicolato
Química Farmacéutica I
71María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
otros equivalentes y propuesta de mecanismo para pirrol aplicando la desconexión x�α’/α−β
RR
OH
O
H3N CO2Et
RR
OH
O
NH2 CO2Et
ClH
+ ..
-
Modificado de © Ramón Alajarín Ferrández; Mª Luisa Izquierdo Ceinos
RR
O
N
H
OH
CO2EtH
CH3R
O
N
CO2Et
H
RR
O
N
CO2EtH
RR
O
N
CO2EtH
RR
NH
OH
CO2EtH
RR
NH
CO2Et
RR
NH
O-Na+
CO2Et
+- Na
EtOH/TEA t.a.
H2O
H+EtONa/EtOH
∆.-
H2O
Química Farmacéutica I
72María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
ejemplo de síntesis para furano sustituido en α, aplicando la desconexión x�α�
HOHOCHO
OHHO
H+
HOHCHOOH
H2OO CHO
13
Química Farmacéutica I
73María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
ejemplo de síntesis para pirrol, aplicando la desconexión x�α�x�α��β�β� (I)
H2C
H3C O
ClH2C
O CH3
COOCH3
COOCH3
OCH3
OH3C
NH3
COOCH3
OCH3
NHH3C
COOCH3
OCH3
NH2
H3C
Química Farmacéutica I
74María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
ejemplo de síntesis para pirrol, aplicando la desconexión x�α �x�α��β�β� (I)
COOCH3
OCH3
NH2
H3C NH
COOCH3
H3C CH3
Química Farmacéutica I
75María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
ejemplo de síntesis para tiofeno aplicando la desconexión α�β�α��β�
R3R4
O O
H2C
H2C
SC2H5OOCCOOC2H5
HO-
S
R4 R3
C2H5OOC COOC2H5
1,2-dicarbonilo
tiodiacetato
Química Farmacéutica I
76María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
ejemplo de equivalentes sintéticos y propuesta de mecanismo para tiofeno, aplicando la desconexión α�β�α��β�
S CO2EtEtO2C S CO2EtEtO2C
O
RR
O
O
RR
S CO2EtEtO2C
OH-
S
RR
OHOHCO2EtEtO2C
H
O
RR
S CO2EtEtO2C
OH
S
R
OHCO2Et
R
EtO2C H S
R
EtO2C
R
CO2Et
-
t-BuO-K+
t-BuOH
t-BuO-K+
t-BuOH
Modificado de © Ramón Alajarín Ferrández; Mª Luisa Izquierdo Ceinos
H2O
H2O
Química Farmacéutica I
77María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Los anillos heterocLos anillos heterocííclicos de 5 clicos de 5 ttéérminos con dos rminos con dos heteroheteroáátomostomos
Química Farmacéutica I
78María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Heterociclos de cinco tHeterociclos de cinco téérminos con dos rminos con dos heteroheteroáátomotomo
N
X�
NX�
serie 1,2serie 1,2
serie 1,3serie 1,3
14
Química Farmacéutica I
79María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Heterociclos de cinco tHeterociclos de cinco téérminos con dos rminos con dos heteroheteroáátomotomo
N
X�
NX�
XX= NH, pirazolXX= O, isoxazolXX= S, isotiazol
XX= NH, imidazolXX= O, oxazolXX= S, tiazol
Química Farmacéutica I
80María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Heterociclos de cinco tHeterociclos de cinco téérminos con dos rminos con dos heteroheteroáátomotomo: car: caráácter aromcter aromááticotico
N
X�N
X�
nubes parcialmente ancladas sobre el nitrógeno por > electronegatividad
Química Farmacéutica I
81María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Las formas resonantes en la serie 1,3 Las formas resonantes en la serie 1,3
N
X�
N
X�
�
N
X�
�N
X�
�
N
X
N
X
�
+
Química Farmacéutica I
82María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Las formas resonantes en la serie 1,2 Las formas resonantes en la serie 1,2
NX�
NX�
�
NX�
�
NX�
�NX�
�
NX
Química Farmacéutica I
83María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Orbitales, electrones y posiciones reactivas Orbitales, electrones y posiciones reactivas
XN
�������
�
�
�
�
N
X���
����
��
Química Farmacéutica I
84María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Estrategias de desconexiones Estrategias de desconexiones para anillos de 5 tpara anillos de 5 téérminos con rminos con
dos dos heteroheteroáátomostomos
XN
X
N
15
Química Farmacéutica I
85María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Estrategia de desconexión y equivalentes sintéticos para la serie 1,2
NX
a
a’N
Xa
a’
* NH2OH.HCl
* NH2NH2. H2O
Química Farmacéutica I
86María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Ejemplo de equivalentes sintéticos para pirazoles e isoxazoles
YNR'
R'' R
R'
R'' R
OO
HYNH2+
1,2-dinucleófilo1,3-dielectrófilo
1,3-dicarbonilo Hidrazina (Y= NH)Hidroxilamina (Y=O)
Química Farmacéutica I
87María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Ejemplo de síntesis y propuesta del mecanismo de reacción para 2,4-dimetilpirazol
O
CH3
CH3
O NH2NH2
CH3
ONH
CH3OH
:NH2NH
NOH
CH3
CH3OH
H
NN
OH
CH3
CH3
HN
N
CH3
CH3
H
NH
N
CH3
CH3
..
NaOH ac
t.a.
� ��� �
� � � �
� �
Química Farmacéutica I
88María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Otros equivalentes sintéticos para pirazoles (I)
CH3CH2OO
O
CH3
NH NH2Ph
NNO
CH3
Phβ-cetoésteres
Derivados de hidrazina
C O
CH3
N
NH2 NH2
NH
NNH2
CH3
β-cetonitrilos
Química Farmacéutica I
89María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Ejemplo de equivalentes sintéticos para isoxazoles
OEt
OEt
EtOOEt
OH NH2.HCl
ON
H2O / calor
Química Farmacéutica I
90María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Estrategia de desconexión y equivalentes sintéticos para la serie 1,3 (I)
a
a’
* H2NCXNH2
N
X
N
X
a
a’
16
Química Farmacéutica I
91María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Estrategia de desconexión y equivalentes sintéticos para la serie 1,3 (II)
aN
Xa
N
X
NHRR
OO
RH
α-Acilaminocarbonilo
Química Farmacéutica I
92María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Estrategias de desconexión y equivalentes sintéticos para la serie 1,3 (III)
N
X
a
a’
N
X
a
a’bb
N
X
b
Química Farmacéutica I
93María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Ejemplo de equivalentes sintéticos para la serie 1,3
α-halocarbonilo
Y
N
RR'
R''OR''
R' Cl
NH
HY R
NH2
Y R+
Y = S, NH preferentemente
1,2-dielectrófilo 1,3-dinucleófilo
Química Farmacéutica I
94María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Ejemplo de síntesis y propuesta de mecanismo para 2,4-dimetiltiazol
S+
N
CH3
OHCH3
H
Cl
CH3 O
S
NH2
CH3
CH3 O
SCH3
NH2
CH3 O
S+
CH3
NH2
S
N
CH3H
OHCH3
S
N
CH3
CH3
..
+
..
..
+
..
..
Tioacetamida
Modificado de © Ramón Alajarín Ferrández; Mª Luisa Izquierdo Ceinos
Química Farmacéutica I
95María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Otros ejemplos de equivalentes sintéticos (I)
O
NEtO2C
EtO2C
O
OH
EtO2C
EtO2C O
NH2
H 120ºC+
Formamida2-hidroxi-3-oxosuccinato de dietilo
O
SH
CH3CH3
Br
O
N
S
CH3CH3
Et3N: SCH3
O OCH3
NH4+AcO_
AcOH
+
α-aciltiocetona
Química Farmacéutica I
96María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Otros ejemplos de equivalentes sintéticos (II)
Cl
NH2 O
R S
NH2
NH2 S
N
NH2
NH2
R+
Tioureaa-Haloamidas 2,4-diaminotiazoles
S
NH2
NH2 S
N
NH2Cl
HO
+H2O
100ºC
1,2-dicloroetil etil éterCl
ClOEt 2-aminotiazol
17
Química Farmacéutica I
97María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Ejemplo de síntesis y propuesta de mecanismo para 2,5-difeniloxazol
O
NH
OH
PhPh
N
OO
H
PhPhH2SO4 c.
H+
O
N
O
PhPh
H
H
O
N
PhPh
H
O
N
PhPh
+
+ ....
+..
t.a.
base
H2O
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