+
INMUNODEFICIÈNCIES PRIMÀRIES
Laura Minguell Domingo XXXI Curs de formació continuada en Pediatria COMLL 2014
+ INMUNODEFICIÈNCIES PRIMÀRIES
Les IDP són alteracions qualitatives o quantitatives del mecanisme de la resposta inmune.
+ INMUNODEFICIÈNCIES PRIMÀRIES
n Existeixen > 200 IDP!!!!
n >160 es coneix defecte mol.lecular responsable
n La majoria de defectes són poc freqüents en la població, però en conjunt, 1/2000 estaria afectat per una d’elles (infradiagnòstic)
+ INMUNODEFICIÈNCIES PRIMÀRIES
Redip 1993-2004
+ INMUNODEFICIÈNCIES PRIMÀRIES
Edat del diagnòstic
+ Classificació IDP
n ID tipus humoral
n ID Combinades de cèl T i B
n Defecte fagocitosi (nº/funció)
n Dèficit del complement
n ID amb disregulació inmunològica
n Defectes de la inmunitat innata
n Malalties autoinflamatòries
n Altres IDP ben definides
+ INMUNODEFICIÈNCIES PRIMÀRIES
ID producció Ac’s
Dèficits de complement Altres ID ben definides
Defecte fagocitosi
IDCombinades
+ IDP registrades (+ frec)
+ Quan pensar-hi???
+ Quan pensar-hi???
+ Com ho diagnostiquem???
HISTÒRIA CLÍNICA
EXPLORACIÓ FÍSICA
PROVES COMPLEMENTÀRIES
+ Com ho diagnostiquem???
HISTÒRIA CLÍNICA
COSANGUINITAT MORTS PREMATURES EDAT D’INICI DE LA CLÍNICA
+ Característiques diferencials
+ Com ho diagnostiquem???
EXPLORACIÓ FÍSICA
+ Com ho diagnostiquem???
AJUSTADES A EDAT DEL PACIENT PROVES
COMPLEMENTÀRIES
PROVES COMPLEMENTÀRIES
+ Limfòcits
+ Inmunoglobulines
+ Subclasses Ig’s
+Proves complementàries de Laboratori
n Hemograma (Limfòcits!!)
n Inmunoglobulines/Subclasses d’inmunoglobulines
n Poblacions linfocitàries
n Factors del Complement (CH50, C3, C4, AP50)
n ASLO, Isohemaglutinines à IgM
+Proves complementàries de Laboratori
n Hemograma (Limfòcits!!)
n Inmunoglobulines/Subclasses d’inmunoglobulines
n Poblacions linfocitàries
n Factors del Complement (CH50, C3, C4, AP50)
n ASLO, Isohemaglutinines à IgM
n Resposta vacunal (pre-post) n Resposta proteica n Resposta polisacàrids
n …
+Proves complementàries de Laboratori
n Hemograma (Limfòcits!!)
n Inmunoglobulines/Subclasses d’inmunoglobulines
n Poblacions linfocitàries
n Factors del Complement (CH50, C3, C4, AP50)
n ASLO, Isohemaglutinines à IgM
n Resposta vacunal (pre-post) n Resposta proteica n Resposta polisacàrids
n …
+ Resposta vacunal
4
+ CLASSIFICACIÓ IDP
n ID tipus humoral n ID Combinades de cèl T i B
n Defecte fagocitosi (nº/funció)
n Dèficit del complement
n ID amb disregulació inmunològica
n Defectes de la inmunitat innata
n Malalties autoinflamatòries
n Altres IDP ben definides
+
IDP HUMORAL (DÈFICIT D’AC’s)
+ IDP HUMORAL (DÈFICIT D’AC’s)
+ IDP HUMORAL (DÈFICIT D’AC’s)
Tipus Opsonització Transferència placenta
Presència LCR
Sensibilització cutània
Secreció mucosa
Síntesi fetus
IgG IgA IgM IgD IgE
+ - - - -
+ - - - -
+ + - - -
+ - - - +
- + - - -
- - + - -
-
*Pas transplacentari al final de la gestació (>34SG) *Menor en prematurs: ID transitòria *Protecció els primers mesos * Possible simptomatologia transitòria: neutropènia, plaquetopènia….
IgG MATERNA
+
+ Cas clínic
n Lactant de 5 mesos que ingressa per bronquiolitis. Expreterme de 34 SG. Als 4 mesos va presentar OMA. No altres AF ni AP d’interès.
n AS: IgG 210 mg/dl, IgA <20mg/dl, IgM 30mg/dl. Hemograma: leuc 16000, (40% N, 50% linfos)
+ Cas clínic n Lactant de 5 mesos que ingressa per bronquiolitis. Expreterme
de 34 SG. Als 2 mesos va presentat OMA. No altres AF ni AP d’interès.
n AS: IgG 210 mg/dl, IgA <20mg/dl, IgM 30mg/dl. Hemograma: leuc 16000, (40% N, 50% linfos)
+ Cas clínic
n Analítica sang: IgG 210 mg/dl, IgA <20mg/dl, IgM 30mg/dl. Hemograma: leuc 16000, (40% N, 50% linfos)
n Bona resposta vacunal
n Isohemaglutinines N.
n ASLO negatives. Hipogammaglobulinèmia transitòria de la infància
+ Hipogammaglobulinèmia transitòria de la infància
n Relativament freqüent.
n Hipogammaglobulinèmia fisiològica que pot persistir fins als 3-4 anysànormalització posterior.
n IgG baixa, +/- IgM i IgA baixa. Hemograma normal.
n Assimptomàtics o inf. Resp de repetició
n Bona resposta vacunal. Isohemaglutinines N.
+ Cas clínic
n Nena de 3 anys d’edat que presenta al.lèrgia a l’ou i bronquitis de repetició.
n AS: Hemograma normal. Ig E 250, IgA 5mg/dl, IgG 800mg/dl, IgM 80mg/dl.
+ Cas clínic
n Nena de 3 anys d’edat que presenta al.lèrgia a l’ou i bronquitis de repetició.
n AS: Hemograma normal. Ig E 250, IgA 5mg/dl, IgG 800mg/dl, IgM 80mg/dl.
+ Cas clínic
n Ara ja té 5 anys, manté IgA <5mg/dl. Resta AS normal. Resposta vacunal normal. ASLO i Isohemaglutinines N.
DÈFICIT SELECTIU D’IgA
+ Dèficit selectiu IgA
n IDP + frec (1/400-3000)
n Més frec (2/3): assimptomàtic.
n Controls anualsà evolució a dèficit de subclasses IgG (IgG2)/ IDCV/autoinmunitat
n No tractament (excepte si s’associa a dèficit subclasse IgG i molta clínica)
Criteris Diagnòstic ESID
+ Cas clínic
n Lactant de sexe masculí de 10 mesos d’edat que ingressa a UCIP per pneumònia i presenta sèpsia per Pseudomona aeruginosa.
n AS: neutropènia. Linfopènia. IgG 150mg/dl, IgA <5mg/dl, IgM 15mg/dl.
+ Cas clínic
n Lactant de sexe masculí de 10 mesos d’edat que ingressa a UCIP per pneumònia i presenta sèpsia per Pseudomona aeruginosa.
n AS: neutropènia. Linfopènia. IgG 150mg/dl, IgA <5mg/dl, IgM 15mg/dl.
n Població linfocitària: CD3 93%, CD4 80%, CD56: 2%, CD19% 0,5%.
LINFÒCITS B
+ MALALTIA D E BRUTON
• 1/100.000 nadons • Mutació gen Btk. LB <2%. • 2/3 lligat al crom X. 1/3 mutació de novo.
Dones portadores. • Tt: GGev
+
Bruton tirosina quinasa
Malaltia de Bruton
+ Malaltia de Bruton
n Bronquiectàsies (control TC)
n Meningoencefalitis per echovirus
n Episodi sèptic amb neutropènia
n Laboratori: linfopènia severa, neutropènia. Panhipogammaglobulinèmia. NO resposta a Ag’s polisacàrids ni proteics (tètanus, diftèria i Haemophilus).
n Tt: simptomàtic. Ggev/Sc a dosis substitutives (400mg/kg). Mantenir nivells IgG > 500-800mg/dl.
+ Cas clínic n Nena d’11 anys que presenta IRVA de repetició,
GEA de repetició.
n AF: Mare afecta de dèficit d’IgA. No altres AF.
n AS: IgG 350mg/dl, IgA 10mg/dl, IgM 60mg/dl. Hemograma normal.
+ Cas clínic n Nena d’11 anys que presenta IRVA de repetició,
GEA de repetició.
n AF: Mare afecta de dèficit d’IgA. No altres AF.
n AS: IgG 350mg/dl, IgA 10mg/dl, IgM 60mg/dl. Hemograma normal.
n Isohemaglutinines negatives.
n Pobre resposta vacunal
n Rx tórax normal.
+ Cas clínic n Nena d’11 anys que presenta IRVA de repetició,
GEA de repetició.
n AF: Mare afecta de dèficit d’IgA. No altres AF.
n AS: IgG 350mg/dl, IgA 10mg/dl, IgM 60mg/dl. Hemograma normal.
n Isohemaglutinines negatives.
n Pobre resposta vacunal
IDCV
+ IDCV n Incidència 1-25000-50000. IDP clínicament important +freq.
n Majoria dels casos esporàdics. 10-20% herència familiar.
n Isohemaglutinines: negatives. LB normal o baix.
n Resposta vacunal: Ag’s polisacàrids (penumo23v) i a Ag’s proteics (diftèria, tètanus i haemophilus): NO RESPOSTA
n Clínica: Inf respiratòries, adenopaties, esplenomegàlia, malalties autoinmunes, Bronquiectàsies, diarrees persistents (Giardia Lamblia), sd linfoproliferatius.
n Tt: gammaglobulina ev/mensual 400mg/kg o sc.
+Criteris diagnòstics ESID “IDCV”
n Probable n IgG baixa (menys de 2DS) i disminució d’almenys un dels
altres isotips (IgM, IgA) + n Inici > 2anys n Isohemaglutinines negatives i/o pobre resposta vacunal n Exclusió d’altres causes d’hipogammaglobulinèmia
n Possible n IgG baixa (menys de 2DS) sense disminució dels altres
isotips (IgM, IgA) + n Inici > 2anys n Isohemaglutinines negatives i/o pobre resposta vacunal n Exclusió d’altres causes d’hipogammaglobulinèmia
+
Alfa 1 antitripsina
Proteinuria
+ Control IDCV
n Ig’s sèriques cada 6 mesos
n EF, Hemograma, BQ, espirometria anual
n TC Alta resolució cada 3-4 anys*
n Altres Exploracions si aparició nova clínica (malalties autoinmunes, sd linfoproliferatius….)
+ Classificació IDP
n ID tipus humoral
n ID Combinades de cèl T i B n Defecte fagocitosi (nº/funció)
n Dèficit del complement
n ID amb disregulació inmunològica
n Defectes de la inmunitat innata
n Malalties autoinflamatòries
n Altres IDP ben definides
+ ID Combinades de cèl T i B
+ ID Combinades de cèl T i B n Incidència: 1:50000/1:200000 Nounats
n 50% IDCG LX/ 50% AR
n 40% ADA, 35% JAK3 i 35% altres AR
n Probable infradiagnòstic per morts precoces
+ ID Combinades de cèl T i B
EMERGÈNCIA PEDIÀTRICA!!!!
+ ID Combinades de cèl T i B
n Diagnòstic (3-6 mesos)
n Infeccions oportunistes greus: pulmó i tracte GI.
n Virus >P. Jirovecii>bacteris>…
n Retard ponderoestatural
n Limfopènia!!!
n Atenció possible MECH materno fetal i sd d’Omenn.
+ Classificació IDP
n ID tipus humoral
n ID Combinades de cèl T i B
n Defecte fagocitosi (nº/funció) n Dèficit del complement
n ID amb disregulació inmunològica
n Defectes de la inmunitat innata
n Malalties autoinflamatòries
n Altres IDP ben definides
+Defecte fagocitosi (nº/funció) n Malaltia granulomatosa crònica
n Neutropènia congènita greu
n Neutropènia cíclica
n Síndrome de Chediak-Higashi
n Síndrome de Kostmann
n IDP amb albinismo parcial
n Síndrome Barth
n Síndromes d’hemofagocitosi familiar
n Síndrome Griscelli
+Defecte fagocitosi (nº/funció)
n Malaltia granulomatosa crònica n Neutropènia congènita greu
n Neutropènia cíclica
n Síndrome de Chediak-Higashi
n Síndrome de Kostmann
n IDP amb albinismo parcial
n Síndrome Barth
n Síndromes d’hemofagocitosi familiar
n Síndrome Griscelli
+Malaltia granulomatosa crònica
§ Incidència 1:200.000 § Herència Lligada X (60-70%) o HAR § Alteració de la capacitat oxidativa dels
granulòcits (NADPH oxidasa) § Incapacitat per a eliminar certs microorganismes
+ MGC
n CATALASA POSITIUS: S. aureus i BGN: Serratia marcescens, Nocardia, Salmonella species (+ frec)
n FONGS: Aspergillus
CLÍNICA ü Pneumònies, adenitis bacteriana greu, abscessos
(profunds) (cutani, hepàtic..), osteomielitis, bacterièmies,…
ü Granulomes: genitourinària i intestinal ü Poca predisposició a infeccions virals i
neoplàsies
+ Diagnòstic MGC
n AS: leucocitosi (neutrofilia), hipergammaglobulinèmia
n Proves d’imatge: granulomes, neumònia encapsulada…
n Microbiologia: Gèrmens + frec: S. Aureus, Salmonella, Aspergillus, Serratia, Nocàrdia..
n TEST D’OXIDACIÓ (Citometria de fluxe)
Dx malalt i portadors
+ TEST OXIDATIU (MGC)
ESTUDI NORMAL Absència de capacitat oxidativa Dx: MGC
Portadora de la forma LX
+ Tractament Profilaxi ü Antibacteriana: TMP-SMX ü Antifúngica: Itraconazol/posaconazol Inmunomodulació: IFN-gamma Tractament inf agudes: ü Empíric: piper-tazo ü Antifúngic: voriconazol, anfoB ü Cirurgia ü Tx granulòcits Complicacions inflamatòries ü Prednisolona, 5-aminosalicilat, azatioprina, infliximab
TRACTAMENT CURATIU ü TPH ü Teràpia gènica: no actualitat
+ Classificació IDP
n ID tipus humoral
n ID Combinades de cèl T i B
n Defecte fagocitosi (nº/funció)
n Dèficit del complement n ID amb disregulació inmunològica
n Defectes de la inmunitat innata
n Malalties autoinflamatòries
n Altres IDP ben definides
+ Sistema del COMPLEMENT
+ Cas clínic Nena de 17 mesos d’edatà febre 40,5ºC de 12h d’evolució + somnolència+ postració+ rash macular EEII amb components petequiales+ SENSE signes meningis.
Tª 37,3ºC, FC 150, FR 50, TA 107/23, Sat 100%
AS: PCR 2,4 mg/dl, PCT 98,3 ng/ml, Hb 11,4 g/dl, Plaq 133900, Leucocitos 1900 (N 59,9%, L 37,6%, M 1%). INR 1,59, TTPA 1,1.
Neisseria meningitidis Serogrup E29
XOC SÈPTIC MENINGOCÒCIC
+
ESTUDI HIPOCOMPLEMENTÈMIA ¿QUAN?
ü Infeccions recurrents o 2 o més inf greus (especialment inf bacterianes amb recompte leucocitari i gammaglobulines normals)
ü Sindroms autoinmunes (LES, vasculitis, Glomerulonefritis,
Crioglobulinèmia) ü Angioedema, HPN ü Múltiples membres de la familia que han presentat infeccions por
Neissera
DÈFICIT DEL COMPLEMENT
+
n ANTECEDENTS FAMILIARS:
- Originaris de Marroc. Pares cosanguinis (cosins germans)
- No éxitus a edat precoç ni per infecció invasiva.
n ANTECEDENTS PERSONALS I PATOLÒGICS:
- Perinatològic: sense interés
- Inmunitzacions al dia (no antineumocòccica)
- No al.lèrgies conegudes
- NO AP d’interés.
Cas clínic
+ Cas clínic
Factor del Complement C3 106 mg/dL 85-180
Factor del Complement C4 32 mg/dL 10-40
Complement CH50 *3 U/mL 34-71
AP50=AH50 ABSENT
NENA SENSE ANTECEDENTS PATOLÒGICS D’INTERÉS PREVIS +
MENINGOCOCÈMIA GREU PER N. Meningitidis SEROGRUPO E29 +
PARES COSANGUINIS
+ Cas clínic
Factor del Complement C3 106 mg/dL 85-180
Factor del Complement C4 32 mg/dL 10-40
Complement CH50 *3 U/mL 34-71
AP50=AH50 ABSENT
NENA SENSE ANTECEDENTS PATOLÒGICS D’INTERÉS PREVIS +
MENINGOCOCÈMIA GREU PER N. Meningitidis SEROGRUPO E29 +
PARES COSANGUINIS
Dèficit C5
+ Cas clínic
Factor del Complement C3 106 mg/dL 85-180
Factor del Complement C4 32 mg/dL 10-40
Complement CH50 *3 U/mL 34-71
AP50=AH50 ABSENT
NENA SENSE ANTECEDENTS PATOLÒGICS D’INTERÉS PREVIS +
MENINGOCOCÈMIA GREU PER N. Meningitidis SEROGRUPO E29 +
PARES COSANGUINIS
Dèficit C5
+ Classificació IDP
n ID tipus humoral
n ID Combinades de cèl T i B
n Defecte fagocitosi (nº/funció)
n Dèficit del complement
n ID amb disregulació inmunològica
n Defectes de la inmunitat innata
n Malalties autoinflamatòries
n Altres IDP ben definides
+ Altres IDP ben definides
+ Altres IDP ben definides
n Sd Wiskott-Aldrich
n Atàxia telangiectàsia
n Anomalia de DiGeorge (Delecció cr 22q11.2)
n Sd Hiper-IgE
n ………..
+ Sd Wiskott Aldrich
n Sd ID (inf piògenes)+eccema+trombocitopènia (VPM petit)
n HLX (recessiva). I 1-10/1000000. Gen WASPàprot organització citoesquelet d’actina (linfòcits i megacariòcits)
n AS: plaquetopènia (VPM petit), linfopènia, isohemaglutinines baixes, Resposta Ac’s baixa, inmunitat cel.lular alterada..
n Tt: TPH. Profilaxi: Cotrimoxazol, GGEV, CI vacunes vives,…
+ Cas clínic
n Nen sense AP d’interès fins als 18 mesos d’edatà inicia retard psicomotriu, marxa inestable, incoordinació, disàrtria, hipotonia, hipomimia….
n Funció cognitiva conservada
n Retard ponderoestatural
n Als 28 mesos aparició: telangiectàsies a la conjuntiva
n Presenta OMA de repetició, 2 episodis de sinusitis
+ Atàxia-telangiectàsia
Incidència 1/20000-100000 Tx neurodegeneratiu progressiu HAR Mutació del gen ATM (crm 11 (11q22-23))àreparació ADN
CLÍNICA • Atàxia cerebelosa 1r símptoma (12-15 mesos),
progressió. • Moviments oculars anòmals • Problemes de la parla (5 anys) • Telangiectàsies oculars i cutànies (3-5anys) • Hipersensibilitat RI/QT • Malignitat (leucèmia/linfoma) (x100)
+ Atàxia-telangiectàsia
n INMUNODEFICIÈNCIA HUMORAL I CEL.LULAR n Hipogammaglobulinèmia. LB normal
n Atròfia timus. Linfopènia T.
INFECCIONS RECURRENTS SINOPULMONARS (Bronquiectàsies)
DIAGNÒSTIC - Determinació AFP (>30ng/l) - Estudi genètic (11q 22-23 mutació gen ATM) - Exposició a RI: ruptura cromosòmiques en el cultiu
cel.lular
+ Atàxia-telangiectàsia
TRACTAMENT
n Difícil tractament (multidisciplinar)
n No existeix tractament específic
n Antibioteràpia (tt i profilaxi)
n Gammaglobulines ev
n RT/QTà Vigilar hipersensibilitat RI
n Tt futurà antioxidants/Teràpia gènica
+ Cas clínic
+ Sd DeGeorge (Delecció Cr 22q11.2)
n 1/4000-7000 RN
n Mutació de novo o HAD (5-15%)
n Desenvolupament defectuós dels òrgans derivats del 3r i 4t arc faringi
n Triada clàssica
n Defectes cardíacs (71%)
n Hipoplàsia o absència tímicaà funció cèls T alterada (nº o funció) (75% ICà majoria, no presenten inf oportunistes)
n Hipoplàsia paratiroidesàhipocalcèmia
Dismòrfia característica Alt del llenguatge, RM, hipotonia, alt del comportament, alt esquelètiques, +malalties autoinmunes, al.lèrgies…
+ Sd DeGeorge (Delecció Cr 22q11.2)
MANEIG
n Funció inmunològica cada 6-12 mesos n Hemograma, poblacions linfocitàries n Nivells Ig’s
n Tt/profilaxi n Normalment no precisen profilaxi. Funció LT
permanent. Si < 500 LTCD4: TMP-SMX. n Vacunes vives CI si important alteració de LT
+ Sd Hiper IgE (SHIGE)
n HAD (+frec) (mutació STAT 3) /HAR (poc frec)
n Dermatitis atòpica+ IgE MOLT ALTA+ Inf recurrents (absc cutanis profunds (Stap aureus), Inf fúngiques, BGN..
n Fenotip facial “tosco”, OP, Escoliosi, eccema crònic….
n Tt curatiu: TPH. Ggev, tt atb
+Enllaços d’interès
n GTIC: Grup d’Immunodeficiències Català
n Curs IDP per a residents i màsters
n ESID: European Society IDP: www.esid.org
n REDIP: Registro Español IDP: www.redip.org
n http://www.immunodeficiencysearch.com/
n http://rapid.rcai.riken.jp/RAPID/index_html
n http://www.worldpiweek.org
n http://www.ipopi.org
+ Llibres d’interès
+
Top Related