TUBERCULOSIS MULTIDROGO RESITENTES (TB-MDR)
INTRODUCCIÓN
En la actualidad a nivel mundial se observa un incremento de la TB farmacorresistente,
siendo tuberculosis multirresistente (MDR TB) el marcador de la problemática que cuenta con
indicadores precisos. La tuberculosis multirresistente (MDR TB) se define como tuberculosis
(TB) causada por Mycobacterium tuberculosis resistente a isoniazida y rifampicina,
medicamentos de primera línea más importantes para el tratamiento de la enfermedad. En
presencia de MDR TB, las tasas de fracaso de los esquemas estandarizados de tratamiento
que utiliza el Programa Nacional de Control de Tuberculosis y en general todos los programas
nacionales de tuberculosis, son altas lo cual pone en riesgo, a nivel individual, la vida de
quien padece TB y, a nivel poblacional, el control efectivo de la enfermedad. Aunque la MDR
TB es un problema relativamente reciente, el número de pacientes está aumentando
significativamente y en forma progresiva, constituyéndose en un verdadero problema de salud
pública a nivel mundial. Se estima que cada año aparecen cerca de 500.000 casos nuevos de
MDR TB en el mundo, lo que representa alrededor del 5% de todos los casos nuevos. El
estudio nacional de vigilancia de la resistencia a fármacos antituberculosos, realizado durante
los años 2004 y 2005, mostró una prevalencia de MDR TB, en enfermos no tratados, de
2.38% (IC 95%: 1.58 – 3.57)5. Los resultados de este estudio demuestran que la MDR TB en
el país presenta una ligera tendencia al aumento con respecto a los estudios anteriores,
aunque no fue estadísticamente significativo, puede tener valor epidemiológico y constituye
una seria amenaza para el control de tuberculosis. Dado que en condiciones de un
tratamiento apropiado la generación de mutantes resistentes naturales puede considerarse
excepcional, la gran mayoría de las veces la selección de cepas resistentes se origina por la
exposición de M. tuberculosis a los medicamentos en condiciones de esquemas de
tratamiento inapropiados, falta de supervisión estricta de la administración de los
medicamentos y dificultad de acceso a los servicios de salud y al tratamiento que favorecen la
irregularidad en la toma de los medicamentos y el abandono .
GENERALIDADES
La tuberculosis (TB) es una enfermedad infectocontagiosa causada por bacterias
pertenecientes al complejo Mycobacterium tuberculosis. La TB es una enfermedad confinada
regularmente a los pulmones y se transmite por gotas microscópicas en aerosoles, generados
cuando una persona enferma habla, tose o estornuda. Actualmente se sabe que la
micobacteria ha afinando sus mecanismos de supervivencia y generado diversos mecanismos
de resistencia a los antibióticos. En 2009, la Organización Mundial de la Salud (OMS) reportó
9 millones de casos nuevos y 2 millones de defunciones mundialmente. Los cinco países con
el número más alto de casos de TB MDR son China, India, la Federación Rusa, Sudáfrica e
Indonesia. Con un total de 261,362 casos, China, India y la Federación Rusa concentran casi
las dos terceras partes de los estimados globales de la carga por TB MDR. La OMS estima
que del número de muertes totales atribuibles a la TB, los casos resistentes a antibióticos
rondan 10%. Hoy en día la tuberculosis es un grave problema de salud pública mundial.
Otra causa, que aparece descrita en la literatura como causa de resistencia, es la presencia
de cavitaciones, las cuales constituyen un reservorio de micobacterias, difícil y a veces
imposible de tratar, sin acudir a opciones diferentes al manejo farmacológico. Esto obliga a
que en los pacientes en donde se diagnostica tuberculosis y se encuentran cavitaciones,
antes de iniciar cualquier tratamiento, se planee un seguimiento mucho más estricto de la
respuesta clínica y microbiológica. La emergencia de la MDR TB representa, más que la
ausencia de programas nacionales de tuberculosis, su mala implementación o un pobre
cumplimiento de las actividades de los programas. Por otra parte, la tuberculosis
extensivamente resistente a fármacos (XDR TB), definida como la TB causada por
Mycobacterium tuberculosis resistente a isoniazida, rifampicina (MDR TB), fluoroquinolona y
al menos uno de los medicamentos inyectables de segunda línea (amikacina, kanamicina o
capreomicina), aunque menos frecuente que la MDR TB, también es una condición creciente
que representa un problema terapéutico complejo y se acompaña de una mortalidad alta.
SITUACIÓN EPIDEMIOLÓGICA DE TB FARMACORRESISTENTE
La MDR y XDR TB, así como otras farmacorresistencias constituyen un problema de salud
pública en el mundo. Se presentan datos epidemiológicos puntuales sobre la situación
mundial y nacional con base en los cuales se sustentan las actividades de diagnóstico,
tratamiento y prevención presentadas por los lineamientos.
SITUACIÓN MUNDIAL:
Durante el año 2008 se estimaba que había 440 000 (intervalo, 390 000-510 000) casos de
tuberculosis multirresistente (MDR TB) emergentes en todo el mundo y 150.000 muertes. Sin
embargo, fueron realmente notificados aproximadamente el 12% a nivel mundial durante el
año 2009.
Se estimo que en 2009, 3.3% de los casos nuevos de tuberculosis tendrían MDRTB, en el
2010. Las figuras 1 y 2 muestran la distribución mundial de MDR TB en casos nuevos y antes
tratados, el cuarto informe mundial de vigilancia de la resistencia a fármacos antituberculosis
notificó las tasas más altas MDR TB, con picos de hasta 28% en los casos nuevos de
tuberculosis en algunos lugares de la antigua Unión Soviética.
TUBERCULOSIS MULTIRRESISTENTE (MDR TB)
¿Qué es la tuberculosis?
La tuberculosis o TB, como se conoce en inglés, es una enfermedad causada por bacterias
que se propagan de una persona a otra a través del aire. La tuberculosis generalmente afecta
los pulmones, pero también puede afectar otras partes del cuerpo, como el cerebro, los
riñones o la columna vertebral. En la mayoría de los casos, la tuberculosis se puede tratar; sin
embargo, una persona enferma de tuberculosis puede morir si no recibe el tratamiento
adecuado.
¿Qué es la tuberculosis multirresistente (MDR TB)?
La tuberculosis multirresistente (MDR TB, por sus siglas en inglés) es causada por un
organismo resistente a por lo menos dos medicamentos, la isoniazida y la rifampina, que son
los más poderosos para el tratamiento de esa enfermedad. Estos medicamentos se usan para
tratar a todas las personas enfermas de tuberculosis.
¿Qué es la tuberculosis extremadamente resistente (XDR TB)?
La tuberculosis extremadamente resistente (XDR TB, por sus siglas en inglés) es un tipo de
tuberculosis MDR relativamente poco común. La tuberculosis XDR se define como una
tuberculosis resistente a la isoniacida y a la rifampicina, así como a todas las fluoroquinolonas
y a por lo menos uno de tres medicamentos inyectables de segunda línea (p.ej., amicacina,
kanamicina o capreomicina).
Debido a que la tuberculosis XDR es resistente a los medicamentos más poderosos para el
tratamiento de la tuberculosis, las opciones de tratamiento para los pacientes con esta
enfermedad son mucho menos eficaces.
La tuberculosis XDR es motivo de preocupación particular para personas con la infección por
VIH y otras afecciones que debilitan el sistema inmunitario. Estas personas tienen más
probabilidad de enfermarse de tuberculosis después de adquirir la infección y un mayor riesgo
de morir de la enfermedad.
¿Cómo se propaga la tuberculosis?
La tuberculosis sensible a los medicamentos y la tuberculosis MDR se transmiten de la misma
manera. Cuando una persona enferma de tuberculosis pulmonar o de la garganta tose,
estornuda, habla o canta, los microbios de la tuberculosis se liberan en el aire y pueden
permanecer ahí durante varias horas, dependiendo del ambiente. Las personas que respiran
el aire que contiene los microbios de la tuberculosis pueden infectarse.
La tuberculosis no se propaga por:
Darle la mano a alguien,
Compartir alimentos o bebidas,
Tocar la ropa de cama o los inodoros,
Compartir cepillos de dientes y
Besar
¿Cómo ocurre la resistencia a los medicamentos?
La resistencia a los medicamentos contra la tuberculosis puede ocurrir cuando estos fármacos
se administran o se usan en forma incorrecta, como por ejemplo, cuando los pacientes no
completan su tratamiento; cuando los proveedores de atención médica prescriben en forma
equivocada el tratamiento, la dosis o la duración del mismo; cuando no hay una disponibilidad
permanente de medicamentos o si los medicamentos son de mala calidad.
¿Quién corre riesgo de contraer tuberculosis MDR?
La resistencia a los medicamentos es más común en las personas que:
No toman sus medicamentos para la tuberculosis en forma regular
No toman todos sus medicamentos para la tuberculosis según las indicaciones de su
médico o enfermera
Vuelven a tener la enfermedad de tuberculosis después de haber tomado los
medicamentos para tratarla
Provienen de regiones del mundo donde la tuberculosis resistente a los medicamentos
es frecuente
Han estado con alguien que padece de tuberculosis resistente a los medicamentos
¿Cómo se puede prevenir la tuberculosis MDR?
Lo más importante que una persona puede hacer para prevenir la propagación de la
tuberculosis MDR es tomar todos sus medicamentos exactamente de acuerdo a las
indicaciones del proveedor de atención médica. No se debe dejar de tomar ninguna dosis y no
se debe suspender el tratamiento sin que se haya completado. Los pacientes deben notificar
a sus proveedores de atención médica si tienen problemas para tomar sus medicamentos. Si
tienen pensado viajar, deben hablar con sus proveedores de atención médica y asegurarse de
llevar suficientes medicamentos para todo el viaje.
Los proveedores de atención médica pueden colaborar en la prevención de la tuberculosis
MDR mediante el diagnóstico rápido de los casos, el seguimiento de las directrices
recomendadas para el tratamiento, la vigilancia de la respuesta de los pacientes al
tratamiento y la verificación de que el tratamiento se haya completado.
Otra forma de prevenir el contagio de la tuberculosis MDR es evitar la exposición a los
pacientes que se sabe tienen este tipo de tuberculosis en espacios cerrados o con una alta
concentración de personas, como los hospitales, las prisiones o los albergues para personas
sin hogar. Si usted trabaja en hospitales o centros de atención médica que atienden a
pacientes con tuberculosis, debe consultar con expertos en control de infecciones o en salud
ocupacional. Pregunte cuáles son los procedimientos administrativos y ambientales para
prevenir la exposición a la tuberculosis. Una vez implementados estos controles se pueden
adoptar otras medidas, como el uso de equipos individuales de protección respiratoria.
¿Hay alguna vacuna para prevenir la tuberculosis?
Sí. Existe una vacuna contra la tuberculosis llamada bacilo de Calmette-Guérin (BCG). Esta
vacuna se utiliza en algunos países para prevenir las formas graves de tuberculosis en niños.
Sin embargo, en los Estados Unidos generalmente no se recomienda la BCG debido a su
limitada eficacia para prevenir la tuberculosis en general.
¿Qué se debe hacer si cree haber estado expuesto a alguien enfermo de tuberculosis?
Si se cree haber estado expuesto a una persona con la enfermedad de tuberculosis, se debe
consultar a su médico o departamento de salud local para que le hagan una prueba cutánea
de la tuberculina o un análisis de sangre para detectar la infección de tuberculosis. Informar
al médico o a la enfermera cuándo estuvo con esa persona.
¿Cuáles son los síntomas de la enfermedad de tuberculosis?
Los síntomas generales de la enfermedad de tuberculosis incluyen malestar o debilidad,
pérdida de peso, fiebre y sudores nocturnos. Los síntomas de la enfermedad de tuberculosis
en los pulmones también pueden incluir tos, dolor en el pecho y tos con sangre. Los síntomas
de la enfermedad en otras partes del cuerpo dependen del área afectada. Si se tiene estos
síntomas, se debe comunicar con su médico o departamento de salud local.
TUBERCULOSIS RESISTENTE A ANTIBIÓTICOS
La OMS estima que más de 1.3 millones de personas están afectadas por casos de TB MDR
(TB MDR, por sus siglas en inglés, multidrug resistant) causada por Mycobacterium
tuberculosis resistentes a la isoniazida y la rifampicina, lo cual representa un reto por que
comúnmente los fármacos de segunda línea utilizados son poco eficaces y muy tóxico. En
2004 había aproximadamente 424,203 casos de tuberculosis MDR en el mundo, de los cuales
181,408 correspondían a casos con historia previa de tratamiento (representando poco más
de 4%). En ese mismo periodo hubo 116,000 muertes por tuberculosis MDR. En 2006 la
OMS definió a la TB XDR como aquel caso producido por una cepa M. tuberculosis con
resistencia demostrada por lo menos a: isoniazida, rifampicina, fluoroquinolonas, y al menos
un agente inyectable (amikacina, capreomicina, kanamicina), que ha llevado a una situación
más complicada para el tratamiento de la enfermedad, siendo menos exitoso.
Esta forma de tuberculosis se asoció con una alta tasa de mortalidad, particularmente las
personas que presentan una coinfección con VIH. Se estima que más de 50,000 casos de TB
XDR surgen globalmente cada año como resultado de una mala adhesión al régimen
terapéutico. Recientemente, en 2010, la OMS reportó al menos un caso de TB XDR en 58
países. Actualmente, se desconoce la prevalencia de casos TB XDR en gran parte del
mundo. Otra preocupación internacional es el fenómeno Pre- XDR TB, que se define como
aislados de cepas resistentes a isoniazida y rifampicina (TB MDR) también a una
fluoroquinolona (FQ) o a un inyectable de segunda línea; pero no a ambos.
Los pre- TB XDR han sido reportados en California, Filipinas y China. Más recientemente, se
ha descrito una nueva forma de tuberculosis denominada totalmente resistente a los
medicamentos (TDR); se define como aislados de M. tuberculosis resistentes a todos los
fármacos de primera línea y segunda línea que constituye una grave amenaza para el control
mundial de la tuberculosis.
Debido a la mayor accesibilidad a los medicamentos antituberculosos, y en algunas ocasiones
al uso incorrecto de los tratamientos, la situación de la farmacorresistencia ha cambiado
dramáticamente.
La base de la resistencia de las micobacterias es la selección de mutantes con resistencia
innata a los medicamentos antituberculosos existentes. La aparición de estas cepas
resistentes puede deberse a tres mecanismos: conversión de cepas silvestres susceptibles
durante el tratamiento (resistencia adquirida), incremento del desarrollo de la resistencia en
cepas resistentes a drogas debido a una quimioterapia errática (resistencia amplificada) y
transmisión de cepas mutantes a personas susceptibles, produciendo casos nuevos o
recaídas de tuberculosis resistente (resistencia transmitida). Investigaciones recientes revelan
que cuando se presenta una sobreexpresión de bombas de eflujo se desarrolla una
resistencia a dos o más antibióticos (multidrogoresistencia) y las terapias a infecciones XDR
se convierten en una problemática. Algunos de los factores más importantes sobre el
surgimiento de la forma de tuberculosis XDR se debe a la mala gestión de casos de
tuberculosis que se trataron de manera no efectiva, y promovieron la aparición de estas
cepas, las cuales, en un principio, se pensó no era posible curar. Podemos encontrar una
descripción sobre los factores del surgimiento de resistencia a fármacos en TB
esquematizado en la figura:
Figura 2. Factores de resistencia a la TB. Elaborada a partir de Babu, 2012.45
DIAGNÓSTICO
Se enfoca en:
1. La detección de casos de MDR TB
2. las pruebas y condiciones de laboratorio necesarias para una confirmación apropiada
y confiable
3. las responsabilidades por niveles de atención y referencia frente al diagnóstico de TB
farmacorresistente.
DETECCIÓN DE CASOS
El proceso de diagnóstico de MDR TB y de XDR TB, visto epidemiológicamente como
detección de casos, consta de dos fases:
Sospecha
Factores de riesgo
Presentación clínica
Confirmación bacteriológica
Sospecha:
Se establece frente a cualquier condición epidemiológica, clínica o bacteriológica que
determine un mayor riesgo de tener o desarrollar una TB farmacorresistente. Estas
condiciones se deben enfrentar como factores de riesgo1-4 individuales (adquisición
de resistencia después de iniciar tratamiento antituberculoso) o poblacionales
(infección por M. tuberculosis ya resistente).
Confirmación:
La confirmación de la resistencia de M. tuberculosis a los fármacos antituberculosos
es bacteriológica para lo cual se debe realizar cultivo y pruebas de sensibilidad a
fármacos antituberculosos a muestras de esputo o secreciones, líquidos orgánicos,
biopsias, de acuerdo con el órgano comprometido, con técnicas estandarizadas y bajo
estrictos controles de calidad. La tamización de resistencia mediante metodologías
rápidas, puede acelerar de manera significativa el diagnóstico de MDR TB, lo cual
tiene un gran impacto benéfico individual (menor probabilidad de fracaso, ampliación
de resistencia y mortalidad) y epidemiológico (menor probabilidad de transmisión).
Existe una red de laboratorios integrada con capacidad para el diagnóstico y control de
tratamiento por baciloscopia, cultivo y que garantiza la realización de PSF.
PRUEBAS Y CONDICIONES DE LABORATORIO
Baciloscopia y Cultivo
Los laboratorios tienen estandarizados el diagnóstico y control al tratamiento; la
baciloscopia mediante la coloración de Ziehl-Neelsen y el cultivo en el medio de Ogawa,
métodos de fácil implementación, que requieren baja complejidad técnica y de bajo costo. La
baciloscopía no permite hacer el diagnóstico de resistencia, sin embargo, es el examen más
importante para evaluar la evolución de la repuesta clínica al tratamiento, se debe realizar
cada dos meses durante el tratamiento con esquema de categoría I.
Se debe realizar solicitar cultivo, tipificación y PSF, cuando la baciloscopía de positiva al
segundo, cuarto o sexto mes de tratamiento.
SEGUIMIENTO Y CONTROL POR BACILOSCOPÍA Y CULTIVO DEL PACIENTE:
- Paciente con MDR –XDR TB en tratamiento:
El cultivo y la baciloscopía de esputo se deben realizar mensualmente, hasta la conversión
bacteriológica, definida como cultivos negativos consecutivos, mínimo dos realizados con 30
días de intervalo. Posterior a esta conversión, se realizarán controles por cultivo de manera
bimensual y se continuará con la realización de la baciloscopía mensual hasta el término del
tratamiento.
PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO RÁPIDO DE RESISTENCIA
Dado el impacto clínico individual (diagnóstico precoz y terapia apropiada) y epidemiológico
(control de la transmisión) significativo, se vienen desarrollando pruebas bacteriológicas y
moleculares de diagnóstico rápido de resistencia.
Se estandarizó los métodos de Bactec MGIT 960 y nitrato reductasa, que permiten reducir el
tiempo de resultado de las pruebas; el de nitrato reductasa se emplea como tamización para
detectar resistencia a Isoniazida y Rifampicina, se obtienen resultados de 10 a 14 días y
siempre se realiza la confirmación del patrón de resistencia mediante los métodos
tradicionales.
TRATAMIENTO
La isoniazida (H) y la rifampicina (R) son los medicamentos más efectivos para el tratamiento
de la TB. Es esperable que la resistencia simultánea a ellos dos (multidrogorresistencia -
MDR) repercuta negativamente en el resultado de los esquemas básicos de tratamiento para
la TB que contienen únicamente uno o dos medicamentos adicionales a H y R1.
Aproximadamente el 50.6% de los pacientes que tienen un fracaso con el esquema de
Categoría I (esquema básico para pacientes nuevos con TB) tienen una TB MDR3 ; los
países con tasas de MDR inicial (pacientes que no han recibido tratamiento anti TB)
superiores al 3% tienen mayor frecuencia de fracasos y recaídas con los esquemas de
Categoría I frente a los que tienen tasas de MDR inferiores a 3%1 . La escasa investigación
en nuevos medicamentos para la TB ha contribuido a que no se cuente con opciones más
efectivas y el inventario de medicamentos útiles contra la TB siga siendo muy limitado. El
paciente que fracasa con un esquema de tratamiento para TB y requiere nuevos esquemas
prácticamente está enfrentándose a su última oportunidad de curación. De allí la importancia,
del enfoque y el manejo apropiados del paciente con sospecha o confirmación de TB
farmacorresistente. Este manejo debe realizarse por personal entrenado en el manejo de la
TB farmacorresistente. El caso con sospecha o confirmación de farmacorresistencia debe ser
consultado en forma escrita y contener los documentos requeridos por el comité.
DEFINICIONES SOBRE ESTRATEGIAS Y CATEGORÍAS DE TRATAMIENTO:
Tratamiento empírico:
Esquema diseñado de acuerdo con la historia detallada de los medicamentos
antituberculosos recibidos en tratamientos previos, los datos nacionales o locales de vigilancia
de resistencia a medicamentos y en ausencia de resultados de PSF. Este esquema puede
ajustarse una vez se tienen los resultados de las PSF, adquiriendo un carácter de tratamiento
individualizado.
Tratamiento estandarizado:
Esquema establecido con base en los datos nacionales o locales de vigilancia de resistencia
a medicamentos para ser utilizado, en ausencia de PSF, en grupos o categorías de pacientes
que tienen algunas características en común. Deben solicitarse PSF y, en algunos casos,
podrá requerirse un ajuste del esquema de acuerdo con éstas.
Tratamiento individualizado:
Esquema diseñado con base en la historia detallada de los medicamentos antituberculosos
recibidos en tratamientos previos y los resultados de las PSF disponibles.
Categorías de tratamiento:
Recomendadas por la OMS, se establecen por agrupación diagnóstica de los pacientes.
Estas categorías fueron definidas para establecer unos parámetros generales para
seleccionar esquemas de tratamiento basados en una clasificación de ingreso (entrada) de
los pacientes. Sin embargo, cada país podría adoptar esta categorización acorde para su
situación.
TERAPIAS ACTUALES PARA TRATAR LA TUBERCULOSIS SUSCEPTIBLE A
ANTIBIÓTICOS Y MDR
La OMS ha recomendado un régimen de tratamiento estandarizado para casos TB MDR y
XDR (Cuadro 1), la eficacia de esta estrategia ha sido confirmada por algunos reportes. Este
régimen se encuentra en la categoría 4 y ha sido denominado como TAES-Plus, que
comprende la administración de seis fármacos durante 6-9 meses en una fase intensiva
(kanamicina, levofloxacina, etionamida, ciclocerina, pirazinamida y etambutol) y cuatro
fármacos (levofloxacina, etionamida, ciclocerina, pirazinamida y etambutol) durante 18 meses.
Si alguno de estos bactericidas no son bien tolerados se sustituye por el ácido P-
aminosalicílico (PAS). Los agentes inyectables deben darse por un mínimo de seis meses y la
duración del tratamiento completo es en un mínimo de 18 meses, llegando a la conversión
del esputo. Actualmente, los fármacos que han sido clasificados por la OMS como grupo 5
incluyen a la clofazimina, linezolida, amoxicilina/clavulanato, carbapenemas, tiocetazona,
claritromicina. No son recomendados para uso rutinario de un tratamiento de resistencia TB
MDR por su eficacia poco clara.
En algunas ocasiones la cirugía es necesaria para eliminar la fuente de infección en casos de
TB resistente a antibióticos. La decisión de realizar la cirugía reseccional debe tomarse en
forma conjunta con un experto en el tratamiento de TB farmacorresistente, considerando el
grado de farmacorresistencia, la enfermedad cavernosa focal y la capacidad del paciente de
tolerar la cirugía. La mayoría de los pacientes que son sometidos a cirugía reseccional tienen
una enfermedad cavernosa focal evidente y las opciones de tratamiento son muy limitadas. La
cirugía es recomendada en caso de que el paciente continúe con cultivos positivos después
de cuatro a seis meses de tratamiento y ha presentado altos niveles de farmacorresistencia.
Después de una resección pulmonar exitosa, el paciente debe completar la totalidad del
tratamiento. La cirugía no permite acortar la duración del tratamiento en ningún caso de
tuberculosis pulmonar o extrapulmonar (susceptible o farmacorresistente).
APARICIÓN DE LA TB XDR
En 2005, en Tugela Ferry KwaZulu-Natal, provincia de Sudáfrica, surgió un brote de
tuberculosis XDR asociado con VIH. De 221 casos de tuberculosis MDR identificados durante
un periodo de 14 meses en esta comunidad aislada, 53 (23%) eran también resistentes a
kanamicina y ciprofloxacina.
La mitad de los pacientes eran casos nuevos de TB. De los 53 casos de TB XDR todos
resultaron positivos a VIH. La tasa de mortalidad entre los 53 pacientes fue impactante: 52
(98%) de los pacientes murieron unas semanas después de la recolección de esputo inicial.
Se llegó a la conclusión que la causa principal de la epidemia fue debida a la propagación
nosocomial con una atención insuficiente a las medidas de control de infecciones en el
pasado.
A principios de 2008 la tuberculosis XDR ya se había reportado en 45 países. Entre 1993 y
2006 fueron identificados 49 casos de tuberculosis XDR en Estados Unidos, involucrando
nueve de sus estados y la ciudad de Nueva York. Durante el mismo periodo, en California, de
entre 425 casos de tuberculosis MDR con reporte de susceptibilidad, 19 (4.5%) fueron XDR y
77 (18%) fueron pre-XDR.
FUNDAMENTO FARMACOLÓGICO PARA EL DISEÑO DE UN ESQUEMA DE
TRATAMIENTO PARA TUBERCULOSIS MULTIDROGORRESISTENTE:
El cuadro presenta algunas premisas para la construcción de esquemas de tratamiento para
la TB MDR.
La información sobre la cual se sustentan estas premisas es escasa y no tiene un fundamento
epidemiológico sólido. Puede ampliarse en las revisiones originales.
Esquematiza los pasos para la adición de medicamentos y la construcción de posibles
esquemas individualizados.
AGRUPACIÓN DE LOS MEDICAMENTOS ANTITUBERCULOSOS
ESQUEMAS DE TRATAMIENTO
Premisas generales
Dado que estos lineamientos recomienda que TODOS los pacientes con sospecha de TB
MDR, Factores de riesgo alto para TB farmacorresistente (grado de sospecha alto), tengan
PSF, TODOS los esquemas serán finalmente individualizados.
Sin embargo, al inicio de la terapia, la mayoría de los pacientes con sospecha de MDR TB no
tendrá las PSF disponibles. Si el grado de sospecha de TB farmacorresistente es alto o hay
sospecha de MDR TB en presencia de enfermedad tuberculosa severa, iniciar el esquema
estandarizado de categoría IV propuestos adelante y luego individualizarlo de acuerdo con las
PSF y la correlación clínica.
Si el grado de sospecha no es alto y la enfermedad tuberculosa no es severa, el paciente
puede iniciar un esquema de categoría I que posteriormente se individualiza de acuerdo con
las PSF.
En la práctica se identifican tres grupos de pacientes:
Pacientes con sospecha de TB Farmacorresistente a quienes se deberá solicitar PSF
pero no se cuenta con ellas para diseñar un esquema de tratamiento. Si el grado de
sospecha de TB farmacorresistente es alto o la enfermedad es severa, iniciar el
esquema estandarizado que posteriormente se individualiza de acuerdo con las PSF.
Pacientes con PSF disponibles al inicio de la terapia diseñar un esquema
individualizado de acuerdo con las premisas presentadas en el cuadro anterior.
Pacientes con fracaso, recaída o reingreso con bacteriología positiva después de un
esquema de categoría IV diseñar un esquema empírico que se individualiza de
acuerdo con las PSF de primera y segunda línea a través de comité.
ATENCION INTEGRAL DEL PACIENTE FARMACORRESISTENTE
La integralidad de la atención del paciente farmacorresistente implica la articulación de un
equipo multidisciplinario de profesionales sensibilizados que con adecuados procesos de
referencia - contrareferencia y una articulación con aseguradores y responsables del
programa de control de tuberculosis del nivel municipal y departamental consideren al
paciente un individuo bio-psico-social. Evaluación inicial, indicaciones de hospitalización y
monitoreo.
EVALUACIÓN INICIAL
El paciente con sospecha de TB farmacorresistente requiere:
Historia clínica pormenorizada (Tipo de paciente y de tuberculosis, énfasis en
comorbilidades y tratamiento anti TB recibido: medicamentos, dosis, tiempos de
duración, adherencia a la administración, resultados de la terapia, reacciones
adversas, complicaciones, hospitalizaciones y tratamiento quirúrgico).
Contactos registrados y posibles casos farmacorresistentes.
Examen físico y condición actual
Baciloscopia, cultivo y PSF
Responsabilidad:
Cualquier Nivel de Atención – (incluido Nivel I)
Si el nivel de sospecha de farmacorresistencia es alto o hay sospecha de MDR TB en
presencia de enfermedad tuberculosa severa que justifique el inicio de tratamiento
estandarizado de categoría IV u otro esquema de manejo de TB farmacorresistente, se
requiere:
Referencia del caso a grupos ó Profesionales entrenados en el manejo de TB
farmacorresistente.
Historia clínica pormenorizada (Tipo de paciente y de tuberculosis, énfasis en
comorbilidades y tratamiento anti TB recibido: medicamentos, dosis, tiempos de
duración, adherencia a la administración, resultados de la terapia, reacciones
adversas, complicaciones, hospitalizaciones y tratamiento quirúrgico).
Examen físico completo Baciloscopia, cultivo y
Radiografía de tórax
Cuadro hemático, glicemia, creatinina, parcial de orina
Pruebas de función hepática Resultado de serología VIH (previa consejería y
consentimiento)
Prueba de embarazo en caso de mujeres en edad reproductiva
MANEJO CLÍNICO DE LA TB XDR
Existen reportes de la eficacia clínica de la combinación de meropenem y ácido clavulánico
más dos o tres fármacos de segunda línea en seis pacientes portadores de cepas TB XDR,
obteniendo resultados alentadores de este tratamiento. Los pacientes fueron dados de alta
después de tres esputos consecutivos negativos. In vitro, se ha demostrado que tiene una alta
actividad bactericida la combinación de meropenem y ácido clavulánico contra cepas TB
XDR, matando las micobacterias en 14 días.
En un estudio realizado por Tasneen se demostró en un modelo murino de TB XDR, que la
combinación de TMC 207 más pirazinamida y moxifloxacina era más efectiva que la
combinación de otro régimen terapéutico (TMC-207, PA-824, moxifloxacina, rifapentina y
pirazinamida). Esto abre expectativas para realizar evaluaciones clínicas en seres humanos
para verificar su efectividad en entornos controlados de inicio.
Existe evidencia in vitro y datos farmacológicos que sugieren que la linezolida (un antibiótico
de la clase de las oxazolidinonas) es eficaz en el tratamiento de infecciones por
micobacterias, incluyendo casos de TB XDR.27 Se realizó un metaanálisis sobre la eficacia,
seguridad y tolerabilidad de la linezolida, seleccionándose 12 casos clínicos. Basándose en la
evidencia de que una dosis de 600 mg al día puede disminuir la ocurrencia de efectos
adversos, sin comprometer la eficacia según datos comunicados en un estudio realizado por
el grupo de investigación de Alffenaar. La linezolida se ha confirmado como agente activo en
varios reportes, pero este medicamento se asocia con índices altos de neuropatía periférica
que no siempre es completamente reversible, y con neuritis óptica que es usualmente
reversible.
Por otro lado, la tioridazina se utilizó como tratamiento en 12 pacientes TB XDR en Buenos
Aires, donde los pacientes presentaron cultivo de esputo y examen directo negativo; fueron
tratados con un esquema donde se incluía linezolida, moxifloxacina y tioridazina; nueve
pacientes cumplieron criterios de curación. Además, en un estudio realizado en Mumbai,
India, también utilizaron tioridazina para tratar casos de TB XDR, demostrándose la
efectividad del fármaco contra la TB XDR in vivo, con toda probabilidad la tioridazina puede
ser utilizada en infecciones TB TDR. Se sabe que las fenotiazinas inhiben los procesos de
señalización de calcio y como consecuencia se ve afectado el proceso de la posfagocitosis.
Se tiene evidencia documentada de que las fenotiazinas inhiben los sistemas de bombas de
eflujo de las micobacterias. Se ha demostrado que la tioridazina inhibe la expresión de genes
que codifican para las bombas de eflujo de M. tuberculosis.
Recientemente se ha observado que la isoniazida induce la expresión de los genes mmpL7,
efpA y mmr, entre otros, en M. tubercolosis.
ANTIBIÓTICO BLANCO DOSISFASE DE
DESARROLLOREFERENCIA
Meropenem/Ac
clavulánico IV-lactamasa, transpetidasa Meropenem 2g
Clavulanato 500mg/125Fase clínica 25,40
TMC-207Sub unidad C de la sintasa
Adenosin trifosfato400mg Pre - clínica 40
Linezolida
Oral23S rRNA 300-600 Fase clínica 41
Clofazimina
OralMembrana 100mg Fase clínica 42
CPZEN45 23S rRNA XDR-MIC9,07M Pre – clínica 38
PNU-100480 DFS-desconocido 600 mg Fase clínica 41
Disulfiram
(DSF) y (DDC)
Dietilditiocarbamato
Oral
DDC -anhidrasa (-CAs) 40-160 mg/kg Pre - clínica 43
En estudios clínicos se demostró que en el tratamiento con clofazimina más de 60% de los
pacientes fueron curados contra TB XDR. El uso prolongado de la clofazimina tiende a
concentrarse en piel, órganos y tejido adiposo; a pesar de su acumulación es bien tolerada.
Trabajos recientes sugieren que la tiocetazona inhibe la ciclopropanación durante la
biosíntesis de ácidos micólicos ha sido empleado en los casos difíciles de XDR. No obstante,
en pacientes con VIH puede causar reacciones de hipersensibilidad severa poniendo en
peligro la vida.
Aún en fase de investigación clínica I, la PNU-100480 (sulezolida) clasificada dentro de las
oxazolidinonas, ha demostrado actividad bactericida para el tratamiento de las formas TB
XDR en combinación con otros fármacos. La molécula CPZEN45, descrita por primera vez en
2003, es un compuesto producido por algunas especies de Streptomyces que ha demostrado
actividad contra TB XDR en modelo murino. Aislados clínicos de TB M/XDR fueron evaluados
in vitro con disulfiram (DSF) y dietilditiocarbamato (DDC) ambos exhibieron una potente
actividad antituberculosa y una actividad bactericida ex vivo e in vivo. Por lo tanto, el DSF
puede ser una alternativa viable para las formas más complicadas de tratar la tuberculosis.39
Diversos agentes nuevos están siendo estudiados en la actualidad y prometen ser una buena
alternativa para el tratamiento de la TB farmacorresistente.
Se presenta un resumen de los tratamientos exitosos contra TB XDR en el cuadro 2. Una
relación de costos aproximados de antibióticos, en sus formas genéricas, se muestra en el
cuadro 3, el cual nos da una idea de la carga que supone a los pacientes y al Sector Salud la
enfermedad en su carácter de resistente a antibióticos, cuando ésta puede ser tratada
TUBERCULOSIS EXTENSIVAMENTE-RESISTENTE (TB XDR):
PRIMER CASO PERUANO DE TRATAMIENTO EXITOSO CON LINEZOLID-
MOXIFLOXACINA-TIORIDAZINA
Autor: Pecho Silva, Samuel. Médico Neumólogo
Servicio de Neumología - Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins – Red Asistencial Rebagliati - EsSalud
DECLARACIÓN DE FINANCIAMIENTO Y DE CONFLICTO DE INTERÉS
Financiamiento: Autofinanciado
Conflicto de Interés: No existen conflictos de interés
RESUMEN
En Julio del 2010, una paciente de 38 años fue diagnosticada de tuberculosis (TB) pulmonar,
un año después, se convertiría en la primera en el Perú en recibir un esquema de tratamiento
basado en un nuevo núcleo básico de tratamiento para TB Extensivamente-Resistente (XDR):
Linezolid, Tioridazina y Moxifloxacino. Había recibido de manera consecutiva esquema I,
Esquema Empírico y Esquema Individualizado fracasando consecutivamente a cada uno de
ellos sin conseguir en ningún momento la negativización del cultivo de esputo y ampliado su
patrón de resistencia TB XDR. Pero, luego de tan solo 2 meses de tratamiento con este nuevo
esquema, presentó de manera continua baciloscopía negativa y cultivo negativo del esputo, a
la fecha lleva 16 meses de tratamiento con evolución favorable y con un buen pronóstico.
Describo aquí la experiencia de haber llevado su tratamiento en el Hospital Nacional Edgardo
Rebagliati Martins (HNERM), en Lima-Perú.
INTRODUCCIÓN:
El Perú, cuarto lugar de la región, en lo que respecta a número de casos de Tuberculosis (TB)
por año, concentra en Lima al 89% de los casos de TB XDR. El tratamiento actual es
inadecuado y los resultados son significativamente sombríos y desalentadores comparados
con el tratamiento para los casos de tuberculosis sensible.
En el Perú, el éxito del tratamiento “individualizado” para TB XDR pero con los mismos
medicamentos que reciben los pacientes con TB MDR es de tan solo 21.1% con 50% de
fallecidos.
En el HNERM hemos atendido 11 casos de TB XDR hasta Noviembre del 2012. Hasta
diciembre del 2010, 7 de estos casos fracasaron y fallecieron. 4 casos han ingresado a
tratamiento a partir de enero del 2011, 3 son considerados fracasos al tratamiento
convencional y persisten con cultivo positivo de esputo.
El linezolid se usa para tratar tuberculosis MDR y XDR. Un reciente metaanálisis encontró que
el 92.5% de los pacientes con TB XDR convertían el esputo y que 93.5% presentaban cultivo
negativo con un tiempo promedio de 43.5 y 61 días respectivamente. El 81.8% de estos
pacientes fueron exitosamente tratados aunque se presentaron eventos adversos en 58.9%
de ellos (1). La tioridazina como tratamiento para TB XDR ha sido probada con éxito,
habiendo demostrado actividad in-vivo e in-vitro frente al Mycobacterium tuberculosis (11). El
linezolid, el imipenem y la tioridazina se encuentran incluidos en el Grupo 5 de medicamentos
recomendados para el tratamiento de la Tuberculosis de la OMS y además desde julio del
2010 han sido incluidos en el capítulo de tratamiento de la Norma Técnica de Salud para el
Control de la Tuberculosis del Perú.
Reporte de Caso:
Es una paciente mujer natural y procedente de Lima. Nacida el 05.08.72. Trabajó por 2 años
en limpieza en el HNERM. Inició tratamiento esquema I con Bk 2+ en esputo el 10.07.10. Sus
controles fueron BK positivo en los meses 1, 2 y 2½. Atendida en el HNERM el 17.09.10 por
resultados de la Prueba de Sensibilidad (PS) MODS del 10.07.10 con resistencia (Re) a
Isoniacida (H) y Rifampicina (R) diagnosticada de Tuberculosis Multidrogoresistente Primaria
(MDR). El día 24.09.10 en Junta Médica (JM) se decide iniciar esquema empírico con
Etambutol (E), Pirazinamida (Z), Kanamicina (Km), Ciprofloxacino (Cpx), Etionamida (Eto),
Cicloserina (Cs) y Amoxicilina/ácido clavulánico (Amx/Clv). Inició el tratamiento el 29.09.10
con bk directo y cultivo positivo y Cultivos positivo de los meses 1 al 6. Fue calificada de
fracaso. El 26.02.11 el caso es presentado a JM para reevaluación del tratamiento al contarse
con persistencia de cultivo positivo y los resultados de las siguientes PS: 1) PS del laboratorio
de la DISA del 08.07.10 con Re a H-R-Z-S (estreptomicina) y Sensible (Se) a E y 2) PS del
laboratorio del HNERM del 06.07.10 con Re a H-R-S-Z-E-Km y Se a Cpx (TB preXDR). Se
acuerda nuevo tratamiento Individualizado con E, Capreomicina (Cm), Moxifloxacino (Mfx),
Cs, Eto y Amx/Clv. Iniciándolo el 16.03.11 con bk directo y cultivo positivo en esputo. Recibe
este tratamiento hasta el 18.07.11.
Presenta cultivos positivos del mes 1 a 4, además presentó deterioro clínico y
radiológico/tomográfico. Calificada como nuevo fracaso. El caso se presenta a JM el 21.05.11
al contarse con el resultado de la PS del 18.02.11 del laboratorio del HNERM con Re a H-R-
E-Z-S-Cpx-Km-Cs-Cm y sólo Se a Amk (amikacina). Diagnosticada ahora de TB
Extremadamente-Resistente (XDR) por lo que se acuerda un nuevo esquema individualizado
con Amk, PAS, Mfx, Eto, Linezolid (Lzd), Imipenem (Imp) y Tioridazina (Tio). El 03.07.11 se
hospitaliza en el HNERM con peso de 56Kg, IMC de 21.3 Kg/m2, leve disnea y tos pero
hemodinámicamente estable.
El 25.07.11 se inicia el nuevo esquema de tratamiento con Amk, Mfx, Cs, Imp, Lzd, Eto, PAS.
Se adiciona piridoxina 150 mg/día. El 26.08.11 se coloca un Catéter Port (BardPort
Implantable Port with Groshong Catheter) para la administración endovenosa (EV) prolongada
de Amk, Imp y Lzd. Este Tratamiento se modifica el 27.08.11 suspendiéndose Eto por ser
resistente y se adiciona Tio al tratamiento. El 24.10.11 se suspende Imp por ser resistente. El
06.10.11 se realiza lobectomía superior izquierda sin complicaciones. Se le realizó un test de
marcha en 6 minutos: recorrió 540 metros sin desaturación. No se realizó espirometría.
La muestra de esputo del 08.08.11 se envió al CDC And Prevention–National Center for
HIV/AIDS, Viral Hepatitis, STD and TB prevention– Division of Tuberculosis Elimination–
Mycobacteriology Laboratory Branch–Reference Laboratory y al Texas Department of State
Health Services-Texas Center for Infectious Diseased–TB Laboratory obteniéndose los
siguientes resultados Re a H, R, rifabutina, E, Z, S, Ofloxacino, Cpx, Eto, Km, Amx/Clv, Imp y
Se a Mfx, Lzd, Amk, Cm, PAS. El resultado completo de las PS se observa en la Tabla N° 1.
Recibió 1200 mg de Lzd EV por 6 meses y luego 600 mg/día, en el mes 9 de tratamiento
recibe 600 mg vía oral (VO). No presentó ninguna reacción adversa de tipo hematológico. A
partir del mes 5 de tratamiento la paciente refiere adormecimiento en el miembro inferior
derecho, una electromiografía de aguja mostró polineuropatía axional sensitivo-motora con
denervación mínima en el peroneo común derecho, surales, gemelos internos e intrínsecos de
pie derecho, músculos tibial anterior y semitendinoso derecho. Por lo que se decide la
reducción de la dosis diaria del Lzd sin suspensión y se aumenta la dosis de piridoxina a 200
mg al día y se adiciona hidroxicobalamina. Hay una mejoría de los síntomas luego de un mes.
Recibió 1000 mg/día de Amk EV durante 7 meses, diario por 5 meses y 3 veces por semana
los siguientes 2 meses. Al quinto mes manifiesta tinnitus y mareos. La audiometría reveló
hipoacusia leve neurosensorial. Fue suspendida en el mes 7. La Tio se administró según el
siguiente protocolo: 25 mg/día por 14 días, 50 mg/día por 7 días, 75 mg/día por 7 días, 100
mg/día por 7 días, 200 mg/día hasta la actualidad. No se detectó ninguna alteración en el
ritmo cardiaco, no hubo síntomas cardiovasculares y no se evidenció prolongación del
intervalo QT. Actualmente la paciente está asintomática, pesa 67 Kg, IMC: 23.6 Kg/m2. Con
16 meses de tratamiento sigue recibiendo Mfx, Cs, Tio, PAS y Lzd. La evolución
Baciloscópica y de Cultivos se aprecia en la Tabla N° 2
Se le realizó Hemograma de manera semanal durante los 3 primeros meses y luego de
manera mensual. Perfil hepático de manera mensual. Perfil Renal y bioquímico de manera
mensual. Electrocardiograma cada semana el primer mes, cada quince días por 3 meses y
luego mensual. HTLV 1-2: negativo. Ac VIH 1-2 + Ag p24: 0.07 (No reactivo). Set de Hepatitis
B-C: No reactivo.
Prueba de Embarazo en sangre y orina: negativo.
Hemoglobina glicosilada antes del inicio del tratamiento y cada 3 meses.
Perfil Tiroideo normal. VDRL: No reactivo.
Las imágenes de tomografías se aprecian en las Figuras N°1-4
La paciente fue evaluada por las siguientes especialidades: Cardiología, Neurología,
Psiquiatría, Endocrinología, Hematología, Ginecología, Otorrinolaringología y cirugía de tórax
y cardiovascular mediante protocolo previamente establecido.
DISCUSIÓN:
Este es un caso de TB MDR primaria con resistencia amplia considerándosele pre-XDR
primaria que luego de 2 tratamientos fallidos para MDR amplifica resistencia para convertirse
en XDR corroborado por los resultados de las pruebas de sensibilidad de Perú y de Estados
Unidos. La paciente había fracasado de manera consecutiva al Esquema I, al esquema
empírico y a un primer esquema Individualizado sin lograr negativizar el cultivo con progresión
de las lesiones pulmonares y con la presencia de síntomas respiratorios. Su pronóstico era
sombrío si no se realizaba un cambio completo en el tratamiento.
El uso de un nuevo tratamiento basado en linezolid y tioridazina, junto con amikacina y
moxifloxacino y al cual se le agregaron medicamentos a los cuales la bacteria aún era
sensible como PAS y Cs consiguió la mejoría clínica y la negativización sostenida del cultivo
de esputo desde el segundo mes de tratamiento.
Las reacciones adversas observadas fueron la neuropatía periférica ocasionada por el uso de
altas dosis de linezolid, en grado leve y que al momento, con la disminución de la dosis, los
síntomas han remitido en un 90% y la hipoacusia neurosensorial en grado leve (recibió Km,
Cm y Amk). No se presentaron reacciones adversas hematológicas ni tampoco reacciones
adversas cardiacas.
Este es el primer caso en el Perú de TB XDR que logra una negativización sotenida del cultivo
de esputo luego de haber fracasado a los tratamientos convencionales previos, es la primera
paciente en Perú que cuenta con confirmación fenotípica de la sensibilidad a linezolid y
moxifloxacino, por lo que recibe un verdadero tratamiento Individualizado y finalmente, es la
primera paciente peruana que viene recibiendo de manera continua 16 meses de Linezolid y
Tioridazina con excelentes resultados y mínimas reacciones adversas. Se espera la curación
definitiva de la paciente al cabo de 24 meses de tratamiento. Este caso, sirve de base para el
uso de estos medicamentos en aquellos casos correctamente seleccionados y bajo una
estricta supervisión, con apoyo multidisciplinario y en un ámbito inicialmente hospitalario.
CONCLUSIONES
Cuando recién surgió a la luz pública la TB XDR, asociada a más de 90% de mortalidad
de las personas infectadas, el panorama para los afectados con TB MDR no
correctamente manejados en su terapia de antibióticos lucía muy comprometido.
Desde hace pocos años, se han ganando evidencias de que no todos los pacientes con
tuberculosis XDR mueren, pero la alta mortalidad está relacionada con la coinfección con
VIH. Para todos los pacientes con tuberculosis XDR, el riesgo de muerte aumentaba
porque las opciones de tratamiento eran sumamente limitadas y se basaban en esquemas
regularmente menos efectivos, altamente tóxicos, de mayor duración y costosos.
Las mutaciones que conllevan a M. tuberculosis farmacorresistente ocurren espontánea e
independientemente.
La pequeña población de mutantes resistentes inherentes son fácilmente tratados con los
esquemas apropiados con más de un medicamento.
El tratamiento incorrecto de la TB o el tratamiento inadvertido con un solo medicamento
permiten la proliferación y consecuente importancia clínica de las poblaciones resistentes
a los medicamentos.
Las cepas de Mycobacterium tuberculosis que son resistentes a la mayoría de los
medicamentos antituberculosos existentes constituyen una amenaza mundial de salud
pública. Así, hay una necesidad urgente de programas y mejora de la infraestructura de
laboratorios y una gran necesidad de los gobiernos para que tomen estos temas en serio,
especialmente a la luz de la actual recesión económica mundial.
Todos los casos de tuberculosis, incluyendo formas XDR pueden ser tratados si los
medicamentos antituberculosos disponibles se utilizan racionalmente.
Hay varios factores que deben considerarse al momento de elegir el fármaco adecuado,
incluyendo: disponibilidad del fármaco, perfil de resistencia del paciente, costo del fármaco
y posibilidad de efectos adversos tóxicos.
REFERENCIAS
Programa de Acción Tuberculosis. 2001. Disponible en: http://
www.salud.gob.mx/docprog/estrategia_2/tuberculosis.pdf
Dooley KE, Obuku EA, Durakovic N, Belitsky V, Mitnick C, Nuermberger EL. World Health
Organization Group V Drugs for the Treatment of Drug-Resistant Tuberculosis: Unclear
Efficacy or Untapped Potential? J Infect Dis 2012.
Gler MT, Skripconoka V, Sanchez-Garavito E, Xiao H, Cabrera-Rivero JL, Vargas-
Vasquez DE, Gao M, et al. Delamanid for Multidrug-Resistant Pulmonary Tuberculosis. N
Engl J Med 2012; 366: 2151-60.
Shah NS, Wright A, Bai GH, Barrera L, Boulahbal F, Martin-Casabona N, Drobniewski F,
et al. Worldwide Emergence of Extensively Drug-Resistant Tuberculosis. Emerg Infect Dis
2007; 13: 380-7.
Harper I. Extreme Condition, Extreme Measures Compliance, Drug Resistance, and the
Control of Tuberculosis. Anthropol Med 2010; 17: 201-14.
Seddon JA, Godfrey-Faussett P, Hesseling AC, Gie RP, Beyers N, Schaaf HS.
Management of Children Exposed to Multidrug- Resistant Mycobacterium Tuberculosis.
Lancet Infect Dis 2012; 12: 469-79.
World Health Organization (WHO) (Organización Mundial de la Salud [OMS]). Guidelines
for the programmatic management of multidrug-resistant tuberculosis. Update 2008.
www.who.int/publications/ - WHO/HTM/TB/2008.402.
Francis J. Curry National Tuberculosis Center and California Department of Public Health,
2008. Drug-Resistant Tuberculosis: A survival Guide for clinicians. Second Edition. San
Francisco; 2008:1-263. Disponible en el sitio de internet del Francis J. Curry National
Tuberculosis Center: www.nationaltbcenter.edu/drtb
Asociación Latinoamericana de Tórax. Palmero DJ, et al. Pautas latinoamericanas de
diagnóstico y tratamiento de la tuberculosis farmacorresistente.
www.alatorax.org/archivos/guiasTBCfinales.pdf. Acceso 12-dic-2008. También en:
Salud(i)Ciencia 2008;16:1366-1375.