Imagen molecular II: Otros radiofármacos PET
Hechos de interés
1. Células stem mesenquimales (MSCs):
Células pluripotenciales que dan lugar a una gran variedad de células de tejido conectivo.
No son hematopoyéticas
Expresan marcadores estromales: CD73, CD105, CD44, CD29 y CD90
No expresan marcadores hematopoyéticas (CD34, CD45, CD149), ni endoteliales (Cd34, CD31 y wWF)
Pueden diferenciarse a: o Células osteogénicas o Células adipogénicas o Células condrogénicas o fibroblastos asociados a tumores, o macrófagos o células endoteliales
Se localizan en el tumor por efecto de las células tumorales que sintetizan sustancias que las atraen (TGFb, IL6, etc.) y por la hipoxia (IL6).
Funciones de las células stem mesenquimales (MSCs)
Migración
Angiogénesis
Inmunosupresión
Resistencia a la quimioterapia
2. FIbroblastos asociados a tumores
Fibroblastos: células derivadas del mesénquima que poseen funciones estructurales en un tejido. Se originan en la médula ósea y el tejido adiposo que rodea el tumor.
Principal fuente: fibroblastos normales
El TGFb juega un importante papel en el paso de MSCs a fibroblastos asociados a tumores
Comparados con los fibroblastos normales, poseen: o Mayor proliferación o Mayor producción de la matriz extracelular o Secretan citocinas: SDF1 (factor derivado de las células estromales), VEGF,
PDGF, HGF)
Funciones: o Tumorigénesis o Angiogénesis o Metabolismo: efecto Warburg o Resistencia a la quimio y radioterapia
Transición epitelio-mesénquima
Proceso por el cual las células epiteliales pierden sus conexiones célula-célula y la polaridad basal-apical, adquiriendo:
Plasticidad
Movilidad
Capacidad invasiva
Características stem
Resistencia a la apoptosis
Mecanismos bioquímicos
TGFb: o El más importante o Proliferación celular o Diferenciación o Apoptosis o Adhesión o Invasión o Interacciones con el microambiente
Wnt: resistencia a la QT
Nocht: pronóstico y quimiorresistencia
Hedgehog
Factores de transcripción: snail/slug, twist, smads, Zeb1/2, microRNAs
Angiogénesis
La red vascular tumoral es dinámica y puede limitar el crecimiento del tumor. Está formada por vasos neoformados (angiogénesis), existentes, etc., que le confieren una heterogeneidad. Ello conlleva alteraciones en el aporte y drenaje vascular: hipoxia y menor aporte de nutrientes. Secretan:
→ LIF, M-CSF, MIP2, VEGF, INFa y TNFa
Promueven la expresión de CXCR4 en las células tumorales
Inmunosupresión
Reclutamiento de células inmunosupresoras. Afectan la proliferación y maduración de las células T, B, dendríticas y NK. Mecanismo: secreción de IL10, TGFb, óxido nítrico, PGE2
Resistencia a la quimioterapia
Puede ser dividida en: mediada por factores solubles (Citocinas, quemocinas, factores de crecimiento, etc.): SDF1mm IL6, NO,, IL3, G-CSF, M-CSF. GM-CSF, HGF, PDGF o mediada por las células de adhesión: Integrinas, Fibroblastos, Fibronectina, Laminina, Colágeno.
CONCENTRACIÓN TISULAR DE OXIGENO
Hipoxia: Situación en la que los tejidos no están adecuadamente oxigenados.
HIF1a: principal regulador de la respuesta a la hipoxia. Único elemento regulador de ADN regulado exclusivamente por el oxígeno. Consiste en una subunidad alfa, sensible al oxígeno (HIF-α) y una subunidad constitutiva beta (HIF-β).
Oxígeno y motilidad/metástasis
ALTAS CONCENTRACIONES DE OXIGENO: Induce fenotipo epiteliales, reducida motilidad y metástasis.
BAJAS CONCENTRACIONES DE OXIGENO: Transición epitelio a mesénquima.
Regulación del metabolismo de la glutamina por la hipoxia
Acidosis extracelular
Mayor característica del tejido tumoral. Diferente de la hipoxia. Consecuencia de la secreción de lactato (fuente principal). Intervienen otros mecanismos bioquímicos (transportadores, bombas iones). → Secreción y activación de enzimas lisosomales a pH ácido, expresión de genes prometastásicos → Efectos biológicos.
Lactato
Origen: glicolísis anaeróbica aún en presencia de suficiente oxígeno (Warburg). Induce:
Metástasis
Recidivas tumorales
Factor pronóstico en ciertos tumores
Escape del sistema inmune: o +++ IL17A por células T y macrófagos: INFLAMACION CRONICA EN EL
MICROAMBIENTE o ---- activación células dendríticas
+++ motilidad
+++ angiogénesis: (+ IL8, HIF1, VEGF)
Radiorresistencia por sus propiedades antioxidantes
Acidez: efectos
Activación de proteasas:
MMP9, MMP2, MMP8
Catepsinas B, L, K
Expresión de genes: MMP9, PDGF, NOS, VEGFA, IL8
Efectos biológicos:
Destrucción uniones célula-célula: degradación caderina E, + motilidad celular
Mayor potencial metastático
Activación de sistemas bioquímicos sensibles al pH (canales, bombas)
Aumento glutaminolisis y beta oxidación de a. grasos
Resistencia a la quimio/radioterapia
¿CÓMO PODEMOS ESTUDIAR ESTOS CAMBIOS? PET
Es muy útil para la elección del sitio de la biopsia.
La colina es un precursor de la fosfatidilcolina, un fosfolípido necesario para la síntesis de la membrana celular. Los tumores malignos se caracterizan por presentar un incremento en la síntesis de membranas celulares, reflejando indirectamente la proliferación celular. Debido a ello, muestran elevada captación de colina en relación a los tejidos sanos, permitiendo la identificación y localización de las lesiones. [18F-Colina y 11C-Colina, safan para cáncer de próstata, también el 18F-fluordihidrotestosterona]
Metabolismo aminoácidos → 11C-Metionina, se suele usar para tumores cerebrales (glioma).
tumores cerebrales.
sobre todo para tumores neuroendocrinos (receptor de somatostatina).
Perfusión tumoral/Metabolismo glucosa
15O-agua: mide el flujo sanguíneo tumoral
(ml/minuto/gramo)
Predictor de respuesta a la terapia
Perfusión y metabolismo:
Predictor respuesta a la terapia
Predictor comportamiento del tumor
18F-fluor-17b-estradiol (FES) para el receptor de estrógenos (RE).
Demencias
epilepsias
Tumores
Otras: o Desórdenes del movimiento o enfermedad vascular cerebral o Trastornos psiquiátricos
Proporciona información sobre: consumo cerebral (global y regional), es un parámetro metabólico.
13N-amonio → se usa en el estudio de isquemia, mide la perfusión.
En el caso de la epilepsia, el área de la corteza que produce las descargas eléctricas patológicas suele presentar al PET una disminución de la captación de glucosa respecto a la corteza cerebral normal, que normalmente consume elevadas cantidades de azúcar.
El Alzheimer también se estudia con 18F-FDG, donde las zonas afectadas expresan hipometabolismo.
Raclopide: antagonista selectivo de los receptores D2 de dopamina (prolactinoma y otros adenomas secretores de homonas, también para Huntington y Parkinson).
Se usa el 11C-RTI-32 para el estudio del Parkinson.
18F-FPWAY es una antagonista del receptor de serotonina 5HT-1A (para el sistema serotonérgico)
Depresión: descenso cortical global en relación a las estructuras subcorticales. Descenso del flujo cerebral.
11C-Hidrpxiefedrina (análogo de la noradrenalina): fundamento metabólico: inervación miocárdica adrenérgica.
Indicaciones: estudio de muerte súbita e insuficiencia cardíaca.
DESAFÍOS PARA LA PRÓXIMA DÉCADA
Desarrollo de nuevas sondas y de agentes de contraste.
Desarrollo de nuevas modalidades de imagen.
Desarrollo de nuevos sistemas de imagen múltiples, capaces al mismo tiempo de visualizar la función y la estructura.
Desarrollo de aplicaciones bioinformáticas potentes para manejar la enorme cantidad de
datos.
La transición a aplicación clínica de la investigación en nuevas tecnologías.
La enseñanza de una nueva generación de especialistas para utilizar estas tecnologías de imagen complejas e interdisciplinarias.
Retos
Evidenciar, mediante una imagen, un aspecto/s específicos de un proceso:
Profundizar en la biología molecular/celular
Buscar el radiofármaco adecuado
Imagen BIOQUÍMICO-MOLECULAR
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